CN1168441C - 右旋美托咪定用于制备强化监护单位镇静药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种对强化监护单位(ICU)中的患者镇静的方法。该方法包括给需要治疗的患者在足够长的时期服用右旋美托咪定或其药用盐。而且，本发明还涉及一种通过给予右旋美托咪定或其用盐使ICU中的患者镇静的方法，其中右旋美托咪定基本上是唯一活性剂或是唯一活性剂。

Description

右旋美托咪定用于制备强化监护单位镇静药物的用途

本发明涉及右旋美托咪定或其药用盐在强化监护单位(ICU)镇静中的用途。除了给ICU患者实际镇静之外，在ICU镇静的术语内涵也包括治疗影响患者舒适的症状如疼痛和焦虑。术语强化监护单位也包括提供强化监护的各种情况。所以，本发明涉及用服用右旋美托咪定或其药用盐的方式给ICU中的患者镇静的方法。尤其是，本发明涉及通过服用右旋美托咪定或其药学上可接受的盐给ICU中的患者镇静的方法，其中右旋美托咪定是为了该目的所服用的几乎是唯一活性剂或唯一活性剂。本发明也涉及右旋美托咪定或其药用盐在制备强化监护单位镇静用的药物的用途。

从一段危急病情中恢复的患者已报道他们在ICU期间发现最多的是抑郁(Gibbons，C.R.，等，临床强化监护4(1993)222-225)。最多的不愉快记忆是焦虑、疼痛、疲劳、虚弱、口渴、各种导管的存在和辅助步骤如物理疗法。ICU镇静的目的是确保患者舒适、放松和耐受不舒服的步骤如放置iv-线或其他导管，但仍然是可唤醒的。

目前，没有对危重病人通用的可接受的镇静方法。这样，这些患者呆在ICU期间接受各种药物，通常同时接受各种药物。给予最常用的药物来达到使患者舒适的目的。给予的各种药物会产生焦虑(苯并二氮杂类)、健忘(苯并二氮杂类)、止痛(阿片类)、抗抑郁(抗抑郁药/苯并二氮杂类)、肌肉松弛、睡眠(巴比妥酸盐、苯并二氮杂类、丙泊酚)和麻木(丙泊酚、巴比妥酸盐、挥发性麻醉药)等不舒服的步骤。在ICU镇静的含义中把这些药物逐渐称作镇静剂，尽管镇静也包括治疗影响患者舒适的状况如疼痛和焦虑，并且上述提到的药物中的多数并不被认为是ICU镇静含义外的镇静剂。

目前所用的镇静剂与这类副作用有关如延长的镇静或过度镇静(丙泊酚和代谢很差的咪达唑仑)、延长断药(咪达唑仑)、呼吸抑制(苯并二氮杂类、丙泊酚和阿片类)、低血压(丙泊酚药团给药)、心动过缓、肠梗阻或降低了的胃肠道能动性(阿片类)、免疫抑制(挥发性麻醉剂和氧化氮)、肾功能减弱、肝毒性(巴比妥酸盐)、耐受性(咪达唑仑、丙泊酚)、高脂血症(丙泊酚)、增加感染(丙泊酚)、缺少方向和协作(咪达唑仑、类阿片和丙泊酚)以及潜在的滥用(咪达唑仑、阿片类和丙泊酚)。

除了各种单一镇静剂的副作用外，这些药物联合(复方药物)也会引起副作用。例如，这些药物会起协同作用，这是不可预测的；药物的毒性会叠加；并且各种药物的药代动力学会改变成不可预料的方式。此外，过敏反应的可能性随着使用一种以上的药物而增加。而且，这些副作用可能需要使用另外的药物来治疗，并且另外的药物本身也会有副作用。

近年来，对危重病人优选的镇静程度已经有显著改变。现在，在ICU中的多数强化监护单位的医生优选使他们的患者嗜睡但容易唤醒，目前是按照患者个人的要求来制定镇静的程度。在强化监护中很少使用肌肉松弛剂。由于在通常的高危病人群中也需要心血管的稳定，所以除了足够的镇静外常使用血液动力学活性剂来达到足够的血液动力学控制。

由于α₂-肾上腺素能受体激动剂的抗交感神经、镇静、麻醉和血液动力学稳定作用，现在在一般的麻醉实践中正在对它进行评估。Tryba等讨论了在ICU中治疗症状消退的患者情况中α₂-激动剂的用途(Tryba等，药物45(3)(1993)，338-352)。所提到的唯一α₂-激动剂是可乐定，它与类阿片、苯并二氮杂类、氯氨酮和精神抑制药共同使用。Tryba等建议可乐定可以用于症状消退的ICU患者，但是Tryba等只是简单提到可乐定用于ICU镇静。而且，Tryba等只提到为了ICU镇静可乐定可作为其他镇静剂的补充剂。

