CN116874403A - 一种角黄素的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种角黄素的合成方法，以β‑胡萝卜素为原料，在氧化剂存在下加入氯酸盐进行反应，其中反应过程中多羟基中间体的质量为生成的角黄素质量的5‑15％；本发明解决了C40路线反应过程中水油相乳化严重，产品中金属离子超标，存储过程中全反式含量降低，产品易二聚导致结块严重等问题。

Description

一种角黄素的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种角黄素的合成方法。

背景技术

角黄素是一种良好的着色剂，是一种具有很高应用价值和经济价值的添加剂。角黄素的人工合成通常采用C40合成法，即以β胡萝卜素为原料在氧化剂的作用下发生氧化反应得到角黄素。该路线一步法生成角黄素，工艺步骤简单，是目前合成角黄素的主流工业化路线。专利US4212827A公开了一种制备斑蝥黄的方法，在催化剂存在下用氯酸盐或溴酸盐来氧化β-胡萝卜素。

但是，现有技术中以β胡萝卜素为原料合成角黄素存在以下问题：(1)氧化反应收率低，仅为70-75％；(2)角黄素晶体中残留大量的氧化性的碘单质和氧化性的氯酸根，导致晶体在存储过程中全反式含量逐渐下降。我们知道，角黄素作为动物营养品，其最具生物活性的为全反式角黄素，若所得角黄素反应液不能长时间存储，则其生活活性大幅度降低；(3)一直以来，传统工艺均采用无机盐水溶液催化体系，使得水油两相易乳化，难以有效分离，部分角黄素油相溶解水溶液中，从而进一步使得角黄素收率下降，也导致无机废水难以生化处理；(4)由于反应生产的角黄素不能及时进行分离等后处理，可能需要暂时存储一段时间，角黄素产品中由于含有大量的碳碳双键，存储时容易发生二聚反应，导致产品粘度变大，得到的产品易结块，不易结晶析出。

因此，如何创设一种分离效果好、全反式含量稳定的角黄素的合成方法极为关键。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种角黄素的合成方法，该方法以β胡萝卜素为原料在酸化的氯酸盐和碘化物作用下合成角黄素，通过控制反应过程中多羟基中间体的含量来控制产品质量。

为解决上述问题，本发明提供了一种角黄素的合成方法，以β-胡萝卜素为原料，在氧化剂存在下加入氯酸盐进行反应，其中反应过程中多羟基中间体的质量为生成的角黄素质量的5-15％；

多羟基中间体的结构式为：

进一步的，所述的氧化剂为碘化物，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、三碘化氮、碘化铵中的一种或多种，优选碘化钠。

进一步的，体系中还加入有酸，所述酸为无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、次氯酸、硝酸等中的一种或多种，优选硫酸，硫酸的质量百分数为1-98％。优选2-50％。

进一步的，所述氯酸盐主要为氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钙、高氯酸钾、高氯酸钠、亚氯酸钾中的一种或多种，优选氯酸钠；所述氯酸盐可以为固体或以水溶液的方式添加，氯酸盐水溶液中氯酸盐的质量百分数为0.01-50wt％，优选5-30wt％。

进一步的，所述氯酸盐、氧化剂、酸与β胡萝卜素的摩尔比为(1-20)：(0.05-2.0)：(0.01-1.0)：1，优选(5-15)：(0.1-1.0)：(0.05-0.5)：1。

进一步的，反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合物，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、甲苯，间二甲苯中一种或多种，优选二氯甲烷。有机溶剂与水的质量比为0.5:1-10:1，优选1:1-5:1，每克β胡萝卜素中加入的混合溶剂为0.5-100g，优选1-50g。

本发明中，反应进行的程度可通过控制氧化剂的加入速率或氯酸盐的加入速率或搅拌速率、反应温度等方式控制反应进程，从而控制多羟基中间体的含量，本领域技术人员可根据本领域公知常识进行调整选择。

进一步的，所述角黄素的合成方法包括以下步骤：

(1)向反应釜中加入β-胡萝卜素和混合溶剂，搅拌均匀后再向其中加入一定量的酸和碘化物，搅拌状态下在一定的温度和压力下再加入氯酸盐的水溶液，然后保温反应一定时间后停止搅拌，静置。

