CN117164516A - 新型吡唑类化合物的抗真菌应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化合物和农用杀菌剂技术领域，具体涉及新型吡唑类化合物的抗真菌应用。本发明提供了一种新型吡唑类化合物，具有式(a)所示的结构，该吡唑衍生物对多种真菌均具有较好的抗菌活性，可用于制备农用杀菌剂。而且，本发明中的吡唑类化合物具有合成简单，收率较高等优势，克服了当前吡唑类杀菌剂合成复杂、收率低等问题，对于促进吡唑类杀菌剂在农作物、水果和蔬菜的病害防治中的应用具有重要的意义。本发明不仅为作物真菌及其引起的真菌病害提供了新的防治药物，而且丰富了吡唑类杀菌剂资源库，为吡唑衍生物在药物和农化研究领域中的应用提供了更多的选择。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物和农用杀菌剂技术领域，具体涉及新型吡唑类化合物的抗真菌应用。
背景技术
植物致病性真菌是世界范围内的严重问题，对农业生产危害极大，会造成严重的产量损失和质量下降。真菌感染作物后甚至会产生真菌毒素，可能对人体健康造成严重损害。到目前为止，化学防治仍然是防治这些有害病菌的最有效措施，已经研制出了几类有效的农用化学品来阻止植物病原真菌对粮食作物的破坏活动(P.Jeschke,Progressofmodern agricultural chemistry and future prospects,Pest Management Science,72(2016)433-455.M.Ivanov,A.D.Emerging Antifungal Targets andStrategies,International Journal of Molecular Sciences,23(2022)2756.)。然而，单靶点抗真菌药物的长期和大规模应用会导致植物病原体对杀菌剂的抗性日益增强(M.C.Fisher,N.J.Hawkins,D.Sanglard,S.J.Gurr,Worldwide emergence of resistanceto antifungal drugs challenges human health and food security,Science,360(2018)739-742.H.Sierotzki,G.Scalliet,A Review of Current Knowledge ofResistance Aspects for the Next-Generation Succinate Dehydrogenase InhibitorFungicides,103(2013)880-887.)。因此，迫切需要开发化学结构新颖、作用机制新颖、高效、低毒、环保的杀菌剂。
吡唑衍生物是一类重要的含氮五元杂环化合物，近些年来因在药物和农化研究领域的独特表现而备受关注，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗真菌、抗炎、抗癌、抗结核、抗病毒和抗利什曼原虫活性等(J.V.Faria,P.F.Vegi,A.G.C.Miguita,M.S.Dos Santos,N.Boechat,A.M.R.Bernardino,Recently reported biological activities ofpyrazole compounds,Bioorg Med Chem,25(2017)5891-5903.O.Ebenezer,M.Shapi,J.A.Tuszynski,A Review of the Recent Development in the Synthesis andBiological Evaluations ofPyrazole Derivatives,10(2022).)。迄今为止，许多含有吡唑片段的商业杀菌剂已被批准用于植物保护，吡唑类杀菌剂也已在农作物、水果和蔬菜的病害防治中得到广泛的应用。然而，当前的吡唑类杀菌剂具有合成复杂、收率低等问题，不利于实际生成应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种新型吡唑类化合物，该吡唑衍生物对多种真菌均具有较好的抗菌活性，可用于制备农用杀菌剂，对于促进吡唑类杀菌剂在农作物、水果和蔬菜的病害防治中的应用具有重要的意义。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明第一方面提供了一种吡唑类化合物，所述吡唑类化合物具有式(a)所示的结构：
式(a)中，R1选自苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、吡啶-2-基、1-萘基、丙基异丙基、环戊基、4-乙氧羰基、4-甲氧羰基；R2选自酯基、环烷基；R3选自4-甲氧羰基、环烷基。
优选地，所述吡唑类化合物选自下列结构式中的任意一种：
本发明第二方面提供了第一方面所述的吡唑类化合物在制备农业杀菌剂中的应用。
优选地，所述吡唑类化合物选自以下两种化合物中的至少一种：
优选地，所述农业杀菌剂为杀真菌剂，所述真菌包括B.cinerea，M.oryzae，P.aphanidermatum，F.graminearum，C.micotianae，V.mali。
本发明第三方面提供了一种农用杀菌剂，所述农用杀菌剂以第一方面所述的吡唑类化合物作为主要活性成分。
优选地，所述农用杀菌剂还包括农药领域可接受的辅料。
本发明第四方面提供了第一方面所述的吡唑类化合物的合成方法，如下列反应式所示，所述合成方法包括以下过程：
(1)化合物3、化合物4和化合物5经反应生成化合物1a-1w；
(2)化合物3、化合物4d和化合物6经反应生成化合物2a和2b；
(3)化合物3、化合物4d和化合物7经反应生成化合物2c；
反应式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种新型吡唑类化合物，该吡唑衍生物对多种真菌(B.cinerea，M.oryzae，P.aphanidermatum，F.graminearum，C.micotianae，V.mali等)均具有较好的抗菌活性，能够抑制多种真菌的生长，可用于制备农用杀菌剂(比如抗真菌药剂)。而且，本发明中的吡唑类化合物具有合成简单，收率较高等优势，克服了当前吡唑类杀菌剂合成复杂、收率低等问题，对于促进吡唑类杀菌剂在农作物、水果和蔬菜的病害防治中的应用具有重要的意义。本发明不仅为作物真菌及其引起的真菌病害提供了新的防治药物，而且丰富了吡唑类杀菌剂资源库，为吡唑衍生物在药物和农化研究领域中的应用提供了更多的选择，具有重要的潜在应用价值。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1新型吡唑类化合物的制备
(1)如下列反应式所示，将化合物3(0.3mmol)、化合物4(0.33mmol)和化合物5(0.6mmol)溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在冰浴条件下添加溴化钾(1.2equiv.)，碳酸钾(2.5equiv.)，过氧单磺酸钾(3.0equiv.)。冰浴条件下搅拌10分钟后，室温下反应9小时，TLC监测反应，待反应结束后，用饱和的亚硫酸钠溶液淬灭反应。利用乙酸乙酯萃取得到目标产物，再通过柱层析得到干净的目标化合物(共23个化合物，分别命名为1a-1w)。
