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CN116987084A - 吡唑并嘧啶类化合物及其盐、溶剂合物、组合物和应用 - Google Patents

吡唑并嘧啶类化合物及其盐、溶剂合物、组合物和应用 Download PDF

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CN116987084A
CN116987084A CN202210448505.9A CN202210448505A CN116987084A CN 116987084 A CN116987084 A CN 116987084A CN 202210448505 A CN202210448505 A CN 202210448505A CN 116987084 A CN116987084 A CN 116987084A
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Abstract

本发明涉及吡唑并嘧啶类代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂及其制备方法。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在治疗细胞增殖性疾病特别是癌症方面的用途。

Description

吡唑并嘧啶类化合物及其盐、溶剂合物、组合物和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一类吡唑并嘧啶类代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2a(Methionine adenosyltransferase 2a,MAT2A)抑制剂及其制备方法，对MAT2A具有较好的酶活性及肿瘤细胞增殖抑制作用。
背景技术
甲基硫代腺苷磷酸化酶(MTAP)基因位于CDKN2A肿瘤抑制剂附近，在大约15％的癌症中与CDKN2A共编码，从而导致肿瘤治疗效果降低，但目前没有有效的分子靶向治疗方法。MAT2A在肿瘤的代谢和表观遗传学中具有重要作用，它会产生甲基供体S-腺苷酸蛋氨酸(SAM)。研究表明，使用RNA干扰消耗MAT2A会导致因MTAP缺失导致的癌症得到治疗。对此的解释为：当MTAP基因缺失后，其代谢物5’-甲基硫腺苷(5'-methylthioadenosine,MTA)会积累，从而抑制利用SAM的II型精氨酸甲基转移酶PRMT5的活性，同时PRMT5酶的催化活性更容易因SAM水平的降低而被进一步抑制。MAT2A抑制剂通过阻断SAM的新生生物合成，有效地降低了细胞中SAM的水平。利用MAT2A的药理抑制剂，研究人员验证了MAT2A在MTAP缺失的癌症中作为合成的致死靶点，证明了在体外抑制癌细胞增殖和体内抑制肿瘤生长。描述了MAT2A抑制MTAP缺失的癌细胞的生物学后果，包括基因型选择性影响细胞内PRMT5活性和mRNA剪接，最终导致细胞周期缺陷和增殖减弱。因此，靶向MAT2A治疗MTAP缺失的癌症是一种合成致死率的成功应用，也是一种潜在的治疗方法，可以治疗大量周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白2A(CDKN2A)/MTAP位点缺失的患者。虽然靶向MAT2A对由MTAP缺失的引起的癌症中是有益的，但设计有效MAT2A抑制剂一直具有挑战性。
目前针对该靶点尚未有药物上市，开展一种细胞和体内活性优异、稳定性强的新型MAT2A抑制剂研究迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有MAT2A抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病特别是癌症，和其它与MAT2A活性相关的疾病。
本发明的第一方面，提供了一种式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，
其中，
X选自-CRARBRC、NRARB、ORA、SRA、CN、F，或者X和R1与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、-CRARBRC、-NRCRD、-ORC、-SRC、-L1-L2-L3-RE、羰基、酯基、羧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C5-C12杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基，或R1与R2与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
所述的L1选自下组：无、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、-C5-C7杂芳基-；
所述的L2选自下组：无、-C5-C7杂芳基-、-C(＝O)-、-O-S(O)0-2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-，其中RF为H或C1-C3烷基；
所述的L3选自下组：无、C1-C8亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、-(CH2CH2O)q-；
R3、R4各自独立地选自RA、5-7元碳环或5-7元杂环；
RA、RB、RC、RD各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C12杂芳基、螺环、桥环、稠环、C1-C6硅烷基、酮基、羰基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；
RE选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基、酯基、羧基、羟基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环基、-NH2、-NR’R”；
R’、R”各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，或者R’、R”与其相邻的氮原子共同构成取代或未取代的4-12元环(可氧化)、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的4-12元环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
p、q各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7或8；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个等)取代基所取代：羧基、卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基羟基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O)2NH2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(R’)2或-NH-C(＝O)(R’)，R’为H或C1-C5的烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，X选自-NRARB、-NH2、-OH、-SH、-CN，其中RA、RB如本发明第一方面所述(优选RA、RB各自独立地选自：H、羟基)。
在另一优选例中，X为-OH。
在另一优选例中，X为-OH时，所述式I化合物具有呈互变异构的如式IIa和式IIb所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，X和R1与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子。
在另一优选例中，所述化合物具有式III所示的结构：
其中，R2、R3、R4如本发明第一方面所述；
A环为取代或未取代的5-7元碳环或杂环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子。
在另一优选例中，R2选自-NRCRD，其中RC、RD如本发明第一方面所述，优选RC、RD各自独立地选自：H、C5-C7杂芳基。
在另一优选例中，R1与R2与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子。
在另一优选例中，所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环的碳原子或杂原子可以被氧化(例如＝O)。
在另一优选例中，所述化合物具有式IV所示的结构：
其中，X、R3、R4如本文所述；
B环为取代或未取代的5-7元碳环或杂环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子。
在另一优选例中，当A环为取代的5-7元碳环或杂环，且所述取代5-7元碳环或杂环含有杂原子时，所述取代基在杂原子上进行取代。
在另一优选例中，R1选自-L1-L2-L3-RE、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基。
在另一优选例中，所述化合物具有式V所示的结构：
其中，L1、L2、L3、RE如本文所述。
在另一优选例中，L1选自下组：C1-C4亚烷基、
在另一优选例中，L2选自无、-C5-C7杂芳基-、-C(＝O)-、-O-S(O)0-2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-N(C1-C3烷基)-。
在另一优选例中，RE选自：H、羟基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环基、-NH2、-NR’R”。
在另一优选例中，RE选自：H、取代或未取代的C1-C4烷基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C4-C12杂环基、取代或未取代的C5-C12杂芳基。
在另一优选例中，RE选自：H、羟基、C1-C4烷氧基、-NR’R”。
在另一优选例中，L1为无或C1-C2亚烷基或C2-C4亚烯基，L2为L3为无。
在另一优选例中，RE为C1-C3烷氧基或C5-C7杂芳基。