(2)静置分层取有机相脱溶剂，再进行异构化，过滤干燥后得到角黄素晶体。

本发明步骤(1)中，采用滴加的方式加入氯酸盐，滴加时间为0.01-1.0h，优选0.1-0.5h。

本发明步骤(1)中，加入氯酸盐时，温度为-20-10℃，优选0-5℃。

本发明步骤(1)中，加入氯酸盐时，反应转速为50-700rpm，优选100-300rpm。

本发明步骤(1)中，加入氯酸盐时，反应压力为0.1～7.0MPa，优选1～5.0MPa。

滴加完毕后，继续保温反应。

本发明中，保温反应温度为0-80℃，优选10-40℃，

本发明中，保温反应压力为0.01～10.0MPa，优选1.0～5.0MPa。

本发明中，保温反应时间为5-20h，优选10-17h。

本发明中，保温反应转速为200-1000rpm，优选300-700rpm。

本发明步骤(2)中，所述脱溶剂的温度为10-50℃，优选20-35℃。所述异构化温度为50-200℃，优选70-120℃。所述异构化的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正丁醇、甲苯、二甲苯等中的一种或多种，优选乙酸乙酯。

本发明中反应路线示意如下：

其中，反应1相对于反应2为快反应，反应过程中存在多羟基中间体的累积。反应3为角黄素在酸性环境下发生二聚反应，生成重组分二聚体。

申请人研究发现：当多羟基中间体的含量增大时，如大于15％，有机相中含有亲水基团羟基增多，导致水油两相乳化严重，有机相中碘单质、氯酸根离子含量增大，使得角黄素全反式含量下降。

多羟基中间体容易离去一个氢，形成C-O·自由基，而其结构中强烈的共轭稳定化作用，环烷烃延伸出去端羟基的庞大的空间位阻，使其能以自由基形式存在能够稳定存在，故本身不能二聚，但能捕获活性自由基，具有防止角黄素二聚形成重组分的功能。

故当多羟基中间体的含量小于5％，临时存储时，氧化反应生成的角黄素二聚体会显著增多，导致角黄素形成高粘度体系，使得产物难以形成晶型良好的晶体而呈现粘油状液滴或结块现象，商业应用价值显著减小。

本发明的方法解决了传统C40路线反应过程中需加入危化品过氧化物，水油相乳化严重，产品中金属离子超标，反应液在存储过程中全反式含量降低，产品角黄素易二聚导致结块严重等问题。

附图说明

图1为多羟基中间体的核磁氢谱图。

图2为角黄素的核磁氢谱图。

具体实施方式：

本发明所用碘化物、氯酸盐、酸、二氯甲烷均购买于上海泰坦科技有限公司，β胡萝卜素购买于新和成股份有限公司，纯度为96％。

本发明以下实施例中，最终产物的各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；

液相色谱条件如下：色谱柱：Waters XSelect HSS T3，4.6μm×250mm；进样量：2～10μL，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测器：紫外检测器(UV)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。无机盐阴离子中各组分分析采用离子色谱进行，离子色谱分析的条件与液相色谱一致。无机盐阳离子中各组分分析采用电感耦合等离子光谱(简称，ICP)进行分析。所得角黄素晶体的粒径采用激光粒度仪进行分析。

本发明以下实施例中，反应过程中多羟基中间体、产物角黄素的含量采用上海ABB工程技术有限公司的在线近红外光谱仪进行监测。系统配置：ABB FTPA2000-260+插入式透射探头+Horizon MB软件，光程2mm,波数范围4500-10000cm-1,扫描次数128次,分辨率16cm-1。

多羟基中间体及产物角黄素的核磁表征用Bruker 600NMR核磁共振仪测试。

本发明角黄素产品中全反式产物的存储稳定性计算公式为：全反式产物的存储稳定性＝(存储前的全反式含量-存储后的全反式含量)/存储前的全反式含量*100％。

实施例1：

氮气氛围下，在3L釜中取96wt％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在559g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:1。调节搅拌为100rpm，调控系统温度为0℃，压力为1MPa后，向其中加入一次性加入29.98g，0.2mol的碘化钠和0.5mol质量分数为2wt％的硫酸水溶液，混合均匀后滴加8mol，质量分数为5wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.5h。滴加完毕后调节转速至300rpm，温度为0℃，压力为1MPa继续保温反应10h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为6.2wt％(滴加0.1h)、7.3wt％(滴加0.5h)、9.9wt％(滴加结束继续保温7h)和10.5wt％(滴加结束继续保温10h)。

