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CN1168733C - 新的用于治疗肿瘤和炎症疾病的前药 - Google Patents

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CN1168733C CNB971034656A CN97103465A CN1168733C CN 1168733 C CN1168733 C CN 1168733C CN B971034656 A CNB971034656 A CN B971034656A CN 97103465 A CN97103465 A CN 97103465A CN 1168733 C CN1168733 C CN 1168733C
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Abstract

本发明提供了式I化合物：糖基-Y-[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-Z-C(＝Y)-活性化合物(I)上述化合物适于治疗癌性疾病，自身免疫病和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎。

Description

新的用于治疗肿瘤和炎症疾病的前药
在某些疾病中，药物的作用常常在于抑制病理性过度表达的酶，细胞因子或其它因子引起疾病的作用。然而，药物的抑制作用不仅延伸到疾病组织中的药理学靶结构(酶，细胞因子，因子)，而且还抑制健康组织中发生的作用。因此，常常观察到许多药物具有不希望的副作用。为了缓和药物的副作用，人们已设计了能使药物在疾病组织中更选择释放的实验系统。下文中简要描述了该系统。
ADEPT系统(抗体定向酶前药疗法，Bagshawe 1987，Br.J.Cacer.56：531-532)为两步系统，其中在第一步中i.v.注射抗体-酶共轭物(AEC)。基于其肿瘤选择性，AEC保留在肿瘤中，但在2-7天期间由健康组织排泄出。在第二步中i.v.注入的前药(无毒药物前体)由AEC的酶作用激活，在肿瘤中得到有毒药物。由于这种肿瘤-特异性前药激活作用，较之标准疗法，在肿瘤中观察到增加的药物浓度(5-50倍)，而在健康组织中观察到较低药物浓度。这样在人肿瘤异种移植模型中给出了更好的耐受性和优越的治疗效果(Sharma S.K.等人，1991，Disease Markers 9：225-231)。
FMPA法(融合蛋白介导的前药激活法〕的作用原理类似ADEPT系统，其中对于肿瘤-选择性前药激活，采用非免疫性人融合蛋白标记物替代异种，因此也是免疫性的AEC(Bosslet etal 1994，Cancer Res.54：2151-2159)。
在VDEPT系统(载体依赖性酶前药疗法，Trinh等人，Cancer Res.55：4808-4812)，在注入载体和编码酶的结构基因表达之后，以肿瘤选择方式同样激活两步重组的DNA混合物，前药。
Bosslet等人在1994，Cancer Res.54：2151-2159和1995，TumorTargeting 1.45-50中第一次将前药(葡糖醛酸基-间隔基-蒽环类抗生素，Jacquessy等人1991，WO92/19639)在坏死性肿瘤和炎症过程中的内源性激活作用(伴随有强抗肿瘤和抗炎症药理作用)称作PMT(前药单疗法)。在PMT系统的药理作用中，可以看出，对体内效力而言，不仅前药中的自身消去间隔基的化学性，而且前药中的药物组分的亲水性和摩尔细胞毒性都非常重要。与能诱导坏死的物质结合时，在PMT中观察到进一步增加的效力。尤其是，当对以共价键键合于凝固蛋白如截面组织因子的VEGF/VEGF受体复合物具有特异性的抗体接合物与适当前药结合使用时，在体内模型中显示出特别优良的药理活性。
意想不到的是，我们现已成功地合成了这样一类前药，在内源性酶激活之后，它们的体内活性大大高于EP0511917A1和EP0595133A2中所述的前药。这种优越活性一方面由间隔基的新的且优越的化学性质决定，而另一方面还由所用药物组分的高摩尔细胞毒性决定。间隔基的新的优越的化学性不同于特别是通过羟基键合于间隔基的活性化合物，糖基酶促裂解后，活性化合物的释放通过环化和消去间隔基发生。按照此方式，获得同时兼具有良好酶催解离性的稳定性改进前药。较之已知前药，本发明前药在生理条件下更稳定，这是由于它们不能如此迅速释放活性化合物。
本发明涉及式I前药和/或式I化合物生理上可耐受的盐：
   糖基-Y-[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-Z-C(＝Y)-活性化合物(I)
