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CN1163466C - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的氧代丁酸衍生物 - Google Patents

作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的氧代丁酸衍生物 Download PDF

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CN1163466C CNB971964599A CN97196459A CN1163466C CN 1163466 C CN1163466 C CN 1163466C CN B971964599 A CNB971964599 A CN B971964599A CN 97196459 A CN97196459 A CN 97196459A CN 1163466 C CN1163466 C CN 1163466C
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Abstract

本发明提供了药物组合物和治疗某些与基质金属蛋白酶有关的疾病的方法，该方法包括给予一定量的有效抑制至少一种基质金属蛋白酶的本发明化合物或组合物，以达到所希望的效果。本发明的化合物是通式(I)中任一种：其中y是0，2或3，r是0-6，Z是(CH2)7或(CH2)e-C6H4-(CH2)f，其中e是0-1，f是0-5，且R15是-H、-Cl、-OMe或(a)，(b)，其中n是0-4，R17是C2H5、烯丙基、苄基，和R16是(c)，其中t是0-2，x是0-4，且R4是下列一种：卤离子、1-6个碳的烷基、OR、NR2、NO2(R＝H或1-6个碳的烷基)。

Description

作为基质金属蛋白酶抑制剂的 取代的氧代丁酸衍生物
领域
本发明涉及酶抑制剂，更具体地，涉及用作抑制基质金属蛋白酶的新的氧代丁酸化合物或其衍生物。
背景
基质金属蛋白酶(也称为基质金属内切蛋白酶或MMP)是一类锌内切蛋白酶，包括，但不限于，间质胶原酶(也称为MMP-1)，溶基质素(也称为粘蛋白酶，transin，或MMP-3)，明胶酶A(也称为72kDa-明胶酶或MMP-2)和明胶酶B(也称为95kDa-明胶酶或MMP-9)。这些MMP由多种细胞包括成纤维细胞和软骨细胞分泌，与称为TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)的天然蛋白酶抑制剂一起。
所有这些MMP都可以破坏关节软骨或基膜的多种连接性组织成分。各个MMP以非活性酶原被分泌，该酶原在其能够显示其蛋白水解活性之前，必须在后续步骤中裂解。除了基质破坏作用之外，这些MMP的某一些如MMP-3已经含有作为其它MMP如MMP-1和MMP-9的体内活化剂的意义(Ito，A.；Nagase，H.生物化学与生物物理文库(Arch.Biochem.Biophys.) 267，211-6(1988)；Ogata，Y.；Enghild，J.J.；Nagase，H.，生物化学杂志， 267，3581-4(1992))。因此，一系列蛋白水解活性可以由过量的MMP-3引发。这意味着特定的MMP-3抑制剂将限制那些不直接由这类抑制剂抑制的其它MMP的活性。
也已经报道，MMP-3可以裂解并因此使其它蛋白酶如弹性蛋白酶的内源性抑制剂失活(Winyard，P.G.；Zhang，Z.；Chidwick，K.；Blake，D.R.；Carrell，R.W.；Murphy，G.FEBS Lett.279，91-4(1991))。因此，MMP-3抑制剂可以通过改变其内源性抑制剂水平而影响其它破坏性蛋白酶的活性。
许多疾病都被认为是由过量或不恰当的基质-破坏性金属蛋白酶活性，或由MMP与TIMP的比例不平衡介导的。这些疾病包括：a)骨关节炎(Woessner，J.F.，Jr.；Selzer，M.G.，生物化学杂志，259，3633-8(1984)和Phadke，K.J.Rheumatol.10，852-60(1983))，b)类风湿性关节炎(Mullins，D.E.；Rohrlich，S.T.Biochim.biophys.Acta695，117-214(1983)，Woolley，D.E.；Crossley，M.J.；Evanson，M.J.ArthritisRheum.20，1231-9(1977)，和Gravallese，E.M.；Darling，J.M.；Ladd，A.L.；Katz，J.N.；Glimcher，L.H.Arthritis Rheum.34，1076-84(1991)，c)脓毒性关节炎(Williams，R.J.，III；Smith，R.L.；Schurman，D.J.Arthritis Rheum.33，533-41(1990))，d)肿瘤转移(Reich，R.；Thompson，E.W.；Iwamoto，Y；Martin，G.R.；Deason，J.R；Fuller，G.C.；Miskin，R.Cancer Res.48，3307-12(1988)和Matrisian，L.M.；et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..83，9413-7(1986))，e)牙周疾病(Overall，C.M.等，牙周研究(PeridontalRes.)22，81-8(1987))，f)角膜溃疡(Burns，F.R.等，眼科学研究(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)30，1569-75(1989))，g)蛋白尿(Baricos，W.H.等，生物化学杂志(Biochem.J.)254，609-12(1988))，h)动脉粥样硬化斑破裂引起的冠状血栓形成(Davies，M.J.等，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，8154-8(1991))，i)动脉瘤主动脉疾病(Vine，N.等，Clin.Sci.81，233-9(1991))，j)生育控制(Woessner，J.F.，Jr.等，Steroids 54，491-9(1989))，k)营养不良表皮松解大疱(Kronberger，A.等，J.Invest.Dermatol.79，208-11(1982))，和1)外伤型关节损伤引起的变性性软骨损失，引起发炎反应的病症，由MMP活性介导的骨质减少，颞下颌关节疾病，神经系统的脱髓鞘疾病，等等(Chantry，A.等，J.Neurochem.50，688-94(1988))。
在关节疾病的情况下，新治疗的需要尤其重要。骨关节炎(OA)，类风湿性关节炎(AR)和脓毒性关节炎的主要伤残作用是关节软骨和其附近正常关节功能的进行性损失。市面上没有药物能够预防或减缓这一软骨损失，虽然非甾类消炎药(NSAID)能控制疾痛和肿胀。这些疾病的最终结果是关节功能的彻底丧失，这只能由关节置换手术治疗。预期MMP抑制剂能停止或逆转软骨损失的过程避免或延缓外科干扰。
蛋白酶在转移的癌症的过程中在几个阶段是关键元素。在此方法中，结构蛋白质在基膜中的蛋白水解降解引起在第一位点的肿瘤的扩散，从该位点离开并返回，并在远离的第二位点发病。而且，肿瘤诱导的血管生成对于肿瘤生长是需要的，并依赖于蛋白水解组织改造。各种类型的蛋白酶的传染实验已经显示，基质金属蛋白酶，尤其是，明胶酶A和B(分别为MMP-2和MMP-9)在这些过程中扮演重要的角色。这些领域的概况参见Mullins，D.E等，Biochim.Biophys.Acta 695，177-214(1983)，Ray.J.M.等，Eur.Respir.J.7，2062-72(1994)和Birkedal-Hansen，H等，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.4，197-250(1993)。