在另一优选例中，L1为C1-C2亚烷基，L2选自-C(＝O)-，L3为无或C1-C2烷基。
在另一优选例中，RE选自羟基、C1-C4烷氧基、-NR’R”(优选-NR’R”)，其中R’、R”与其连接的氮原子共同构成取代或未取代的4-12元环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的4-12元环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3、4个)杂原子。
在另一优选例中，RE选自下组：
在另一优选例中，L1为C1-C2亚烷基，L2为-C(＝O)-NH-，L3为C1-C8亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、-(CH2CH2O)q-。
在另一优选例中，RE选自羟基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式VI、VII或VIII所示结构：
其中，Y为O，X、R2、R3、R4、L3、RE、RF如本文所述。
在另一优选例中，L1为L2为-O-S(O)0-2-或-O-C(＝O)-，L3为无。
在另一优选例中，RE选自：-NH2、-NR’R”。
在另一优选例中，L1为L2为-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-NRF-或-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-，L3为C1-C8亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、-(CH2CH2O)q-，其中RF为H或C1-C3烷基。
在另一优选例中，L3为C1-C3亚烷基或C1-C3卤代亚烷基。
在另一优选例中，RE选自：C1-C4烷氧基、羟基、C2-C6炔基、-NH2、-NR’R”。
在另一优选例中，q为1-7的整数(1、2、3、4、5、6、7)。
在另一优选例中，p为1-3的整数(1、2、3)。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式VI-1、VII-1或VIII-1所示结构：
其中，Y为O、ORA同时RA与RB可以相连成环；
X、R2、R3、R4、RA、RB如本文所述。
在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自5-7元碳环或5-7元杂环，优选5-7元碳环。
在另一优选例中，R3为5-7(5、6、7)元碳环；R4为5-7(5、6、7)元芳环。
在另一优选例中，所述的取代是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C4烷基羟基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，X、R1、R2、R3、R4各自独立地为实施例中所制备的化合物S1-S52中的对应基团。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下表所示的化合物：
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：实体瘤、血液瘤。
在另一优选例中，所述实体瘤选自下组：结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌和膀胱癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、头颈癌、肠癌、肺癌、肾癌、尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、输卵管癌症、胆管癌、多发性骨髓瘤、脊髓神经纤维瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤。
在另一优选例中，所述血液瘤选自下组：白血病、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
在本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备一制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病，其中所述与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病选自下组：实体瘤、血液瘤。
在另一优选例中，所述实体瘤选自下组：结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌和膀胱癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、头颈癌、肠癌、肺癌、肾癌、尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、阴道癌、输卵管癌症、胆管癌、多发性骨髓瘤、脊髓神经纤维瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤。
在另一优选例中，所述血液瘤选自下组：白血病、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
在本发明的第四方面，提供了一种预防和/或治疗与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病的方法，所述方法包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物施用于有此需要的对象。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，优选人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种结构简单、合成方便、代谢稳定的式I所示化合物，所述化合物对代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2a具有优异的抑制效果，尤其是对MTAP-/-的HAP1细胞具有优异的选择性抑制作用，从而实现细胞增殖性疾病特别是癌症，和其它与MAT2A活性相关的疾病的治疗。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“5-6元”是指具有5-6个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指有两个键被取代的直链或支链的烷烃，例如C1-C4亚烷基表示两个键被取代的直链或支链的C1-C4烷烃，例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基等。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-C6烷基)基团。例如术语“C1-C4烷氧基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“亚烯基”是指有两个键被取代的直链或支链的烯烃。其中所述烯烃可包括单烯烃和二烯烃，例如共轭二烯烃。例如C2-C6亚烯基表示两个键被取代的直链或支链的C2-C6烯烃，例如亚乙烯基、亚正丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚1,3-丁二烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C6环烷基”、和“C5-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“杂环基”表示由碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化(例如＝O)；氮原子可任选地被季铵化；杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：四氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含至少一个(例如1、2、3个)环内杂原子(例如N、O或S)的芳香族的环状基团，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基等。
除非另外说明，本文所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基硫醚基、环烷基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基硫醚基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成的特定比例的配合物。
盐型
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。所述式I表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的式I所示的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。治疗有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
所述的“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油，芝麻油，花生油，橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明中的上述式I所示的氨基苯并咪唑类衍生物和其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)所述化合物具有易于合成、操作简单的特点；
(2)所述化合物对MAT2A具有优异的抑制效果，进而实现对细胞增殖性疾病特别是癌症的有效治疗；
(3)所述化合物对MTAP-/-的HAP1细胞的选择性抑制作用较好，与MTAP+/+细胞相比，IC50倍数相差8倍。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
1H-NMR和13C-NMR用1H-NMR和13C-NMR用Bruke 400，500,600或700型仪测定；起始原料及所使用试剂均已商业化，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产，GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例1.化合物的制备