式中：糖基代表酶促可裂解的多-，低聚-或单糖，
W代表1)5-至14-员芳基，
     2)萘基，
     3)茚基，
     4)蒽基，
     5)菲基，
     6)具有1，2，3或4个选自氧，氮和硫杂原子的5-至14-员杂环基，
     7)(C1-C6)-烷基，
     8)(C2-C6)-链烯基，
     9)(C3-C6)-环烷基或
     10)苯基，
R代表1)氢原子，
     2)(C1-C4)-烷基，
     3)苯基，
     4)甲氧基，
     5)羧基，
     6)甲氧基羰基，
     7)-CN，
     8)-OH，
     9)-NO2，
     10)卤素如氟，氯或溴，
     11)磺酰基，
     12)氨磺酰，或
     13)(C1-C4)-烷基氨磺酰(sulfone-(C1-C4)-alkylamide)，
p为0或1，
n为0，1，2或3，
X代表1)氧原子，
     2)-NH-，
     3)亚甲氧基，
     4)亚甲氨基，
     5)亚甲基-(C1-C4)-烷基氨基，
     6)(C1-C4)-烷基氨基或
     7)(C3-C6)-环烷基氨基，
Y代表氧原子或-NH-，
Z代表1)(C1-C4)-烷基氨基，
     2)-N(CH3)-，
     3)-C(CH3)2-NH-，
     4)-CH(CH3)-NH-，
     5)-C(CH3)2-N(R2)-，其中R2代表(C1-C4)-烷基，或
     6)-NH-，当W代表(C1-C6)-烷基时，和
活性化合物是指具有生物活性的化合物，它通过氧基，伯-或仲氨基或亚氨基键合。
如果n为整数2或3，则每一基团R彼此独立具有R1)至R13中所述含义。术语烷基或链烯基应理解为是指其碳链可以是直链，支链或环状的基团；双键可以存在多次。环烷基是指例如3-至6-员单环如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。术语“具有1，2，3或4个选自氧，氮和硫杂原子的5-至14-员杂环基”包括例如衍生于下列杂环的基团：吡咯，氮杂，吡咯啉，吡啶，咪唑，嘧啶，三嗪，呋喃，1，2-二氮杂。噁唑，吡嗪，异噁唑，异噁唑啉，噻唑，异噻唑，异噻唑烷，吲哚，喹啉，异喹啉，苯并咪唑，吲唑，嘌呤，蝶啶，噻喃或噻吩。
适当的式I化合物的生理上可耐受的盐包括例如碱金属，碱土金属和铵盐，其中包括有机胺碱的那些盐。
术语单糖应理解为是指这样一些基团，如D-葡糖醛酸基，L-艾杜糖醛酸基，D-吡喃半乳糖基，N-乙酰基-D-氨基葡糖基-，N-乙酰基-D-氨基半乳糖基-，D-吡喃甘露糖基-或L-吡喃岩藻糖基。低聚-或多糖是由2至20个上述单糖构成，这些单糖彼此通过α-或β-O-配糖形式连接。单糖和基团Y间的结合为α-或β-配糖形式。影响糖基从基团Y上解离的适当的酶包括诱导酶(induronidase)，葡糖苷酶，半乳糖苷酶，N-乙酰基-D-氨基葡糖苷酶。甘露糖苷酶，岩藻糖苷酶或葡糖醛酸糖苷酶，优选β-葡糖醛酸糖苷酶。
适当的活性化合物是指如蒽环类抗生素这样的化合物，优选阿霉素，4’-表阿霉素，4-或4’-脱氧阿霉素，或者选自下述的化合物：鬼臼乙叉甙，N-双(2-氯乙基)-4-羟基苯胺，4-羟基环磷酰胺，长春碱酰胺，长春碱，长春新碱，丁苯哌丁醇，叔丁喘宁，酚喘宁，舒喘宁，毒蕈碱，羟基保泰松，水杨酸，对-氨基水杨酸，5-氟尿嘧啶，5-氟胞苷，5-氟尿苷，甲氨蝶呤，双氯高氯酸，氟灭酸，4-甲基氨基非那宗，茶碱，利心平，丝裂霉素，米托蒽酮，喜树碱，m-AMSA，紫杉醇，噻氨酯哒唑，去甲秋水仙碱，环磷酰胺，rachelmycin，顺氯氨铂，苯丙氨酸氮芥，博来霉素，氮芥子气，磷酰胺芥子气，槲皮素，染料木素，erbstatin，tyrphostine，rohitukin衍生物((-)-cis-5，7-二羟基-2-(2-氯乙基)-8-[4-(3-羟基-1-甲基)-哌啶基]-4H-苯并吡喃-4-酮；EP0366061)，维生素A酸，丁酸，大戟二萜醇酯，阿克拉霉素，孕酮，布赛来灵，它莫西尼，米非司酮，奥那斯酮，N-(4-氨基丁基)-5-氯-2-萘磺酰胺，吡啶基恶唑-2-酮，喹啉基噁唑酮-2-酮(quinolyloxazolone-2-one)，异喹啉基噁唑酮-2-酮，staurosporin，戊脉安，福斯高林，1，9-二脱氧福斯高林，奎宁，奎尼丁，利血平，18-O-(3，5-二甲基-4-羟基苯甲酰基)利血平酸盐，氯苄吲唑酸，buthionine sulfoximine，二硫代氨基甲酸二乙酯，环胞菌素A，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，N-(4-三氟甲基)-苯基-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺(WO9117748)，15-脱氧司加林，FK506，布洛芬，消炎痛，阿司匹林，柳氮磺胺吡啶，青霉胺，氯喹，地噻米松，强的松龙，利多卡因，苯丙酰苯心胺，普鲁卡因，甲灭酸，扑热息酮，4-氨基非那宗，muskosine，异丙喘宁，异丙肾上腺素，氨氯吡脒，对-硝基苯基胍苯甲酸盐或其被一个或多个羟基，氨基或亚氨基另外取代的衍生物。
