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CN117800921B - 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 - Google Patents

一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 Download PDF

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CN117800921B CN202410218988.2A CN202410218988A CN117800921B CN 117800921 B CN117800921 B CN 117800921B CN 202410218988 A CN202410218988 A CN 202410218988A CN 117800921 B CN117800921 B CN 117800921B
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Abstract

本发明涉及一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂、制备方法及应用，属于医药技术领域。本发明提供了一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，所述抑制剂为通式V所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐；所述抑制剂具有高效优异的HDAC酶抑制活性，并且还具有优良的体外抗肿瘤活性，为HDAC抑制剂在肿瘤中的应用/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病提供新的途径。

Description

一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂、制备方法及应用，属于医药技术领域。
背景技术
传统的恶性肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗。手术治疗虽然是一种较好的方法，但如果不继续进行其他的辅助治疗，对于延长患者生命的效果并不理想；化学治疗可能会有耐药性的产生，产生药物的副作用，常见的有对骨髓的抑制，对肠道功能的抑制等；放射治疗是一种局部治疗，放疗可以抑制肿瘤的生长，但另一方面也会对周围组织产生影响以及造成损伤。分子靶向治疗因特异性强和毒性低等特点成为治疗癌症的新方法。而在化学治疗方面，抑制组蛋白去乙酰化酶已经经过大量研究证明对许多癌症都有相当好的治疗效果。尽管经过了三十多年的研究，现有的临床候选HDAC抑制剂仍旧存在药代动力学性质不佳、药效一般、适应症有限等问题，没有完全发挥HDAC靶点的联用优势，并且已上市的HDAC抑制剂种类较少，所以该靶点仍具有很高的研究价值以及研究空间。组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）于上世纪90年代发现，其在多种蛋白质的氨基酸侧链的翻译后修饰起到重要作用，可以使蛋白质能以多种状态存在并使蛋白质的生物学特性发生明显改变。由于组蛋白去乙酰化酶广泛在多种肿瘤细胞中高度表达，HDAC抑制剂可以有效靶向针对肿瘤细胞而不产生明显的毒性作用，与此同时，HDAC可以使肿瘤干细胞获得耐药性的过程减缓、程度减小。前列腺癌是世界范围内第二常见的男性肿瘤（次于肺癌），常见病发于大于50岁的成年男性。当前列腺癌未转移时往往可以被治愈，但有约25 %的病例会发生转移，这些患者前期时往往数月甚至数年都无症状出现，使得治疗和诊断更加困难，且最初可以通过剥夺雄性激素的方法治疗，但很容易出现耐药性的问题，导致疾病无法治愈。目前已经有研究开始发掘HDAC抑制剂对于前列腺癌患者的帮助。首先，HDAC6的过表达与肿瘤细胞的侵袭和转移相关，而在前列腺癌患者中常观察到HDAC的过表达，其次HDAC在多种肿瘤系统中表现出高水平抑制，已有相当数量的学术研究提供了HDAC抑制剂治疗前列腺癌的实验依据，同时HDAC抑制剂可解决许多抑制剂的耐药问题，但并没有针对前列腺癌的HDAC抑制剂。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂、制备方法及应用。
本发明通过以下技术方案解决技术问题：本发明所述的咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，为通式V所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上接受的盐：其中，式中W选自氧原子或硫原子；X、Y、Z、M1、M2各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M1、M2为碳原子时，各自独立地任选被R3取代，R3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
Q选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或Het；
R1为氢、氘、烷基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷氧基烷基、亚甲基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
R2选自羟基、任选被一个或多个R4取代的2-氨基苯基；
R4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-9个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基如上定义的烷氧基与烷基连接；
烯基、炔基为具有1-9个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het ;
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1-4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基。
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
优选的，本发明进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类HDAC抑制剂：式中W选自氧原子或硫原子；X、Y、Z、M1、M2各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M1、M2为碳原子时，各自独立地任选被R3取代，R3是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
Q是选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
R2选自羟基、任选被一个或多个R4取代的2-氨基苯基；
R4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
优选的，本发明进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类HDAC抑制剂：式中W选自氧原子或硫原子；X、Y、Z、M1、M2各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M1、M2为碳原子时，各自独立地任选被R3取代，R3是氢、烷基、卤素、烷氧基；
Q是选自长度为3-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
R2选自羟基、任选被一个或多个R4取代的2-氨基苯基；
R4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或Het。
优选的，所述通式V的抑制剂中，与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
进一步优选为，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代环氧基替代，苯环由氘代苯环替代，芳环由氘代芳环替代。
优选的，药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式；其中，药学上可接受的盐为碱性基团，进一步优选为胺基或氨基的无机或有机酸盐类；由母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。
优选的，本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，所述酸成盐具体为，与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
优选的，本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。
优选的，本发明的咪唑烷二酮类HDAC抑制剂中化合物的结构式包括同分异构形式，如对映异构、非对映异构、几何异构或构象异构，具体为含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，(Z)、(E)的构象异构体。
优选的，所述抑制剂为以下其中之一：
（1）(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（2）(Z)-N-羟基-8-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；
（3）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷唑-1-基)己酰胺；
（4）(Z)-N-羟基-5-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酰胺；
（5）(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（6）(Z)-N-羟基-8-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；
（7）(Z)-N-羟基-9-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)壬酰胺；
（8）(Z)-N-羟基-10-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)癸酰胺；