而且，可以显示，由天然基质金属蛋白酶抑制剂TIMP-2(一种蛋白质)的胞外基质的降解抑制阻止癌症生长(De Clerck，Y.A等，癌症研究，52，701-8(1992))，并且，TIMP-2在实验系统中抑制癌瘤-诱导的血管生成(Moses，M.A等，科学，248，1408-10(1990))。综述参见DeClerck，Y等，Ann.N.Y.Acad.Sci.732-222-32(1994)。也已证明，当腹膜内给药时，合成的基质金属蛋白酶抑制剂batimastat抑制人结肠肿瘤生长，并在裸鼠体内在正位模型中传布(Wang，X等，癌症研究，54，4726-8(1994))并延长带有人卵巢癌外移植物大鼠的存活(Davies，B等，癌症研究，53，2087-91(1993))。这和相关化合物的应用已经在Brown等WO-A-9321942A2(931111)中描述。
有几份专利和专利申请公开了用于阻滞转移的癌症，促进肿瘤退化，抑制癌细胞增生，延缓或预防与骨关节炎相关的软骨损失，或用于治疗上面指出的其它疾病的金属蛋白酶抑制剂(例如WO-A-9519965，WO-A-9519956，WO-A-9519957，WO-A-9519961，WO-A-9321942，WO-A-9421625，USP-4599361；USP-5190937；EP-0574758A1，1993，12月22公开；1988年8月3日公开的EP-026436A1；和1992年12月30日公开的EP-0520573A1)。这些专利的优选的化合物具有在一端带有锌配位基(异羟肟酸，硫醇，羧酸或次膦酸)的肽骨架和许多侧链，既有在天然氨基酸发现的也有带有更新的官能团的。这类小肽常常不易吸收，显示低的口服生物利用率。它们也进行快速蛋白水解代谢，具有很短的半寿期。作为例子，batimastat，在Brown等WO-A-9321942A2中描述的化合物，只能腹膜内给药。
其他已经公开了一系列的含联苯基的羧酸，其例子示于如下，它们抑制神经的内肽酶(NEP24.11)，一种膜结合的锌金属蛋白酶(Stanton，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.4，539，1994；Lombaert，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.4，2715，1994；Lombaert，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.5，145，1995；Lombaert，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.5，151，1995)。
Figure C9719645900061
已经报道，由如下所示的化合物举例说明的含有联苯基乙基甘氨酸的N-羧基烷基衍生物是溶基质素-1(MMP-3)，72kDa明胶酶(MMP-2)和胶原蛋白酶(Durette，et al.，WO-9529689)。
Figure C9719645900062
相对于现有技术以肽为基础的化合物具有改进的生物利用率和生物学稳定性，并可以最佳地用于抗特定的靶MMP的有效的MMP抑制剂将是需要的。这类化合物是本申请的主题。
有效的MMP抑制剂的开发将提供对于由于MMP活性存在，或过量的MMP活性介导的疾病，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性关节炎，肿瘤转移，牙周疾病，角膜溃疡，蛋白尿的治疗方法。几种MMP抑制剂已经在文献中描述，包括硫醇(beszant，et al.，J.Med.Chem.36，4030，1993)，异羟肟酸(Wahl，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.5，349，1995；Conway，et al.，J.Exp.Med.182，449，1995；Porter，etal.，Bioor.Med.Chem.Lett.4，2741，1994；Tomczuk，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.5，343，1995；Castelhano，etal.，Bioor.Med.Chem.Lett.5，1415，1995)，含磷酸(Bird，et al.，J.Med.Chem.37，158，1994；Morphy，et al.，Bioor.Med.Chem.Lett.4，2747，1994；Kortylewicz，et al.，J.Med.Chem.33，263，1990)和羧酸(Chapman，et al.，J.Med.Chem.36，4293；Brown，etal.，J.Med.Chem.37，674，1994；Morphy，etal.，Bioor.Med.Chem.Lett.4，2747，1994；Stack，et al.，Arch.Biochem.Biophys.287，240，1991；Ye，et al.，J.Med.Chem.37，206，1994；Grobelny，et al.，Biochemistry 24，6145，1985；Mookhtiar，etal.，Biochemistry 27，4299，1988)。然而，这些抑制剂一般都含有肽骨架，由于其低吸收而显示低的口服生物活性，和由于快速蛋白水解显示短半衰期。因此，需要改进的MMP抑制剂。
                      发明提要
本发明提供具有基质金属蛋白酶抑制活性的化合物。这些化合物可用于抑制基质金属蛋白酶，因此，抗由MMP引起的疾病。所以，本发明也提供药物组合物和治疗这些病症的方法。
所述化合物涉及治疗哺乳动物的方法，包括：对该哺乳动物给予基质金属蛋白酶抑制量的本发明的化合物，其足以：
(a)减轻骨关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性关节炎，牙周疾病，角膜溃疡，蛋白尿，动脉瘤的主动脉疾病，营养不良表皮松解疱，导致炎症反应的病症，由MMP活性介导的骨质减少，颞下颌骨关节疾病，或神经系统的脱髓鞘疾病；
(b)创伤型关节损伤引起的肿瘤转移的阻滞或变性的软骨损失；
(c)降低由动脉粥样硬化斑破裂引起的冠状动脉血栓形成；
或(d)实现生育控制。
本发明化合物也用作在体外和体内体系中研究基质金属蛋白酶功能和机理的科研工具。由于其MMP-抑制活性，本发明化合物可用于调节MMP作用，从而使研究者能够观察研究中实验生物体系内降低的MMP活性的作用。
本发明涉及具有基质金属蛋白酶抑制活性和如下通式的化合物：
                       A-D-E-G  (L)
A代表烷基；烯丙基；苄氧基；或3-丙炔基烷基以及结构：
Figure C9719645900071
其中Z＝(CH2)e-C6H4-(CH2)f或(CH2)g，e＝0-8，f＝0-5，g＝0-14，而r是0-6，
R15可为-H，-Cl，-OMe或
Figure C9719645900081
其中：n＝0-4，R17是-C2H5，烯丙基，或苄基。
在通式(L)中，D代表：