式中，R的取值如下：
(2)如下列反应式所示，将化合物3(0.3mmol)、化合物4d(0.33mmol)和化合物6(0.6mmol)溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在冰浴条件下添加溴化钾(1.2equiv.)，碳酸钾(2.5equiv.)，过氧单磺酸钾(3.0equiv.)。冰浴条件下搅拌10分钟后，室温下反应9小时，TLC监测反应，待反应结束后，用饱和的亚硫酸钠溶液淬灭反应。利用乙酸乙酯萃取得到目标产物，再通过柱层析得到干净的目标化合物(共2个化合物，分别命名为2a、2b)。
(3)将化合物3(0.3mmol)、化合物4d(0.33mmol)和化合物7(0.6mmol)溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在冰浴条件下添加溴化钾(1.2equiv.)，碳酸钾(2.5equiv.)，过氧单磺酸钾(3.0equiv.)。冰浴条件下搅拌10分钟后，室温下反应9小时，TLC监测反应，待反应结束后，用饱和的亚硫酸钠溶液淬灭反应。利用乙酸乙酯萃取得到目标产物，再通过柱层析得到干净的目标化合物2c。
化合物1a-1w、2a-c的表征数据如下：
1a.84mg,77％yield；White solid.m.p.＝134-136℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88-7.85(m,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.42(m,2H),7.39-7.32(m,4H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,152.0,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.7,134.3,131.9,129.0(2×C),128.8,127.7(2×C),125.9(2×C),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.0,52.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC18H14O3N2F3 +[M+H]+363.0951,found 363.0956。
1b.89 mg,79％yield；White solid.m.p.＝124-126℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.75(d,J＝8.0 Hz,2H),7.55(d,J＝8.8 Hz,2H),7.32(d,J＝8.8 Hz,2H),7.31(s,1H)7.24(d,J＝8.0 Hz,2H),3.84(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,152.1,149.1,138.7,138.6,134.2,129.6(2×C),129.1,127.7(2×C),125.8(2×C),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),109.9,52.3,21.5.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C19H16O3N2F3 +[M+H]+377.1108,found 377.1114。
1c.90 mg,79％yield；White solid.m.p.＝109-111℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J＝8.8,5.2 Hz,2H),7.54(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.29(s,1H),7.12(t,J＝8.8 Hz,2H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:163.2(d,J＝246Hz),159.5,151.1,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.6,134.5,128.2(d,J＝3.2 Hz),127.7(2×C),127.6(d,J＝7.4 Hz,2×C),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),115.9(d,J＝21.7 Hz,2×C),109.8,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-113.0,-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/zcalculated for C18H13O3N2F4 +[M+H]+381.0857,found 381.0860。
1d.96 mg,81％yield；White solid.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝9.2 Hz,2H),7.40(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.31(s,1H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.5,150.9,149.2,138.5,134.6,134.5,130.5,129.2(2×C),127.7(2×C),127.2(2×C),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),109.9,52.4。
1e.110 mg,83％yield；White solid.m.p.＝149-151℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.73(d,J＝8.8 Hz,2H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.54(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.32(s,1H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.4,150.9,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.5,134.5,132.1(2×C),130.9,127.7(2×C),127.4(2×C),122.8,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),109.9,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C18H13O3N2F3Br+[M+H]+441.0056,found 441.0057。