（9）(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（10）(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（11）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（12）(Z)-N-羟基-6-(4-(3-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（13）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（14）(Z)-N-羟基-6-(4-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（15）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氟-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（16）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氯-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（17）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-甲基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（18）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（19） (Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（20）(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-1-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（21）(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（22）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（23）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（24）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-4-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（25）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-6-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（26）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-5-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（27）(Z)-N-羟基-6-(4-(呋喃-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（28）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(噻吩-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（29）(Z)-N-羟基-6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（30）(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并呋喃-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（31）(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（32）(Z)-N-羟基-6-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（33）(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
（34）(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((3-甲基-2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
（35）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺。
上述抑制剂的制法为一，以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(D)；中间体(D)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(E)；中间体(E)与盐酸羟胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：
。
上述抑制剂的制法为二，以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(D)；中间体(D)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(E)；中间体(E)与4-氟-1,2-苯二胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：
。
上述抑制剂的制法还包括，以化合物(F)为原料，与丙二酸环异丙酯发生Combes喹啉合成反应得到中间体(G)；中间体(G)与三溴化磷在DMF中发生溴代反应得到中间体(H)；中间体(H)与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应得到中间体(I)；中间体(I)与氢化铝锂发生还原反应得到中间体(J)；中间体(J)选择性氧化得到关键中间体(K)。中间体(K)经过四步反应得到目标化合物(35)，合成路线如下：
。
上述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂在制备用于抑制癌症细胞生长的药物中的应用。
本发明基于HDAC的抑制活性不强，抗肿瘤作用不足的特点，选择伏立诺他进行进一步结构修饰的先导化合物。确定以咪唑烷二酮为基本骨架结构，通过筛选取代基团，从而带来高效抑制效果。
与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：（1）具有高效优异的HDAC酶抑制活性；（2）成本低、疗效佳、毒性小，且在合成过程中的中间产物收率高，降低了资源浪费，进而有利于降低成本；（3）抗肿瘤活性显著，使用剂量小。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂购买于商品供应商如安徽泽升科技有限公司、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂有限公司、北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从西陇化工股份有限公司、南京化学试剂股份有限公司、国药集团化学试剂有限公司和青岛海洋化工有限公司等购买得到。实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶（200-300目）购于青岛海洋化工有限公司。核磁共振光谱以CDCl3或DMSO-d 6为溶剂（以ppm为单位）)，用TMS（0 ppm）作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s（singlet，单峰），d（doublet，双峰），t（triplet，三重峰），m（multiplet，多重峰），br（broadened ，宽峰），dd（doublet ofdoublets，双双重峰），dt（doublet of triplets，双三重峰）。偶合常数，用赫兹（Hz）表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311B四元泵和G1316A柱温箱的Agilent 6120系列LC-MS的G1329B自动采样器和 G4212B检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面描述的实施例为了便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CDC13为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；ClSO3H为氯磺酸；TEA与Et3N为三乙胺；DMSO-d 6为六氘代二甲亚砜；THF为四氢呋喃；NaCl为氯化钠；Na2SO4为硫酸钠；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺，PyBOP为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯，二氯甲烷复合物。
实施例1
(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺的合成，合成步骤如下：步骤1：(Z)-5-(2-甲氧基亚苄基)咪唑烷-2,4-二酮的合成，结构式如下：称取1.11 g的2-甲氧基苯甲醛(10 mmol)，1.36 g（11.0 mmol，1.1 eq.）的海因和1.07 g（12.0 mmol，1.2 eq.）的β-丙氨酸溶于25 mL乙酸加到100 mL的茄形反应瓶中120 ℃回流反应，过夜，通过TLC点板至原料全部消耗完。将反应液缓慢加入到冰水中，室温搅拌后有大量固体析出，过滤得到粗品，经硅胶柱层析（PE:EA=1:1）纯化。淡黄色固体，收率：76 %。1HNMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 7.8,1.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H),7.00 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.87 (s, 2H).步骤2：(Z)-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酸乙酯的合成，结构式如下：称取5 mmol的(Z)-5-(2-甲氧基亚苄基)咪唑烷-2,4-二酮，10 mmol的碳酸钾（2.0 eq.）溶于20 mL DMF中，温度降至0 ℃搅拌30 min，缓慢滴加6mmol的7-溴庚酸乙酯（1.2 eq.），温度升至室温，反应6-8 h。反应结束经浓缩柱层析（PE:EA=5:1-2:1）纯化。白色固体，收率：52 %。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (s,1H), 7.41 – 7.33 (m, 2H), 7.08 – 6.95 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz,2H), 1.76 (s, 1H), 1.75 – 1.58 (m, 4H), 1.43 – 1.33 (m, J = 4.0, 3.5 Hz, 4H),1.26 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
步骤3：(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺的合成，结构式如下：