按照Tryba等所述，可乐定在给危重病人镇静中有它的局限性，主要是因为它的血液动力学作用的不可预测性即心动过缓和低血压，这样对每位个体患者来说必须滴注它。据报道用可乐定对危重病人的长期治疗与这种反跳作用如心动过速和高血压有关。

目前在ICU镇静中不使用α₂-激动剂。而且，在ICU镇静中，即使在与其他镇静剂联用时也通常不用α₂-激动剂。仅有可乐定进行过用于ICU镇静中的评估，然后仅仅与类阿片、苯并二氮杂类、氯氨酮和神经抑制药一起使用。按照申请人掌握的全部知识而言，目前没有公开把可乐定基本上作为唯一活性剂或作为唯一活性剂对ICU患者给药来达到镇静目的。

对危重病人理想的镇静剂应当在容易决定剂量提供镇静并容易唤醒，同时还具有血液动力学稳定的作用。而且，它应当是抗焦虑药和止痛药，并且应当防止恶心、呕吐和战栗。它不应当引起呼吸抑制。在ICU镇静中理想的镇静剂最好是唯一使用以避免复方药物的危险。

右旋美托咪定，或(+)-(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，具有下列通式：

右旋美托咪定在US专利4,910,214中作为α₂-受体的激动剂用于一般镇静/止痛和高血压或焦虑的治疗。US专利5,344,840和US专利5,091,402分别讨论了右旋美托咪定在手术前和硬膜外的使用。US专利5,304,569讨论了右旋美托咪定在青光眼中的用途。US专利5,712,301讨论了右旋美托咪定在预防乙醇消耗引起的神经变性的用途。

美托咪定，是右旋美托咪定和左旋美托咪定的旋光混合物，已知可作为选择性和潜在的α₂-激动剂并且在US专利4,544,664中已经描述可作为抗高血压药物，在US专利4,670,455中描述可作为畜禽镇静-止痛药物。

在US专利4,544,664和US专利4,910,214中，讨论了非肠道、静脉内和口服给药。US专利4,670,455描述了肌肉内和静脉内给药。US专利5,124,157和US专利5,217,718描述了右旋美托咪定通过皮肤给药的方法和装置。US专利5,712,301描述了右旋美托咪定经粘膜给药。

本文所述的美国专利特别将其全文在此插入作为参考文献。

现已出人意料地发现右旋美托咪定及其药用盐是对IUC患者给药使其舒适的理想的镇静剂。所以，本发明的目的是提供给ICU中的患者镇静的方法，该方法包括在足以提供所需治疗作用的时间服用右旋美托咪定及其药用盐。

应当注意到给ICU中患者镇静的方法包括右旋美托咪定及其药用盐的所有潜在的ICU用途，包括来自于它们作为α₂-激动剂活性的所有潜在用途例如它们用作低血压药、焦虑药、止痛药、镇静药等。也应当注意到术语强化监护单位包括提供强化监护的任何处置。

本发明另外的目的和优点将在以下说明书部分中说明，部分可以从说明书中清楚，或者通过实施本发明来了解到。本发明的目的和优点将通过各章节和结合尤其是附加的权利要求所指出的来理解和达到。

一方面，本发明涉及通过给予右旋美托咪定及其药用盐使IUC中患者镇静的方法，其中右旋美托咪定基本上是唯一的活性剂或是唯一的活性剂。该方法的前提是基于这样的发现，即基本上只需要给ICU患者服用右旋美托咪定及其药用盐就能够达到使患者镇静和舒适的目的。不需要其他镇静剂。

另一方面，本发明涉及右旋美托咪定及其药用盐在ICU镇静中的用途。

本发明的又一方面涉及右旋美托咪定及其药用盐在制备ICU镇静用药物的用途。

应当理解为上述一般性描述和下列详细描述都是作例证的，仅用来解释而不用来向所要求的那样限制本发明。

附图简述

图1显示了为评价试验对象的镇静而开发的Ramsay标准。在该体系中，根据对刺激反应的渐进性损失按照1-6的分数(Ramsey镇静分数)对唤醒的程度打分，该刺激从听觉至深度疼痛刺激。

图2显示了实施例3中所述的第III期右旋美托咪定试验的给药期病案号13。带点的线表示Ramsay镇静分数的不规则变动和柱形线表示右旋美托咪定的剂量调节。

申请人惊奇地发现右旋美托咪定或其药用盐是使给药后ICU中的患者达到镇静和舒适的理想药物。尤其是，现已发现右旋美托咪定或其药用盐能够基本上唯一作为活性剂或作为唯一的活性剂对ICU中的患者给药达到使患者镇静的目的。

