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CN117050126A - 一种新的托格列净关键异构体制备方法 - Google Patents

一种新的托格列净关键异构体制备方法 Download PDF

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CN117050126A CN202311025458.8A CN202311025458A CN117050126A CN 117050126 A CN117050126 A CN 117050126A CN 202311025458 A CN202311025458 A CN 202311025458A CN 117050126 A CN117050126 A CN 117050126A
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邓宝家
丁治国
施路
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Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种托格列净关键异构体(1R,3′R,4′S,5′S,6′R)‑6‑[(4‑乙基苯基)甲基]‑3′,4′,5′,6′‑四氢‑6′‑(羟基甲基)‑螺[异苯并呋喃‑1(3H),2′‑(2H)吡喃]‑3′,4′,5′‑三醇的新制备方法。该方法简单，原料易得，实验操作便捷，产物纯度较高。本发明为托格列净异构体的药理活性、代谢及毒性研究提供了物料，并为托格列净的工艺和质量研究提供了合格的杂质对照品，进而控制托格列净的产品质量，具有重大的意义和实用价值。

Description

一种新的托格列净关键异构体制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种新的托格列净关键异构体制备方法。
背景技术
托格列净，英文名称tofogliflozin，是一种SLGT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病。2012年，Chugai、Kowa和Sanofi三方达成共识，共同开发该产品，2014年3月24日获得PMDA批准上市，商品名为“Deberza”。
目前，托格列净主要是以D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯和(2-溴-4-羟甲基苯基)甲醇为起始原料合成(J.Org.Chem.2016,81,2148-2153)。具体合成路线如下：
该路线由化合物2、化合物4合成关键中间体化合物5时，由于端基异构效应，高选择性地得到单一构型的化合物5，但仍会有其异构体杂质化合物8产生，其参与后续反应，会传导产生式I所示托格列净关键异构体杂质，反应式如下：
含手性因素化学药物的异构体，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异，故而对药物的异构体杂质进行合成及研究具有重大意义。式I所示化合物为托格列净的异构体杂质，对托格列净的质量影响重大。
Masatoshi Murakata等人报道了式I所示托格列净关键异构体杂质的合成方法(Org.Process Res.Dev.2019,23,4,548-557)。具体合成路线如下：
该制备方法合成路线长，操作复杂，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种托格列净关键异构体的制备方法，反应式如下：
其中化合物I为托格列净关键异构体。具体包含以下步骤：
a)将化合物III与有机金属试剂进行金属卤素交换反应，再与化合物II缩合，最后酸处理脱保护基、环化得到化合物IV；
b)将化合物IV与氯甲酸甲酯反应，得到化合物V；
c)在催化剂一和配体存在下，将化合物V和化合物VI偶连反应得到化合物VII；
d)在催化剂二存在下，将化合物VII使用氢化还原脱去苄基保护基，分离纯化得到目标化合物I；
进一步地，所述步骤a、步骤b、步骤c、步骤d中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇的一种或多种。
进一步地，所述步骤a中金属卤素交换反应中所用的有机金属试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、正丁基氯化镁或异丙基氯化镁中的一种，优选正丁基锂，试剂价格便宜，杂质干扰小。
进一步地，所述步骤a中有机金属试剂和化合物III的摩尔比为1-2:1。
进一步地，所述步骤a中金属卤素交换反应的温度为-60～-80℃，优选-70～-80℃。
进一步地，所述步骤a中反应液后处理脱保护基形成螺环结构所用的酸选自盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸，优选对甲苯磺酸，杂质干扰较小，后处理较为简单。
进一步地，所述步骤a中化合物III和化合物II的摩尔比为1～1.5:1。
进一步地，所述步骤b中保护试剂氯甲酸甲酯和化合物IV的摩尔比为1-1.5:1。
进一步地，所述步骤c中化合物VI和化合物V的摩尔比为1～1.5:1。
进一步地，所述步骤c中偶联反应所用催化剂为二氯化钯或醋酸钯，优选二氯化钯，杂质干扰小。
进一步地，所述步骤c中偶联反应所用配体为三苯基膦、DPPE(1,2-双(二苯基膦)乙烷)、DPPF(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、DPPP(1,3-双(二苯膦)丙烷)或DPPB(1,4-双(二苯膦)丁烷)中的一种，优选DPPF，后处理简单。