优选其中活性化合物为细胞生长抑制剂，抗代谢物的前药，其中活性化合物为5-氟尿嘧啶，5-氟胞苷，5-氟尿苷，阿糖胞苷或甲氨蝶呤，其中活性化合物为嵌合在DNA中的物质，其中活性化合物为阿霉素，柔红霉素，去甲氧柔红霉素，表柔比星或米托蒽酮，其中活性化合物抑制拓扑异构酶I和拓扑异构酶II，其中活性化合物为喜树碱，鬼臼乙叉甙或m-AMSA，其中活性化合物为微管蛋白抑制剂，其中活性化合物为长春新碱，长春碱，长春碱酰胺，紫杉醇，噻氨酯哒唑或去甲秋水仙碱，其中活性化合物为烷基化剂，其中活性化合物为环磷酰胺，丝裂霉素C，rachelmycin，顺氯氨铂，磷酰胺芥子气，苯丙氨酸氮芥，博来霉素，氮芥子气或N-二(2-氯乙基)-4-羟基苯胺，其中活性化合物为新制癌菌素，calicheamicin，dynemicin或esperamicin A，其中活性化合物为激活核糖体的化合物，其中活性化合物为疣孢菌素A，其中活性化合物为酪氨酸磷酸激酶抑制剂，其中活性化合物为槲皮素，染料木素，erbstatin，tyrphostine或rohitukin衍生物，其中活性化合物为分化诱导物，其中活性化合物为维生素A酸，丁酸，大戟二萜醇酯或阿克拉霉素，其中活性化合物为激素，激素激动剂或激素拮抗剂，其中活性化合物为孕酮，布赛来灵，它莫西尼，米非司酮或奥那斯酮，其中活性化合物为能改变多型抗抑制细胞生长的物质，其中活性化合物为钙调蛋白抑制剂，其中活性化合物为蛋白激酶C抑制剂，其中活性化合物为P-糖蛋白抑制剂，其中活性化合物为线粒体结合己糖激酶的调节剂，其中活性化合物为Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶或谷胱苷肽-S-转移酶的抑制剂，其中活性化合物为超氧化物歧化酶抑制剂，其中活性化合物为细胞核中Mab Ki67所限定的增生有关蛋白的抑制剂，其中活性化合物为产生免疫抑制作用的物质，其中活性化合物为标准免疫抑制剂，其中活性化合物为大环内酯，其中活性化合物为环孢菌素A，雷怕霉素，FK 506，其中活性化合物为硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺或苯丁酸氮芥，其中活性化合物为具有抗炎作用的物质，其中活性化合物为非甾类消炎药，其中活性化合物为“慢作用抗风湿药”，其中活性化合物为类固醇，其中活性化合物为具有消炎，止痛或解热作用的物质，其中活性化合物为有机酸衍生物，其中活性化合物为非酸性止痛药/消炎药，其中活性化合物为羟基保泰松，其中活性化合物为局部麻醉剂，其中活性化合物为抗心率失常药，其中活性化合物为Ca++拮抗剂，其中活性化合物为抗组胺药，其中活性化合物为拟交感神经药或其中活性化合物为对人尿激酶具有抑制作用的物质；以及上述活性化合物的衍生物，其中活性化合物通过氧基，-NH基或亚氨基与式I化合物的基团Y键合。
活性化合物还优选上述实例中所述的氮芥化合物，奎宁或潘生丁。
前药优选为这样一类化合物，其中：
糖基代表酶促可裂解的葡糖醛酸，
W代表苯基，
R代表氢原子，CN，硝基，氟，氯溴，
p为0，
n为整数0，1或2，
Y代表氧原子，
Z代表-N(CH3)-，-C(CH3)2-NH-，-CH(CH3)-NH-，-C(CH3)2-N(C1-C4)烷基)-，-CH(CH3)-N(C1-C4)烷基)-和
活性化合物代表通过氧基(hydroxyl)，氨基或亚氨基连接的具有生物作用的化合物。
特别优选的化合物包括：
2-[N-甲基-N-[(4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)笨氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸，
2-[N-甲基-N-[(4-(N，N’-二(2-碘乙基)氨基)笨氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸，
Figure C9710346500131
或