以下制备例示例性的制备了本发明的部分式I化合物，各化合物分别以S1至S52表示。
1、化合物S1的制备：
将化合物1-1(956mg,4mmol)、1-2(1.97g,2eq)加入到微波反应管中，随后依次加入无水乙醇(8mL)，20％NaOEt的乙醇溶液(4mL)，130℃下微波反应80分钟后，TLC检测反应，原料完全反应，旋干，加入Et2O/NH4Cl(aq)超声，大量固体析出，抽滤，将滤饼溶于EA/1M HCl(aq)中，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后得化合物1-3粗品，无需进一步纯化，直接投下一步。
将化合物1-3溶于MeOH/H2O＝3:1(20mL)中，加入LiOH(10eq)，室温下搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩除去甲醇后，残液倒入12M HCl(aq)中，大量固体析出，抽滤，干燥滤饼得化合物1-4(790mg)。
将化合物1-4(6.31g)溶于POCl3(10mL)中，110℃下搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，加入甲醇搅拌5分钟后再旋干，加入EA/Na2CO3(aq)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物1-5(2.97g)。
将化合物1-4(2.97g)溶于二氯甲烷(30mL)中，-20℃搅拌下加入30％NaOMe的甲醇溶液(7.97mL)，反应10分钟，TLC检测反应，原料完全反应，加水淬灭反应，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物1-6(2.75g)。
氩气保护下，将化合物1-6(2.75g)溶于二氧六环(20mL)中，依次向溶液中加入化合物2-氨基吡啶(954.5mg,1.5eq)、Pd(OAc)2(298.8mg,0.2eq)、Xant-phos(780.5mg,0.2eq)、K2CO3(3.70g,4eq)，120℃下搅拌反应60分钟后，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩。随后将其溶于4M HCl的二氧六环溶液中，室温搅拌过夜后，旋干，加入EA/NaHCO3(aq)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物S1(1.12g)。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ13.02(s,1H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.38(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.96(m,1H),7.90–7.83(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.34(m,1H),6.03(tt,J＝3.7,1.7Hz,1H),3.82(s,2H),2.34(m,2H),2.10(m,2H),1.80–1.69(m,4H).
2、化合物S2的制备
化合物2-2的合成方法同化合物1-3。
将化合物2-2(500mg)溶于二氯甲烷中(10mL)，0℃搅拌下加入1M BCl3的二氯甲烷溶液(3.39mL,3eq)，在该温度下继续反应30分钟，TLC检测反应，原料完全反应，加入饱和NH4Cl(aq)淬灭反应，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后得化合物2-3粗品，无需进一步纯化，直接投下一步。
将化合物2-3(235mg)溶于POCl3(10mL)中，110℃下搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，加入EA/Na2CO3(aq)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物2-4(152mg)。
将化合物对甲氧基苄胺(60.8mg,1.2eq)溶于四氢呋喃中(5mL)，0℃搅拌下加入60％NaH(29.7mg,2eq)，反应至无气泡产生，将化合物2-4(150mg)溶于四氢呋喃(3mL)滴加到反应液中，滴加完毕后将反应移至室温下继续反应30分钟，TLC检测反应，原料完全反应，加入饱和NH4Cl(aq)淬灭反应，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物2-5(146mg)。
氩气保护下，将化合物2-5(146mg)溶于二氧六环(10mL)中，依次向溶液中加入化合物2-氨基吡啶(44.3mg,1.5eq)、Pd(OAc)2(13.9mg,0.2eq)、Xant-phos(36.3mg,0.2eq)、K2CO3(171.6mg,4eq)，120℃下搅拌反应60分钟后，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩。随后将其溶于三氟乙酸(5mL)中，80℃下搅拌过夜后，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，旋干，加入EA/NaHCO3(aq)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物S2(52mg)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.34(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.62(td,J＝4.9,4.3,1.9Hz,2H),7.55(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.42(dp,J＝3.3,2.0Hz,3H),6.98(ddd,J＝7.8,4.9,0.9Hz,1H),6.59–6.54(m,1H),5.98–5.93(m,1H),3.91(t,J＝7.3Hz,2H),3.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.93(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
3、化合物S3的制备
化合物S3的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.43–7.36(m,2H),7.34–7.29(m,2H),7.18–7.04(m,5H),6.94(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.93–5.89(m,1H),3.91(s,3H),2.34(d,J＝17.4Hz,1H),2.19(d,J＝5.1Hz,2H),2.08(d,J＝17.4Hz,1H),1.69(p,J＝9.3,8.6Hz,4H).
4、化合物S4的制备
化合物S4的合成步骤同化合物S1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.33(m,4H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(t,J＝6.2Hz,1H),5.97(d,J＝4.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.89(s,2H),2.40(s,2H),2.24(d,J＝5.5Hz,2H),1.84–1.70(m,4H).
5、化合物S5的制备
化合物S5的合成步骤同化合物S1；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.28(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.66–7.61(m,2H),7.48(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.42(ddt,J＝6.1,4.2,2.5Hz,5H),7.01–6.93(m,3H),6.56(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.90(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.20(s,1H),2.02–1.93(m,4H),1.65–1.56(m,4H).
6、化合物S6的制备
化合物S6的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.29(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.53–7.40(m,6H),7.00–6.94(m,3H),6.56(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),5.98(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.02–1.94(m,4H),1.64–1.58(m,4H).
7、化合物S7的制备
化合物S7的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.35(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(ddq,J＝6.8,4.6,2.8,2.2Hz,2H),7.58(td,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.42(dp,J＝3.2,2.0Hz,3H),6.98(ddd,J＝8.0,5.0,0.9Hz,1H),6.74(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.58–6.53(m,1H),6.14–6.09(m,1H),5.63(dd,J＝13.7,10.1Hz,1H),5.33(dd,J＝16.8,13.8Hz,1H),2.02–1.93(m,4H),1.64–1.57(m,4H).