进一步地，所述步骤d中使用氢化还原法脱去苄基，催化剂为Pd/C(10％)，用量为Pd/C(10％)和化合物VII的质量比为0.1～0.3:1。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
已知在本领域中，含手性因素化学药物的异构体，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异，故而对药物的异构体进行合成及研究具有重大意义。化合物I为托格列净关键异构体，对托格列净的质量影响重大。目前文献报道的该化合物制备方法路线长，操作复杂。本发明通过合理的反应路线，定向合成制得该化合物，各反应步骤简单，操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高，收率可观，将该化合物作为杂质对照品，用于托格列净的工艺研究和质量控制，可进一步提高托格列净的产品质量。因此，本发明具有重要的实用价值，意义重大。
附图说明
图1是实施例1制备的化合物IV的液相图谱；
图2是实施例1制备的化合物IV的LC-MS检测DAD图谱；
图3是实施例1中LC-MS检测化合物IV-1的质谱图；
图4是实施例1中LC-MS检测化合物IV的质谱图；
图5是实施例1制备的化合物I的HPLC检测图谱；
图6是实施例1制备的化合物I的氢谱；
图7是实施例1制备的化合物I的碳谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
化合物I的制备由以下技术路线制得：
其中所用到的化合物II(3R，4S，5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((R)-1,2-双(苄氧基)乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮)、化合物III(2-溴-1,4-双(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基甲基)苯)和化合物VI(对乙基苯硼酸)采用现有技术自制。
化合物IV的化学名称为：((1R，3'R，4'S，5'R，6'R)-3'，4'，5'-三(苄氧基)-6'-(苄氧)甲基)-3'-4'，5'，6'-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-6-基)甲醇。
化合物V的化学名称为：碳酸甲酯(((1R，3'R，4'-，5'R，6'-)-3'-，4'，5'-三(苄氧基)-6'-(苄氧)甲基)-3'-，4'，5'-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]-6-基)甲基)。
化合物VII的化学名称为：(1R，3'R，4'-，5'R，6'-)-3'-，4'，5'-三(苄氧基)-6'-(苄氧)甲基)-6-(4-乙基苄基)-3'-4'，5',6'-四氢-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]。
化合物I的化学名称为：(1R,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-6′-(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-(2H)吡喃]-3′,4′,5′-三醇。
HPLC检测条件如下：
实施例1：(1R,3′R,4′S,5′S,6′R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3′,4′,5′,6′-四氢-6′-(羟基甲基)-螺[异苯并呋喃-1(3H),2′-(2H)吡喃]-3′,4′,5′-三醇的制备
步骤a：化合物IV的制备
氮气保护下，于反应瓶中加入化合物III(6.85g，18.97mmol)和60mL四氢呋喃，搅拌并降温至-70℃(±5℃)之间。滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(9.1mL，22.77mmol)，控温-70℃(±5℃)。滴毕，保温-70℃(±5℃)搅拌至完全反应。滴加化合物II(10.00g，18.56mmol)的30mL四氢呋喃、30mL甲苯溶液，控温在-70℃至-80℃之间。滴毕，保持体系温度在-75℃(±5℃)之间搅拌至完全反应。升温至20℃(±5℃)之间，搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(7.0g，37.12mmol)的30mL四氢呋喃溶液，滴毕，于-10℃(±5℃)之间搅拌至完全反应。在体系中加入100mL 20％氯化钠水溶液，静置分层，收集有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩。浓缩物加入40mL甲醇，于20℃-25℃之间搅拌0.5h，过滤，干燥，得到化合物IV，4.58g，收率37.4％，HPLC纯度93.6％，化合物IV的液相图谱见附图1。化合物IV的LC-MS检测DAD图谱见附图2，化合物IV的质谱图见附图4，化合物IV-1的质谱图见附图3。
步骤b：化合物V的制备
于反应瓶中加入化合物IV(4.3g，6.53mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.1g，9.14mmol)和40mL二氯甲烷，搅拌下滴加氯甲酸甲酯(0.74g，7.84mmol)，控温-10℃至0℃之间。滴毕，于20℃-25℃之间搅拌至完全反应。反应液用磷酸二氢钠水溶液、水洗涤，干燥，过滤，浓缩。得到化合物V，4.52g，收率96.5％。
步骤c：化合物VII的制备