在通式(L)中，E代表带有m个取代基R6的n′个碳原子的链，其中的R6是独立的取代基，或构成螺旋或非螺旋的环。环可以两种方式形成：a)两个R6结合，并连同该两个R6基所附着的链原子，以及任何中间链原子构成3-7员环，或b)一个R6基结合到其停留的链上，并连同该R6基附着的链原子，以及任何中间链原子构成3-7员环。链中的碳原子数n′是2或3，而R6取代基的数目m是1-3的整数。在全部R6基中的碳原子数为至少2。
各个R6是烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，非芳香环，及其联合，其任选地用下文更加详述的一个或多个杂原子取代。
在通式(L)中，G代表-CO3H，-PO3H2，-M，
Figure C9719645900083
或
其中，M代表-CO3H，-CON(R11)2，或-CO2R12，其中R11是H或1-4个碳原子的烷基。R12表示1-4碳的烷基，而R13表示19种非环状天然氨基酸的任何一种侧链。
某些实施方案包括具有基质金属蛋白酶活性并有下式的化合物：
其中，Z＝(CH2)e-C6H4-(CH2)f或(CH2)g，e＝0-8，f＝0-5，g＝0-14，而y＝0，2或3。
R15可为H，Cl，MeO或
Figure C9719645900091
其中，n是0-4，R17是C2H5，烯丙基，或苄基，而R16是下面其中之一：
Figure C9719645900092
其中t是0-2，X是0-4，而R4是：卤化物，1-6碳的烷基，OR，NR2，NO2(R＝H或1-6碳烷基)。
前面仅仅概述了本发明的某些方面，而不在任何意义上限制本发明。在本说明书中引用的所有专利和其他公开物都全文引作本文参考。
优选方案的说明
更具体地，本发明的化合物是具有基质金属蛋白酶抑制活性并且具有下式的物质：
                      A-D-E-G  (L)
A代表9-14个碳原子的烷基；烯丙氧基-；苄氧基-；或丙炔基、-9-18个碳原子的烷基氧基、或9-18个碳原子烷基的烷基以及结构：
Figure C9719645900093
其中Z＝(CH2)e-C6H4-(CH2)f或(CH2)g，e＝0-8，f＝0-5，g＝0-14，而r是0-6。
R15可为-H，-Cl，-OMe或
其中：n＝0-4，R17是-C2H5，烯丙基，或苄基。
在通式(L)中，D代表：
Figure C9719645900095
在本申请的全文中，在所示的化学结构中，开键是指该结构与另一个基团结合的点。如：
Figure C9719645900101
其中R50是
Figure C9719645900102
是指结构
在通式(L)中，E代表带有m个取代基R6称为R6基或R6单元)的n个碳原子的链。R6是独立的取代基，或构成螺旋或非螺旋的环。环可以两种方式形成：a)两个R6结合，并连同该两个R6基所附着的链原子，以及任何中间链原子构成3-7员环，或b)一个R6基结合到其停留的链上，并连同该R6基附着的链原子，以及任何中间链原子构成3-7员环。链中的碳原子数n是2或3，而R6取代基的数目m是1-3的整数。在全部R6基中的碳原子数为至少2。
各个R6独立地选自下列1)-14)款中所列的取代基：
1)1-10碳烷基；
2)6-10碳芳基；
3)含4-9碳并至少有一个N，O或S杂原子的杂芳基；
4)芳烷基，其中芳基部分含6-10碳而烷基部分含1-8碳；
5)杂芳基-烷基，其中的杂芳基含4-9个碳和至少一个N，O，或S杂原子，而烷基部分含1-8个碳；
6)2-10个碳的链烯基；
7)芳基-链烯基，其中的芳基部分含6-10个碳，而链烯基部分含2-5个碳；
8)杂芳基-链烯基，其中的杂芳基部分含4-9个碳以及至少一个N，O，或S杂原子，而该链烯部分含2-5个碳；
9)2-10个碳的炔基；
10)芳基-炔基，其中的芳基部分含6-10个碳，而炔基部分含2-5个碳；
11)杂芳基-炔基，其中杂芳基部分含4-9个碳和至少一个N，O，或S杂原子，而炔基部分含2-5个碳；
(1)-(CH2)tR7，其中的t是0或1-5的整数，而R7选自
Figure C9719645900111
以及相应的杂芳基部分，其中的含芳基的R7的芳基部分含4-9个碳和至少一个N，O，或S杂原子。在该R7基中，Y代表O或S，而μ＝0，1或2，条件是当R7是
Figure C9719645900112
或
而A单元是苯基时，B单元是亚苯基，m是1，n是2，而t是0，而x是1或2。
R1表示H或1-3个碳的烷基，R2代表H；1-6个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳和至少一个N，O或S杂原子的杂芳基；其中的芳基部分含6-10个碳且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；或者其中的杂芳基部分含4-9个碳和至少一个N，O，或S杂原子且烷基部分含1-4个碳的杂芳基-烷基。
R3表示1-4个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳和至少一个N，O或S杂原子的杂芳基；其中的芳基部分含6-10个碳并且烷基部分含1-4个碳的芳烷基；或其中的杂芳基部分含4-9个碳和至少一个N，O或S杂原子而烷基部分含1-4个碳的杂芳基-烷基。
1.13)-(CH2)vP′R8，其中v是1-4的整数，P′代表-S-，-S(O)-，-SO2-，或-O-，而R8选自1-12个碳的烷基；6-10个碳的芳基；含4-9个碳和至少一个N，O或S杂原子的杂芳基；其中的芳基部分含6-12个碳而烷基部分含1-4个碳的芳烷基；其中的芳基部分含6-12个碳和至少一个N，O或S杂原子且烷基部分含1-4个碳的杂芳基烷基；-C(O)R9，其中R9代表2-6个碳的烷基，6-10个碳的芳基，含4-9个碳和至少一个N，O或S杂原子的杂芳基；以及其中的芳基部分含6-10个碳或是含4-9个碳和至少一个N，O，或S杂原子，而烷基部分含1-4个碳的芳烷基，条件是，当R8是-C(O)R9，Z是-S-或-O-；当Z是-O-，R8也是-(CqH2qO)rR5，且当A单元是苯基，该B单元是亚苯基，m是1，n是2，且v是0，则x是1或2。
14)-(CH2)wSiR103，其中W是1-3的整数，而R10代表1-2个碳的烷基。
此外，任何R6基的芳基或杂芳基部分可任选带有多达二个选自如下的取代基：-(CH2)y′C(R11)(R12)OH，-(CH2)y′R11，-(CH2)y′SR11，-(CH2)y′S(O)R11，-(CH2)y′S(O)2R，-(CH2)y′SO2N(R″)2，-(CH2)y′N(R11)2，-(CH2)y′N(R11)COR，-OC(R11)2O-，其中的两个氧原子均联结到芳环，-(CH2)y′COR11，-(CH2)y′CON(R11)2，-(CH2)y′CO2R11，-(CH2)y′OCOR11，-卤素，-CHO，-CF3，-NO2，-CN和-R12，其中y′是0-4；R11代表H或1-4个碳的烷基；而R12代表1-4个碳的烷基。
在通式(L)中，G表示-CO2H1(O3H2)，-M，
Figure C9719645900121
或
Figure C9719645900122
其中M表示-CO2H，-CON(R11)2，或-CO2R12，R12表示1-4碳的烷基，R13表示19种非环状天然氨基酸的任何一种侧链。
这些化合物的药用盐也在本发明通式(L)的范围内。
应该理解，本文所用的术语“烷基”指直链，支链，环状，和多环物。术语“卤代烷基”指部分或全卤代的烷基，例如-(CH2)2Cl，-CF3和C6H13。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(L)的化合物，其中在E单元，n是2而m是1。因而，这些化合物在D和G单元间有两个碳原子，并在该二-碳链上带有一个取代基。
