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CN116406356A - 作为甲状腺激素类似物的中间体的6-(4-硝基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮和6-(4-氨基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

作为甲状腺激素类似物的中间体的6-(4-硝基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮和6-(4-氨基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN116406356A
CN116406356A CN202180072500.4A CN202180072500A CN116406356A CN 116406356 A CN116406356 A CN 116406356A CN 202180072500 A CN202180072500 A CN 202180072500A CN 116406356 A CN116406356 A CN 116406356A
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CN
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compound
alkyl
formula
aryl
heteroaryl
Prior art date
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Application number
CN202180072500.4A
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English (en)
Inventor
帕斯夸里·N·孔法罗内
A·塞缪尔·韦勒库普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Madrigal Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Madrigal Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Madrigal Pharmaceuticals Inc filed Critical Madrigal Pharmaceuticals Inc
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本公开描述了一种制备哒嗪酮衍生物的方法，该方法包括使式(I)的化合物或其盐：(I)与式(II)的化合物或其盐：(II)接触，以形成式(III)的化合物或其盐：(III)。然后可将式(III)的化合物转化为式(IV)的化合物：(IV)，该式(IV)的化合物可用于制备用于治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的化合物。

Description

作为甲状腺激素类似物的中间体的6-(4-硝基-苯氧基)-2H- 哒嗪-3-酮和6-(4-氨基-苯氧基)-2H-哒嗪-3-酮衍生物的制 备方法
相关专利申请
本申请要求于2020年10月23日提交的美国申请号63/104,898和于2021年2月18日提交的美国申请号63/150,616的优先权和权益，这两份文献中的每一者的全部内容均通过引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于制备哒嗪酮衍生物的方法。
背景技术
甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢稳态至关重要。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制的严格调控。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能异常清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、新陈代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为有着深远的影响。
开发避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的不良影响同时保持甲状腺激素的有益作用的甲状腺激素类似物将为患有代谢疾病(诸如肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病)以及其他病症和疾病诸如肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗以及相关病症和疾病的患者开辟新的治疗途径。
对于开发制备作为甲状腺激素类似物的哒嗪酮化合物的新方法的需求尚未得到满足。
发明内容
本发明部分地提供了用于合成甲状腺激素类似物诸如哒嗪酮化合物及其盐的方法。例如，本发明提供了用于合成甲状腺激素类似物诸如哒嗪酮化合物及其盐的非格氏方法。本发明还涉及用于合成哒嗪酮化合物或其盐的中间体。
本发明提供了合成式V或式Va的化合物的方法：
Figure BDA0004193924900000021
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(I)的化合物、其互变异构体或其盐：
Figure BDA0004193924900000022
与式(II)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000023
在碱的存在下在第一有机溶剂中接触，以形成式(III)的化合物或其盐。
Figure BDA0004193924900000024
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R1与R2合在一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rb独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rc独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
X为卤素；并且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，第一有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷或丙酮。
在一些实施方案中，碱包括碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钾(K2CO3)或碳酸氢钾(KHCO3)。
在一些实施方案中，接触发生在室温或高于室温的温度下。
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(III)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000041
在一些实施方案中，还原剂包括氢气(H2)气体与碳载钯(Pd/C)、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。
在一些实施方案中，接触发生在室温或高于室温的温度下。
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(IV)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000042
其中：
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，该方法包括使式(IV)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3在氧化剂和酸的存在下接触，以形成式(IV-int)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000051
在一些实施方案中，氧化剂是亚硝酸钠(NaNO2)或亚硝酸钾(KNO2)。在一些实施方案中，酸是盐酸(HCl)或乙酸(AcOH)。
在一些实施方案中，该方法包括使式(IV-int)的化合物与碱接触，以形成式(V)的化合物。在一些实施方案中，碱是乙酸钠(NaOAc)或乙酸钾(KOAc)。
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(III)的化合物或其盐与R6X接触，以形成式(III-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000061
其中：
R6为-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
X如本文针对式(II)所定义。
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(III-a)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000062
在一些实施方案中，还原剂包括H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。
在一些实施方案中，接触发生在室温或高于室温的温度下。
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(IV-a)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000063
其中：
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，该方法包括使式(IV-a)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3在氧化剂和酸的存在下接触，以形成式(IV-a-int)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000071
在一些实施方案中，氧化剂是NaNO2或KNO2。在一些实施方案中，酸是HCl或AcOH。
在一些实施方案中，该方法包括使式(IV-a-int)的化合物与碱接触，以形成式(V-a)的化合物。在一些实施方案中，碱是NaOAc或KOAc。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是4-异丙基哒嗪-3，6-二醇(化合物1-1)、4，5-二甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物2-1)、4-甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物3-1)、4-苯基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物4-1)、4-(三氟甲基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物5-1)、2，3，5，6，7，8-六氢酞嗪-1，4-二酮(化合物6-1)或2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮(化合物7-1)：