本发明还涉及制备式I前药的方法，该方法包括将式II化合物与具有活化羧基，氨基或亚氨基的化合物反应：
   糖基-Y[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-Z    (II)
其中基团糖基，Y，X，p，W，R，n和Z的定义同上式I中所述，
其中反应是在选自乙腈，二恶烷，四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮的溶剂存在下进行，然后水解除去保护基。
活性化合物的活化例如按照下述文献所述进行：H.J.Marley，Chem.Soc.Chem.Communication(1987)，p112-113或H.Hagemann Angew.Chem.，93(1981)，p813-814。保护基的除去例如是在甲醇，乙醇或水存在下使用碱金属氢氧化物溶液，碱金属碳酸盐，碱金属氰化物，氧化钡，哌啶或吗啉进行。
本发明还涉及药物，其包括有效量至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中基团糖基，Y，X，p，W，R，n，Z和活性化合物的定义同上，以及药物上适当的和生理上可耐受的赋形剂，添加剂和/或其它活性化合物和辅剂。
基于其药理特性，本发明化合物特别适于预防和治疗所有这些疾病或病症，在那些疾病过程中，由于细胞损伤，能裂解糖基的胞内酶被过度表达和/或释放或变得可利用。这些疾病尤其是这样一些疾病，如癌症，自身免疫病或炎症，免疫或代谢性有关的急性和慢性关节炎和关节病，特别是癌性疾病和类风湿性关节炎。
本发明进一步涉及式I化合物在生产预防和治疗癌性疾病，自身免疫病和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎的药物方面的应用。
本发明还涉及制备药物的方法，所述方法包括将至少一种式I化合物与药物上适当的和生理上可耐受的赋形剂和，如果需要，另外的适当活性化合物，添加剂或助剂混合制成适当的给药剂型。
适当的制剂形式包括例如注射液，其制剂中使用常规辅剂，如赋形剂，粘合剂，膨胀剂或润滑剂和增溶剂。通常使用的可被提及的辅剂包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，甘露糖醇和其它糖类，滑石，乳蛋白(lactoprotein)，明胶，淀粉，纤维素及其衍生物，动物和植物油如鳕鱼肝油，向日葵油，花生油或芝麻油，聚乙二醇以及溶剂如无菌水和一元-或多元醇如甘油。脂质体或人蛋白也可用作赋形剂。
药物制剂优选以剂量单位形式制备和给药，每一单位含有一定量作为活性成分的本发明式I化合物。就注射液而言，对于大约70kg体重的成年患者，这种剂量可以高至大约10g，但优选大约3至5g。然而，在一些情况下，更高或更低的日剂量可能比较适当。日剂量的给用不仅可以以单一剂量单位或数个较小剂量单位的形式一次给用，还可以通过以一定时间间隔多次给用分剂量形式进行。
本发明的前药也可以用于所有非肿瘤性疾病，其中尤其在激活状态下，产生巨噬细胞，粒性白细胞和血小板。在激活状态下，上述细胞主要分泌胞内酶，这使得本发明前药的位点专一激活成为可能。
在肿瘤适应症中，本发明前药的激活可由染色肿瘤细胞释放的胞内酶完成。这种现象特别是在有较大肿瘤(直径大于0.3cm)时发生，但也可以在用免疫毒素，细胞生长繁殖抑制剂，照射，融合蛋白标记物或抗体-酶接合物处理损伤肿瘤之后发生。
由于本发明前药中的糖基部分是如此选择，使得它仅能被在病理生理条件下局部释放的酶解离，而亲脂药物同样也只能在靶组织中释放，并显示其细胞毒作用。
本发明前药和细胞毒性药物组分的优越作用可通过将细胞毒性药物组分与本发明前药和另一种细胞毒性药物组分结合而增加。相应于综合化学疗法，其中使用具有不同作用机理的细胞毒性组分的前药结合物在这里是有利的。使用能在DNA中产生十分有效的单链和双链断裂的活性化合物如calicheamicin看起来特别适宜。然而，特别优选的是其中一种药物具有细胞毒性潜势，而另一药物能阻滞抗多药性的本发明前药结合物。
本发明进一步涉及药物组合物，所述组合物包括式I化合物和抗体-酶接合物。抗体-酶接合物应理解为是指这样化合物，它们通过抗体部分与肿瘤组织或发炎组织专一性结合，并且含有能裂解式I化合物的糖基的酶部分。这类化合物的实例见EP0501215，EP0390530或EP0623352中所述。
实施例1：氮芥衍生物前药(F373；化合物11)按下述路线合成：
Figure C9710346500161