给ICU患者镇静的方法包括使用右旋美托咪定或其药用盐的所有潜在的ICU用途，这些用途包括源自于它作为α₂-激动剂活性的所有潜在用途如它们用作低血压药物、抗焦虑药、止痛药、镇静剂等。

术语强化监护单位包括能够提供强化监护的任何情况。术语患者指的是包括人和动物患者。优选，动物患者是哺乳动物，尤其是狗、猫、马或牛。

通过给予右旋美托咪定达到的ICU镇静质量是独特的。右旋美托咪定或其药用盐所镇静的患者是可唤醒的和具有定向力的，它使得患者的治疗更容易。患者能够被唤醒并且它们能够对问题有反应。它们是清醒的，但不焦虑，并且能够更好地耐受气管内的导管。如果需要或需求深度镇静或更多的镇静，右旋美托咪定剂量的增加能够平稳地使患者转变到较深度的镇静。右旋美托咪定没有与其他镇静剂有关的副作用，如呼吸抑制、恶心、延长的镇静、肠闭塞或降低的胃肠道能动性，或免疫抑制。没有呼吸抑制使得右旋美托咪定也能用于需要镇静、抗焦虑、止痛和血液动力学稳定但必须保持具有定向力和容易唤醒的无换气的危重病人。另外，它是水溶性的，这样，没有增加长期镇静的患者的脂质负荷。通过给ICU中的患者服用右旋美托咪定或其药用盐能够达到可预期的药理学反应。

右旋美托咪定或其药用盐能够经口、经粘膜、经皮、经静脉或肌肉内给药。本领域普通技术人员应当能够决定本发明方法中适当的剂量和剂型。按照本发明所服用药物的精确量取决于许多因素，如患者的一般情况、治疗状况、所需要的使用过程、给药途径、哺乳动物的类型等。右旋美托咪定的剂量范围是以血浆最终的浓度来描述的。给IUC中的患者群提供镇静所希望的血浆浓度范围在0.1-2ng/ml之间并取决于所需要的镇静程度和患者的一般状况而变化。通过使用药团剂量(负荷量)给药和通过稳定维持输液能够达到这些血浆浓度。例如，使人达到前述血浆浓度范围的药团剂量范围是大约0.2-2μg/kg，优选大约0.5-2μg/kg，更优选1.0μg/kg，在大约10分钟内或更长的时间给药，接着维持剂量大约在0.1-2.0μg/kg/h，优选大约0.2-0.7μg/kg/h，更优选大约0.4-0.7μg/kg/h。右旋美托咪定或其药用盐的给药时间取决于所需的使用时间。

右旋美托咪定的化学形式是游离碱或酸加成盐。这种酸加成盐可以与例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。

本发明将通过下列实施例州进一步说明，这些实施例只是本发明的举例。

实施例1

研究右旋美托咪定对ICU中需要镇静的冠状动脉分流移植术后患者(CABG)的效果、安全性和滴定能力(titratability)。患者通过喉管插管8-24小时。1小时内给所有的患者服用ICU允许的右旋美托咪定，持续右旋美托咪定的输液直到拔管后6小时。右旋美托咪定(100μg/ml，碱)在0.9％氯化钠溶液以盐酸盐形式使用，并且使用标准注射泵和静脉给药设备按两个阶段输液给药(负荷剂量，随后维持输液)。

选择12名患者分成两组。在10分钟的期间给第一组6名患者服用负荷剂量6μg/kg/h的右旋美托咪定，接着维持输液0.2μg/kg/h。第二组的6名患者在开始10分钟期间服用负剂荷量6μg/kg/h的右旋美托咪定，接着维持输液0.4μg/kg/h。两组的输液速度维持在0.2到0.7μg/kg/h。临床镇静作用出现后(大约在15到30分钟)，以0.1μg/kg/h或更高的增长调节输液的维持速度以保持Ramsey镇静分数为3或更高(见图1)。

在试验期间记录重要症状、不良反应和镇静分数。在右旋美托咪定给药期间，患者不接受下列任何药物：镇静剂、神经肌肉阻断剂，插入气管导管除外，以及硬膜外或脊柱止痛药/麻醉剂。两名患者需要吗啡止痛。一名患者有两种严重的副反应：循环衰弱和心肌梗塞。由于不完全的再血管化，在停止药物输液的研究后13天心肌梗塞导致死亡。心肌梗塞与右旋美托咪定很少有或没有暂时的关系。事实上，在CABG手术后，不完全的再血管化是最常见的副作用之一，它有时导致死亡。