8、化合物S8的制备
化合物S8的合成步骤同化合物S1。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.09(t,J＝3.3Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.61–7.56(m,1H),7.36(q,J＝5.2,2.9Hz,2H),7.31(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),6.97–6.90(m,1H),6.82–6.75(m,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝4.4Hz,1H),4.00(d,J＝6.2Hz,2H),3.71(d,J＝2.6Hz,3H),2.29(m,2H),2.09–2.00(m,2H),1.75–1.62(m,4H).
9、化合物S9的制备
化合物S9的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.34(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.46–7.39(m,3H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.89(m,4H),6.56(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.94(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),3.90(d,J＝1.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.04–1.92(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
10、化合物S10的制备
化合物S10的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.76(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.56(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46–7.39(m,3H),7.26(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),5.89(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),3.90(s,2H),2.02–1.91(m,4H),1.66–1.55(m,4H).
11、化合物S11的制备
化合物S11的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.55(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),8.36(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.65–7.56(m,4H),7.42(dp,J＝3.3,2.0Hz,3H),7.32(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),6.98(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.92(tt,J＝6.2,1.1Hz,1H),2.88(s,4H),2.03–1.91(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
12、化合物S12的制备
化合物S12的合成步骤同化合物S1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.86(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),8.51(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),8.03(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.64(dq,J＝6.1,1.9Hz,2H),7.58(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),6.98(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),6.83(s,2H),6.59–6.54(m,1H),6.19–6.12(m,1H),2.03–1.92(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
13、化合物S13的制备
氩气保护下，将化合物1-6(2.75g)溶于二氧六环(20mL)中，依次向溶液中加入化合物2-氨基吡啶(954.5mg,1.5eq)、Pd(OAc)2(298.8mg,0.2eq)、Xant-phos(780.5mg,0.2eq)、K2CO3(3.70g,4eq)，120℃下搅拌反应60分钟后，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩。随后将其溶于4M HCl的二氧六环溶液中，室温搅拌过夜后，旋干，加入EA/NaHCO3(aq)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析，得化合物S13(1.77g)。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ14.66(s,1H),9.22(s,1H),8.05(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.83–7.77(m,2H),7.54(ddd,J＝8.8,7.3,1.9Hz,1H),7.44–7.33(m,4H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.94(tt,J＝3.7,1.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,2H),2.35(dq,J＝6.4,3.2Hz,2H),2.05(tt,J＝5.9,2.4Hz,2H),1.79–1.68(m,4H).
14、化合物S14的制备
化合物S14的合成步骤同化合物1-4。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.39(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.64–7.58(m,2H),7.53(td,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.42(dp,J＝3.3,2.0Hz,3H),6.98(ddd,J＝7.9,4.9,0.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.12–6.05(m,1H),3.92(s,2H),2.04–1.92(m,4H),1.67–1.55(m,4H).
15、化合物S15的制备
将化合物S13(60mg)、15-1(60mg)、Na2CO3(60mg)溶于无水叔丁醇(3mL)中，90℃下搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，旋干后柱层析，得化合物S15(12mg)。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.57(s,1H),10.68(s,1H),8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(t,J＝6.3Hz,1H),6.03(d,J＝4.5Hz,1H),4.04(d,J＝4.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.67(t,J＝4.7Hz,2H),3.64(d,J＝5.1Hz,2H),3.61(d,J＝5.2Hz,2H),2.37–2.31(m,2H),2.11(d,J＝5.8Hz,2H),1.75(dp,J＝23.3,5.4Hz,4H).
16、化合物S16的制备
化合物S16的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.64(s,1H),10.77(s,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝5.4Hz,1H),7.37(dt,J＝31.1,7.4Hz,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),6.02(d,J＝4.1Hz,1H),3.67(dd,J＝13.6,8.8Hz,6H),3.34(q,J＝5.9Hz,2H),2.52–2.39(m,6H),2.36–2.30(m,3H),2.08(q,J＝4.9Hz,2H),1.74(dq,J＝28.9,5.3Hz,4H).
17、化合物S17的制备
化合物S17的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,Methanol-d4)δ7.96(s,1H),7.78–7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.42(dt,J＝16.5,7.5Hz,3H),6.88(d,J＝69.0Hz,2H),5.83(s,1H),4.53–4.28(m,2H),3.61(m,5H),3.22–2.73(m,5H),2.27(s,2H),1.97(s,2H),1.69(d,J＝32.8Hz,4H).
18、化合物S18的制备
化合物S18的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,2H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),6.92(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),5.98–5.93(m,1H),4.18(dq,J＝21.6,5.0Hz,2H),4.06(dd,J＝11.4,5.7Hz,1H),3.79(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.73(dd,J＝14.6,5.9Hz,1H),3.63(d,J＝14.4Hz,1H),3.55(dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),3.41(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.28(dq,J＝6.8,3.5Hz,2H),2.06–1.95(m,2H),1.68(dq,J＝31.1,5.4Hz,4H).
19、化合物S19的制备
化合物S19的合成步骤同化合物S15。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.28(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.65–7.53(m,3H),7.46–7.38(m,3H),6.98(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.07–6.01(m,1H),4.43(d,J＝12.2Hz,1H),4.20(dt,J＝11.5,7.0Hz,1H),4.12(dd,J＝11.5,6.9Hz,1H),3.98–3.85(m,3H),3.64(td,J＝12.2,11.7,6.9Hz,2H),3.33(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.25(dt,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.13–2.99(m,2H),2.73–2.57(m,2H),2.50–2.43(m,1H),2.41–2.26(m,3H),2.19–2.11(m,1H),1.81(ddddd,J＝18.2,16.7,8.2,3.7,2.2Hz,2H),1.70–1.53(m,2H).