Figure BDA0004193924900000081
在一些实施方案中，式(II)的化合物是1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(化合物1-2)：
Figure BDA0004193924900000082
在一些实施方案中，式(III)的化合物是6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(化合物1-3)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(化合物1-4)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物2-2)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-2)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-3)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物4-2)、6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5-2)、4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物6-2)或4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物7-2)：
Figure BDA0004193924900000091
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(中间体7)、6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物2-3)、6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-4)、6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-5)、6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物4-3)、6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5-3)、4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物6-3)、4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物7-3)或6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(化合物8-1)：
Figure BDA0004193924900000101
在一些实施方案中，式(V)的化合物是2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(MGL-3196)。
在一个方面，本公开提供了一种化合物，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0004193924900000102
Figure BDA0004193924900000111
具体实施方式
本公开提供了用于制备哒嗪酮衍生物的非格氏方法。与用于制备哒嗪酮衍生物的格氏方法相比，本文所述的非格氏方法是有利的，至少是因为它们避免了使用危险且昂贵的格氏试剂来制造用于生产哒嗪酮衍生物诸如MGL-3196的中间体的要求。
本公开的一些方面涉及根据以下方案1、方案2或方案3的合成方案中的一个或多个步骤：
方案1：
Figure BDA0004193924900000121
方案2：
Figure BDA0004193924900000122
方案3：
Figure BDA0004193924900000131
在一个方面，本公开提供了一种方法，该方法包括使式(I)的化合物、其互变异构体或其盐：
Figure BDA0004193924900000132
与式(II)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000133
在碱的存在下在第一有机溶剂中接触，以形成式(III)的化合物或其盐。
Figure BDA0004193924900000134
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R1与R2合在一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rb独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rc独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
X为卤素；并且
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，R1中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R1为氢或氘。在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，R1为卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R1为C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R1为C4-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R1为C1-C6氘代烷基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为丙基。在一些实施方案中，R1为丁基。在一些实施方案中，R1为异丙基。在一些实施方案中，R1为异丁基。在一些实施方案中，R1为仲丁基。在一些实施方案中，R1为叔丁基。在一些实施方案中，R1为戊基。在一些实施方案中，R1为异戊基。在一些实施方案中，R1为己基。在一些实施方案中，R1为异己基。
在一些实施方案中，R1为C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为C2烯基。在一些实施方案中，R1为C3烯基。在一些实施方案中，R1为C4烯基。在一些实施方案中，R1为C5烯基。在一些实施方案中，R1为C6烯基。
在一些实施方案中，R1为C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1为C2炔基。在一些实施方案中，R1为C3炔基。在一些实施方案中，R1为C4炔基。在一些实施方案中，R1为C5炔基。在一些实施方案中，R1为C6炔基。
在一些实施方案中，R2中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R2为氢、氘、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为氘。
在一些实施方案中，R3中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成环烷基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成芳基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成杂环烷基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成杂芳基。
在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成环烷基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成6元环烷基。
在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成芳基。在一些实施方案中，R1与R2合在一起形成6元芳基。
在一些实施方案中，每个R3独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R3独立地为卤素，诸如卤素、氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，R3中的一者为氘。在一些实施方案中，每个R3独立地为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R3独立地为氘、卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R3独立地为氘或卤素。
在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为氟。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，X为碘。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物：
Figure BDA0004193924900000171
其互变异构体或其盐，其中R1如本文针对式(I)所述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-b)的化合物：
Figure BDA0004193924900000172
其互变异构体或其盐，其中R2如本文针对式(I)所述。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(II-a)的化合物：
Figure BDA0004193924900000173
或其盐，其中X和R3如本文针对式(II)所述。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(II-b)的化合物：
Figure BDA0004193924900000181
或其盐，其中X和R3如本文针对式(II)所述。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(II-c)的化合物：
Figure BDA0004193924900000182
或其盐，其中X如本文针对式(II)所述。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(III-b)的化合物：
Figure BDA0004193924900000183
或其盐，其中R1、R3和n如本文针对式(III)所述。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(III-d)的化合物：
Figure BDA0004193924900000184
或其盐，其中R2、R3和n如本文针对式(III)所述。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(III-f)的化合物：
Figure BDA0004193924900000185