在右旋美托咪定给药期间，血压和心率变化下降，也就是说，不需要用β-阻断剂治疗高血压或心率或者用苯并二氮杂类或丙泊酚增加镇静/抗焦虑的药理调节就产生更稳定和可预见性的血液动力。结论是，只用一种药物右旋美托咪定患者就可以被方便地镇静、血液动力学稳定并且容易保持对客观很好控制的唤醒状态。

该实施例说明右旋美托咪定是对ICU中的患者镇静的理想药物，能够提供独特质量的镇静和使患者舒适。

实施例2

对ICU中需要镇静的机械换气患者进行双盲、随机的安慰剂-对照试验来评价右旋美托咪定的功效、安全性和滴定能力。该试验在ICU中需要镇静的CABG术后患者中进行。符合试验选择标准的12名需要机械换气的CABG术后的成人患者是理想的参加者。

选择标准如下。术后最少8小时患者需要镇静以机械换气，接着拔管后6小时持续镇静。患者长于24小时没有插管来评价试验。患者只是用吗啡止痛并在试验药物给药期间没有接受下列任何药物：不是咪达唑仑的镇静剂、插入气管导管除外的神经肌肉阻断剂，以及硬膜外或脊柱止痛药/麻醉剂。

通过监控不良反应、心脏的反应、实验室研究、重要症状、氧饱和度和辅助治疗来评价安全性。

把12名患者随机分配在临床上使其或者服用右旋美托咪定或者服用安慰剂并用咪哒唑仑对镇静来挽救治疗。随机服用右旋美托咪定的患者在10分钟接受6.0μg/kg/h的负荷剂量，接着维持开始的输液。维持输液速度为0.4μg/kg/h。维持的速度能够以0.1μg/kg/h的增长滴定来达到和维持Ramsey镇静分数3或更高。维持输液的范围被保持在0.2和0.7μg/kg/h之间。在ICU允许后的1小时内开始右旋美托咪定给药，直到拔管后6小时。右旋美托咪定(100μg/ml，碱)在0.9％氯化钠溶液中以盐酸盐的形式使用，并且使用标准注射泵和静脉给药。安慰剂是与右旋美托咪定给药相同形式给药的0.9％氯化钠溶液。

6名右旋美托咪定镇静的患者保持着足够的镇静并且不需要咪哒唑仑。相反，6名安慰剂治疗的的患者中的5名需要服用咪哒唑仑来达到足够(Ramsey镇静分数≥3)的镇静程度(总平均咪哒唑仑mg/kg/h±SEM＝0.018±0.005)。两种治疗组之间在试验期间平均接受的咪哒唑仑的总剂量的差异是具有统计学上的显著性意义(p＝0.010)。两组之间的镇静总程度是可比的，但是与安慰剂治疗的间歇镇静(Ramsey镇静分数≥3)和振动(Ramsey镇静分数为1)的相比，右旋美托咪定给药导致了稳定的Ramsey镇静分数，表现在随时间的最小变化上。

在该患者群中也证实了右旋美托咪定的止痛性能，并用整个试验过程中所服用的吗啡总量测定。与6名安慰剂治疗的患者中的5名相比，6名右旋美托咪定治疗的患者中只有1名需要吗啡给药来止痛。两个治疗组之间吗啡的平均总剂量的差异是具有统计学上的显著性意义(p＝0.040)。

结论是，用右旋美托咪定治疗的患者需要咪哒唑仑镇静或吗啡止痛明显少于安慰剂治疗的患者。右旋美托咪定治疗的患者的镇静程度比接受咪哒唑仑的安慰剂治疗组的患者更稳定。右旋美托咪定是安全的并且耐受性好，在辅助换气停止后，它没有产生临床上明显的呼吸抑制。

实施例3

在欧洲和加拿大ICU镇静中进行了两组第III期右旋美托咪定的多中心临床试验(试验1和试验2)。每种试验分两部分即公开标记部分(第一部分)和双盲随机安慰剂对照部分(第二部分)。设计该试验来评价接受右旋美托咪定治疗的患者降低对ICU镇静的需求(通过服用其他镇静剂/止痛药测定)。在一组试验(试验1)中分别评价使用丙泊酚和吗啡镇静和止痛，在另外一组试验(试验2)中评价咪哒唑仑和吗啡。在试验1中总共有493名患者参加和治疗，而在试验2中总共有438名患者参加和治疗。