在其另一个实施方案中，本发明涉及通式(L)的化合物，其中在E单元上的取代基m的数目是2或3；而当m是2时，两个R6是独立的取代基，或共同构成一种螺旋环，或者一个R6基是独立的取代基而另一个构成螺旋环；而当m是3时，两个R6基是独立的取代基而一个R6基构成环，或者两个R6基构成环而一个R6基是独立的取代基，或三个R6是基是独立的取代基。因此，此子结构包括这样的化合物，即其中的E单元是二或三取代的，而在二取代的情况下，任何由一个或两个R6基形成的环是螺旋环，而在三取代的情况下，该R6基可形成螺旋或非螺旋环。
在其另一个实施方案中，本发明涉及通式(L)的化合物，其中在E单元上取代基m的数目是1或2；而当m是1时，R6基构成非螺旋环；而当m是2时，两个R6共同构成非螺旋环或一个R6是独立的取代基而另一个构成非螺旋环。因而，此子结构包括这样的化合物，即其中的E单元带有一个或两个R6取代基，且至少一个取代基包括在非螺旋环中。
更具体地，通式(L)的代表性化合物，其中一个或多个R6取代基涉及非螺旋环的形成，具有下列结构式的E单元。
其中a是0，1或2；b是0或1；c是0或1；d是0或1；c+d是0或1；e是1-5；f是1-4；g是3-5；h是2-4；i是0-4；j是0-3；k是0-2；R6的总数是0，1，或2；U代表O，S或NR1；而z是1或2；任一R14是独立的选自：1-9个碳的烷基；其中的烷基部分含1-7个碳而芳基部分含6-10个碳的芳烷基；2-9个碳的链烯基；其中的链烯基部分含2-4个碳而芳基部分含6-10个碳的芳基取代的链烯基；2-9个碳的炔基；其中的炔基含2-4个碳而芳基部分含6-10个碳的芳基取代的炔基；6-10个碳的芳基；-COR2；-CO2R3；-CON(R6)2；-(CH2)tR7，其中的t是0或1-4的整数；和-(CH2)vZ′R8，其中v是0或1-3的整数，而Z′代表-S-或-O-。R1，R2，R3，R6，R7和R8如上定义。
优选的通式(L)的化合物，其中的一个或多个R6取代基涉及非螺旋环的形成，有下列结构的E单元：
Figure C9719645900141
和
Figure C9719645900142
其中的a，b，c，d，(c+d)，e，g，i，k，R6的总数，U，和R14如上定义。通式(L)的其它化合物有下式的R6单元：
或
Figure C9719645900144
其中n″是0-1。
最优选的通式(L)的化合物包括下列通式的化合物
Figure C9719645900145
其中y是0(即无环结构)，2(环丁基)，或3(环戊基)，r是0-6，Z是(CH2)7或(CH2)e-C6H4-(CH2)f，其中e是0-1，而f是0-5，R15是-H，-Cl，-OMe或
Figure C9719645900151
其中n是0-4，R17是-C2H5，烯丙基，苄基，而R16是
Figure C9719645900152
其中x是0-4，t是0-2、而R4下列任一：卤素，1-6个碳的烷基，OR，NR2，NO2(R＝H或1-6个碳的烷基)。
本专业熟练的技术人员将认识到，许多本发明化合物存在对映体或非对映体形式，而且在本领域知道，这类立体异构形式通常在生物体系中显示不同的活性。本发明包括对MMP具有抑制活性的所有可能的立体异构体，与其立体异构设计无关，以及其中至少一个具有抑制活性的立体异构体的混合物。
本发明最优选的化合物在下面指出并命名：
I)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十二烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
II)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十一烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
III)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十三烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
IV)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十四烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
V)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十五烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
VI)1，3-二氢-1，3-二氧-α-(2-氧代十六烷基)-2H-异吲哚-2-丁酸，
VII)γ-氧代-α-(2-苯乙基)-苯庚酸，
VIII)γ-氧代-α-(2-苯乙基)-苯己酸，
IX)γ-氧代-α-(2-苯乙基)-苯戊酸。
本发明的化合物可通过用已知的化学反应和工艺制备。不过，下列一般制备方法用于帮助读者合成该抑制剂，在下面描述工作实施例的实验部分有更详细具体的实施例。
用下列一般描述说明一般方法。定义为P的基团代表保护基。本领域的熟练技术人员可理解的是各种不同的保护基可用于保护可能的反应性官能基(如羧酸，醇)而具体的选择基于制备目标化合物所需的反应条件。此保护基的描述可见于：Green和Wuts，有机合成中的保护基，第2版，JohnWiley和Sons，纽约，1991。
称为X的基团表示离去基团。对本领域的技术人员周知的是几种不同的官能基如卤化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯和triflate可用作离去基团。周知的还有，具体离去基团的选择一般基于这样的因素如亲核反应性，化合物的稳定性以及合成的容易度。
一般方法A-其中E不含环的本发明的化合物可方便地用(α-卤甲基酮和取代的丙二酸酯衍生物而制备。α-卤甲基酮中间体CIII(X＝Cl，Br)可方便地制备于羧酸或甲酮。从羧酸CI，用在如三甲基甲硅烷氯的溶剂中的草酰氯和催化量的DMF处理提供相应的酰基氯。随后用过量的重氮甲烷接着用无水的HCl或HBr处理提供中间体CIII。或者，也可从甲酮CII通过甲硅烷烯醇醚用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)处理制备中间体CIII。甲硅烷烯醇醚可方便地从甲基酮通过用三甲基甲硅烷氯(TMSCI)和诸如六甲基二硅烷叠氮(LHMDS)的碱处理制得。制备α-卤代甲基酮的一般方法是本领域的技术人员所熟知的。其它参考文献见Corey等，Tetrahedron Lett. 25，495(1984)以及Reuss等，有机化学杂志， 39 1785(1974)。
制备取代的丙二酸酯衍生物(CV)的方法在文献中也已很成熟。一般地，用碱如NaH或Kot-Bu的极性非质子性溶剂中的溶液处理非取代的丙二酸酯衍生物(CV)，然后用取代的卤化物烷基化。类似地，用α-卤代甲基酮CIII烷基化单烷基化的中间体得到的二烷基化的中间体，CVI。本领域的技术人员应理解的是，Y的侧链可以是在最终目的物中所需的侧链或在合成的后期能简单处理以进一步加工该分子的那部分的侧链。若侧链Y是所需的侧链，则中间体CVI可用周知的方法简便地脱保护和脱羧以得到目的化合物CVIII。用于脱保护中间体CVI的条件依赖于所用的脱保护基的类型。一些用于合成本发明的化合物的方便的保护基包括甲基，烯丙基，苄基和叔丁基。插入和除去这些基团的方法是本领域的技术人员周知的(见上述文献)。用于该合成的保护基的选择基于诸如官能团的相容性，合成的容易度以及起始物的可得性。