首先制备(Z)-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酸，称5mmol的(Z)-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酸乙酯溶于10 mL的乙酸溶液中并置于50 mL的茄形瓶中，量取1 mL的浓盐酸缓慢滴加至反应瓶中，将反应升温至90℃，反应6 h，反应结束将反应液趁热加入冰盐水中析出大量白色固体，干燥后得(Z)-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酸粗品。称取1 mmol (Z)-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酸粗品和1.5 mmol的PyBOP缩合剂（1.5 eq.）于25 mL的反应瓶中，加入6 mL DMF溶液，量取590 µL DIPEA（3.5 eq.）加入反应液中，室温搅拌几分钟后加入0.14 g盐酸羟胺（2.0 eq.），室温反应6 h后，TLC监测直到中间体全部消耗完（DCM:MeOH=25:1），真空浓缩，柱层析纯化。白色固体，收率：53 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.60 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66(dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.6,1.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.72(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.55(ddd, J = 16.3, 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.41 – 1.28 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ174.79, 163.98, 158.56, 154.37, 132.25, 129.69, 127.13, 124.90, 123.38,112.63, 110.42, 55.63, 37.80, 32.04, 28.24, 27.26, 26.86, 25.05.
实施例2
(Z)-N-羟基-8-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为8-溴辛酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：43 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H),7.62 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09 –6.95 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.51 (dp, J = 29.4, 7.2 Hz, 4H), 1.25 (h, J = 6.0 Hz, 6H);13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 174.80, 163.98, 158.56, 154.37, 132.25, 129.69,127.13, 124.90, 123.38, 112.63, 110.42, 55.63, 37.80, 32.04, 28.81, 27.94,27.26, 27.07, 25.05.
实施例3
(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷唑-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：47 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J =7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4,1.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44(t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.01 – 1.89 (m, 2H), 1.51 (dq, J = 15.1, 7.5 Hz, 4H),1.30 – 1.13 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.72, 164.59, 157.59,155.51, 130.87, 129.71, 126.96, 121.62, 121.08, 111.59, 104.57, 56.07, 38.28,32.50, 27.81, 26.15, 24.61.
实施例4
(Z)-N-羟基-5-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为5-溴戊酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：48 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61(dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.85 (s,3H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 (ddt, J = 15.7,12.1, 8.2 Hz, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.22, 164.78, 157.53,155.60, 131.19, 129.64, 126.68, 121.34, 121.20, 111.63, 105.46, 56.02, 38.13,32.13, 27.54, 22.82.
实施例5
(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-溴-2-甲氧基苯甲醛，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：38%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H),8.51 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H),1.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.55 (ddd, J = 16.3, 8.5,7.4 Hz, 2H), 1.41 – 1.28 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 178.26, 162.10,156.21, 152.45, 135.20, 124.25, 123.56, 123.21, 120.64, 112.11, 111.87,56.07, 36.50, 32.64, 27.97, 27.02, 26.66, 25.14.
实施例6
(Z)-N-羟基-8-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-溴-2-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为8-溴辛酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 10.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H),3.76 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 – 1.49(m, 4H), 1.43 – 1.23 (m, 7H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.66, 164.44,158.25, 155.49, 131.06, 127.61, 123.88, 123.25, 121.16, 114.92, 103.14,56.67, 38.40, 32.68, 28.91, 28.69, 28.01, 26.52, 25.51.
实施例7
(Z)-N-羟基-9-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)壬酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为9-溴壬酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：39%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H),7.60 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 – 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz,1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.1Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (p, J =7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.28 – 1.20 (m, 8H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.71,164.55, 157.61, 155.50, 130.79, 129.74, 126.98, 121.68, 121.05, 111.59,104.42, 56.08, 38.35, 32.68, 29.05, 28.96, 28.89, 28.01, 27.91, 26.58, 25.55.
实施例8
(Z)-N-羟基-10-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)癸酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为10-溴癸酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：32%。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.66 (s,1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 – 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J =7.1 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (dp, J = 33.1, 7.0 Hz, 4H), 1.24(d, J = 8.0 Hz, 10H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.64, 164.54, 157.62,155.49, 130.76, 129.75, 127.00, 121.71, 121.04, 111.58, 104.35, 56.08, 38.35,32.71, 29.27, 29.14, 29.01, 28.96, 28.01, 26.71, 25.57.