或其盐，其中R1、R2和R3如本文针对式(III)所述。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(III-h)的化合物：
Figure BDA0004193924900000186
或其盐，其中R1和R3如本文针对式(III)所述。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是4-异丙基哒嗪-3，6-二醇(化合物1-1)：
Figure BDA0004193924900000191
在一些实施方案中，式(II)的化合物是1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(化合物1-2)：
Figure BDA0004193924900000192
在一些实施方案中，式(III)的化合物是6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(化合物1-4)：
Figure BDA0004193924900000193
用于合成式(III)的化合物的第一有机溶剂可包括DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(III)的化合物的第一有机溶剂是DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。在一些实施方案中，第一有机溶剂包括DMF。在一些实施方案中，第一有机溶剂是DMF。
用于合成式(III)的化合物的碱可包括Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(III)的化合物的碱是Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或它们的组合。在一些实施方案中，碱以固体形式添加。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(III)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000194
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-b)的化合物：
Figure BDA0004193924900000201
或其盐，其中R1、R3和n如本文针对式(IV)所述。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-d)的化合物：
Figure BDA0004193924900000202
或其盐，其中R2、R3和n如本文针对式(IV)所述。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-f)的化合物：
Figure BDA0004193924900000203
或其盐，其中R1、R2和R3如本文针对式(IV)所述。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-h)的化合物：
Figure BDA0004193924900000204
或其盐，其中R1和R3如本文针对式(IV)所述。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(中间体7)：
Figure BDA0004193924900000205
用于合成式(IV)的化合物的第二有机溶剂可包括DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。用于合成式(IV)的化合物的第二有机溶剂是DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。在一些实施方案中，第二有机溶剂包括THF。在一些实施方案中，第二有机溶剂是THF。
在一些实施方案中，用于合成式(IV)的化合物的还原剂可包括H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV、)、氯化亚铁或氯化亚锡。在一些实施方案中，用于合成式(IV)的化合物的还原剂是H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。在一些实施方案中，还原剂包括H2气体与Pd/C。在一些实施方案中，还原剂是H2气体与Pd/C。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(IV)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000211
其中：
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R4中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R4为氢、氘或卤素。
在一些实施方案中，R4为-CN。
在一些实施方案中，R5中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R5为氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R5为氢。
在一些实施方案中，式(V)的化合物是式(V-b)的化合物：
Figure BDA0004193924900000221
或其盐，其中R1、R3、R4、R5和n如本文针对式(V)所述。
在一些实施方案中，式(V)的化合物是式(V-d)的化合物：
Figure BDA0004193924900000222
或其盐，其中R2、R3、R4、R5和n如本文针对式(V)所述。
在一些实施方案中，式(V)的化合物是式(V-f)的化合物：
Figure BDA0004193924900000231
或其盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文针对式(V)所述。
在一些实施方案中，式(V)的化合物是式(V-h)的化合物：
Figure BDA0004193924900000232
或其盐，其中R1、R3、R4和R5如本文针对式(V)所述。
在一些实施方案中，R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3为CNCH2C(O)NHC(O)OCH2CH3。
在一些实施方案中，式(V)的化合物是2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(MGL-3196)。
在一些实施方案中，在形成式(V)的化合物之前，该方法还包括使式(IV)的化合物或其盐与如上所述的R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3在氧化剂和酸的存在下接触，以形成式(IV-int)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000233
在一些实施方案中，用于合成式(IV-int)的化合物的氧化剂可包括NaNO2、KNO2或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(IV-int)的化合物的氧化剂是NaNO2、KNO2或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(V-int)的化合物的酸可包括HCl、AcOH或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(V-int)的化合物的酸是HCl、AcOH或它们的组合。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(IV-int)的化合物与碱接触，以形成式(V)的化合物。在一些实施方案中，用于合成式(V)的化合物的碱可包括乙酸钠(NaOAc)、乙酸钾(KOAc)或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(V)的化合物的碱是NaOAc、KOAc或它们的组合。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(III)的化合物或其盐与R6X接触，以形成式(III-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000241
其中：
R6为-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
X如本文针对式(II)所定义。
在一些实施方案中，R6中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(III-a)的化合物是式(III-c)的化合物：
Figure BDA0004193924900000242
或其盐，其中R1、R3、R6和n如本文针对式(III-a)所述。
在一些实施方案中，式(III-a)的化合物是式(III-e)的化合物：
Figure BDA0004193924900000251
或其盐，其中R2、R3、R6和n如本文针对式(III-a)所述。
在一些实施方案中，式(III-a)的化合物是式(III-g)的化合物：
Figure BDA0004193924900000252
或其盐，其中R1、R2、R3和R6如本文针对式(III-a)所述。
在一些实施方案中，式(III-a)的化合物是式(III-i)的化合物：
Figure BDA0004193924900000253
或其盐，其中R1、R3和R6如本文针对式(III-a)所述。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(III-a)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000254
在一些实施方案中，用于合成式(IV-a)的化合物的第二有机溶剂可包括DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(IV-a)的化合物的第二有机溶剂是DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷、丙酮或它们的组合。在一些实施方案中，第二有机溶剂包括THF。在一些实施方案中，第二有机溶剂是THF。
在一些实施方案中，用于合成式(IV-a)的化合物的还原剂可包括H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。在一些实施方案中，用于合成式(IV-a)的化合物的还原剂是H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。在一些实施方案中，还原剂包括H2气体与Pd/C。在一些实施方案中，还原剂是H2气体与Pd/C。
在一些实施方案中，式(IV-a)的化合物是式(IV-c)的化合物：
Figure BDA0004193924900000261
或其盐，其中R1、R3、R6和n如本文针对式(IV-a)所述。
在一些实施方案中，式(IV-a)的化合物是式(IV-e)的化合物：
Figure BDA0004193924900000262
或其盐，其中R2、R3、R6和n如本文针对式(IV-a)所述。
在一些实施方案中，式(IV-a)的化合物是式(IV-g)的化合物：