若该靶化合物CXI含有对烷基化步骤中所用的反应条件敏感的部分Q，则可用中间体侧链Y。在此情况下，此操作可方便地插入诸如CH2CH2OTBS的保护的乙醇基。Y＝-CH2CH2OTBS的中间体CV可用在首次烷基化步骤中用TBSOCH2CH2Br作为Y-X而制备。可用本领域技术人员周知的方法从HOH2CH2Br制备TBSOCH2CH2Br。除去保护基可提供相应的醇，其可转化为苯基醚或各种杂原子取代的衍生物，用于通过Mitsunobu反应产生侧链Q.Mitsunobu反应是本领域熟练技术人员所周知的；见Mitsunobu，合成I(1981)，和Hughes，有机反应 42，335(1992)。或者，将醇中间体转化为诸如甲苯磺酸酯或溴化物的离去基团并通过合适的亲核试剂置换。此类反应的几个实施例见于Norman等，医用化学杂志(J.Med.Chem.)， 37，2552(1994)。在所需的侧链Q插入形成CX后，将丙二酸酯部分脱保护并脱羧以得到目的化合物CXI。在一些情况下，中间体CIII的酮部分可能需要被保护以避免不希望要的副反应。若需要，一般优选用诸如Hwu等，有机化学杂志， 50， 3946(1985)中所述的那些方法保护为乙缩醛。
Figure C9719645900171
一般方法B-其中的两个R6基相联形成取代的5员环E的本发明化合物最优选地用方法B制备。在此方法中，用Beeley等，四面体37增刊，411(1981)中所述的方法制备酸MI(R＝H)。用隅联剂如1-(3二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺)盐酸盐和本领域周知的方法将该酸保护为酯[例如，R＝苄基(Bn)或2-(三甲基硅烷)乙基(TMSE)]。将Grignard试剂MII(通过镁处理制备于相应的溴化物)与MI(R＝Bn，TMSE)反应得到醇MIII。通过用本领域熟练的技术人员公知的条件，通过其甲磺酸酯的碱处理将醇MIII进行消除得到烯烃MIV。MIV臭氧化(用二甲硫完成)得到醛MV。或者，用OsO4接着用H5IO6处理将MIV转化为MV。
以基于侧链官能J的同一性的几种方法进行关键中间体MV向目的专利化合物的转变。MV和Wittig试剂反应，随后氢化，得到其中的J是烷基，芳基或芳烷基的产物。用诸如三[(3-乙基-3-苯基)氧]铝锂盐酸盐(LTEPA)的还原剂选择性还原醛MV产生醇MVI。该醇可转化成苯基醚或各种杂原子取代的衍生物，用以通过Mitsunobu反应产生侧链R16。Mitsunobu反应是本领域技术人员周知的；见Mitsunobu，合成1(1981，和Hughes，有机反应， 42，335(1992)。或者，将醇中间体通过本领域周知的条件转化为诸如甲苯磺酸酯MVII或溴化物的离去基团并通过合适的亲核试剂置换。此类反应的几个实施例见于Nerman等，医用化学杂志， 37，2552(1994)。该醇MVI的直接酰基化产生其中的J＝氧酰基的化合物并将该醇与各种卤代烷在碱存在下反应得到烷基醚。在各种情况下，终步骤是除去酸保护基R以得到酸(R＝H))，其使用的条件依赖于R和J的稳定性，但各种情况均是本领域的熟练技术人员周知的。例如，苄基的去除可通过碱水解或氢解而完成，而2-(三甲基硅烷)乙基酯一般通过用四丁基氟化铵的简便处理而脱保护。
Figure C9719645900181
本发明化合物的合适的药用盐包括与有机或无机碱形成的加成盐。从这类碱衍生的成盐离子可以是金属离子，例如，铝，碱金属离子，如钠或钾，碱土金属离子如钙或镁，或胺盐离子，其中许多是已知用于此目的的。例子包括铵盐，芳基烷基胺如二苄基胺和N，N-二苄基乙二胺，低级烷基胺如甲基胺，叔丁基胺，普鲁卡因，低级烷基哌啶如N-乙基哌啶，环烷基胺如环己基胺或二环己基胺，  1-金刚烷基胺，benzathine，或从氨基酸如精氨酸，赖氨酸等衍生的盐。生理上可接受的盐如钠盐或钾盐和氨基酸盐可以如下所述在医药上应用，并且是优选的。
这些和其它不需要生理上可接受的盐在分离或纯化在下述目的中可接受的产物时是有用的。例如，在通常被称为“经典拆分”的方法中，可购买的对映体纯的胺如(+)-辛可宁在合适的溶剂中可以产生本发明化合物的单个对映体盐晶体，在溶液中留下相反的对映体。因为一个给定的本发明化合物的对映体在生理作用上比其对映体大得多，所以此活性异构体可以以晶体或液相被纯化。该盐通过化合物的酸形式与等当量的，在介质中提供碱性离子的碱反应而生产，其中该盐沉淀或在含水介质中，然后冻干。游离的酸形式可以从盐普通中和技术提供，例如，用硫酸氢钾，盐酸等等获得。
本发明的化合物已经被发现抑制基质金属蛋白酶MMP-3，MMP-9，和MMP-2，并较小程度地抑制MMP-1，因此可以用于治疗或预防在背景部分列出的病症。由于没有在上面列出的其它MMP与上面列出的具有很高程度的同源性，尤其是在催化位点上，因此，可以认为本发明的化合物应该也在不同程度上抑制这类其它MMP。改变分子中联芳基部分上的取代基，以及所要求的化合物的丙酸或丁酸链的取代基，已经证明能够影响所列出的MMP的相对抑制。因此，此一般类型的化合物可以通过选择特定的取代基而“调节”，从而使与特定病理状况有关的特定的MMP的抑制被加强，而使不包括的MMP少受影响。
治疗基质金属蛋白酶-介导的病症的方法可以在显示这类病症的哺乳动物，包括人身上实施。
本发明的抑制剂被期望用于兽医和人。因此，它们将被用于药物组合物中，该药物组合物含有活性成分加一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂，填充剂，粘合剂，和其它赋形剂，取决于给药方式和期望的剂量形式。
抑制剂的给药可以是本专业人员已知的任何合适的方式。合适的肠胃外给药的例子包括静脉内，关节内，皮下和肌内途径。静脉内给药可以被用于获得药物的峰血浆浓度的急性调节。改进的半衰期和药物对关节腔的靶向瞄准可以通过将药物捕集在脂质体内而加强。通过将配位体掺入结合在滑液特异性大分子上的脂质体的外围，可以改善脂质体向关节腔靶向瞄准的选择性。另外，在有或没有药物胶囊化的情况下，肌内，关节内或皮下贮存注射到可降解的微球，例如，包含聚(DL-丙交酯-co-乙交酯)的微球，可被用于获得药物缓释。对于剂量形式改善的便利，可以用i.p.植入的贮器和间隔如从Pharmacia得到的Percuseal系统。改善的便利和患者的依从也可以通过用注射笔(例如Novo Pin或Q-pen)或无针喷射注射器(例如从Bioject或Becton Dickinson得到的)实现。延缓的零-阶或其它精确的控制释放如脉动释放也可以根据需要，用可植入的泵，将药物通过套管输送到滑液空间而实现。其例子包括皮下植入从ALZA得到的渗透泵，如ALZET渗透泵。
鼻腔输送可以通过将药物掺入生物粘性的颗粒载体(＜200μm)如包含纤维素，聚丙烯酸酯或polycarbophil的载体，与合适的吸收增强剂如磷脂或酰基肉碱结合而实现。可购买的系统包括DanBiosys和Scios Nova开发的那些。
与在本申请背景部分列出的各种肽化合物相反，本发明化合物的突出贡献是本发明化合物所表现的口服活性。某些化合物已经在各种动物模型中显示出高达90-98％的生物利用率。口服输送可以通过将药物掺入片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软胶囊，溶液，乳化液或悬浮液中而实现。口服输送也可以通过将药物掺入设计为将药物释放到消化蛋白酶活性很低的结肠中的肠衣胶囊内而实现。其例子包括分别从ALZA和Scherer DrugDeliverySystems得到的OROS-CT/OsmetTM和PULSINCAPTM系统。其它系统使用通过结肠特殊细菌偶氮还原酶降解的偶氮-交联聚合物，或pH敏感的，通过升高结肠内pH而活化的聚丙烯酸酯聚合物。上述系统可以与广泛的吸收增强剂联合使用。
直肠输送可以通过将药物掺入栓剂而实现。