在试验的第一部分中，在10分钟的时间内给患者服用6.0μg/kg/h剂量的右旋美托咪定，接着开始维持输液0.4μg/kg/h。在试验的第二部分期间，把患者随机分配来接受安慰剂(0.9％氯化钠溶液)或右旋美托咪定的治疗。右旋美托咪定(100μg/ml，碱)在0.9％氯化钠溶液中以盐酸盐的形式使用，并且使用标准注射泵和静脉给药。右旋美托咪定的剂量原始记录是与试验的第一部分相同的。对试验的两个部分来说，开始维持输液后，以0.1μg/kg/h或更高的增加来调节输液速度。在插管期间输液速度维持在0.2到0.7μg/kg/h之间以达到和保持Ramsey镇静分数3或更高。拔管后，调节输液速度从而达到Ramsey镇静分数2或更高。

在10分钟负荷剂量期间，避免使用其他药物，但是如果必要的话，在试验1中可以使用丙泊酚(0.2-mg/kg药团)和在试验2中使用咪哒唑仑(1-mg药团)。在右旋美托咪定输液期间，挽救药物限制在试验1为丙泊酚(0.2mg.kg IV药团)玫试验2为咪哒唑仑(0.2-mg/kgIV药团)来镇静和吗啡止痛(2-mg IV药团)。拔管后，如临床所示容许使用扑热息痛止痛。丙泊酚和咪哒唑仑只有在增加了右旋美托咪定输液速度之后给药。在第一部分和第二部分中在ICU允许的1小时内开始把右旋美托咪定给药并直到拔管后6小时至整个试验药物输液的最大24小时。观察患者并评价在停止右旋美托咪定后又一个24小时。

试验1和2的结论如下。用右旋美托咪定治疗的患者需要的丙泊酚(试验1)或咪哒唑仑(试验2)镇静或吗啡止痛比接受安慰剂治疗的患者显著减少。右旋美托咪定治疗的患者比接受丙泊酚或咪哒唑仑治疗的安慰剂治疗组的患者更快地达到镇静程度。右旋美托咪定是安全的和耐受的：在这些试验中所报道的不良反应和试验变化在术后患者群中是可以预料到的。

在试验1第一部分，3名右旋美托咪定治疗的患者死亡，在试验1第二部分中3名右旋美托咪定治疗的患者死亡并且1名安慰剂治疗的患者死亡。但是，认为没有一个导致死亡的不良反应与右旋美托咪定的给药有关。在试验2中第一部分和第二部分中右旋美托咪定治疗的患者没有出现死亡，但5名安慰剂治疗的患者死亡。右旋美托咪定使收缩期血压、舒张期血压和心率产生的变化与已知的α₂-激动剂的药理作用一致。而且，在停止辅助换气后右旋美托咪定没有出现临床上明显的呼吸抑制。

以下16个病例来自上述试验1和2的第二部分。这些病例表明右旋美托咪定具有止痛性能并能够提供有效的镇静和抗焦虑作用，但同时使患者保持唤醒和交流。

1.一名86岁的女性患者由于结肠肿瘤经过了腹部切除手术。用短期麻醉剂(瑞芬太尼)进行了手术。患者不吸烟并且除了血压较高外没有心脏病史。一到ICU，她需要吗啡和咪哒唑仑两种药给药。开始以6μg/kg/h的负荷量把右旋美托咪定给药10分钟并以0.4μg/kg/h的速度维持30分钟，接着平均剂量为0.5μg/kg/h。在第1小时患者的Ramsey镇静分数为6，然后降到3，最好2。当接受右旋美托咪定的治疗时，在拔管前患者只需要单一的吗啡5分钟。在6.5小时进行拔管并且平静无事。

2.一名66岁的男性患者经过右肺的叶切除术。患者以前是个嗜烟者(一天三盒)但已经停止10年。他有每日饮酒的史、严重的呼吸不足和心率衰竭。一进入ICU，他就接受了负荷量6μg/kg/h的右旋美托咪定10分钟，接着以0.2到0.7μg/kg/h的速度(滴定到所需的镇静程度)输液12小时。开始输液两小时后，患者出现低血压(血压70/40mmHg)，但没有使用血管加压药且晶体样输液后问题解决了。患者在手术后6小时恢复自发换气并且在6小时15分钟拔管。在12小时的右旋美托咪定输液过程中，患者不需要吗啡或其他止痛药。在中止输液后，它需要吗啡止痛。

3.一名68岁的男性患者因三种血管疾病在经过冠状动脉分流手术后进入ICU。他有非胰岛素依赖性糖尿病糖尿和心房纤维性颤动和心肌梗塞史。他不吸烟，每天喝一瓶葡萄酒。以6μg/kg/h的负荷量把右旋美托咪定给药10分钟，接着通过维持量0.2到0.3μg/kg/h给药。患者在接受右旋美托咪定的同时不需要咪哒唑仑或吗啡。在第一小时他的Ramsay镇静分数为6(基线分数，即在手术后患者完全麻醉)，然后下降到4，随后到3。进入手术后阶段1小时出现短暂的血压下降。在大约6小时患者拔管，在中止右旋美托咪定输液后血压又升高。