实施例9
(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1中的原料海因改为1-甲基海因，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：34%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 10.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), .52 s, 1H), 7.71 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.72 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 – 1.50 (m, 4H),1.41 – 1.28 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.54, 163.56, 161.67,157.47, 131.35, 131.26, 130.75, 129.45, 121.50, 120.34, 111.34, 56.02, 38.90,32.63, 30.09, 28.57, 27.96, 26.65, 25.43.
实施例10
(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料海因改为1-甲基海因，以及2-甲氧基苯甲醛改为4-溴-2-甲氧基苯甲醛，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35 %.1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.34 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.99 (t, J =8.6 Hz, 2H), 1.66 – 1.50 (m, 4H), 1.41 – 1.28 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.57, 163.47, 158.56, 153.56, 132.71, 130.04, 123.28, 123.05, 120.99,114.72, 114.43, 56.60, 38.93, 32.63, 30.14, 28.56, 27.93, 26.67, 25.41.
实施例11
(Z)-N-羟基-6-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-溴-2-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：40 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (d, J =3.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H),3.98 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.69 – 1.54(m, 4H), 1.45 – 1.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.80, 165.71,158.87, 155.31, 134.44, 127.54, 124.90, 124.46, 122.70, 118.04, 112.23,57.17, 36.98, 33.77, 27.55, 26.54, 24.60.
实施例12
(Z)-N-羟基-6-(4-(3-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1中的原料2-甲氧基苯甲醛改为3-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：39 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (d, J = 3.3 Hz,1H), 8.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz,1H), 7.15 (dt, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.02 – 6.96 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.68 – 1.56 (m,4H), 1.44 – 1.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.20, 160.57, 159.87,155.68, 134.71, 130.75, 126.30, 124.62, 119.25, 118.51, 116.35, 52.27, 37.70,36.52, 27.81, 26.68, 25.41.
实施例13
(Z)-N-羟基-6-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：38 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (d, J = 3.3 Hz,1H), 9.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.08 – 7.01(m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J =8.6 Hz, 2H), 1.67 – 1.52 (m, 4H), 1.42 – 1.33 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.80, 168.10, 164.70, 150.38, 134.53, 129.69, 125.16, 119.05, 114.85,56.32, 36.80, 31.22, 27.21, 26.48, 24.81.
实施例14
(Z)-N-羟基-6-(4-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2,4-二甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：42 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (d, J = 3.5Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H),6.74 (s, 1H), 6.63 – 6.56 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 4H), 1.47 – 1.32 (m,2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.57, 164.50, 160.87, 154.92, 152.61,135.81, 129.45, 121.12, 115.45, 110.55, 100.21, 58.67, 53.12, 39.71, 33.55,29.45, 26.53, 25.12.
实施例15
(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氟-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-氟-2-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：40 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (d, J =3.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 5.0Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.8, 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.81 – 6.76 (m, 2H), 3.77 (s,2H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 4H),1.39 – 1.29 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.40, 165.87, 164.98,163.92, 160.22, 157.95, 153.67, 131.80, 131.21, 128.05, 122.61, 120.67,113.06, 111.05, 109.97, 101.65, 101.42, 52.05, 38.51, 33.34, 28.05, 27.48,25.21.
实施例16
(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氯-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-氯-2-甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：36 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (d, J =3.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.98 (s,2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 4H),1.41 – 1.30 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.50, 166.58, 160.54,159.70, 136.08, 132.87, 128.71, 124.33, 120.71, 111.45, 110.12, 52.10, 38.70,35.44, 29.02, 27.52, 25.21.
实施例17
(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-甲基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-甲氧基-4-甲基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：41 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61(d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.66 (dd, J =7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.6, 1.2 Hz,1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (t, J =6.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J= 16.3, 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.40 – 1.27 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ169.80, 160.98, 156.66, 152.37, 138.67, 124.59, 124.11, 122.41, 121.85,112.05, 111.02, 54.50, 34.80, 31.22, 26.86, 26.42, 25.11, 22.78.
实施例18
(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-甲氧基-4-三氟甲基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：43 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.60(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.69 – 1.54 (m, 4H), 1.44 –1.35 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.40, 163.98, 158.10, 158.08,158.06, 158.05, 154.37, 132.84, 132.59, 132.33, 132.07, 129.17, 129.15,129.14, 129.12, 127.11, 127.04, 124.89, 124.39, 122.75, 120.60, 120.52,120.49, 120.46, 120.42, 112.07, 110.64, 110.61, 110.58, 110.55, 56.07, 37.80,32.22, 27.01, 26.28, 25.11.