本发明化合物可以通过加入本专业技术人员已知的各种治疗惰性的无机或有机载体，制成上述制剂。这些例子包括，但不限于，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，植物油，蜡，脂肪，多醇如聚乙二醇，水，蔗糖，醇类，甘油等等。各种防腐剂，乳化剂，分散剂，调味剂，湿润剂，抗氧化剂，甜味剂，着色剂，稳定剂，盐，缓冲剂等等也根据需要被加入，帮助稳定制剂，或帮助增加活性成分的生物利用率，产生在口服剂型情况下可接受味道或气味的制剂。
所应用的药物组合物的量将取决于接受者和被治疗的病症。所需的量不需要过度的实验，由本专业技术人员确定。另外，所需的量可以以测定必需被抑制而治疗病症的靶酶的量为基础进行计算。
本发明的基质金属蛋白酶抑制剂不仅可以用于治疗上面讨论的病症，而且可以用于金属蛋白酶的纯化，基质金属蛋白酶活性的试验。这类活性试验既可以用天然或合成的酶制剂体外进行，也可以用，例如，其中异常破坏性酶水平被自然发现(用基因突变或转基因动物)或通过施用外源性药剂或通过破坏关节稳定性的手术而诱导的动物模型体内进行。
下列实施例仅用于举例说明，而不在任何意义上限制本发明。
                        实施例
一般过程：
除非另外说明，所有的反应都在火焰-干燥或烘箱-干燥的玻璃仪器中，在氩气正压下，并在电磁搅拌下进行。敏感的液体和溶液通过注射器或导管转移，并通过橡胶隔膜导入反应器中。除非另外说明，反应产物溶液用Buchi蒸发器浓缩。
原料：
商品级的试剂和溶剂不经进一步纯化而使用，只有乙醚和四氢呋喃在氩气中用二苯酮羰游基常规蒸馏，二氯甲烷在氩气中用氢化钙蒸馏。许多特殊的有机或金属有机原料和试剂从Aldrich，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233得到。溶剂通常如VWR Scientific分类的从EM Science得到。
色谱：
分析薄层色谱(TLC)在Whatman_预涂的玻璃支载的硅胶GHLF250mm板上进行。斑点的显色通过下列技术之一进行：(a)紫外光照，(b)暴露于碘蒸汽中，(c)将板浸入磷钼酸的10％乙醇溶液，然后加热，和(d)将板浸入含有0.5％浓硫酸的甲氧基苯甲醛的3％乙醇溶液，然后加热。
柱层析用230-400目EM Science_硅胶进行。
仪器：
熔点(mp)用Thomas-Hoover熔点仪测定，并且未经校正。
质子(1h)核磁共振(NMR)谱用General Electric GN-OMEGA300(300MHz)光谱仪测量，碳13(13C)NMR谱用General Electric GN-OMEGA300(75MHz)光谱仪测量。在下面实验中合成的大部分化合物通过NMR分析，并且在各种情况下，光谱与假设的结构一致。
质谱数据是用kratos Conceβt 1-H质谱仪、通过液-铯二代离子(LCIMS)、最新的快速原子轰击(FAB)的版本而得到的。在下面实验中合成的大部分化合物通过质谱来分析，并在各种情况下，光谱与假设的结构一致。
一般解释：
对于多步工艺，相继的步骤用数字标明。
实施例1-6制备化合物I-VI
步骤1将氢化钠(4.35g，181mmol)的新鲜蒸馏的THF(100ml)的溶液冷却至0℃并通过滴液漏斗在40分钟内用市售的丙二酸二烯丙基酯(35.0g，190mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，将N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(43.9g，247mmol)一次性加入该溶液中并回流加热该混合物。48小时后，冷却该溶液至0℃，用2N HCl骤冷并浓缩至其初始体积的大约20％。用乙酸乙酯(300ml)稀释该浓缩液并用K2CO3和NaCl的饱和的水溶液连续洗涤。用MgSO4干燥该有机层，减压下过滤和浓缩。闪蒸塔色谱(用5-25％乙酸乙酯-己烷)纯化得到无色油状的2-邻苯二甲酰亚氨乙基丙二酸二烯丙酯(451.2g，64％)。
                                          1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，5.85(m，2H)，5.30(m，2H)，5.22(m，2H)，4.60(m，4H)，3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，346(t，J＝7.2Hz、1H)，2.30(dd，J＝13.8，6.9Hz，2H).
上述反应的产物如下述：
Figure C9719645900221
步骤2往配有橡胶隔膜和氩气针导管的一颈50ml圆底烧瓶中装入12mlTHF，三甲基硅烷氯化物(0.83ml，0.710g，6.54mmol)，六甲基二硅烷叠氮化锂(6.50ml，1.0M的THF溶液，6.50mmol)，并冷却至-78℃，同时通过套管在30分钟的时间内滴加2-十二烷酮(1.19g，6.46mmol)在8.0ml中的THF溶液。将所得的混合物在-78℃搅拌30分钟。加入N-溴丁二酰亚胺(1.27g，7.13mmol)，并在-78℃搅拌该反应混合物30分钟，用200ml戊烷稀释，并用分别50ml盐水洗涤三次。Na2SO4干燥该有机相并浓缩得到2.5g黄色固体。在100g硅胶(3-5％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)上的柱色谱得到0.680g(40％)溴甲基酮白色固体。TLC(5％乙酸乙酯-己烷)，Rf＝0.4。上述反应的产物如下：
步骤3往配有橡胶隔膜和氩气针导管的一颈25ml圆底烧瓶中装入3ml THF和步骤1的产物(314mg，0.978mmol)。将所得的混合物冷却至0℃并加入叔丁酸钠(88.0mg，97％纯度，0.888mmol)。30分钟后，通过注射器滴加入步骤2产物(250mg，0.950mmol)在3ml THF中的溶液。将所得的混合物加温至室温并搅拌16小时。用100ml CH2Cl2稀释该反应混合物并用分别用30ml盐水洗涤三次。用MgSO4干燥该有机层并浓缩。在40g硅胶(用10-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)上柱色谱得到0.300g(63％)白色固态的所得产物。TLC(30％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.5。上述反应产物如下：
步骤4实施例1的制备。往配有橡胶隔膜和氩气针导管的一颈154ml圆底烧瓶加入2ml二噁烷，步骤3的产物(300mg，0.556mmol)，吡咯烷(0.12ml，0.102g，1.44mmol)，和四(三苯基膦)钯(10.0mg，0.0086mmol)。将所得的混合物暴露于微真空中以将该溶液脱气并重新引入氩气。室温下搅拌该反应混合物12小时，真空除去二噁烷和吡咯烷，并将残留物在2ml二噁烷中重新溶解。将所得的混合物暴露于微真空中以将该溶液脱气并重新引入氩气。在115℃加热该反应混合物4小时。85℃，12小时，并浓缩。在10g硅胶(30％乙酸乙酯-己烷(含0.5％乙酸))上柱色谱得到0.137g(59％)实施例1的白色固体(MP 89-90℃)。上述反应产物如下述：
使用上述制备实施例1的方法通过步骤3中合适的溴代酮制备下列实施例(表I)
                         表I
Figure C9719645900242