20、化合物S20的制备
化合物S20的合成步骤同化合物S15。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.28(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.62–7.52(m,3H),7.45–7.39(m,3H),6.98(ddd,J＝7.8,4.9,0.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.06(dp,J＝4.1,1.2Hz,1H),4.89(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),4.81(p,J＝6.9Hz,1H),4.63–4.53(m,2H),4.26(dddd,J＝20.3,12.4,3.1,1.3Hz,2H),4.00(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.85(d,J＝12.2Hz,1H),3.34(td,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.91(td,J＝12.2,3.1Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.35–2.19(m,3H),1.88–1.72(m,2H),1.72–1.53(m,2H).
21、化合物S21的制备
化合物S21的合成步骤同化合物S15。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.97(d,J＝15.0Hz,2H),8.73(s,1H),8.46(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.64–7.52(m,3H),7.46–7.39(m,3H),6.98(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),6.58–6.53(m,1H),6.09–6.02(m,1H),4.71(s,2H),3.62(t,J＝5.5Hz,2H),3.52(s,2H),2.82(t,J＝5.5Hz,2H),2.03–1.92(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
22、化合物S22的制备
化合物S22的合成步骤同化合物S15。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.31(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.62(ddq,J＝6.7,4.5,2.8,2.3Hz,2H),7.60–7.52(m,2H),7.45–7.40(m,3H),7.01–6.95(m,2H),6.59–6.53(m,1H),5.81(dd,J＝6.6,5.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.23(t,J＝5.3Hz,2H),3.72(t,J＝5.3Hz,2H),3.52(s,2H),2.03–1.93(m,4H),1.65–1.57(m,4H).
23、化合物S23的制备
S23的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.58(s,1H),10.92(s,1H),8.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dt,J＝33.1,7.4Hz,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.01–6.93(m,1H),6.02(d,J＝4.1Hz,1H),4.33(d,J＝11.2Hz,1H),3.94–3.83(m,2H),3.78(d,J＝12.2Hz,1H),3.61(d,J＝14.3Hz,1H),3.55(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),3.43(td,J＝11.8,5.8Hz,2H),2.40–2.30(m,2H),2.10(d,J＝6.9Hz,2H),1.74(dt,J＝26.6,5.7Hz,4H),1.54(ddd,J＝35.1,7.6,3.8Hz,2H),0.87(q,J＝6.0,5.0Hz,1H).
24、化合物S24的制备
化合物S24的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.79(s,1H),11.41(s,1H),8.69(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),6.01(d,J＝4.0Hz,1H),4.98(s,1H),3.80(d,J＝10.5Hz,4H),3.48(q,J＝5.1Hz,2H),2.33(dt,J＝7.3,3.4Hz,2H),2.12–2.02(m,2H),1.73(dq,J＝30.8,5.3Hz,4H).
25、化合物S25的制备
化合物S25的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.14(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(q,J＝5.6,3.8Hz,2H),7.73–7.66(m,1H),7.35(dq,J＝30.6,6.9Hz,3H),7.08(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),6.99(q,J＝5.2Hz,1H),5.99(d,J＝4.7Hz,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(dt,J＝11.4,5.5Hz,6H),3.39(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,2H),2.04(d,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.64(m,4H).
26、化合物S26的制备
化合物S26的合成步骤同化合物S15。1H NMR(400MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.14(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.75–7.66(m,1H),7.36(dt,J＝11.4,6.7Hz,3H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),5.99(d,J＝4.2Hz,1H),3.78(t,J＝4.4Hz,2H),3.59(d,J＝11.2Hz,10H),3.39(t,J＝5.2Hz,2H),2.35–2.29(m,2H),2.04(d,J＝5.3Hz,2H),1.71(q,J＝8.5,7.5Hz,4H).
27、化合物S27的制备
化合物S27的合成步骤同化合物S15。1H NMR(400MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.13(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.72–7.65(m,1H),7.35(dt,J＝11.8,6.8Hz,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),6.02–5.95(m,1H),3.75–3.68(m,2H),3.66–3.49(m,14H),3.37(t,J＝5.4Hz,2H),2.30(td,J＝6.1,3.2Hz,2H),2.03(q,J＝4.6,3.9Hz,2H),1.77–1.62(m,4H).
28、化合物S28的制备
化合物S28的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ8.17(dt,J＝4.9,2.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.66(m,2H),7.43–7.35(m,3H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),6.02(d,J＝3.7Hz,1H),4.45–4.38(m,4H),3.97–3.90(m,4H),2.33(dq,J＝6.5,3.3Hz,2H),2.06–2.01(m,2H),1.77–1.69(m,4H).
29、化合物S29的制备
化合物S29的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.79(dq,J＝31.1,6.7Hz,3H),7.41(dq,J＝21.9,7.1,6.6Hz,3H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),7.06(q,J＝6.4Hz,1H),6.04(t,J＝5.6Hz,1H),3.67(dtd,J＝23.0,12.6,6.0Hz,7H),2.35(s,2H),2.07(t,J＝6.4Hz,2H),1.82–1.68(m,4H).