1f.90 mg,70％yield；White solid.m.p.＝107-109℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.98(d,J＝8.0 Hz,2H),7.69(d,J＝8.0 Hz,2H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.8 Hz,2H),3.86(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.4,150.6,149.3,138.5,135.4,134.7,130.6(q,J＝32.3 Hz),127.7(2×C),126.1(2×C),125.9(q,J＝3.8Hz,2×C),124.2(q,J＝270 Hz),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.3,52.5.19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ:-62.6(3×F),-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC19H13O3N2F6 +[M+H]+431.0825,found 431.0834。
1g.79 mg,70％yield；White solid.m.p.＝123-125℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.64(d,J＝7.6 Hz,1H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.34-7.30(m,4H),7.19(d,J＝7.6 Hz,1H),3.84(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,152.2,149.2,138.7,138.6,134.3,131.8,129.6,128.8,127.8(2×C),126.5,123.1,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.1,52.4,21.6.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/zcalculated for C19H16O3N2F3 +[M+H]+377.1108,found 377.1101。
1h.82 mg,72％yield；White solid.m.p.＝118-120℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.63(dt,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.55(d,J＝8.8 Hz,2H),7.40(dt,J＝6.0,8.0 Hz,1H),7.34(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(s,1H),7.06(tdd,J＝8.8,2.4,0.8 Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.3(d,J＝244 Hz),159.4,150.9(d,J＝2.7Hz),149.2(q,J＝1.9 Hz),138.5,134.5,134.1(d,J＝8.4 Hz),130.5(d,J＝8.2 Hz),127.7(2×C),121.5(d,J＝2.8 Hz),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),115.6(d,J＝21Hz),112.8(d,J＝23 Hz),110.1,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-112.7,-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C18H13O3N2F4 +[M+H]+381.0857,found 381.0859。
1i.101 mg,85％yield；White solid.m.p.＝153-155℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.55(d,J＝8.8 Hz,2H),7.38-7.33(m,5H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.4,150.7,149.2(q,J＝1.5 Hz),138.5,135.0,134.5,133.7,130.2,128.7,127.7(2×C),126.0,124.0,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.1,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC18H13O3N2F3Cl+[M+H]+397.0561,found397.0562。
1j.103 mg,78％yield；White solid.m.p.＝165-167℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.03(t,J＝1.6 Hz,1H),7.77(dt,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.49(ddd,J＝8.0,2.0,1.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(s,1H),7.30(t,J＝8.0 Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.4,150.5,149.3(q,J＝1.9 Hz),138.5,134.5,133.9,131.6,130.5,128.9,127.7(2×C),124.4,123.1,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.1,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculatedfor C18H13O3N2F3Br+[M+H]+441.0056,found441.0061。