a制备1-溴-2-十四烷酮：往配有橡胶隔膜和氩气针导管的一颈100ml圆底烧瓶中装入16mlCCl4，1，2-环氧十四烷(2.0ml，1.66g，7.82mmol)，聚乙类吡咯烷(1.00g)，和溴(0.20ml，0.62g，3.88mmol)。在室温的台灯光照(柔白色，60W)下搅拌该反应混合物30分钟。用1∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物(150ml)稀释该反应混合物，用50ml份的饱和的NaHCO3洗涤，并用50ml盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。100g硅胶柱色谱(5-10％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)得到0.440g(39％)白色固体1-溴-2-十四烷酮。TLC(5％乙酸乙酯-己烷)，Rf＝0.4。
               实施例7-9-制备化合物VII-IX
步骤1用草酰氯(11.6ml，溶于二氯甲烷中的2.0M溶液)和DMF(1滴)处理4-(4-甲氧苯基)-丁酸(3.04g，15.4mmol)的CH2Cl2(45ml)溶液。加热回流该溶液2小时，冷却至0℃并用过量的重氮甲烷(醚溶液)处理。再搅拌30分钟，加入过量的4M HCl(溶于1，4-二噁烷的溶液)并将该混合物温至室温并搅拌过夜。减压浓缩该溶液，并用乙酸乙酯稀释并用水，饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液连续洗涤。MgSO4干燥该有机相，过滤并浓缩。MPLC(5-25％乙酸乙酯-己烷)纯化得到目标化合物(2.45g，70％)，无色油状物。TLC：Rf 0.45(硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)。所得的化合物如下式：
Figure C9719645900251
步骤2将NaH(6.35g，264mmol)的THT-(500ml)溶液用丙二酸二乙酯(47.35ml，312mmol)处理。搅拌2小时后，将(2-溴乙基)苯(32.8ml，240mmol)仔细加入该反应混合液中。然后，加热该溶液至微回流16小时，冷却至0℃并用2N HCl骤冷。减压浓缩该所得溶液，用EtOAc稀释并用饱和的NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥该有机层并浓缩。真空蒸馏(1.5mmHg)得到无色油状物取代的丙二酸酯(44.4g，71％)。TLC：Rf0.52(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)。所得的化合物如下式：
Figure C9719645900252
步骤3：将步骤2的丙二酸酯(3.50g，13.2mmol)的DME(5ml)溶液用NaOEt(0.67g，9.9mmol)处理并搅拌30分钟。在搅拌该溶液的同时，用LiI(0.62g，4.6mmol)处理含有步骤1的α-氯代酮(0.95g，4.2mmol)的DMF(5ml)溶液的分离烧瓶，搅拌15分钟，并插套管至第一溶液。搅拌过夜后，用EtOAc稀释该反应混合液并用水和饱和的NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥该有机层，过滤并浓缩。MPLC(5-20％EtOAc-己烷)纯化得到所得的无色油状物丙二酸酯(0.41g，21％)。TLC：Rf 0.30(硅胶，20％乙酸乙酯-己烷)。所得化合物如下式：
步骤4-实施例7的制备  用2N NaOH(0.5ml)处理步骤3的二酯(0.19g，0.42mmol)的乙醇(3ml)溶液并室温下搅拌。搅拌16小时后，减压下浓缩该溶液，用乙酸乙酯稀释，并用K2CO3水溶液洗涤。用2N HCl将水层酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥该有机层，过滤并浓缩。将所得的二酸溶解于1，4-二噁烷(3ml)并加热至65℃。搅拌24小时后，浓缩该溶液并用闪蒸塔色谱(2-4％，MeOH-CH2Cl2)纯化得到目标化合物(72.1mg，49％)。MP 70-71℃。
所得化合物(实施例7)如下式
Figure C9719645900262
上述制备实施例VII的方法用于制备下列实施例(表II)。
                          表II
Figure C9719645900263
                        实施例10
本发明化合物的生物学试验
MMP抑制剂的P218熄灭荧光试验
P218熄灭荧光试验(P218 quenched fluorescece assay)(微荧光计剖面分析试验(Profiling assay))是最初由C.G.Knight等，FEBS Letters，296，163-266(1992)所述的，在小杯中对于相关底物和许多基质金属蛋白酶(MMP)试验的修改。该试验用本发明的各个实施例化合物和三种MMP，MMP-3，MMP-9和MMP-2进行，适合于在96-孔微滴板和Hamilton AT_工作站中如下平行地分析。
P218荧光团底物(Fluorogenic Substrates)
P218是在N-端位置含有4-乙酰基-7-甲氧基香豆素(MCA)基团，并在内部含有3-(2，4-二硝基苯基)-(L)-2，3-二氨基丙酰基(DPA)基团的合成底物。这是由Knight(1992)报道的，用作基质金属蛋白酶底物的肽的修饰物。一旦P218肽裂解(在Ala-Leu键上推定的剪断位点)，MCA基团的荧光可以在荧光计上被检测，在328nm激发，在393nm发射。P218目前由BACHEMBioscience，Inc.为Bayer Corp独家生产。P218具有如下结构：H-MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(MW 1332.2)
重组人CHO溶基质素(MMP-3)：
重组人CHO Pro-MMP-3：人CHO Pro-溶基质素257(pro-MMP-3)如T.J.Housley等，生物化学杂志，268，4481-4487(1993)所述的被表达和纯化。
Pro-MMP-3的活化：Pro-MMP-3以1.72μM(100μg/mL)在由pH7.5的5mM Tris，5mM氯化钙，25mM氯化钠，和0.005％Brij-35组成的MMP-3活化缓冲液中用TPCK(N-甲磺酰基-(L)-苯丙氨酸氯甲基酮)胰蛋白酶(1∶100w/w对pro-MMP)在25℃温育30分钟而活化。反应通过加入大豆胰蛋白酶抑制剂(SBTI；5∶1w/w对胰蛋白酶浓度)而终止。此活化的方法导致45kDa活性MMP-3的形成，其还含有酶的C-端部分。
制备人重组Pro-明胶酶A(MMP-2)：
根据R.Fridman等，生物化学杂志，267，15398-405，(1992)的方法，用痘苗表达系统制备人重组Pro-MMP-2：人pro-明胶酶A(Pro-MMP-2)。
Pro-MMP-2的活化：252mg/mL的Pro-MMP-2在由pH7.5的25mM Tris，5mM氯化钙，150mM氯化钙，和0.005％Brij-35组成的MMP-2活化缓冲液中稀释1∶5至最终浓度50mg/mL。对氨基苯基汞乙酸盐(APMA)以10mM(3.5mg/mL)在0.05N氢氧化钠中制备。以1/20反应体积加入APMA溶液，使最终APMA浓度为0.5mM，将酶在37℃温育30分钟。将活化的MMP-2(15mL)对2L MMP-2活化缓冲液(渗透膜用由MMP-2活化缓冲液中0.1％BSA组成的溶液预处理1分钟，接着彻底水洗)。将酶在Centricon浓缩器(浓缩器也用由MMP-2活化缓冲液中0.1％BSA组成的溶液预处理1分钟，接着水洗，然后用MMP-2活化缓冲液洗涤)，再稀释，接着重复再浓缩两次。将酶用MMP-2活化缓冲液稀释至7.5mL(原始体积的0.5倍)。