实施例19
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为3,4,5-三甲氧基苯甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：34 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (s,2H), 3.86 (s, 5H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 8.6Hz, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 4H), 1.48 – 1.37 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6)δ 169.10, 162.70, 155.28, 154.84, 142.12, 131.78, 126.24, 114.45, 109.54,62.74, 57.42, 36.90, 33.81, 27.87, 27.22, 25.04.
实施例20
(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-1-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为1-萘甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：37 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H),9.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.94 – 7.87 (m,2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.92 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.70 – 1.55(m, 4H), 1.45 – 1.36 (m, 2H).; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.87, 161.15,154.38, 133.08, 132.74, 132.36, 129.24, 128.34, 128.30, 128.25, 126.96,126.74, 125.72, 124.74, 110.87, 37.80, 32.22, 28.01, 27.29, 25.31.
实施例21
(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-萘甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：35 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H),9.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87(ddd, J = 5.7, 2.9, 1.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.49 (m,3H), 6.52 (s, 1H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.69 –1.53 (m, 4H), 1.41 – 1.30 (m, 2H).; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.80,166.09, 152.38, 135.52, 135.00, 132.05, 130.06, 129.11, 128.84, 128.28,127.86, 127.74, 127.64, 118.25, 36.90, 34.35, 26.81, 26.08, 24.81.
实施例22
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-喹啉甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：31 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (d, J = 3.3 Hz,1H), 9.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 –7.99 (m, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51(td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8.6 Hz,2H), 1.70 – 1.54 (m, 4H), 1.46 – 1.32 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ169.89, 164.14, 154.31, 149.81, 147.93, 136.17, 129.80, 128.76, 128.56,128.53, 126.98, 126.85, 122.01, 108.77, 37.80, 32.22, 28.01, 27.26, 26.86,25.01.
实施例23
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为3-喹啉甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：32 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (d, J = 3.3 Hz,1H), 9.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38(t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.2, 1.3Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.65 – 1.48 (m,4H), 1.40 – 1.30 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 171.80, 166.12, 151.38,148.02, 147.33, 132.67, 128.95, 128.65, 128.56, 128.43, 127.44, 126.81,126.60, 113.70, 38.87, 33.54, 27.87, 27.27, 25.31.
实施例24
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-4-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-喹啉甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：30 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H),8.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 – 8.15(m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz,1H), 7.52 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.89 (s,1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.60 – 1.45 (m, 4H),1.40 – 1.29 (m, 2H).; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.80, 162.16, 154.38,148.08, 148.03, 136.58, 129.92, 129.80, 129.23, 127.88, 127.80, 124.29,122.99, 111.37, 38.10, 34.55, 27.08, 26.84, 25.01.
实施例25
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-6-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为6-喹啉甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄固体，收率：32 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H),9.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.26(dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.15 – 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.68 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H),3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.69 – 1.52 (m, 4H), 1.41– 1.30 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.24, 162.09, 155.38, 148.65,145.76, 131.38, 130.17, 129.05, 128.37, 127.83, 127.28, 127.27, 122.01,116.60, 39.40, 34.51, 26.98, 26.64, 25.54.
实施例26
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-5-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为8-喹啉甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：30 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (d, J = 3.3 Hz,1H), 9.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H),8.39 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 – 1.50 (m,4H), 1.45 – 1.31 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 171.01, 163.11, 152.12,145.24, 144.53, 131.05, 130.12, 129.26, 129.03, 128.51, 128.44, 127.89,123.40, 111.55, 37.80, 32.22, 27.01, 26.28, 24.41.
实施例27
(Z)-N-羟基-6-(4-(呋喃-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-呋喃甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；深色固体，收率：31 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H),9.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.66 – 1.55 (m, 4H), 1.45 – 1.31 (m,2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.08, 160.34, 153.38, 151.83, 145.11,127.00, 115.71, 111.59, 99.81, 37.80, 32.22, 27.01, 26.28, 25.14.
实施例28
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(噻吩-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2-噻吩甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；黄色固体，收率：35 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10. 60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.02(d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (td,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.3Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 (t, J =8.6 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.54 (ddd, J = 16.3, 8.5, 7.4 Hz, 2H),1.40 – 1.28 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.80, 162.50, 154.37,137.94, 130.79, 128.83, 126.40, 124.32, 107.97, 37.80, 34.22, 26.51, 26.18,25.51.
实施例29
(Z)-N-羟基-6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：28 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 2.4,0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 13.7, 5.1, 3.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.21 (ddd, J = 5.1, 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 5.1, 3.2, 1.0 Hz, 1H),2.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.70 – 1.56 (m, 4H), 1.41 – 1.32 (m, 2H); 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 170.22, 164.09, 160.24, 154.38, 130.17, 128.83, 127.44,126.41, 125.77, 116.42, 110.54, 71.81, 38.78, 35.88, 29.73, 26.85, 26.28,25.41.