Figure BDA0004193924900000263
或其盐，其中R1、R2、R3和R6如本文针对式(IV-a)所述。
在一些实施方案中，式(IV-a)的化合物是式(IV-i)的化合物：
Figure BDA0004193924900000264
或其盐，其中R1、R3和R6如本文针对式(IV-a)所述。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(IV-a)的化合物或其盐与如上所述的R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V-a)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000271
在一些实施方案中，在形成式(V-a)的化合物之前，该方法包括使式(IV-a)的化合物或其盐与如上所述的R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3在氧化剂和酸的存在下接触，以形成式(IV-a-int)的化合物或其盐：
Figure BDA0004193924900000272
在一些实施方案中，用于合成式(IV-a-int)的化合物的氧化剂可包括NaNO2、KNO2或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(IV-a-int)的化合物的氧化剂是NaNO2、KNO2或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(IV-a-int)的化合物的酸可包括HCl、AcOH或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(IV-a-int)的化合物的酸是HCl、AcOH或它们的组合。
在一些实施方案中，该方法还包括使式(IV-a-int)的化合物与碱接触，以形成式(V-a)的化合物。在一些实施方案中，用于合成式(V-a)的化合物的碱可包括NaOAc、KOAc或它们的组合。在一些实施方案中，用于合成式(V-a)的化合物的碱是NaOAc、KOAc或它们的组合。
在一些实施方案中，式(V-a)的化合物是式(V-c)的化合物：
Figure BDA0004193924900000273
或其盐，其中R1、R3、R4、R5、R6和n如本文针对式(V-a)所述。
在一些实施方案中，式(V-a)的化合物是式(V-e)的化合物：
Figure BDA0004193924900000281
或其盐，其中R2、R3、R4、R5、R6和n如本文针对式(V-a)所述。
在一些实施方案中，式(V-a)的化合物是式(V-g)的化合物：
Figure BDA0004193924900000282
或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文针对式(V-a)所述。
在一些实施方案中，式(V-a)的化合物是式(V-i)的化合物：
Figure BDA0004193924900000283
或其盐，其中R1、R3、R4、R5和R6如本文针对式(V-a)所述。
式(V)或式(V-a)的化合物的实施方案可在WO2019/240938中找到，该文献的内容通过引用方式并入本文。
在一些实施方案中，化合物可在室温、高于室温或低于室温的温度下接触。在一些实施方案中，接触发生在室温下。
在一个方面，本公开提供了一种化合物，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0004193924900000284
Figure BDA0004193924900000291
本公开的化合物的示例示于下表1中。
表1.本公开的化合物
Figure BDA0004193924900000292
Figure BDA0004193924900000301
Figure BDA0004193924900000311
Figure BDA0004193924900000321
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性基团或碱性基团，并且因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备的，或者是通过分别使纯化的呈其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐而制备的。
药学上可接受的盐的示例包括通过本文所述的化合物与矿物酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴盐、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-l，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该无机酸或有机酸包括但不限于：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；以及有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)反应，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐以及铝盐等。碱的示例性示例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(CI-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们所含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水溶性或油溶性或分散性产物。
药物组合物和治疗方法
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的式(V)或式(V-a)的一种或多种化合物或其盐。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(V)或式(V-a)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含通过本文所述的方法制备的式(V)或式(V-a)的一种或多种化合物或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
可按照通常已知的方式，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干工艺来制造本公开的药物组合物。可使用一种或多种药学上可接受的载体按照常规的方式来配制药物组合物，该一种或多种药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选择的给药途径。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成凝胶。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成片剂。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成丸剂。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成胶囊。
在一些实施方案中，将药物组合物配制成溶液。
在一些方面，本公开至少部分地涉及一种用于通过向有需要的受试者施用式(V)或式(V-a)的化合物或其盐来治疗肝脏疾病或病症或者脂质疾病或病症的方法。
在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的肝脏疾病或病症是脂肪肝疾病。
在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的肝脏疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的肝脏疾病或病症是NASH。
在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的脂质疾病或病症选自血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。在一些实施方案中，高胆固醇血症是杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)或纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。
在一些实施方案中，受试者具有发展本文所述的肝脏疾病或病症的风险。在一些实施方案中，受试者具有发展本文所述的脂质疾病或病症的风险。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。本说明书中使用的术语仅旨在描述特定的实施方案，而并不旨在限制本发明的范围。
在提供数值的范围的情况下，应当理解该范围包括该范围的两个端点，以及所有中间值。
除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所用的冠词″一个″和″一种”在本文中用于指该冠词的语法对象中的一者或多于一者(即，至少一者)。举例来说，″超纯形式”意指一种超纯形式或多于一种超纯形式。
如本文在说明书和权利要求书中所用的短语″和/或″应当理解为意指″任一者或两者″。除了由″和/或″子句具体标识的元素之外，还可任选地存在其他元素。因此，作为非限制性示例，当与开放式语言诸如″包括/包含/含有″结合使用时，对″A和/或B”的提及在一个实施方案中可仅指A(任选地包含除B以外的元素)，在另一个实施方案中可仅指B(任选地包括除A以外的元素)，在又一个实施方案中可指A和B两者(任选地包括其他元素)。
除非另外明确指出，否则术语″大约″和″约”是同义的。在一些实施方案中，″大约″和″约″是指所述的量、值、剂量或持续时间的±10％、±8％、±6％、±5％、±4％、±2％、±1％或±0.5％。在一些实施方案中，″大约″和″约″是指所列的量、值、剂量或持续时间的±5％。在一些实施方案中，″大约″和″约″是指所列的量、值、剂量或持续时间的±2％。在一些实施方案中，″大约″和″约″是指所列的量、值、剂量或持续时间的±1％。
如本文在说明书和权利要求书中所用的，″或″应当理解为具有与如上定义的″和/或″相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，″或”或″和/或″应当解释为是包括性的，即，包括多个元素或元素列表中的至少一者但也包括多于一者，并且任选地包括另外的未列出的项目。只有明确指出相反情况的术语(诸如″......中的仅一个/种/者″或″......中的恰好一个/种/者″)，或者在权利要求书中使用时的″由......组成″才是指包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般来讲，如本文所使用的术语″或″应当仅解释为当后面有排他性术语诸如″......中的任一个/种/者″、″......中的一个/种/者″、″中的仅一个/种/者″或″......中的恰好一个/种/者″时，指示排他性替代方案(即，″一者或另一者但不是两者″)。