氮气保护下，于反应瓶中加入化合物V(4.50g，6.42mmol)、45mL乙二醇二甲醚、化合物VI(1.35g，8.99mmol)、无水碳酸钾(1.10g，8.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.26g，0.32mmol)。体系搅拌升温至80℃(±5℃)之间至完全反应。搅拌降温至45℃(±5℃)，反应液浓缩去有机溶剂。浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚(30-60)＝30～10:1)，减压脱溶，得到化合物VII，3.0g，收率62.5％。
步骤d：化合物I的制备
在反应瓶中加入化合物VII(2.50g，3.35mmol)、15mL甲醇、7.5mL四氢呋喃和0.50gPd/C(10％)，氮气置换三次，通入氢气，控温20～30℃搅拌至反应完全。过滤，滤液浓缩。浓缩物柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50～20:1)，减压脱溶，得到化合物I，0.86g，收率66.7％，HPLC纯度98.2％，化合物I的液相图谱见附图5。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.21-7.10(7H，m)、δ5.02-4.94(2H，m)、δ4.91(1H，d)、δ4.82(1H，d)、δ4.49(1H，d)、δ4.36(1H，t)、δ3.91(2H，s)、δ3.62-3.50(4H，m)、δ3.45-3.39(1H，m)、δ3.23-3.18(1H，m)、δ2.54(2H，q)、δ1.14(3H，t)。化合物I的氢谱图谱见附图6。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ141.81、δ141.09、δ140.18、δ138.93、δ138.56、δ129.76、δ129.15、δ128.29、δ122.68、δ121.21、δ110.59、δ75.90、δ75.25、δ73.97、δ72.15、δ70.88、δ61.54、δ41.06、δ28.23、δ16.11。化合物I的碳谱图谱见附图7。
实施例2：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备
步骤a：化合物IV的制备
以化合物II(10.77g，0.02mol)和化合物III(8.67g，0.024mol)为原料，甲苯为溶剂，仲丁基锂(1.3mol/L正戊烷溶液，22mL，0.029mol)为有机金属试剂，对甲苯磺酸一水合物(7.63g，0.04mol)作为脱保护基酸试剂，按与实施例1步骤a相同的方法制得标题化合物IV，2.74g，收率20.8％。
步骤b：化合物V的制备
以化合物IV(2.50g，3.8mmol)和氯甲酸甲酯(0.54g，5.70mmol)为原料，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤b相同的方法制得标题化合物V，2.63g，收率96.7％。
步骤c：化合物VII的制备
以化合物V(2.50g，3.50mmol)、VI(0.64g，4.56mmol)为原料，二氯化钯(0.13g，0.7mmol)为催化剂，三苯基膦(0.46g，1.75mmol)为配体，乙二醇二甲醚为溶剂，按与实施例1步骤c相同的方法制得标题化合物VII，1.81g，收率69.3％。
步骤d：化合物I的制备
以化合物VII(1.75g，2.34mmol)为原料，0.35g Pd/C(10％)为催化剂，甲醇为溶剂，按与实施例1步骤d相同的方法制得标题化合物I，0.76g，收率84.4％，HPLC纯度96.84％。
实施例3：(2R，3R，4R，5R)-5-((R)-1，2-二羟乙基)-6'-(4-乙基苄基)-4，5-二氢-3H，3'H-螺[呋喃-2，1'-异苯并呋喃]-3，4-二醇的制备
步骤a：化合物IV的制备
以化合物II(12.93g，0.024mol)和化合物III(8.67g，0.024mol)为原料，四氢呋喃为溶剂，异丙基氯化镁(2mol/L四氢呋喃溶液，15mL，0.029mol)为有机金属试剂，三氟乙酸(5.47g，0.048mol)作为脱保护基酸试剂，按与实施例1步骤a相同的方法制得标题化合物IV，2.85g，收率18.0％。
步骤b：化合物V的制备
以化合物IV(2.75g，4.18mmol)和氯甲酸甲酯(0.40g，4.18mmol)为原料，四氢呋喃为溶剂，按与实施例1步骤b相同的方法制得标题化合物V，2.56g，收率85.6％。
步骤c：化合物VII的制备
以化合物V(2.50g，3.50mmol)、化合物VI(0.79g，5.25mmol)为原料，醋酸钯(0.16g，0.7mmol)为催化剂，1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.28g，0.7mmol)为配体，乙二醇二甲醚为溶剂，按与实施例1步骤c相同的方法制得标题化合物VII，1.86g，收率71.2％。
步骤d：化合物I的制备
以化合物VII(1.00g，1.34mmol)为原料，0.2g Pd/C(10％)为催化剂，乙醇为溶剂，按与实施例1步骤d相同的方法制得标题化合物I，0.49g，收率94.2％，HPLC纯度95.82％。
在本申请全文中，参考了各种出版物。将这些出版物的公开内容全文在此并入本申请作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的技术状态。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神之内，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预期认为说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明的实际范围和精神由所附权利要求书限定。