实施例30
(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并呋喃-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为1-苯并呋喃-5-甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：24 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (d, J = 3.3Hz, 1H), 9.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.96 – 7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz,1H), 6.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96(t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.60 – 1.45 (m, 4H), 1.40 – 1.32 (m, 2H); 13C NMR (101MHz, DMSO-d 6) δ 169.95, 163.09, 155.98, 154.38, 145.74, 130.79, 128.96,127.56, 125.84, 123.47, 117.25, 112.37, 106.95, 37.80, 35.85, 26.62, 26.22,25.38.
实施例31
(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为3,4-亚甲基二氧基苯甲醛（胡椒醛），以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：40 %。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.77 (s,1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 1.69 – 1.50 (m, 4H), 1.41 – 1.32 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6) δ 170.12, 164.09, 154.38, 150.14, 147.86, 128.85, 125.62, 124.45,115.35, 110.08, 109.64, 102.28, 37.80, 35.52, 26.70, 26.20, 25.52.
实施例32
(Z)-N-羟基-6-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：33 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 3.5 Hz,1H), 8.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 1.67 – 1.52 (m, 4H), 1.42 – 1.33 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d 6) δ 169.86, 164.09, 154.38, 143.72, 143.63, 143.55, 142.72, 142.63,142.55, 134.27, 132.13, 129.98, 128.97, 125.62, 124.36, 115.49, 113.94,113.93, 113.69, 38.80, 35.22, 26.77, 26.58, 25.01.
实施例33
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为3-吡啶甲醛，步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为4-溴甲基苯甲酸甲酯，以及步骤4中的原料盐酸羟胺改为4-氟-1,2-苯二胺其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：30 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.73 –8.69 (m, 1H), 8.53 (ddd, J = 3.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 2H), 7.74(dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.4,1.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 6.86 – 6.76 (m, 2H), 6.77 (s,1H), 4.87 – 4.82 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.88, 163.71, 159.89,157.87, 153.97, 150.39, 149.90, 142.01, 141.95, 137.31, 134.82, 132.71,130.72, 129.00, 128.44, 126.22, 126.20, 125.90, 123.64, 122.86, 122.80,114.39, 106.69, 106.53, 102.71, 102.55, 39.76.
实施例34
(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((3-甲基-2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为3-吡啶甲醛，海因改为1-甲基海因，步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为4-溴甲基苯甲酸甲酯，以及步骤4中的原料盐酸羟胺改为4-氟-1,2-苯二胺其他步骤及操作同实施例1；淡黄色固体，收率：31 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H),8.77 – 8.73 (m, 1H), 8.53 (ddd, J = 3.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m,2H), 7.82 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.41(dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83(td, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 1.0Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.30 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.88,160.56, 159.89, 157.87, 154.94, 149.90, 149.87, 142.01, 141.95, 138.04,134.62, 133.21, 132.71, 132.52, 129.00, 128.47, 126.22, 126.20, 123.63,122.86, 122.80, 116.70, 106.69, 106.53, 102.71, 102.55, 41.30, 29.11.
实施例35
(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺的合成，合成步骤如下：步骤1：4-（吡啶-4-基）喹啉-6-甲醛的合成，结构式如下：将30 mmol丙二酸环异丙酯（1.5 eq.）溶于20 mL原甲酸三甲酯加入100mL三颈瓶中，氮气置换，反应温度升至110 ℃，回流反应2 h后，称取20 mmol原料4-氨基苯甲酸甲酯溶于20 mL原甲酸三甲酯，小心加入反应瓶中，继续反应2 h后，冷却至室温，浓缩蒸发掉溶剂，用甲醇洗涤化合物，过滤得白色固体，干燥后加入40 mL二苯醚，氮气置换，反应温度升至240 ℃，10-20 min，冷却后，加入正己烷20 mL持续搅拌，过滤固体，用正己烷洗涤，干燥后得淡黄色固体化合物G（4-氧代-4,4a-二氢喹啉-6-羧酸甲酯，收率：78 %）。称取3.3mmol 化合物G溶于10 mL DMF，室温缓慢滴加341 µL三溴化磷（1.1 eq.），氮气保护下反应1h。反应结束后，将反应液并将其缓慢倒入100 mL冰水溶液中（全程剧烈搅拌），加入乙酸钠（中和三溴化磷和水的反应物），用乙酸乙酯溶液（3x60 mL）萃取混合物，收集有机相，用饱和盐水（2x200 mL）洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，柱层析纯化（PE:EA=3:1）得到淡黄色化合物H（4-溴喹啉-6-羧酸甲酯，收率：88 %）；将2 mmol的化合物H，3 mmol的4-吡啶硼酸，0.1mmol的Pd(dppf)Cl2（5 mol %）和4 mmol的碳酸钾加入到15 mL 1,4-二氧六环和3 mL水的反应瓶中，在氮气氛围下，80 ℃反应温度下反应2 h 后，冷却反应液至室温，过滤固体后，柱层析纯化（PE:EA=1:1）得到淡黄色化合物I（4-(吡啶-4-基)喹啉-6-羧酸甲酯，收率：90%）。