如本文所用，″烷基″、″C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基″或″C1-C6烷基″旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链饱和脂族烃基团以及C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基团。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基基团。烷基的示例包括具有一至六个碳原子的部分，诸如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。在某些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(例如，直链为C1-C6，支链为C3-C6)，并且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。
如本文所用，术语″烯基″包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语″烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，直链为C2-C6，支链为C3-C6)。术语″C2-C6″包括含有二至六个碳原子的烯基基团。术语″C3-C6″包括含有三至六个碳原子的烯基基团。
如本文所用，术语″炔基″包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，″炔基″包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施方案中，直链或支链炔基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，直链为C2-C6，支链为C3-C6)。术语″C2-C6″包括含有二至六个碳原子的炔基基团。术语″C3-C6″包括含有三至六个碳原子的炔基基团。如本文所用，″C2-C6亚烯基连接基″或″C2-C6亚炔基连接基”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂族烃基团。例如，C2-C6亚烯基连接基旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基连接基基团。
″氨基烷基″意指被一个或多个氨基基团取代的如本文所定义的烷基部分。
如本文所用，术语″芳基”包括具有芳香性的基团，其包括具有一个或多个芳族环并且在环结构中不含任何杂原子的″共轭″或多环体系。术语芳基包括一价物质和二价物质。芳基基团的示例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。方便地，芳基是苯基。
如本文所用，术语″接触″是指导致两种或更多种反应物接近的动作，例如，使得该两种或更多种反应物发生化学反应。在一些实施方案中，接触包括将该两种或更多种反应物混合。在一些实施方案中，接触是在适于由该两种或更多种反应物形成期望的反应产物的反应条件下进行的。
如本文所用，术语″环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或不饱和非芳族烃单环或多环(例如，稠环、桥环或螺环)体系。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1，2，3，4-四氢萘基和金刚烷基。
″氘代烷基″是指其中烷基的一个或多个氢原子被氘取代的烷基。
如本文所用，术语″卤代″或″卤素″是指氟代、氯代、溴代和碘代。
″卤代烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语″杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族3至8元单环、7至12元双环(稠环、桥环或螺环)或11至14元三环体系(稠环、桥环或螺环)，其具有一个或多个杂原子(诸如O、N、S、P或Se)，例如具有1个或1至2个或1至3个或1至4个或1至5个或1至6个杂原子，或者例如1个、2个、3个、4个、5个或6个杂原子，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烷基基团的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3′H-螺[环己烷-1，1′-异苯并呋喃]-基、7′H-螺[环己烷-1，5′-呋喃并[3，4-b]吡啶]-基、3′H-螺[环己烷-1，1′-呋喃并[3，4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑基、3，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基等。在多环非芳族环的情况下，只需要这些环中的一个环是非芳族的(例如，1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢吲哚)。
如本文所用，术语″杂芳基″旨在包括稳定的5元、6元或7元单环或者7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环，其由碳原子和一个或多个杂原子(例如，1个或1至2个或1至3个或1至4个或1至5个或1至6个杂原子，或者例如1个、2个、3个、4个、5个或6个杂原子，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫)组成。氮原子可以是取代或未取代的(即，N或NR，其中，如所定义的，R为H或其他取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。需要注意的是，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的示例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
″羟烷基″意指被一个或多个羟基基团取代的如本文所定义的烷基部分。代表性示例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
应当理解，术语″芳基″和″杂芳基″包括多环芳基和杂芳基基团，例如，三环、双环，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲嗪。
如本文所用，术语″药学上可接受的″是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语″受试者″可与术语″有需要的受试者″互换，这两者均指患有疾病或具有增加的发展疾病的风险的受试者。″受试者″包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，诸如灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语″互变异构体″是以平衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种，并且易于从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。该转化导致氢原子的形式迁移，同时伴随着相邻的共轭双键的转换。互变异构体作为溶液中的互变异构集合的混合物而存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干个因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构中，有两种是常见的。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子同时发生迁移。环-链互变异构的出现是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基基团(-OH)中的一个羟基基团反应，使其呈如葡萄糖所表现出的环状(环形)形式。
应当理解，本公开的化合物可被描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都将被包括在本公开的范围内，并且这些化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可具有相比于其他互变异构体更高的活性水平。
如本文所用，术语″治疗″描述出于对抗疾病、病状或病症的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型体或溶剂化物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或者消除疾病、病状或病症。术语″治疗”还可包括对体外细胞或动物模型的治疗。
如本文所用，术语″盐″或″药学上可接受的盐″是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而进行改性。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐、酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于衍生自无机酸和有机酸的那些，这些无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1，2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨基苯胂酸、己基间苯二酚酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的胺酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。药学上可接受的盐的其他示例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)取代，或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。在盐形式中，应当理解，化合物与该盐的阳离子或阴离子的比率可为1∶1，或除1∶1以外的任何比率，例如3∶1、2∶1、1∶2或1∶3。应当理解，所有对药学上可接受的盐的提及包括相同盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型体)。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率均以重量计。本公开的其他特征和优点从不同的示例中显而易见。所提供的示例说明了可用于实施本公开的不同的组分和方法。这些示例并不限制所要求保护的公开内容。基于本公开，本领域技术人员可确定并使用可用于实施本公开的其他组分和方法。
如本文所用，术语″MGL-3196″等同于2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(即，
Figure BDA0004193924900000411
)，或其任何药学上可接受的盐。
本文所引用的所有出版物和专利文献均通过引用方式并入本文，如同每个这种出版物或文献被明确且单独地指示为通过引用方式并入一样。对出版物和专利文献的引用并不旨在承认其中任一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已通过书面描述的方式描述了本发明，本领域技术人员将认识到本发明可在多种实施方案中实施，并且前述描述和以下实施例是出于说明的目的，而不是为了限制所附权利要求书。