保温反应结束后，水油两相在1.0min内出现明显的相界面。水相中产品角黄素含量为0ppm，说明体系不产生乳化现象，即水相不需要用额外的有机溶剂进行洗涤，大幅度较少生产成本。实验检测，有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量小于1ppm。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为89.0wt％，角黄素中全反式含量为60.5wt％。多羟基中间体的含量为10.5wt％，角黄素二聚体含量为0.5wt％(角黄素含量、多羟基中间体的含量和角黄素二聚体含量均为扣除溶剂后各组分的归一含量)。说明当多羟基中间体的含量为10.5wt％时，能够在体系中起到较好的阻聚作用，使得角黄素二聚体含量低。

25℃下再将氧化反应液放置于氮气氛围中14d，其全反式含量仍为60.4wt％，说明所得产品液角黄素具有良好的全反式存储稳定性为99.8％。

将反应液脱完溶剂，以乙酸乙酯在77℃下异构后，过滤分离，干燥后得到晶型良好的固体，其晶型尺寸分布如下所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-8
				晶体占比，％	5.0	85.0	10.0

由上可知，所得角黄素晶体尺寸中85％的位于2-6μm，说明所得晶体具有良好的颗粒整齐度且不存在结块现象(若结块必然使得颗粒尺寸＞50μm)，在下游制剂利用过程中无需进行初步的物理筛分，大幅度简化工艺流程，节约成本。

此外，氧化反应全流程中不使用危化品过氧化物，使得角黄素C40氧化工艺更为绿色安全。

实施例2：

氮气氛围下，在5L釜中取96wt％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在2790g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:5。调节搅拌为300rpm，调控系统温度为5℃，压力为5.0MPa后，向其中加入一次性加入15.0g，0.1mol的碘化钠和0.05mol质量分数为50wt％的硫酸，混合均匀后滴加7mol，质量分数为5wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.1h。滴加完毕后调节转速至700rpm，温度为40℃，压力为1MPa继续保温反应17h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为7.2wt％(滴加0.1h)、9.4wt％(滴加结束继续保温4h)、11.5wt％(滴加结束继续保温7h)和14.9wt％(滴加结束继续保温17h)。

保温反应结束后，水油两相在1.0min内出现明显的相界面。水相中产品角黄素含量为0ppm。有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量小于1ppm。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为85.0％，角黄素中全反式含量为61.7wt％。多羟基中间体的含量为14.9wt％，角黄素二聚体含量为0.1wt％。25℃下再将氧化反应液放置于氮气氛围中14d，反应液中角黄素全反式含量由61.7wt％降至61.6wt％，全反式含量变化极小，说明所得产品液角黄素具有良好的全反式存储稳定性为99.8％。

将反应液脱完溶剂，将反应液脱完溶剂，以乙酸乙酯在87℃下异构后，过滤分离，干燥后得到晶型良好的固体。晶体尺寸如下表所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-8
				晶体占比，％	50.0	30.0	20.0

实施例3：

氮气氛围下，在5L釜中取96wt％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在2240g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:4。调节搅拌为100rpm，调控系统温度为4℃，压力为4.0MPa后，向其中加入一次性加入60.0g，0.4mol的碘化钠和0.2mol质量分数为40wt％的硫酸，混合均匀后滴加9mol，质量分数为30wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.5h。滴加完毕后调节转速至600rpm，温度为30℃，压力为2MPa继续保温反应15h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为8.9wt％(滴加0.5h)、11.2％(滴加结束继续保温4h)、12.9wt％(滴加结束继续保温7h)和14.3wt％(滴加结束继续保温15h)。

保温反应结束后，水油两相在1.0min内出现明显的相界面。水相中产品角黄素含量为0ppm。有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量小于1ppm。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为86.5％，角黄素中全反式含量为62.4％。多羟基中间体的含量为13.35％，角黄素二聚体含量为0.15％。25℃下再将氧化反应液放置于氮气氛围中14d，反应液中角黄素全反式含量由62.4％降至62.3％，全反式含量变化极小，说明所得产品液角黄素具有良好的全反式存储稳定性为99.8％。

将反应液脱完溶剂，以乙酸乙酯在90℃下异构分离，得到晶型良好的固体，其晶型尺寸分布如下所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-8
				晶体占比，％	60.0	35.0	5.0