合成原料为2-氨基-4-硝基苯酚(化合物1)。化合物1首先借助甲基碘(化合物2)单甲基化并将氨基官能团保护成BOC衍生物(化合物3)。被保护葡糖醛酸通过利用氧化银偶合化合物3和其溴化物(化合物4)被引入，得到化合物5。用HCl除去BOC保护基后，得到胺(化合物6)。反应化合物7，得到氯甲酸酯(化合物8)，将其与化合物6缩合，得到化合物9。分两步(MeON/MeOH，然后NaOH水溶液)经化合物10断裂化合物3的葡糖醛酸部分的酯，得到前药(化合物11)。
化合物2：
2-(N-甲基氨基)-4-硝基苯酚(2)
三乙胺(2ml，14.4mmol)加到2-氨基-4-硝基苯酚(1)(1.54g，10mmol)和甲基碘(1ml，16mmol)的甲醇(10ml)溶液内。在40℃反应1小时后，再加入甲基碘(1ml)和三乙胺(1ml)并将混合物在40℃进一步搅拌2小时。真空浓缩反应混合物至干，残留物加到2N乙酸钠水溶液内，混合物用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥并硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇95/5)。产量880mg(52％)。
C7H8N2O3：
计算值    C：50.02    H：4.76    N：16.73
实测值    C：50.00    H：4.80    N：16.66
熔点：148℃(甲苯)
1H NMR(250MHz，DMSO)：
δ7.44)(dd，Jortho＝9Hz，Jmeta＝3.0Hz，1H)，
  7.13(d，J＝3Hz，1H)，
  6.77(d，J＝9Hz，1H)，
  2.76(s，3H).
IR(KBr)：v(cm-1)3363(OH)，1538，1338(NO2).
MS(DCl，NH3)：m/z[M+H]+：169.
化合物3：
2-(N-BOC，N-甲基氨基)-4-硝基苯酚(3)
将二碳酸二叔丁酯(14g，64.15mmol)，碳酸钾(17g，123mmol)和水(50ml)加到2-N-甲基-氨基-4-硝基苯酚(2)(4.18g，24.9mmol)的四氢呋喃(50ml)中，并将混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵水溶液酸化并用乙酸乙酯提取，提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物与碳酸钾(17g，123mmol)在甲醇(100ml)中一同搅拌2小时，混合物用饱和氯化铵水溶液酸化并用乙酸乙酯提取，提取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。产物用硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)。产量6.2g(93％)。
C12H16N2O5
计算值    C：53.72    H：6.01    N：10.44
实测值    C：53.64    H：6.20    N：10.36
熔点：197℃(甲苯/石油醚)
1H NMR(250MHz，DMSO)：
δ8.10-8.00(2H)，
  7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，
  3.04(s，3H)，
  1.40-1.30(9H).
IR(KBr)：v(cm-1)3129(OH)，1672(CO)，1529，1339(NO2).
MS(DCl，NH3)：m/z    [M+H]+：269，
                     [M+H-C4H8]+：213，
                     [M+H-C4H8OCO]+：169.
化合物5：
2-(N-BOC，N-甲基氨基)-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(5)
将氧化银(0.23g，0.992mmol)和2-(N-BOC，N-甲基氨基)-4-硝基苯酚(3)加到2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-葡糖醛酸甲酯溴化物(4)(126mg，0.317mmol)的乙腈(5ml)溶液中。反应混合物于室温搅拌1小时，通过硅藻土(Celite)过滤并真空浓缩。产物用硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)。产量165mg(89％)。
C25H32N2O14
计算值    C：51.37    H：5.52    N：4.79
实测值    C：51.79    H：5.72    N：4.66
熔点：80℃(甲苯/石油醚)
[α]D 20＝-39°(c＝1.02，CHCl3).