1k.85 mg,66％yield；White solid.m.p.＝174-176℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),8.04(d,J＝7.6 Hz,1H),7.62(d,J＝7.6 Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝8.4 Hz,2H),3.86(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.4,150.6,149.3,138.4,134.7,132.8,131.4(q,J＝32.2 Hz),129.5,129.0,127.8(2×C),125.3(q,J＝3.8Hz),124.2(q,J＝271 Hz),122.7(q,J＝3.7 Hz),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),110.1,52.5.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-62.7(3×F),-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/zcalculated for C19H13O3N2F6 +[M+H]+431.0825,found 431.0827。
1l.86 mg,76％yield；White solid.m.p.＝87-89℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.63-7.61(m,1H),7.57(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.31-7.24(m,3H),7.21(s,1H),3.85(s,3H),2.53(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.7,152.4,149.0(q,J＝2.0 Hz),138.6,136.3,133.4,131.6,131.1,129.4,128.6,127.6(2×C),126.2,121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),113.1,52.3,21.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C19H16O3N2F3 +[M+H]+377.1108,found 377.1109。
1m.101 mg,88％yield；White solid.m.p.＝149-151℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.06(td,J＝7.6,1.6 Hz,1H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.49(d,J＝3.6 Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.23-7.15(m,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:160.4(d,J＝248Hz),159.6,149.2(q,J＝1.9 Hz),146.7,138.6,134.1(d,J＝2.0 Hz),130.1(d,J＝8.3Hz),128.5(d,J＝3.3Hz),127.8(2×C),124.5(d,J＝3.5 Hz),121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),119.8(d,J＝11.6 Hz),116.3(d,J＝21.9 Hz),113.5(d,J＝10.8 Hz),52.4.19FNMR(376 MHz,CDCl3)δ:-115.8,-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C18H13O3N2F4 +[M+H]+381.0857,found 381.0859。
1n.91 mg,76％yield；White solid.m.p.＝79-81℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.89-7.85(m,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J＝8.8 Hz,2H),7.50-7.47(m,1H),7.36-7.29(m,4H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,149.7,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.5,133.5,132.5,130.8,130.7,130.6,129.8,127.8(2×C),127.2,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),113.9,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculatedfor C18H13O3N2F3Cl+[M+H]+397.0561,found 397.0565。
1o.115 mg,87％yield；White solid.m.p.＝136-138℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.77(dd,J＝7.6,1.6 Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.38(td,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.24(td,J＝7.6,1.6 Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,151.1,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.5,133.8,133.3,133.0,131.2,130.0,127.8(2×C),127.7,122.1,121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),113.9,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC18H13O3N2F3Br+[M+H]+441.0056,found441.0061。
1p.93 mg,72％yield；White solid.m.p.＝70-72℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝7.6 Hz,1H),7.73(d,J＝7.6 Hz,1H),7.63-7.50(m,4H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,150.2,149.2(q,J＝1.9 Hz),138.4,133.6,132.0,131.9,131.5,128.8,128.6(q,J＝30.5 Hz),127.7(2×C),126.5(q,J＝5.6 Hz),124.2(q,J＝272 Hz),121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),113.6(q,J＝3.6 Hz),52.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F),-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C19H13O3N2F6 +[M+H]+431.0825,found 431.0828。