30、化合物S30的制备
化合物S30的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.13(dt,J＝5.4,2.7Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.72–7.66(m,1H),7.40–7.30(m,3H),7.07(dd,J＝8.8,3.4Hz,1H),6.99(dt,J＝8.1,4.0Hz,1H),5.99(d,J＝4.4Hz,1H),4.25(ddt,J＝48.4,8.6,4.3Hz,1H),3.65(ddq,J＝33.9,14.6,3.0Hz,1H),3.56(tdd,J＝14.5,13.1,11.6,3.9Hz,2H),3.38–3.27(m,1H),2.30(dq,J＝7.2,3.6Hz,2H),2.07–1.99(m,2H),1.77–1.62(m,4H),1.20(d,J＝7.6Hz,7H).
31、化合物S31的制备
化合物S31的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.73(d,J＝3.5Hz,1H),10.86(d,J＝3.4Hz,1H),8.29(t,J＝5.9Hz,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),7.87–7.78(m,2H),7.73–7.65(m,1H),7.44–7.31(m,3H),7.08(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H),6.98(q,J＝5.1,3.9Hz,1H),6.02(d,J＝4.1Hz,1H),3.72(d,J＝3.3Hz,2H),3.35(d,J＝3.4Hz,2H),3.25(t,J＝4.6Hz,2H),2.34(dt,J＝7.2,3.7Hz,3H),2.08(d,J＝8.3Hz,2H),1.74(dq,J＝29.0,5.3Hz,4H),0.43(dt,J＝21.2,5.5Hz,4H).
32、化合物S32的制备
化合物S32的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.53(s,1H),10.69(s,1H),8.15(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.89–7.84(m,2H),7.68(td,J＝7.9,7.5,1.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝6.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),6.03–6.01(m,1H),3.65(s,2H),3.33(s,3H),3.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,2H),2.34(dq,J＝6.4,3.3Hz,2H),2.09(tt,J＝6.1,2.7Hz,2H),1.79–1.70(m,4H).
33、化合物S33的制备
化合物S33的合成步骤同化合物S15。1H NMR(700MHz,氯仿-d)δ14.66(s,1H),10.83(s,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.75–7.69(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.43–7.33(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),6.03(td,J＝3.9,1.9Hz,1H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.61(s,2H),3.22(q,J＝6.5Hz,2H),2.34(dq,J＝6.2,3.2Hz,2H),2.13–2.06(m,2H),1.80–1.68(m,5H),1.55(dt,J＝13.2,6.6Hz,4H),1.39(dq,J＝8.4,5.0Hz,4H).
34、化合物S34的制备
化合物S34的合成步骤同化合物S15。1H NMR(400MHz,氯仿-d+Methanol-d4)δ8.18(t,J＝5.7Hz,1H),8.13(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.77(dt,J＝6.2,1.6Hz,2H),7.70(ddd,J＝8.8,7.3,1.9Hz,1H),7.40–7.29(m,3H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),5.99(dt,J＝4.0,2.2Hz,1H),3.56–3.47(m,4H),3.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.30(p,J＝4.7,4.0Hz,2H),2.02(q,J＝4.7,3.9Hz,2H),1.76–1.63(m,4H),1.46(q,J＝6.9Hz,4H),1.27(s,6H).
35、化合物S35的制备
将化合物35-1(95mg)、吡啶(47.5mg)溶于无水DMF(3mL)中，0℃下加入化合物35-2(46.2mg)移至室温搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，旋干后柱层析，得化合物S35(13mg)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.54(td,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),7.16–7.04(m,4H),7.04–6.90(m,2H),6.02(t,J＝6.2Hz,1H),4.34(s,1H),4.16(s,2H),2.04–1.91(m,4H),1.66–1.55(m,4H).
36、化合物S36的制备
将化合物35-1(95mg)、36-1(80.6mg)、DIPEA(77.5mg)溶于无水THF(6mL)中，室温搅拌过夜，TLC检测反应，原料完全反应。向反应液加入0.4M NH3的二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌30分钟，TLC检测反应，原料完全反应，浓缩，旋干后柱层析，得化合物S35(15mg)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.46–7.39(m,4H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.01–6.93(m,4H),5.97(t,J＝6.0Hz,1H),4.86(s,2H),2.05–1.91(m,4H),1.67–1.56(m,4H).
37、化合物S37的制备
化合物S37的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.51–7.38(m,4H),7.18–7.07(m,2H),7.02–6.92(m,4H),6.01–5.94(m,1H),4.50(s,1H),3.21(d,J＝9.9Hz,6H),2.06–1.88(m,4H),1.68–1.55(m,4H).
38、化合物S38的制备
化合物S38的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.47–7.39(m,4H),7.12(d,J＝7.5Hz,2H),7.01–6.92(m,4H),5.97(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),4.31(ddd,J＝25.1,11.2,4.7Hz,2H),4.11(ddd,J＝25.2,11.2,1.0Hz,2H),3.61(dd,J＝25.2,5.0Hz,2H),2.26(t,J＝5.0Hz,1H),2.04–1.92(m,4H),1.67–1.56(m,4H).
39、化合物S39的制备
化合物S39的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.48–7.35(m,4H),7.16–7.08(m,2H),7.04–6.90(m,4H),6.00–5.91(m,1H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H),3.47(t,J＝4.7Hz,4H),2.03–1.92(m,4H),1.66–1.57(m,4H).
40、化合物S40的制备
化合物S40的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.48–7.38(m,4H),7.15–7.08(m,2H),7.02–6.92(m,4H),5.96(t,J＝6.3Hz,1H),5.34(s,1H),4.52(s,1H),3.67(td,J＝7.3,5.0Hz,2H),3.15(t,J＝7.3Hz,2H),2.02–1.93(m,4H),1.65–1.56(m,4H),1.40(t,J＝4.9Hz,1H).