1H NMR(250MHz，CDCl3)：
δ8.14(dd，Jortho＝9Hz，Jmeta＝2.5Hz，1H)，
  8.15-8.05(1H)，
  7.30-7.20(1H)，
  5.45-5.30(4H)，
  4.25(d，J＝9Hz，1H)，
  3.73(s，3H)，
  3.13(s，3H)，
  2.15-2.05(9H)，
  1.65-1.40(9H).
IR(CDCl3)：v(cm-1)1760(CO，酯)，1699(CO，氨基甲酸酯，
           1529，1349(NO2).
MS(DCl，NH3)：m/z  [M+NH4]+：602.
化合物6：
2-(N-甲基氨基)-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(6)
室温搅拌2-(N-BOC，N-甲基氨基)-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(5)(3g，5.13mmol)的2.12M盐酸的乙酸乙酯(60ml)溶液1小时。将溶液加到过量饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物用硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)。产量2.14g(86％)，黄色固体。
C20H24N2O12
计算值    C：49.59    H：4.99    N：5.78
实测值    C：49.81    H：5.12    N：4.80
熔点：120℃(甲苯/石油醚)
[α]D 20＝-58°(c＝1,04，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ7.53(dd，Jortho＝8.5Hz，Jmeta＝2.5Hz，1H)，
  7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，
  6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，
  5.45-5.30(1H)，
  5.16(d，J＝7Hz，b，1H)，
  4.50(d，J＝5Hz，1H)，
  4.24(d，J＝9Hz，1H)，
  3.75(s，3H)，
  2.90(d，J＝5Hz，1H)，
  2.10-2.05(9H).
IR(CDCl3)：v(cm-1)3443(NH)，1758(CO)，1553，1346(NO2).
MS(DCl，NH3)：m/z    [M+H]+：485.
化合物8
氯甲酸4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基]苯酯
将溶在甲苯中的光气(1.93M)(8ml，15.4mmol)加到4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基]苯酚盐酸盐(7)(1.85mmol)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。加入三乙胺(1ml，7.17mmol)后，混合物在0℃另搅拌1小时。然后过滤悬浮液，并于室温真空浓缩。硅胶快速层析，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到无色液体产物，此产物立刻用于下步反应。产率70％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：
δ7.10(d，J＝9Hz，2H)，
  6.66(d，J＝9Hz，2H)，
  3.73(t，J＝6.5Hz，4H)，
  3.63(t，J＝6.5Hz，4H).
IR(CDCl3)：v(cm-1)1779(CO)，1514(芳环).
MS(DCl，NH3)：m/z    [M+H]+：296，
                     [M+2+H]+：298.
化合物9
2-[N-甲基-N-[4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(9)
2-(N-甲基氨基)-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(6)(0.50g，1.03mmol)加到氯甲酸4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基]苯酯(8)(0.31g，1.04mmol)的四氢呋喃(15ml)和二异丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)溶液中，并回流混合物2小时。冷却至室温后，将其浓缩。产物用硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97.5/2.5)。产量487mg(64％).C31H35N3O14Cl2：
计算值    C：50.00    H：4.74    N：5.64Cl：9.52
实测值    C：49.90    H：4.82    N：5.62Cl：9.78.
熔点：101℃(甲醇)
[α]D 20＝-47°(c＝1.10 in CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ8.25-8.15(2H)，
  7.45-7.35(1H)，
  7.25-7.05(1H)，
  6.95-6.85(1H)，
  6.70-6.55(2H)，
  5.45-5.25(4H)，
  4.28(d，J＝9Hz，1H)，
  3.80-3.55(11H)，
  3.38(s)2非对映氨基甲酸酯    (40/60)3H，
  3.27(s)，
  2.20-2.00(9H).
IR(CDCl3)：v(cm-1)1760(CO，酯)，1722(CO，氨基甲酸酯，1530，1350(NO2).