实施例4：

氮气氛围下，在5L釜中取96wt％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在1670g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:3。调节搅拌为200rpm，调控系统温度为3℃，压力为3.0MPa后，向其中加入一次性加入149.9g，1.0mol的碘化钠和0.5mol质量分数为10wt％的氢溴酸，混合均匀后滴加10mol，质量分数为20wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.5h。滴加完毕后调节转速至600rpm，温度为3℃，压力为2MPa继续保温反应15h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为9.2wt％(滴加0.5h)、12.4wt％(滴加结束继续保温4h)、13.4wt％(滴加结束继续保温7h)和14.5wt％(滴加结束继续保温15h)。

保温反应结束后，水油两相在1.0min内出现明显的相界面。水相中产品角黄素含量为0ppm。有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量小于1ppm。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为87.5％，角黄素中全反式含量为62.5wt％。多羟基中间体的含量为12.38wt％，角黄素二聚体含量为0.12wt％。25℃下再将氧化反应液放置于氮气氛围中14d，反应液中角黄素全反式含量由62.5wt％降至62.4wt％，全反式含量变化极小，说明所得产品液角黄素具有良好的全反式存储稳定性为99.8％。

将反应液脱完溶剂，以乙酸乙酯在90℃下异构分离，得到晶型良好的固体，其晶型尺寸分布如下所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-8
				晶体占比，％	62.0	33.0	5.0

实施例5：

氮气氛围下，在5L釜中取96％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在1118g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:2。调节搅拌为150rpm，调控系统温度为2℃，压力为2.0MPa后，向其中加入一次性加入75.0g，0.5mol的碘化钠和0.1mol质量分数为10wt％的硫酸，混合均匀后滴加12mol，质量分数为20wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.1h。滴加完毕后调节转速至500rpm，温度为2℃，压力为1MPa继续保温反应13h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为9.2wt％(滴加0.5h)、12.4wt％(滴加结束继续保温4h)、13.4wt％(滴加结束继续保温7h)和14.5wt％(滴加结束继续保温13h)。

保温反应结束后，水油两相在1.0min内出现明显的相界面。水相中产品角黄素含量为0ppm。有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量小于1ppm。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为88.5％，角黄素中全反式含量为60.5wt％。多羟基中间体的含量为11.3wt％，角黄素二聚体含量为0.2wt％。25℃下再将氧化反应液放置于氮气氛围中14d，反应液中角黄素全反式含量由60.5％降至60.4wt％，全反式含量变化极小，说明所得产品液角黄素具有良好的全反式存储稳定性为99.8％。

将反应液脱完溶剂，以乙酸乙酯在90℃下异构分离，得到晶型良好的固体，其晶型尺寸分布如下所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-8
				晶体占比，％	52.0	37.0	11.0

对比例1：

氮气氛围下，在3L釜中取96％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在559g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:1。调节搅拌为100rpm，压力为1MPa后，向其中加入一次性加入29.98g，0.2mol的碘化钠和0.5mol质量分数为2wt％的硫酸水溶液，再向其中加入10mol，质量分数为5wt％的氯酸钠水溶液和0.05mol过氧化氢(质量分数20wt％的溶液)。将反应釜温度升高至10℃，压力增至0.144Mpa，保温3h后结束反应。隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素)为0.9wt％(保温1h)、1.3wt％(保温2h)和3.4wt％(保温反应结束)。

实验检测到有机相中无机盐氯酸根为1.52wt％，碘单质质量含量为305ppm。分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为71.6％，角黄素中全反式含量为50.5wt％。角黄素二聚体含量25.0wt％，多羟基中间体含量为3.4wt％，，这是导致水油两相乳化严重的主要原因。