Claims (9)

1.托格列净关键异构体制备方法，其特征在于，使用化合物II为起始原料，经反应制得化合物I，制备反应流程如下：
其中化合物I为托格列净异构体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将化合物III与有机金属试剂进行金属卤素交换反应，再与化合物II缩合，最后酸处理环化、脱保护得到化合物IV；
b)将化合物IV与氯甲酸甲酯反应得到化合物V；
c)在催化剂一和配体存在下，将化合物V和化合物VI偶联反应得到化合物VII；
d)在催化剂二存在下，将化合物VII使用氢化还原脱去苄基，分离纯化得到目标化合物I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a、步骤b、步骤c、步骤d中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、甲醇或乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中有机金属试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、正丁基氯化镁或异丙基氯化镁中的一种，优选正丁基锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中有机金属试剂与化合物III的摩尔比为1～2:1，所述步骤a中金属卤素交换反应的温度为-60～-80℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中所用的酸选自盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中化合物III与化合物II的摩尔比为1～1.5:1，所述步骤b中保护试剂氯甲酸甲酯与化合物IV的摩尔比为1-1.5:1，所述步骤c中化合物VI与化合物V的摩尔比为1～1.5:1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中偶联反应所用催化剂一为二氯化钯或醋酸钯，所述步骤c中偶联反应所用配体为三苯基膦、DPPE、DPPF、DPPP或DPPB中的一种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中氢化还原法所用催化剂二为Pd/C，所述催化剂二与化合物VII的质量比为0.1～0.3:1。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111508A (zh) * 2005-01-28 2008-01-23 中外制药株式会社 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途
CN101495494A (zh) * 2006-07-27 2009-07-29 中外制药株式会社 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用
CN101522699A (zh) * 2006-10-13 2009-09-02 中外制药株式会社 硫葡萄糖螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用
CN102656177A (zh) * 2009-12-18 2012-09-05 中外制药株式会社 螺酮缩醇衍生物的制备方法
CN106188190A (zh) * 2016-07-28 2016-12-07 威海迪素制药有限公司 一种托格列净一水合物的制备方法
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN108640958A (zh) * 2017-05-05 2018-10-12 镇江圣安医药有限公司 异苯并呋喃衍生物、其药物组合物和制剂以及用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111508A (zh) * 2005-01-28 2008-01-23 中外制药株式会社 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途
CN101495494A (zh) * 2006-07-27 2009-07-29 中外制药株式会社 稠环螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的使用
CN101522699A (zh) * 2006-10-13 2009-09-02 中外制药株式会社 硫葡萄糖螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用
CN102656177A (zh) * 2009-12-18 2012-09-05 中外制药株式会社 螺酮缩醇衍生物的制备方法
CN106317068A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 一种c,o-螺环芳基糖苷类化合物及其制备和应用
CN106188190A (zh) * 2016-07-28 2016-12-07 威海迪素制药有限公司 一种托格列净一水合物的制备方法
CN108640958A (zh) * 2017-05-05 2018-10-12 镇江圣安医药有限公司 异苯并呋喃衍生物、其药物组合物和制剂以及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASATOSHI MURAKATA 等: "Synthesis of tofogliflozin as an SGLT2 inhibitor via construction of dihydroisobenzofuran by intramolecular [4+2] cycloaddition", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 23, 21 February 2019 (2019-02-21), pages 548 - 557 *

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