MS(DCl，NH3)：m/z    [M+H]+：744；[M+2+H]+：746，
                        [M+Na]+：766，[M+2+Na]+：768
化合物10：
2-[N-甲基-N-[4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸甲酯(9)
-15℃下，将甲醇钠(2mg，0.037mmol)加到2-[N-甲基-N-[4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-葡糖醛酸甲酯(9)(68mg，0.0915mmol)的甲醇(5ml)悬浮液中，并将混合物于-15℃搅拌6小时。用离子交换剂(Amberlite IRC-50S)中和并过滤后，浓缩溶液并硅胶层析，使用乙酸乙酯为洗脱剂。产量50mg(89％)。
C25H29N3O11Cl2缺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
δ8.22(sl，1H)，
  8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，
  7.25(d，1H)，
  7.15-6.90(2H)，
  6.80-6.45(2H)，
  5.06(1H)，
  4.09(1H)，
  4.20-3.15(17H).
IR(CDCl3)：v(cm-1)3601，3448(OH)，714(CO)，1528，1349(NO2).
MS(ES)：m/z    [M+Na]+：640，[M+2+Na]+：642.
化合物11
2-[N-甲基-N-[4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸(11)
-15℃下，将0.3ml1N氢氧化钠水溶液加到化合物10(50mg，0.0809mmol)的丙酮(4ml)溶液内。混合物在-15℃搅拌2小时，用1N盐酸中和并真空浓缩(T＜40℃)。产物用硅胶层析，使用乙腈/水(9/1)。产量45mg(89％)。
C24H27N3O11Cl2缺
1H NMR(250MHz，CD3OD)：
δ8.30(sl，1H)，
  8.24(dd，Jortho＝9Hz，Jmeta＝2.5Hz，1H)，
  7.52(d，J＝9Hz，1H)，
  6.99(d，J＝9Hz，2H)，
  6.69(d，J＝9Hz，2H)，
  5.23(1H)，
  3.89(d，J＝9Hz，1H)，
  3.80-3.33(1H).
IR(KR)：v(cm-1)3418(OH)，1705(CO)，1516，1349(NO2).
MS(ES)：m/z    [M-H]+：603
               [M+2-H]+：605.
实施例2
2-[N-甲基-N-[4-(N，N’-二(2-碘乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸(12)b(21W化合物12)：
Figure C9710346500251
上述化合物的合成按类似于实施例1的方法进行。
实施例3
(化合物13)：奎宁前药(F391)
Figure C9710346500252
上述化合物的合成按类似于实施例1的方法进行。
实施例4(化合物14)：潘生定前药(F392)
上述化合物的合成按类似于实施例1的方法进行。
实施例5：酶促裂解F373
经β-葡糖醛酸糖苷酶温育，前药F373(化合物11)被酶促裂解成芳香氮芥衍生物(4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基]苯酚)(化合物7)，葡糖醛酸和间隔物。
F373→葡糖醛酸+
化合物7    间隔物(化合物15)
前药F373的无水DMSO溶液是稳定的。为研究其裂解性，将10μlF373溶液(5mg/ml，DMSO)用180μl0.02M磷酸缓冲液(pH7.2)和10μl大肠杆菌β-葡糖醛酸糖苷酶(Sigma)(330μg/ml)处理并将混合物在37℃温育。每批25μl用225μl0.1M磷酸缓冲液(pH3.0)(85％)和乙腈(15％)稀释，并立即借助下述HPLC系统分析。
HPLC系统：
所用的HPLC系统由下述部分构成：梯度泵(Gynkotek，480型)，自动进样器(Abimed，231/401型)，UV检测器(Beckman，166型，检测波长212nm)和分析装置(Beckman，System Gold)。分离是在RP柱(Zorbax SB-C 18，5μm，125×4.6mm)上进行。流动相由下述系统的两种组分构成：
    A-乙腈
    B-0.02M磷酸缓冲液(pH3.0)
    0分钟：     15％A，85％B
    15分钟：    75％A，25％B
    25分钟：    75％A，25％B
    27分钟：    15％A，85％B
    35分钟：    15％A，85％B
发现下述峰面积：
    时间      F373      化合物7    间隔化合物15
    分钟    RT＝12,6    RT＝10,7    RT＝14,1
      0      19,41        0           0
      1      10,46        3,32        1,92
      5      0,35         7,43        4,75
      7      0            7,33        5,37
      10     0            6,79        5,43
      15     0            5,58        5,43
      25     0            4,00        5,70
      60     0            0,88        6,53
实施例6：在有或无β-葡糖醛酸糖苷酶存在下，F373，391和392对肿瘤细胞的细胞毒作用
在96孔微量滴定板中，将每孔2×103LoVo细胞用100μlMEM+10％FCS接种。24小时后，向100μl培养基中加入需要浓度的受试化合物，并且任选地另外加入β-葡糖醛酸糖苷酶(50μg/ml最终浓度；Sigma G 7896)。每组4孔；对照组仅用培养基孵育。65小时后，加入50μlMTT(2.5mg/ml，溶在PBS中)，3小时后移去上清液。加入100μlDMSO/孔，溶解活细胞形成的染剂。利用多扫描光度计340CC(Flow)，在492nm处测量每一孔的消光系数。平均每组4孔所测得的值，并根据这些数值利采用GraFit 3.0软件绘制剂量应答曲线并计算IC50值。
化合物    无β-gluc.     有β-gluc.