在与实施例1相同的脱溶剂、结晶工艺下，得到角黄素固体，其粒径分布如下表所示。

晶体尺寸，μm	0.6-2	2-6	6-50	50-200
					晶体占比，％	2	5.0	13.0	80.0

将所得产品有机相在25℃下氮封避光存储30d，其全反式含量仍为45.4wt％，所得产品液角黄素全反式存储稳定性为89.9％，角黄素产品的生物活性大幅度降低。

由对比例1的实验结果可知，当不控制多羟基中间体的含量，当多羟基中间体含量过低时，角黄素收率大幅度下降，产品聚结成块，不具备良好的晶型。

对比例2：

氮气氛围下，在3L釜中取96％，558.8g(1mol)的β胡萝卜素溶解在280g二氯甲烷和水的混合溶剂中，混合溶剂中水和二氯甲烷的质量比为1:1。调节搅拌为100rpm，调控系统温度为0℃，压力为1MPa后，向其中加入一次性加入29.98g，0.2mol的碘化钠和0.5mol质量分数为2wt％的硫酸水溶液，混合均匀后滴加30mol，质量分数为5wt％的氯酸钠水溶液，控制滴加时间为0.5h。滴加完毕后调节转速至300rpm，温度为0℃，压力为1MPa继续保温反应0.5h后静置分相，取有机相，液相分析角黄素收率。

滴加反应和保温反应过程中，隔间时间取样分析多羟基中间体和角黄素的含量，多羟基中间体的含量(相对于生成的角黄素质量)为22.2wt％(滴加0.1h)、25.1wt％(滴加0.5h)、44.9wt％(滴加结束继续保温0.5h)。

保温反应结束后，水油两相在2h才会出现相对模糊的相界面。水相中产品角黄素含量为1.2％，说明体系产生乳化现象，有机相中不存在无机盐氯酸根，碘单质含量分别2.5％和1.2％。

分析可知，反应结束后产品角黄素的收率为55.1％，角黄素中全反式含量为54.5％。多羟基中间体的含量为44.9％，角黄素二聚体含量为0.1％。

由于角黄素收率极低，不进行后续异构分离操作。

由对比例2可知，当羟基中间体含量过高时，水油两相乳化严重，产品在水相中损失严重，若增加溶剂洗水相的操作则生产效率降低，若不增加则经济性降低。除此之外，当羟基中间体含量过高时，产物来不及向角黄素转化，致使角黄素的收率极低。

Claims (9)

1.一种角黄素的合成方法，其特征在于，以β-胡萝卜素为原料，在氧化剂存在下加入氯酸盐进行反应，其中反应过程中多羟基中间体的质量为生成的角黄素质量的5-15％；

多羟基中间体的结构式为：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂为碘化物，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、三碘化氮、碘化铵中的一种或多种，优选碘化钠；

优选的，体系中还加入有酸，所述酸为无机酸，选自盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、次氯酸、硝酸中的一种或多种，优选硫酸。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述氯酸盐为氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钙、高氯酸钾、高氯酸钠、亚氯酸钾中的一种或多种，优选氯酸钠。

4.根据权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氯酸盐、氧化剂、酸与β胡萝卜素的摩尔比为(1-20)：(0.05-2.0)：(0.01-1.0)：1，优选(5-15)：(0.1-1.0)：(0.05-0.5)：1。

5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂为有机溶剂和水的混合物，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、甲苯，间二甲苯中一种或多种，优选二氯甲烷；

优选的，有机溶剂与水的质量比为0.5:1-10:1，优选1:1-5:1；

优选的，每克β胡萝卜素中加入的混合溶剂为0.5-100g，优选1-50g。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述角黄素的合成方法包括以下步骤：

(1)向反应釜中加入β-胡萝卜素和混合溶剂，搅拌均匀后再向其中加入酸和碘化物，搅拌状态下加入氯酸盐的水溶液，继续保温反应，停止搅拌，静置；

(2)静置分层取有机相脱溶剂，再经过异构化，过滤干燥后得到角黄素晶体。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中，采用滴加的方式加入氯酸盐，滴加时间为0.01-1.0h，优选0.1-0.5h；和/或，

步骤(1)中，加入氯酸盐时，体系温度为-20-10℃，优选0-5℃；和/或，

步骤(1)中，加入氯酸盐时，反应转速为50-700rpm，优选100-300rpm；和/或，

步骤(1)中，加入氯酸盐时，反应压力为0.1～7.0MPa，优选1～5.0MPa。

8.根据权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于，保温反应温度为0-80℃，优选10-40℃，和/或，

保温反应压力为0.01～10.0MPa，优选1.0～5.0MPa；和/或，

保温反应时间为5-20h，优选10-17h；和/或，

保温反应转速为200-1000rpm，优选300-700rpm。

9.根据权利要求6-8任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脱溶剂的温度为10-50℃，优选20-35℃；

优选的，所述异构化温度为50-200℃，优选70-120℃；

优选的，所述异构化的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正丁醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选乙酸乙酯。