实施例
除非另外指明，否则用于实施例中描述的化合物的分析仪器和参数如下：
核磁共振(NMR)光谱记录在配备有5mm宽带观察探头的Bruker NEO 600MHz NMR光谱仪上。对于1H NMR，以90度脉冲和10秒的循环延迟共添加16次扫描。对于13C NMR，13C检测伴随着1H组合脉冲去耦。除非另有说明，否则共添加256次扫描用于13C NMR数据收集。化学位移(δ)以百万分比(ppm)进行报告。
使用与Shimadzu LC-2040C 3D液相色谱系统连接的Shimadzu LCMS-2020超高速质谱仪来记录LC-MS色谱图和光谱。
使用Rigaku X射线发生器收集XRPD数据：30kV，15mA；波长：Kα1，测角法：MiniFlex测角计，扫描速度：2.0000°/min，扫描步长：0.02°，检测器：Miniflex计数器，扫描范围：3.0000-45.0000。
使用TA仪器公司的DSC Q200获得熔点。
缩写：
ACN和MeCN 乙腈
CDCl3 氯仿-d
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
g 克
HPLC 高效液相色谱法
mL 毫升
MHz 兆赫
THF 四氢呋喃
实施例1：6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(中间体7)的合 成
6-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(化合物1-4)的合成
Figure BDA0004193924900000421
将碳酸氢钾(2.34g，23.4mmol)添加到化合物3-1(3.0g，19.5mmol)和化合物3-2(2.9g，13.6mmol)的DMF(60mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌两小时，然后用水(180mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(60mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物1-4(4.93g)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈灰白色固体的化合物1-4(3.51g，纯度74.9％)。通过柱色谱法纯化获得化合物1-3，即化合物1-4的区域异构体。
化合物1-4：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.31(s，2H)，7.16(d，J＝0.8Hz，1H)，3.24(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)δ160.72，154.89，151.70，150.85，145.18，130.55，124.31，119.65，28.22，20.75。LRMS：C13H12Cl2N3O4[M+H+]m/z＝344，C13H10Cl2N3O4[M+H-]m/z＝342。通过在DCM和THF的混合溶剂中重结晶，获得化合物1-4的结晶固体。熔点：270.82℃。化合物1-4的XRPD的峰值如下所列(PEAK：21-pts/ParabolicFilter，Threshold＝3.0，Cutoff＝0.1％，BG＝3/0.6，Peak-Top＝Summit)。
Figure BDA0004193924900000431
Figure BDA0004193924900000441
化合物1-3(经HPLC纯化)：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.76(s，1H，NH)，8.27(s，2H)，6.84(s，1H)，3.16(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)δ161.98，151.08，150.64，147.85，145.42，130.64，128.36，124.50，28.63，21.19。LRMS：C13H12Cl2N3O4[M+H+]m/z＝344。
6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(中间体7)的合成
Figure BDA0004193924900000442
将碳载钯(5％，50mg)添加到化合物1-4(0.5g，1.5mmol)的THF(25mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的中间体7(473mg，103.6％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.64(s，2H)，3.18(m，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ160.53，154.12，152.89，145.35，137.15，129.41，120.44，114.87，28.29，21.00。LRMS：C13H11Cl2N3O2[M+H-]m/z＝312。
实施例2：6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(2-3)
6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(2-2)的合成
Figure BDA0004193924900000443
将碳酸钾(118mg，0.86mmol)添加到4，5-二甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物2-1，80mg，0.57mmol)和化合物1-2(84mg，0.40mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(6.0mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(2.0mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物2-2(114mg)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈灰白色无定形固体的化合物2-2(93mg，收率：49.5％)。化合物2-2：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H，NH)，8.31(s，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，3H)。13CNMR(151MHz，CDCl3)δ161.71，151.52，151.27，145.28，140.78，133.08，130.66，124.47，13.36，13.00。LRMS：C13H10Cl2N3O4[M+H+]m/z＝330。
6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(2-3)的合成
Figure BDA0004193924900000451
将碳载钯(5％，3.0mg)添加到化合物2-2(30mg，0.09mmol)的THF(2.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的化合物2-3(32mg，116％)。化合物2-3：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ6.69(s，2H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ163.28，153.70，148.80，140.39，137.37，135.21，130.01，115.16，13.25，12.65。LRMS：C12H12C12N3O2[M+H+]m/z＝300。
实施例3：6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-4)和6-(4-氨 基-2，6-二氯苯氧基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-5)的合成
6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-2)和6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-3)
Figure BDA0004193924900000452
将碳酸钾(329mg，2.38mmol)添加到4-甲基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物3-1，200mg，1.59mmol)和化合物1-2(233mg，1.11mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(12.0mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(4.0mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物3-2/3-3(310mg)。通过柱色谱法进一步纯化，得到灰白色结晶固体化合物3-2(139mg，收率：27.8％)和灰白色无定形固体3-3(74mg，收率：14.8％)。化合物3-2：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H，NH)，8.51(s，2H)，7.60(s，1H)，2.14(s，3H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6，)δ160.50，150.44，150.12，145.35，145.33，129.31，124.67，122.37，16.24。LRMS：C11H8Cl2N3O2[M+H+]m/z＝316。化合物3-3：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H，NH)，8.53(s，2H)，6.99(s，1H)，2.31(s，3H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.07，150.45，150.29，145.36，136.98，131.82，129.15，124.67，15.61。LRMS：C11H8C12N3O2[M+H+]m/z＝316。
6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-4)的合成
Figure BDA0004193924900000461
将碳载钯(5％，2.5mg)添加到化合物3-2(25mg，0.08mmol)的THF(2.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的化合物3-4(21mg，收率：92.9％)。化合物3-4：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H，NH)，7.40(s，1H)，6.66(s，2H)，2.09(s，3H)。13CNMR(151MHz，DMSO-d6)δ160.56，151.37，147.96，144.14，133.78，127.84，122.72，112.88，16.11。LRMS：C11H10Cl2N3O2[M+H+]m/z＝286。