(前药)    IC50(μmol)   IC50(μmol)
F 373    ＞500           6.3
F 391    ＞400           113
F 392    ＞400           49.5
前药F 373中的毒性化合物为化合物7(实施例1，第15页〕，并且当其单独测试时显示出5μmol IC50值。前药F 391中的毒性化合物为奎宁，并且当其单独测试时显示出103μmol IC50值。前药F 392中的毒性化合物为潘生定，并且当其单独测试时显示出43μmol IC50值。

Claims (8)

1.式I化合物和/或式I化合物生理上可耐受的盐：
糖基-Y-[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-Z-C(＝Y)-活性化合物    (I)式中：糖基代表酶促可裂解的多-，低聚-或单糖，W代表1)5-至14-员芳基，
 2)具有1，2，3或4个选自氧，氮和硫杂原子的5-至14-员杂环基，
 3)(C1-C6)-烷基，
 4)(C2-C6)-链烯基或
 5)(C3-C6)-环烷基，R代表1)氢原子，
 2)(C1-C4)-烷基，
 3)苯基，
 4)甲氧基，
 5)羧基，
 6)甲氧基羰基，
 7)-CN，
 8)-OH，
 9)-NO2，
 10)卤素如氟，氯或溴，
 11)磺酰基，
 12)氨磺酰，
 13)(C1-C4)-烷基氨磺酰，
 p为0或1，
 n为0，1，2或3，X代表1)氧原子，
 2)-NH-，
 3)亚甲氧基，
4)亚甲氨基，
5)亚甲基-(C1-C4)-烷基氨基，
6)(C1-C4)-烷基氨基或
7)(C3-C6)-环烷基氨基，
Y代表氧原子或-NH-，
Z代表1)(C1-C4)-烷基氨基，
2)-N(CH3)-，
3)-C(CH3)2-NH-，
4)-CH(CH 3)-NH-，
5)-C(CH3)2-N(R2)-，其中R2代表(C1-C4)-烷基，或
6)-NH-，当W代表(C1-C6)-烷基时，和活性化合物是指具有生物活性的化合物，它通过氧基，伯-或仲氨基或亚氨基键合。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中：
糖基代表酶促可裂解的葡糖醛酸，
W代表苯基，
R代表氢原子，CN，硝基，氟，氯，溴，
p为0，
n为整数0，1或2，
Y代表氧原子，
Z代表-N(CH3)-，-C(CH3)2-NH-，-CH(CH3)-NH-，-C(CH3)2-N(C1-C4)烷基)-，-CH(CH3)-N(C1-C4)烷基)-。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，其中所述的式I化合物为：
2-[N-甲基-N-[(4-(N，N’-二(2-氯乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸，
2-[N-甲基-N-[(4-(N，N’-二(2-碘乙基)氨基)苯氧基羰基]氨基]-4-硝基苯基-β-D-葡糖醛酸，
Figure C971034650004C1
或
4.制备式I化合物的方法，包括将式I I化合物与带有活化羧基，氨基或亚氨基的化合物反应：
糖基-Y[-C(＝Y)-X-]p-W(R)n-Z    (II)其中糖基，Y，X，p，W，R，n和Z的定义同权利要求1中式I，其中反应是在选自乙腈，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮的溶剂存在下进行，然后水解除去保护基。
5.用于预防和治疗癌性疾病、自身免疫病和慢性炎症性疾病的药物，其包括有效量至少一种权利要求1至3中的任一项所述的式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，以及药物上适当的和生理上可耐受的赋形剂。
6.权利要求1所述的式I化合物在生产用于预防和治疗癌性疾病，自身免疫病和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎的药物中的应用。
7.生产药物的方法，其包括将至少一种权利要求1所述的式I化合物与药物上适当的和生理上可耐受的赋形剂混合制成适当的给药剂型。
8.用于预防和治疗癌性疾病、自身免疫病和慢性炎症性疾病的药物制剂，其中包括权利要求1至3中的任一项所述的式I化合物和能酶促裂解式I化合物中糖基的抗体-酶接合物。
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