1q.86 mg,71％yield；Yellow oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝8.8 Hz,2H),7.31(d,J＝8.8 Hz,2H),6.95(s,1H),6.94(s,2H),3.85(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,6H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.8,151.6,149.0,138.6,138.2,137.5(2×C),133.3,129.2,128.4(2×C),127.5(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),114.2,52.3,21.3,20.8(2×C).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC21H20O3N2F3 +[M+H]+405.1421,found 405.1428。
1r.73 mg,67％yield；White solid.m.p.＝149-151℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.66(dd,J＝4.8,0.8 Hz,1H),8.02(d,J＝8.0 Hz,1H),7.75(td,J＝7.6,1.6 Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝8.8 Hz,2H),7.33(d,J＝8.8 Hz,2H),7.27(ddd,J＝7.6,4.8,1.2 Hz,1H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.6,152.3,150.9,149.8,149.2(q,J＝1.9Hz),138.6,136.9,134.6,127.8(2×C),123.4,121.2(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),120.4,111.5,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC17H13O3N3F3 +[M+H]+364.0904,found364.0911。
1s.101 mg,81％yield；White solid.m.p.＝72-74℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.50(d,J＝7.6 Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.76(d,J＝7.2 Hz,1H),7.64(d,J＝8.8 Hz,2H),7.58-7.51(m,3H),7.38(s,1H),7.36(d,J＝8.8 Hz,2H),3.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.7,152.0,149.2,138.7,134.1,133.7,131.2,129.8,129.3,128.6,127.7(2×C),127.6,126.9,126.1,125.7,125.5,121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),113.9,52.4.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.8(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC22H16O3N2F3 +[M+H]+413.1108,found413.1106。
1t.78 mg,79％yield；Yellow oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝8.8 Hz,2H),7.29(d,J＝8.8 Hz,2H),6.84(s,1H),3.80(s,3H),2.67(t,J＝7.6 Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),0.99(t,J＝7.6 Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:159.8,154.1,148.9(q,J＝1.9Hz),138.7,133.4,127.6(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256 Hz),111.9,52.2,30.1,22.8,14.0.19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated forC15H16O3N2F3 +[M+H]+329.1108,found 329.1110。
1u.54mg,55％yield；Yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,1H),3.80(s,3H),3.11-3.00(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.9,159.8,148.9,138.8,133.3,127.6(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256Hz),110.1,52.2,27.9,22.8(2×C).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C15H16O3N2F3 +[M+H]+329.1108,found329.1113。
1v.92mg,83％yield；Yellow solid.m.p.＝89-91℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),3.80(s,3H),2.74-2.67(m,1H),2.03-2.00(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.50-1.33(m,4H),1.31-1.21(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.8,159.0,148.8,138.8,133.2,127.6(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256Hz),110.3,52.2,37.4,33.2(2×C),26.3(2×C),26.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C18H20O3N2F3 +[M+H]+369.1421,found 369.1425。