4.一名有酒瘾史的55岁男性患者经过头和颈癌的手术。患者达到ICU时开始右旋美托咪定输液(0.5到0.7μg/kg/h)。在整个输液过程中他保持了血液动力学的稳定性并且没有停止服药的症状。在拔管后他仅仅马上需要2mg吗啡和2mg咪哒唑仑。

5.一名有饮酒较多史的47岁男性患者经过咽部肿瘤的摘除空肠皮瓣的改造。外科手术持续了10小时，患者损失了3000ml的血液并需要输入6个单位的血液。在ICU中，以负荷量6μg/kg/h给药右旋美托咪定10分钟，接着用0.4μg/kg/h的维持量35分钟，0.6μg/kg/h的剂量20分钟，然后是0.7μg/kg/h的剂量到剩余的输液。在接受右旋美托咪定治疗时，患者保持镇静并予以配合，Ramsey镇静分数很容易地维持在2和3之间。在开始右旋美托咪定输液后46分钟和66分钟，他接受了2mg剂量的咪哒唑仑。就手术的性质和患者酒精消耗来看，术后最初的吗啡需求量是非常适度的(24mg)。在中止右旋美托咪定输液后，吗啡的剂量需要升高到76mg。

6.一名具有疯狂饮酒史的35岁男性患者在交通事故中造成双侧肺挫伤、肋骨好几处断裂和大骨盆碎裂。在6小时的手术中他经过平静的一般麻醉来修复碎裂的骨盆。血液损失了400ml，需要6个单位的带细胞的救护者的输血。患者接受了70mg吗啡的静脉注射。在ICU中，以负荷量6μg/kg/h把右旋美托咪定给药10分钟。维持性输液开始速度为0.4μg/kg/h，在第3个小时期间增加到0.7μg/kg/h。患者的Ramsey镇静分数大约是4。他是平静且舒适的并且不需要吗啡或咪哒唑仑。在6小时给患者拔管是理想的。但是，当这些在上午2:00进行时，作出决定继续机械换气直到第二天早晨。大约在最后160分钟的输液中右旋美托咪定的剂量在0.3和0.5μg/kg/h之间变化。

患者是清醒的和敏捷的，并且能够书写表达他想拔掉支气管的导管。按照丙泊酚，当达到右旋美托咪定可容许的最大剂量时，当患者变得激动并坚持除掉他的支气管的插管时，给予咪哒唑仑剂量(总共16mg)。尽管患者不安，但他没有疼痛并在右旋美托咪定给药期间不需要吗啡。拔管和中止右旋美托咪定输液后，患者在从ICU出去前需要4mg的吗啡，并且在患者返回病房后开始一些小时中使用大约50mg的吗啡。把这种更多止痛的需要看作是患者对疼痛的生理反应，而不是回跳反应。

7.一名60岁的男性喝酒患者(在肝的超声波上发现脂肪变化每周35个单位)经过腹部主动脉瘤的修复手术。他有40年的吸烟、高血压、心绞痛和肺纤维化病史。手术在技术上很难，花费了3个小时。失血3100ml。输注了6个单位的血液。把吗啡(30mg)静脉给药。患者一到ICU，血液动力学是稳定的。开始以6μg/kg/h的负荷量把右旋美托咪定给药10分钟，接着持续剂量由0.4μg/kg/h滴定到0.7μg/kg/h，需第2小时。Ramsey镇静分数保持在4左右。患者在ICU中第一个6小时吗啡需要明显波动。

患者是清醒的、可唤醒的，并且能够交流说他体验着明显的疼痛。大约7小时，用0.5μg/kg/h的右旋美托咪定剂量，测定出全部移植正在扯开并且底部瓦解和从后腹腔壁拉开。由于正在出血，吗啡需要持续增加。因流血的结果出现血液动力学的不稳定性限制了右旋美托咪定较高输液率的使用。随后，患者返回手术。在接受右旋美托咪定治疗时，患者具有交流他感觉到的突破性疼痛的能力使得及时手术干涉变得容易。