称取1 mmol 化合物I在氮气保护下加入4 mL无水THF中，在0 ℃下缓慢加入1.6 mLLiAlH4的THF溶液（2.5 mol/L，4.0 eq.），反应温度升至室温，2 h后加入0.16 g水，淬灭反应，搅拌10 min后依次加入0.16 g 10 % NaOH水溶液，0.48 g水，经无水硫酸镁干燥，过滤掉固体，浓缩得到淡黄色化合物J粗品（(4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)甲醇）。将1 mmol 化合物J粗品溶于10 mL DCM中，室温条件下缓慢滴加1.2 mmol的DMP（溶于10 mL DCM），反应5h，加入20 mL DCM稀释反应液，依次用饱和碳酸钠水溶液（40 mL），饱和硫代硫酸钠溶液（40mL），饱和盐水（2x40 mL）洗涤，经无水硫酸镁干燥，柱层析纯化（DCM:MeOH=20:1）得到淡黄色化合物K（4-（吡啶-4-基）喹啉-6-甲醛，收率：83 %）1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.71 – 8.64 (m, 3H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
步骤2：(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺的合成，结构式如下：将实施例1中步骤1的原料2-甲氧基苯甲醛改为4-（吡啶-4-基）喹啉-6-甲醛，以及步骤2中的片段7-溴庚酸乙酯改为6-溴已酸乙酯，其他步骤及操作同实施例1，收率：40 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 10.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H),8.69 – 8.64 (m, 2H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.83 (m, 2H), 7.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J =8.6 Hz, 2H), 1.68 – 1.53 (m, 4H), 1.41 – 1.30 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 169.53, 164.09, 154.38, 149.88, 149.55, 146.53, 141.95, 139.80, 132.11,128.92, 128.87, 127.25, 126.96, 123.87, 122.06, 121.54, 115.90, 36.84, 35.10,26.45, 26.51, 25.01.
针对本发明抑制剂进行HDAC激酶抑制实验：
使用ADP-Glo Luminescent Kinase Assay法测试，激酶反应用到的试剂如下：HEPES (50 mM) pH 7.5 with NaCl (100 mM), EGTA (1.0 mM), MgCl2(3.0 mM), DTT(2.0 mM) 及CHAPS (0.03 %)。反应过程中，每10 mL含不同浓度的受试化合物 (0.05 nM-1.0 μM)中加入50 μM PIP2及25 μM ATP。反应体系在室温下孵育1 h，然后加入10 μL试剂ADP-Glo终止酶反应。数据收集使用Envision软件，并使用Graphpad Prism 5分析及拟合化合物的IC50值。
表1 部分实施例化合物的HDAC1酶抑制活性(IC50，nM)
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
HDAC1 8.6 13 2.8 76 6.4
实施例 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
HDAC1 7.8 25 68 16 6
实施例 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例19
HDAC1 0.57 1.7 1.0 1.2 1.2
实施例 实施例20 实施例21 实施例23 实施例31 实施例33
HDAC1 3.6 2.4 2.0 5.9 180
实施例 实施例34 Vorinostat Tucidinostat
HDAC1 175 15.0 122.1
。
如表1所示，本发明化合物对HDAC1具有纳摩尔水平抑制活性，且部分化合物显著优于阳性对照Vorinostat，尤其是实施例11对HDAC1的抑制活性是阳性对照Vorinostat的近30倍。由此说明，本发明实施例化合物为高效的HDAC抑制剂。
针对本发明抑制剂进行肿瘤细胞株抗增殖活性实验：
采用CCK-8法评价化合物对细胞的增殖抑制活性，通过单浓度活性初筛和多浓度测定半数抑制浓度IC50值。检测原理如下：细胞毒性（CCK-8法）检测原理：CCK-8试剂中含有WST–8，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯（1-Methoxy PMS）的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物（Formazan）。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。 实验方法如下：
（1）接种细胞：用含10 %胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种90 μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞，在5 % CO2，37 ℃的条件下预培养24 h。
（2）加入待测样品溶液：每孔加入10 μL样品溶液，活性初筛每个样品设置1个浓度，设3个复孔；IC50测定8个浓度（含0浓度），每种浓度均设3个复孔；置于培养箱培养48 h。实验设置空白组（Blank）、对照组（Control）和药物组（Drug）。
（3）显色：贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液（悬浮细胞直接加入10 μL CCK-8溶液原液），每孔加入稀释十倍的100 μL CCK-8溶液，在37 ℃，5 % CO2继续培养1-4 h（操作，实时观察）。
（4）检测：用酶标仪测定450 nm处吸光度，记录原始数据结果。
（5）应用Excel软件进行原始数据标准化处理，初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率（公式＝(ODControl-ODDrug)/(ODControl-ODBlank)×100 %），统计抑制率。IC50通过GraphPadPrism 8计算。
表2 部分实施例化合物的肿瘤细胞株增值抑制活性(IC50，μM)
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
A549 5.81 9.70 7.94 6.82 5.03 7.60 -
DU145 0.69 1.45 0.26 >4 >4 1.65 >4
实施例 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14
A549 - 4.43 5.13 2.36 9.74 1.49 2.02
DU145 >4 2.26 3.53 <0.10 <0.10 <0.10 <0.10
实施例 实施例15 实施例16 实施例17 实施例18 实施例20 实施例21 实施例23
A549 4.86 2.42 2.04 2.12 4.30 3.68 -
DU145 <0.10 <0.10 <0.10 <0.10 1.28 0.77 3.43
实施例 实施例28 实施例29 实施例30 Vorinostat Tucidinostat
A549 4.86 3.68 4.43 1.62 9.85
DU145 1.04 <0.10 0.34 0.64 1.62
。
从表2可以看出，本发明化合物对两种肿瘤株都具有微摩尔水平的增殖抑制活性，特别地实施例化合物对人前列腺癌细胞株DU-145具有较高的敏感性。其中，实施例11-18、29等9个化合物对DU-145均表现出小于100纳摩尔的抑制活性，显著优于阳性对照Vorinostat。由此可见，本发明实施例化合物可潜在用于上述肿瘤的临床治疗。
本发明的咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，通过对HDAC的高效抑制对实体瘤细胞的增殖，对前列腺癌具有较高的敏感性，以及其对抗肿瘤的疗效，可潜在用于其临床治疗。
除上述实施外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为以下其中之一，
（1）(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（2）(Z)-N-羟基-8-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；