6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(3-5)的合成
Figure BDA0004193924900000462
将碳载钯(5％，1.5mg)添加到化合物3-3(15mg，0.05mmol)的THF(5.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的化合物3-5(16mg，收率：107％)。化合物3-5：1HNMR(600MHz，CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.70(s，2H)，2.35(s，3H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ163.52，154.04，148.90，140.86，137.19，131.34，129.90，115.13，16.60。LRMS：C11H10C12N3O2[M+H+]m/z＝286。
实施例4：6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(4-3)的合成
6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(4-2)的合成
Figure BDA0004193924900000471
将碳酸钾(249mg，1.80mmol)添加到4-苯基-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物4-1，226mg，1.20mmol)和化合物1-2(177mg，0.84mmol)的DMF(5.0mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(20mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(5.0mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物4-2(177mg)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈浅棕色结晶固体的化合物4-2(110mg，收率：24.2％)。化合物4-2：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ11.02(s，1H，NH)，8.27(m，2H)，7.84(m，2H)，7.48(m 3H)，7.43(s，1H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ160.66，152.04，151.01，145.45，144.52，132.91，130.77，128.94，128.92，128.82，124.56，122.07。LRMS：C16H10Cl2N3O2[M+H+]m/z＝378。
6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(4-3)的合成
Figure BDA0004193924900000472
将碳载钯(5％，3.0mg)添加到化合物4-2(30mg，0.08mmol)的THF(2.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈浅棕色固体的化合物4-3(23mg，收率：83.3％)。化合物4-3：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.84(m，2H)，7.56(s，1H)，7.50-7.48(m，3H)，6.71(s，2H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ152.41，145.26，139.33，135.14，127.44，125.18，121.47，120.54，120.21，119.99，114.46，105.52。LRMS：C16H12C12N3O2[M+H+]m/z＝348。
实施例5：6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5-3)的合 成
6-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5-2)的合成
Figure BDA0004193924900000481
在低于5.0℃的温度下将碳酸氢钠(46.7mg，0.56mmol)添加到4-(三氟甲基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(化合物5-1，100mg，0.56mmol)和化合物1-2(58.3mg，0.28mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌4天，然后用水(6.0mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(2.0mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物5-2(109mg)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈灰白色固体的化合物5-2(58mg，收率：28.3％)。化合物5-2：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.11(s，1H，NH)，8.55(s，2H)，8.38(s，1H)。LRMS：C11H5Cl2F3N3O4[M+H+]m/z＝370)。
6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5-3)的合成
Figure BDA0004193924900000482
将碳载钯(5％，1.5mg)添加到化合物5-2(15mg，0.04mmol)的THF(2.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干。在柱色谱法纯化后，获得呈灰白色固体的化合物5-3(6.1mg，收率：44.3％)。化合物5-3：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H，NH)，7.60(s，1H)，6.63(s，2H)。LRMS：C11H7C12F3N3O2[M+H+]m/z＝340。
实施例6：4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(6-3)的合 成
4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(6-2)的合成
Figure BDA0004193924900000483
将碳酸钾(699mg，5.05mmol)添加到2，3，5，6，7，8-六氢酞嗪-1，4-二酮(化合物6-1，560mg，3.37mmol)和化合物1-2(495mg，2.36mmol)的DMF(5.0mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(20mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(5.0mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物6-2(821mg)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈白色固体的化合物6-2(722mg，收率：60.2％)。化合物6-2：1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.15(s，1H，NH)，8.51(s，2H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)，2.44(t，J＝5.8Hz，2H)，1.81-1.70(m，4H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ159.90，150.59，149.67，145.28，141.37，132.70，129.28，124.61，23.03，22.53，20.26，20.13。LRMS：C14H12C12N3O4[M+H+]m/z＝356。
4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)-5，6，7，8-四氢酞嗪-1(2H)-酮(6-3)的合成
Figure BDA0004193924900000491
将碳载钯(5％，2.5mg)添加到化合物6-2(25mg，0.07mmol)的THF(2.0mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的化合物6-3(20mg，收率：87.3％)。化合物6-3：1H NMR(600MHz，CD3OD)δ6.70(s，2H)，2.73(t，J＝4.9Hz，2H)，2.54(t，J＝4.9Hz，2H)，1.88-1.78(m，4H)。13C NMR(151MHz，CD3OD)δ163.02，153.43，148.52，141.45，137.42，136.55，130.03，115.30，31.04，24.38，22.03，21.91。LRMS：C14H14Cl2N3O2[M+H+]m/z＝326。
实施例7：4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮(7-3)的合成
4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮(7-2)的合成
Figure BDA0004193924900000492
将碳酸钾(2.60g，18.50mmol)添加到邻苯二甲酰肼(化合物7-1，2.00g，12.33mmol)和化合物1-2(1.81g，8.63mmol)的DMF(20mL)溶液中，并且将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(60mL)将反应淬灭。将所得的悬浮液过滤。将滤饼用水(20mL)洗涤并且在真空下干燥24小时，得到粗化合物7-2(2.98g)，该粗化合物通过在乙酸乙酯中的浆液进一步纯化，得到呈灰白色固体的化合物7-2(2.2g，收率：50.7％)。化合物7-2：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H，NH)，8.55(s，2H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ158.89，150.39，147.70，145.43，134.33，133.40，129.40，129.09，126.70，124.63，123.34，122.77。LRMS：C14H8Cl2N3O4[M+H+]m/z＝352。
4-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)酞嗪-1(2H)-酮(7-3)的合成
Figure BDA0004193924900000501