41、化合物S41的制备
化合物S41的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.47–7.37(m,4H),7.16–7.09(m,2H),7.02–6.92(m,4H),5.99–5.91(m,1H),4.52(s,1H),3.62(t,J＝3.8Hz,2H),3.60–3.55(m,2H),3.24(s,3H),2.05–1.92(m,4H),1.65–1.55(m,4H),1.36(t,J＝4.9Hz,1H).
42、化合物S42的制备
化合物S42的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.72–7.60(m,2H),7.50–7.38(m,4H),7.23–7.10(m,2H),7.06–6.98(m,3H),6.98–6.92(m,1H),5.98(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),5.34(s,1H),4.39(s,1H),3.74(t,J＝4.1Hz,2H),3.37(s,3H),3.13(t,J＝4.1Hz,2H),2.06–1.90(m,4H),1.66–1.56(m,4H).
43、化合物S43的制备
化合物S43的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.66(dq,J＝4.9,2.4,2.0Hz,2H),7.49–7.38(m,4H),7.18–7.10(m,2H),7.04–6.91(m,4H),6.01–5.92(m,1H),5.34(s,1H),4.51(s,1H),3.83(td,J＝20.9,5.0Hz,2H),3.26(s,2H),2.26(t,J＝5.0Hz,1H),2.04–1.91(m,4H),1.66–1.54(m,4H).
44、化合物S44的制备
化合物S44的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.71–7.59(m,2H),7.51–7.37(m,4H),7.17–7.07(m,2H),7.05–6.91(m,4H),5.34(s,1H),4.50(s,1H),3.74(t,J＝4.7Hz,4H),3.54(t,J＝5.2Hz,2H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(t,J＝4.7Hz,4H),2.06–1.90(m,4H),1.69–1.54(m,4H).
45、化合物S45的制备
化合物S45的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.50–7.36(m,4H),7.18–7.07(m,2H),7.04–6.91(m,4H),6.14–6.01(m,1H),4.84(s,1H),4.49(s,1H),3.70(d,J＝2.9Hz,2H),2.64(t,J＝3.0Hz,1H),2.10–1.91(m,4H),1.69–1.55(m,4H).
46、化合物S46的制备
化合物S46的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.73–7.60(m,2H),7.53–7.37(m,4H),7.19–7.10(m,2H),7.10–6.90(m,4H),6.03–5.92(m,1H),5.34(s,1H),4.40(s,1H),4.09(td,J＝7.2,5.0Hz,2H),3.74(t,J＝7.3Hz,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H),2.07–1.89(m,5H),1.69–1.56(m,4H).
47、化合物S47的制备
化合物S47的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.47–7.37(m,4H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),7.02–6.90(m,4H),5.96(td,J＝6.2,1.2Hz,1H),3.33(td,J＝7.5,5.0Hz,2H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.05–1.91(m,4H),1.69–1.55(m,6H),1.43–1.24(m,7H).
48、化合物S48的制备
化合物S48的合成步骤同化合物S36。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.47–7.39(m,4H),7.15–7.09(m,2H),7.01–6.92(m,4H),5.96(ddd,J＝4.7,2.4,1.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.57(d,J＝7.1Hz,1H),4.49(s,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,1H),4.08–3.91(m,2H),3.49–3.39(m,2H),3.29(s,3H),3.23(td,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝19.6,5.2,1.9Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.30(dt,J＝18.2,5.6Hz,1H),2.26–2.16(m,2H),2.16–2.06(m,2H),2.04–1.96(m,2H),1.89(qdd,J＝12.6,5.0,2.7Hz,2H).
49、化合物S49的制备
化合物S49的合成步骤类似于化合物S36。1H NMR(700MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.12–8.03(m,1H),7.74–7.62(m,2H),7.61–7.50(m,1H),7.35–7.18(m,5H),6.98–6.86(m,3H),6.80–6.66(m,1H),6.02–5.91(m,1H),4.41–4.23(m,2H),4.22–4.06(m,4H),3.55–3.42(m,2H),2.31–2.17(m,2H),2.03–1.92(m,2H),1.76–1.54(m,4H).
50、化合物S50的制备
化合物S50的合成步骤类似于化合物S36。1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.16–8.11(m,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,2H),7.64–7.55(m,1H),7.36–7.27(m,5H),7.00–6.93(m,3H),6.88(dd,J＝16.9,8.3Hz,1H),6.07–6.01(m,1H),4.39–4.29(m,2H),4.17(t,J＝4.5Hz,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,1H),3.51(t,J＝5.7Hz,1H),3.30(dt,J＝30.6,5.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.37–2.27(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.78–1.62(m,4H).
51、化合物S51的制备
化合物S51的合成步骤类似于化合物S36。1H NMR(700MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.14(d,J＝3.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.64–7.59(m,1H),7.37–7.27(m,5H),7.02–6.94(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.06–6.01(m,1H),4.37(t,J＝4.6Hz,2H),4.23–4.13(m,2H),3.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.34–3.26(m,5H),2.35–2.27(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.77–1.64(m,4H).
52、化合物S52的制备
化合物S52的合成步骤类似于化合物S36。1H NMR(700MHz,CDCl3)δ14.86(s,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,2H),7.62–7.55(m,1H),7.48–7.37(m,2H),7.37–7.28(m,3H),6.98(t,J＝6.1Hz,1H),6.84(s,2H),6.16(s,1H),4.27–4.12(m,2H),4.01(s,2H),3.59(d,J＝46.8Hz,4H),3.39(d,J＝33.8Hz,4H),2.45–2.35(m,2H),2.28–2.16(m,2H),1.87–1.70(m,4H).