（3）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷唑-1-基)己酰胺；
（4）(Z)-N-羟基-5-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)戊酰胺；
（5）(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（6）(Z)-N-羟基-8-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)辛酰胺；
（7）(Z)-N-羟基-9-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)壬酰胺；
（8）(Z)-N-羟基-10-(4-(2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)癸酰胺；
（9）(Z)-N-羟基-7-(4-(2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（10）(Z)-N-羟基-7-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)庚酰胺；
（11）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-溴-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（12）(Z)-N-羟基-6-(4-(3-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（13）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（14）(Z)-N-羟基-6-(4-(2,4-二甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（15）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氟-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（16）(Z)-N-羟基-6-(4-(4-氯-2-甲氧基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（17）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-甲基亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（18）(Z)-N-羟基-6-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)亚苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（19）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（20）(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-1-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（21）(Z)-N-羟基-6-(4-(萘-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（22）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（23）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（24）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-4-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（25）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-6-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（26）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(喹啉-5-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（27）(Z)-N-羟基-6-(4-(呋喃-2-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（28）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-(噻吩-2-基亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺；
（29）(Z)-N-羟基-6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（30）(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并呋喃-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（31）(Z)-N-羟基-6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（32）(Z)-N-羟基-6-(4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)己酰胺；
（33）(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
（34）(Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((3-甲基-2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
（35）(Z)-N-羟基-6-(2,5-二氧代-4-((4-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)亚甲基)咪唑烷-1-基)己酰胺。
2.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在β-丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(D)；中间体(D)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(E)；中间体(E)与盐酸羟胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：
。
3.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(D)；中间体(D)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(E)；中间体(E)与4-氟-1,2-苯二胺缩合反应得到目标化合物(33-34)，合成路线如下：
。
4.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：以化合物(F)为原料，与丙二酸环异丙酯发生Combes喹啉合成反应得到中间体(G)；中间体(G)与三溴化磷在DMF中发生溴代反应得到中间体(H)；中间体(H)与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应得到中间体(I)；中间体(I)与氢化铝锂发生还原反应得到中间体(J)；中间体(J)选择性氧化得到关键中间体(K)，中间体(K)经过四步反应得到目标化合物(35)，合成路线如下：
。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求 1中任一项咪唑烷二酮类 HDAC 抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，权利要求 1中任一项咪唑烷二酮类 HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐为活性成分。
6.权利要求1任一项咪唑烷二酮类 HDAC 抑制剂在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述咪唑烷二酮类 HDAC 抑制剂的用途，其特征在于：与HDACs有关的疾病是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤病、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星型细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
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