将碳载钯(5％，10mg)添加到化合物7-2(100mg，0.28mmol)的THF(10mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈浅棕色固体的化合物7-3(98mg，收率：107％)。化合物7-3：1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.86(s，1H，NH)，8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05-8.01(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，6.71(s，2H)，5.64(s，2H，NH2)。13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ158.88，148.48，148.03，134.00，133.90，132.85，128.88，127.90，126.46，123.40，123.37，112.92。LRMS：C14H10Cl2N3O2[M+H+]m/z＝322。
实施例8：6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(8-1)的合成
Figure BDA0004193924900000502
将碳载钯(5％，45mg)添加到化合物1-3(450mg，1.31mmol)的THF(25mL)溶液中。将溶液用氮气吹扫两次，然后在氢气气氛和室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体的化合物8-1(410mg，99.8％)。化合物8-1：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ12.08(s，NH)，6.79(s，1H)，6.68(s，2H)，3.05(m，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。13C NMR(151MHz，CDCl3)δ160.92，150.65，148.46，146.69，134.17，128.21，128.02，113.41，28.24，21.16。LRMS：C13H13C12N3O2[M+H+]m/z＝314。
等效物
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以其他具体形式体现。因此，前述实施方案在所有方面均被认为是说明性的，而不是对本文所述的发明内容进行限制。因此，本发明的范围由所附权利要求书来指示，而不是由前述描述来指示，并且落入权利要求书的等效含义和范围内的所有改变都将被包含在其中。

Claims (24)

1.一种方法，所述方法包括使式(I)的化合物、其互变异构体或其盐：
Figure FDA0004193924890000011
与式(II)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000012
在碱的存在下在第一有机溶剂中接触，以形成式(III)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000013
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C4-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R1与R2合在一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个R3独立地为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rb独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
每个Rc独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
X为卤素；并且
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使所述式(III)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000031
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括使所述式(IV)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000032
其中：
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝＝O)Ra、-S(＝＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R5为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使所述式(III)的化合物或其盐与R6X接触，以形成式(III-a)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000041
其中：
R6为-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使所述式(III-a)的化合物或其盐与第二有机溶剂和还原剂接触，以形成式(IV-a)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000042
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括使所述式(IV-a)的化合物或其盐与R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3接触，以形成式(V-a)的化合物或其盐：
Figure FDA0004193924890000051
其中：
R4为氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRbRc、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、-OC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)NRbRc、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
R5为氢、卤素、-CN、-OH、-ORa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRbRc、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRbRc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRbRc、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
7.根据权利要求1所述的方法，其中X为F。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R3为Cl。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是化合物1-1、化合物2-1、化合物3-1、化合物4-1、化合物5-1、化合物6-1或化合物7-1：
Figure FDA0004193924890000061
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的化合物是化合物1-2：
Figure FDA0004193924890000062
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的化合物是化合物1-3、化合物1-4、化合物2-2、化合物3-2、化合物3-3、化合物4-2、化合物5-2、化合物6-2或化合物7-2：
Figure FDA0004193924890000063
Figure FDA0004193924890000071
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IV)的化合物或其所述盐是中间体7、化合物2-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物4-3、化合物5-3、化合物6-3、化合物7-3或化合物8-1：
Figure FDA0004193924890000072
Figure FDA0004193924890000081
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂包括DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷或丙酮。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱包括KHCO3或K2CO3。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂包括THF。
16.根据权利要求2或5所述的方法，其中所述还原剂包括H2气体与Pd/C、H2气体与雷尼镍、H2气体与氧化铂(IV)、氯化亚铁或氯化亚锡。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述还原剂包括H2气体与Pd/C。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触发生在室温下。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触发生在高于室温的温度下。
20.根据权利要求2或5所述的方法，其中所述接触发生在室温下。
21.根据权利要求2或5所述的方法，其中所述接触发生在高于室温的温度下。
22.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(V)的化合物是2-(3，5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲腈(MGL-3196)。
23.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二有机溶剂包括DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二噁烷或丙酮。
24.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0004193924890000091
CN202180072500.4A 2020-10-23 2021-10-20 作为甲状腺激素类似物的中间体的6-(4-硝基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮和6-(4-氨基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮衍生物的制备方法 Pending CN116406356A (zh)

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