8.一名患者经过直肠摘除和结肠造口术的放置。丙泊酚用来导入麻醉并用氧气/氧化氮/异氟烷用来维持。另外，刚刚导入后开始使用瑞芬太尼并且持续到患者到达ICU之后。当把患者转到ICU时也给予丙泊酚输液(70mg)。直到患者到达ICU时，他是清醒的但不安而无法休息，Ramsey镇静分数为1。在患者到达的几分钟内停止丙泊酚和瑞芬太尼。需要重复的10mg丙泊酚的药团剂量来控制患者的不安。在到达ICU后大约25分钟给予右旋美托咪定(0.4μg/kg/h)和丙泊酚20mg，接着以0.7μg/kg/h把右旋美托咪定输液和以4mg/kg/h把丙泊酚输液。在右旋美托咪定输液的第一个20分钟内需要重复的吗啡剂量2mg。患者的Ramsey镇静分数持续增长直到患者镇静分数达到6。大约到达ICU两小时后，丙泊酚输液降低到2mg/kg/h并随后降到1mg/kg/h。在第3小时，停止丙泊酚并且把右旋美托咪定输液逐渐减少到0.2μg/kg/h。不需要另外的丙泊酚或吗啡。

该病例说明了在ICU前服用止痛药已经失去其作用前，给予右旋美托咪定的重要性。当使用半衰期非常短的药物如瑞芬太尼时，这一点是特别重要的。特别是手术内瑞芬太尼的体验已经显示由于它非常快速的平衡，可以很早观察到术后疼痛，由此增加术后止痛药的需求。

9.一名患有肾癌的60岁患者经过了不复杂的3小时放射性肾切除术。他以前没有显著的医疗史。在手术中，它接受了平衡的麻醉。术后，患者是舒适的，没有呼吸困难，随后就从ICU中出去。当接受右旋美托咪定治疗时，他的Ramsey镇静分数为3。他没有主要的气体交换问题并且在机械换气、辅助性自发呼吸、拔管和自发的呼吸过程中PaCO₂是稳定的，一旦辅助性自发呼吸和拔管后，在接着的术后期它的呼吸模式基本上没有变化。患者的体验作为例证说明了右旋美托咪定不存在呼吸抑制作用。

10.安排一名58岁的女性患者进行了两次冠状动脉分流术。她过去的历史表明有高血压、心绞痛和II型糖尿病。手术中她接受了舒芬太尼、咪达唑仑双哌雄酯和丙泊酚治疗。她在下午7:20到达ICU并在10分钟内接受了1μg/kg的右旋美托咪定药团，接着以0.4-0.7μg/kg/h输液。在第二天早上7:50拔管并把右旋美托咪定的给药持续到下午1:40。她有一个平静的术后期。一旦给予右旋美托咪定和插管时，她的Ramsey镇静分数为4。她是镇静、容易唤醒的，并且适应很好。她不怕她的周围(噪音、人员和监控设施)。拔管后，把右旋美托咪定输液逐渐降低到0.3μg/kg/h并且Ramsey镇静分数在2和3之间摆动。她保持了镇静和合作性，并且没有呼吸抑制。在右旋美托咪定输液期间，她没有要求另外的镇静剂并且止痛剂也很少。在停止右旋美托咪定输液后，她变得无法休息、不舒适和多言。她的焦虑曲线在给药和停药时明显不同。当询问时，她没有遗忘在ICU的停留，也没有抑郁或不快乐的回忆。

11.一名54岁的男性患者经过了四重冠状动脉分流术。他有35年过渡饮酒史，但在手术前6周内降低了他的酒消耗。即使在ICU中酒瘾患者常常出现焦虑程度的增加，当接受了右旋美托咪定时该个体有良好的术后过程。他保持镇静和安静，也容易配合。把右旋美托咪定输液保持在0.3和0.7μg/kg/h并且不需要另外的镇静剂。在手术的晚间给他拔管，但是，右旋美托咪定的输液持续到第二天早晨。在询问时，它表示呆在ICU中非常满意。

12.一名49岁的女性患者经过了通过Ross步骤的主动脉瓣膜的置换。该患者没有意识到她的心脏状况直到进行她的手术的星期内，她没有心理准备，术前显得高度焦虑。一到ICU中，她在10分钟内接受了1μg/kg的右旋美托咪定药团，接着在0.2-0.5μg/kg/h范围进行右旋美托咪定的输液。在手术的当晚给她拔管并且把右旋美托咪定持续给药直到第二天早晨。在她术后过程中，患者是镇静的，没有恐惧或忧虑，即使她有一点遗忘也能很好地配合。她有很好的进展并且她在ICU中的体验非常舒适。