实施例2.化合物在分子水平上抑制MAT2A酶的活性测试
采用MAT2A phosphate assay方法检测化合物分子水平对MAT2A的抑制活性研究。其实验操作步骤如下：
酶反应缓冲液：50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，100mM KCl，0.005％[w/v]BSA，pH7.4，1mM DTT；384孔板配制30L反应体系，包含1ng/μL MAT2A酶、160μΜ底物Lmethionine、200μΜ ATP和1M起始的待测化合物；每组设置2复孔，另设无酶阴性对照、酶组对照；室温孵育1.5h；使用phosphate-assay-kit-picolorlock(Abcam，货号ab270004)试剂检测，用酶标仪(Bioteck synergy H1)623nM读化学发光；
采用以下公式计算化合物的抑制率：
抑制率(％)＝[(酶孔读值-空白读值)-(抑制剂读值-空白读值)]/(酶孔读值-空白读值)×100％，
用GraphPad软件计算半数抑制浓度IC50。结果如表1所示。
表1：实施例中部分化合物对MAT2A酶的抑制活性
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
S8 396.40 S42 59.01
S11 255.50 S43 86.30
S17 175.00 S44 168.50
S24 192.00 S45 71.39
S30 33.09 S46 84.44
S35 82.24 S48 50.19
S36 59.38 S49 116
S37 331.30 S50 104
S39 544.45 S51 143
S40 126.20 S52 147
S41 305.85 AG270 53.63
实施例3.化合物在细胞水平上抑制MAT2A酶的活性测试
采用HAP1和HAP1/MTAP-/-(白血病近单倍体细胞系)一对细胞，化合物作用72h，用SRB法检测化合物的增殖生长抑制活性。具体步骤如下：处于对数生长期的HAP1和HAP1/MTAP-/-细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72h，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用SRB法检测：弃去培养液，加入4℃预冷的10％的三氯醋酸(TCA)100μL/孔，4℃固定1小时后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥；加入由1％冰醋酸配制的SRB(4mg/mL)溶液100μL/孔，室温中染色15分钟；去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥；加入150μL/孔的Tris(10mM)溶液，室温放置15分钟；最后用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为560nm。
以AG 270为对照化合物，其结构式如下：
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
结果如表2所示。
表2.实施例中部分化合物对HAP1/MTAP-/-(白血病近单倍体细胞系)一对细胞增殖活性的抑制作用(SI＝HAP1 IC50/HAP1/MTAP-/-IC50)
*A指IC50≤2μM，B指2μM<IC50≤10μM，C指IC50>10μM
数据测试结果表明，S42的酶活性以及其对MTAP-/-的HAP1细胞增殖抑制作用与阳性化合物AG270相当，但是S42对MTAP-/-的HAP1细胞的选择性抑制作用较好，与MTAP+/+细胞相比，IC50倍数相差8倍，这提示该化合物与AG270相比，具有更好的安全性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，
其中，
X选自-CRARBRC、NRARB、ORA、SRA、CN、F，或者X和R1与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、-CRARBRC、-NRCRD、-ORC、-SRC、-L1-L2-L3-RE、羰基、酯基、羧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C5-C12杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基，或R1与R2与其连接的碳原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的5-7元碳环或杂环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
所述的L1选自下组：无、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、-C5-C7杂芳基-；
所述的L2选自下组：无、-C5-C7杂芳基-、-C(＝O)-、-O-S(O)0-2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-，其中RF为H或C1-C3烷基；
所述的L3选自下组：无、C1-C8亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、-(CH2CH2O)q-；
R3、R4各自独立地选自RA、5-7元碳环或5-7元杂环；
RA、RB、RC、RD各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C12杂芳基、螺环、桥环、稠环、C1-C6硅烷基、酮基、羰基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；
RE选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C8杂芳基、酯基、羧基、羟基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C12杂环基、-NH2、-NR’R”；
R’、R”各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，或者R’、R”与其相邻的氮原子共同构成取代或未取代的4-12元环、螺环、桥环或稠环，且所述取代或未取代的4-12元环、螺环、桥环或稠环任选含有0个或0个以上(1、2、3个)杂原子；
p、q各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7或8；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个、5个、6个等)取代基所取代：羧基、卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基羟基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O)2NH2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH2、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(R’)2或-NH-C(＝O)(R’)，R’为H或C1-C5的烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，X为-OH时，所述式I化合物具有呈互变异构的如式IIa和式IIb所示的结构：
其中，R1、R2、R3、R4如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式V所示的结构：
其中，L1、L2、L3、RE如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物具有式VI、VII或VIII所示结构：
其中，Y为O，X、R2、R3、R4、L3、RE、RF如权利要求1所述。
5.如权利要求3所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，L1为L2为-O-C(＝O)-NRF-、-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-NRF-或-(OCH2CH2)p-O-C(＝O)-，L3为C1-C8亚烷基、C1-C8卤代亚烷基、-(CH2CH2O)q-，其中RF为H或C1-C3烷基。
6.如权利要求3所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，RE选自：C1-C4烷氧基、羟基、C2-C6炔基、-NH2、-NR’R”。
7.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4各自独立地选自5-7元碳环或5-7元杂环，优选5-7元碳环。
8.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物选自下表所示的化合物：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(i)一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐；和
(ii)药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的化合物、或其异构体、药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一制剂，所述制剂用于预防和/或治疗与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病，其中所述与甲硫氨酸腺苷转移酶2a相关的疾病选自下组：实体瘤(如结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌和膀胱癌等)、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)等癌症。
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