制备人重组Pro-明胶酶B(MMP-9)
用杆状病毒蛋白质表达体系将如S.M.Wilhelm等，生物化学杂志，264，17213-17221(1989)所述的从U937 cDNA衍生的人重组Pro-MMP-9：人重组Pro-明胶酶B(Pro-MMP-9)表达为全-长形式。该前-酶用由M.S.Hibbs等，生物化学杂志，260，2493-500(1984)所述的方法纯化。
Pro-MMP-9的活化：在由pH7.4的50mM Tris，150mM氯化钠，10mM氯化钙，和0.005％Brij-35组成的MMP-9活化缓冲液中的Pro-MMP-9(20μg/mL)通过在37℃，用0.5mM对氨基苯基汞乙酸盐(APMA)温育3.5小时而活化。该酶相对同样的缓冲液渗析而除去APMA。
仪器：
Hamilton Microlab AT Plus_：MMP-剖面分析试验用HamiltonMicrolab AT Plus_自动化进行。Hamilton被编程为：(1)用抑制剂在100％DMSO中的2.5mM贮存溶液自动连续稀释至11潜在抑制剂；(2)将底物分配在96-孔Cytofluor板中，接种分配抑制剂；和(3)往板中加入单个酶，混合以启动反应。各个附加酶的后续板通过在底物加入的时刻启动程序而自动制备，再与稀释的抑制剂混合，通过加入酶启动反应。以这种方式，所有的MMP试验都用相同的抑制剂稀释液进行。
Millipore Cytofluor II；温育之后，将板在Cytofluor II荧光读数计上读数，该读数计在340nm激发，在395nm发射，放大置于80。
缓冲液：
微荧光计反应缓冲液(MRB)：用于微荧光计试验的试验化合物，酶和P218底物的稀释液在由pH6.5的50mM2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)与10mM氯化钙，150mM氯化钠，和0.005％ Brij-35和1％DMSO组成的微荧光计反应缓冲液(MRB)中制备。
方法：
MMP微荧光计剖面分析试验。该试验用最终P218浓度6μM，大约0.5至0.8nM活化的MMP，和可变的抑制剂浓度进行。Hamilton被编程在试验中，从2.5mM贮存(100％DMSO)连续稀释至11化合物，至最终化合物浓度的10-倍。开始，仪器将各种量的微荧光计反应缓冲液(MRB)输送到96-管架的1mLMarsh稀释管内。该仪器取20μL抑制剂(2.5mM)，并将其与Marsh架中A排的缓冲液混合，产生50μM的抑制剂浓度。该抑制剂然后系列地稀释至10，5，1，0.2，0.05和0.01μM。在样品架的位置1上只含有用于试验中的“仅有酶”孔的DMSO，这导致在第1列，A排至H排中没有抑制剂。仪器然后分配107μL P218至单个96-孔Cytofluor微滴板中。将仪器再混合，并从Marsh架上的A排至G排装载14.5μL稀释的化合物到微滴板的相应的排中。(H排表示“背景”排。往其中加入39.5μL微荧光计反应缓冲液代替药物或酶)。通过从BSA-处理的试剂储罐中将25μL合适的酶(最终酶浓度的5.86倍)到各个孔中，排除H排，“背景”排。(酶储罐用在含有150mM氯化钠的pH7.5的50mM Tris中的1％BSA在室温下预处理1小时，接着用水充分洗涤，并在室温下干燥)。
加入酶并混合后，将该板覆盖并在37℃温育25分钟。附加的酶以相同的方式通过启动Hamilton程序而试验，将P218底物分配在微滴板中，接着再混合，并从相同的Marsh架上将药物分配到微滴板上。然后将第二种(或第三种，等等)被试验的MMP从试剂架上分配到微滴板上，混合然后覆盖和温育。
在微荧光计试验中的IC50测定：在Cytofluor II上产生的数据被从输出的“CSV”文件复制到户主的Exel展开页上。从各种MMP(每个MMP一个96-孔板)得到的数据被同时计算。各个药物浓度的抑制百分数通过比较含有化合物的孔与在1列中“仅有酶”孔的水解量(水解25分钟时产生的荧光单位)而测定。减去背景，如下计算抑制百分数：
               ((对照值-处理值)/对照值)×100对于抑制剂浓度5，1，0.5，0.1，0.02，0.005和0.001μM，测定抑制百分数。抑制百分数对抑制剂浓度的对数的线性回归分析被用于获得IC50值。
本发明化合物的剖面分析试验数据
                          表5
MMP-剖面分析数据。所用IC50值都被表达为nM。当显示“I＝x％”时，x表示在5μM的％抑制。
                      表5
  化合物 MMP-3荧光团IC50   MMP-9荧光团IC50  MMP-2荧光团IC50
    I     4800     120     1300
    II     5000     240     1850
    III     2950     91     750
    IV     2380     155     515
    V     3384     150     1100
    VI     I＝45％     235     1020
    VII     I＝3％     I＝18％
    VIII     I＝13％     I＝15％
    IX     I＝9％     I＝18％
本发明的其它方案考虑本文公开的本发明说明书或实施，对于本专业技术人员将是显而易见的。说明书和实施例被认为只是举例性的，本发明真正的范围和精神在权利要求书中给出。
本文中的Ph是苯基，Me是甲基，THF是四氢呋喃，Bu是丁基，tBu
是叔丁基，Et是乙基。

Claims (7)

1.抑制基质金属蛋白酶的化合物，其具有通式：
其中的y是0，2或3，r是0-6，Z是(CH2)7或(CH2)e-C6H4-(CH2)f，其中的e是0-1而f是0-5；R15是-H，-Cl，-OMe或
Figure C971964590002C2
其中n是0-4，R17是C2H5，烯丙基，苄基，而R16是
Figure C971964590002C3
其中的t是0-2，x是0-4，而R4是任一选自：卤化物，1-6个碳的烷基，OR，NR2，NO2，这里R＝H或1-6个碳的烷基。
2.体外抑制基质金属蛋白酶活性的方法，包括提供有效的基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物。
3.抑制基质金属蛋白酶的组合物，包括权利要求1的化合物和药用载体。
4.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物的药物组合物中的应用，包括对哺乳动物给予基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1的化合物，其足以：
(a)具有减轻骨关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性关节炎，牙周疾病，角膜溃疡，蛋白尿，动脉瘤的主动脉疾病，营养不良表皮松解疱，导致炎症反应的病症，由MMP活性介导的骨质减少，颞下颌骨关节疾病，或神经系统的脱髓鞘疾病的作用；
(b)阻滞肿瘤转移或创伤型关节损伤之后的软骨损失；
(c)降低由动脉粥样硬化斑破裂引起的冠状动脉血栓形成；或
(d)实现生育控制。
5.权利要求4的应用，其中所述的哺乳动物是人。
6.权利要求4的应用，其中所说的作用是减轻骨关节炎。
7.权利要求4的应用，其中所说的作用是阻滞肿瘤转移。
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