13.该患者是高血压，51岁患有肾石症和一个“沉默”的左肾。他经过了肾切除术。comorbidities包括食管裂孔疝、胃溃疡和憩室，以及肝脏脂肪变态。出了这些异常外，身体检查在正常范围内。他的手术期和麻醉期是不平静的，他到达ICU，Ramsey镇静分数的基线为4。如图2所示，用少量的右旋美托咪定输液调节非常容易获得所需程度的镇静。患者能够很容易地唤醒并且能够与护理人员交流他的要求。尽管存在支气管插管，当没有外界刺激，他仍保持了镇静和熟睡。在进入ICU后6小时，给患者拔管。尽管频繁地测定他的疼痛和有要求额外止痛药的机会，但在试验期，他只需要单一剂量(2mg)的硫酸吗啡。除了在右旋美托咪定给药开始后14小时和终止右旋美托咪定输液后接近3小时的一段中等高血压外，他的术后期是平静的。患者对结晶输液有反应并且医生认为这段是吗啡的作用和可能是轻微容积缺失起作用的。试验以后，患者仅仅抱怨的是在切口部位的身体疼痛。走访时，患者表示尽管有支气管插管是不舒服的，但他再进入ICU中时他将需要在当前住院所接受的相同镇静剂。

14.一名42岁的男性患者经受了冠状动脉分流术，他到达ICU时Ramsey镇静分数为5(嗜睡、对眉间的光或听力刺激反应迟缓)。把6μg/kg/h负荷量的右旋美托咪定给药，接着以0.4μg/kg/h的剂量维持输液。在第一个半小时，患者的Ramsey镇静分数为6(嗜睡、没有反应)。但是，在他呆在ICU的剩余期间，输液是快速的并容易滴定以达到维持2的分数(予以合作的，可适应的、安静的)或3的分数(患者对命令有反应)。没有观察到血液动力学不稳定性的迹象并且不需要鸦片制剂。在大约6小时给患者拔管，他在ICU的剩余时间是平静的。他体验了拔管后的中等疼痛并且随着注射2mg的单一吗啡，很容易控制这种疼痛。

15.一名59岁的男性患者经受了主动脉瓣狭窄的瓣膜置换。在ICU中，它接受了右旋美托咪定的输液给药，滴定到Ramsey镇静分数为3左右。他是可适应的和予以合作的。在这一点上，因为患者开始感到疼痛，所以增加了输液的速度。重要的是，他能够交流他对止痛的需求，给药的快速滴定使他很快恢复了舒服。

16.一名患者是62岁的男性，纽约心脏协会定为III级，伴有主动脉回流、左室肥大和膨胀的上行主动脉。他也患有动脉高血压和劳累性咽痛(加拿大II级)，并具有正常冠状动脉造影照片。他的术前药物是萘心安。患者经受了体温正常的心肺分流术并伴有主动脉瓣膜的置换和Bentall操作。在6小时的操作后它平静地放弃了泵并没有接受术后的影响收缩力的支持。在ICU过程中是平静的。血液动力学曲线是平滑的，没有高血压或心动过缓的发作。尽管患者在中断右旋美托咪定后显示了血压的增加，但他是以确定的高血压进入试验的。

上述病例详细说明了右旋美托咪定在危重患者镇静中的优点。适当的镇静，患者是可适应的、生理稳定和感受最小的疼痛、不适和焦虑。当前的实际是在换气终止过程中和拔管后停止镇静药来避免呼吸抑制。对右旋美托咪定时，这种实践是没有必要的。而且，右旋美托咪定通过除去对疼痛的恐惧来增加患者对治疗介入的顺应性(如，活动术或胸部理疗)。对单一药物来说，这是显著的作用现象。

本领域普通技术人员将意识到在详细描述特殊实施方案时，可以在不脱离本发明的精神和范围的内作各种改良和变化。

对本领域普通技术人员而言，从对说明书的理解和本文所公开的本发明的实施中将清楚本发明的其他实施方案。值得注意所是说明书和实施例只能看作是举例说明，对本发明真正的范围和精神将由以下权利要求书来描述。

Claims (13)

1.右旋美托咪定及其药用盐在制备用于对接受强化监护的危重病人实施镇静的药物方面的用途。

2.按照权利要求1的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是唯一活性剂。

3.按照权利要求1或2所述的用途，其中是以达到血浆浓度为0.1-2ng/ml的量给予右旋美托咪定或其药用盐。

4.按照权利要求3所述的用途，其中右旋美托咪定或其药用盐是静脉内给药的。

5.按照权利要求4所述的用途，其中是给予负荷量和维持量的右旋美托咪定。

6.按照权利要求5所述的用途，其中是给人施用负荷量和维持量。

7.按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是0.2-2μg/kg。

8.按照权利要求7所述的用途，其中是在10分钟内把负荷量给药。

9.按照权利要求8所述的用途，其中右旋美托咪定的负荷量是1μg/kg。

10.按照权利要求6所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.1-2.0μg/kg/h。

11.按照权利要求10所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.2-0.7μg/kg/h。

12.按照权利要求11所述的用途，其中右旋美托咪定的维持量是0.4-0.7μg/kg/h。

13.按照权利要求1所述的用途，其中病人保持可唤醒的和具有定向力。

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