1w.60mg,56％yield；Light yellow solid.m.p.＝73-75℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.5,158.9,149.7,144.3,138.0,134.6,128.0(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256Hz),115.1,61.7,52.6,14.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-57.9(3×F).HRMS(ESI)m/z calculated for C15H14O5N2F3 +[M+H]+359.0849,found 359.0855。
2a.61mg,52％yield；Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J＝9.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),3.24-3.22(m,2H),3.16-3.13(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:189.2,147.7,146.7,145.4,144.8,137.7,134.6,130.4,129.3(2×C),127.3(2×C),121.9(2×C),121.4(2×C),120.6(q,J＝256Hz),43.9,19.8。
2b.65mg,53％yield；White solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(dd,J＝7.2,6.0Hz,2H),2.26-2.20(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:188.4,148.8,148.3,138.4,136.0,134.4,130.8,129.3,129.1(2×C),128.5(2×C),126.9(2×C),121.1(2×C),120.5(q,J＝256Hz),39.6,24.7,22.8。
2c.93mg,68％yield；Yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.3,160.4,151.2,149.5,137.3,137.0,135.3,130.2(2×C),129.7,128.7(2×C),126.4(2×C),121.7(2×C),120.5(q,J＝257Hz),114.7,53.5,52.5。
化合物1a-1w、2a-c的结构式如下：
实施例2新型吡唑类化合物的抗菌实验
将实施例1的化合物溶解在DMSO(0.5mL)中，然后与马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA99.5mL)混合制成测试培养基用于抗真菌试验。将培养基中化合物的终浓度调节为100μg/mL。另将6种真菌(表1)在PDA中25℃孵育5d，获得新的菌丝用于抗真菌试验。然后用灭菌的接种针从培养基上切下直径约0.45cm的菌丝盘，接种于测试PDA平板中央。接种后的平板在25℃孵育5天。以灭菌蒸馏水中的二甲基亚砜为对照，吡唑菌酯(Pyraclostrobin)为阳性对照，每处理进行3个重复。第6天测定菌落的径向生长，并对数据进行统计分析。与空白对照相比，化合物的相对防治效果按公式计算：I(％)＝[(CK-PT/CK)]×100％，其中I为相对防治效果，CK为空白对照期间的平均疾病指数，PT为试验期间化合物处理后的平均疾病指数。实验化合物对真菌的体外抑制作用由公式CV＝(A-B)/A计算，其中A为未处理PDA上真菌的生长直径，B为化合物处理PDA上真菌的生长直径，CV为抑制率。所有测试菌株均保存在福建农林大学生物农药与化学生物学教育部重点实验室(福州)。
如表1所示，26种化合物对6种真菌(B.cinerea，M.oryzae，P.aphanidermatum，F.graminearum，C.micotianae，V.mali)均具有一定的抗菌活性。其中，化合物1v、1t等化合物表现出较优异的抗真菌活性。
根据上述体外抗真菌活性的结果，选择活性较高的化合物(1v、1t)，按上述方法测定其中位有效浓度(EC50)。将化合物原液与经高压灭菌的PDA培养基混合，配制一组含有100、50、25、12.5、6.25、3.125μg/mL待测化合物的培养基。同时，以含0.5％DMSO的培养基为空白对照。每个试验进行三次。使用基本EC50程序spss22.0计算EC50值及其95％概率置信区间(95％CI)。
如表2所示，化合物1v对F.graminearum和C.micotianae具有较低的EC50，表现出较优异的抗真菌活性。化合物1t对F.graminearum具有较低的EC50，表现出较优异的抗真菌活性。
表1新型吡唑类化合物的抗菌效果
表2化合物1t、v1的抗菌EC50
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种吡唑类化合物，其特征在于，所述吡唑类化合物具有式(a)所示的结构：
式(a)中，R1选自苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、吡啶-2-基、1-萘基、丙基异丙基、环戊基、4-乙氧羰基、4-甲氧羰基；R2选自酯基、环烷基；R3选自4-甲氧羰基、环烷基。
2.根据权利要求1所述的一种吡唑类化合物，其特征在于，所述吡唑类化合物选自下列结构式中的任意一种：
3.权利要求1或2所述的吡唑类化合物在制备农业杀菌剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述吡唑类化合物选自以下两种化合物中的至少一种：
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述农业杀菌剂为杀真菌剂，所述真菌包括B.cinerea，M.oryzae，P.aphanidermatum，F.graminearum，C.micotianae，V.mali。
6.一种农用杀菌剂，其特征在于，所述农用杀菌剂以权利要求1或2所述的吡唑类化合物作为主要活性成分。
7.根据权利要求6所述的一种农用杀菌剂，其特征在于，所述农用杀菌剂还包括农药领域可接受的辅料。
8.权利要求2所述的吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，如下列反应式所示，所述合成方法包括以下过程：
(1)化合物3、化合物4和化合物5经反应生成化合物1a-1w；
(2)化合物3、化合物4d和化合物6经反应生成化合物2a和2b；
(3)化合物3、化合物4d和化合物7经反应生成化合物2c；
反应式如下：
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