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CN106458938A - 手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 - Google Patents

手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途 Download PDF

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CN106458938A CN201580028847.3A CN201580028847A CN106458938A CN 106458938 A CN106458938 A CN 106458938A CN 201580028847 A CN201580028847 A CN 201580028847A CN 106458938 A CN106458938 A CN 106458938A
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A.蒂默曼
P.博格纳
Y.坎乔格兰德
D.布罗姆
M.格里施
H.耶里森
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Abstract

本申请涉及新型手性2,5‑二取代的环戊烷甲酸衍生物、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制造治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防呼吸道、肺和心血管系统的疾病的药剂的用途。

Description

手性2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物及其用途
本申请涉及新型手性2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物、它们的制备方法、它们独自或联合用于治疗和/或预防疾病的用途和它们用于制造治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防呼吸道、肺和心血管系统的疾病的药剂的用途。
人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME，EC 3.4.24.65）属于基质金属肽酶（MMPs）家族并也被称作人基质金属肽酶12（hMMP-12）。在很大程度上尤其由巨噬细胞在与“刺激性”物质或粒子接触后形成、活化和释放该蛋白质。这样的物质和粒子可以例如作为外来物质存在于尤其如在尤其香烟烟雾或工业粉尘中出现的悬浮粒子中。在更广义上，这些刺激性粒子还包括如在炎性过程中有时以高浓度存在的内源性和外源性细胞成分和细胞碎片。高活性酶能够降解大量的结缔组织蛋白质，例如主要是弹性蛋白（因此得名）和其它蛋白质和蛋白多糖，如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、硫酸软骨素、硫酸肝素等。通过该酶的这种蛋白水解活性使巨噬细胞能够穿透基底膜。弹性蛋白例如在表现出高弹性的所有类型的组织中，例如在肺和动脉中以高浓度存在。在大量病理学过程，如组织损伤中，HME在组织降解和重塑中起到重要作用。此外，HME是炎性过程中的重要调节剂。其是炎性细胞募集中的关键分子——通过例如释放主要炎症介质肿瘤坏死因子α(TNF-α)和介入由转化生长因子-β（TGF-β）介导的信号通路 [Hydrolysis of a Broad Spectrum of Extracellular Matrix Proteins by Human Macrophage Elastase, Gronski等人, J. Biol. Chem. 272,12189-12194 (1997)]。MMP-12还在宿主防御中发挥作用，特别是用于调节抗病毒免疫，可能由于介入干扰素-α(IFN-α)-介导的信号通路 [A new transcriptional role for matrix metalloproteinase-12 in antiviral immunity, Marchant等人, Nature Med.20, 493-502 (2014)]。
因此推测HME在产生和/或进程与感染性或非感染性炎性事件和/或增殖性和肥大性组织和血管重塑相关的许多疾病、损伤和病理变化中起到重要作用。这些特别是肺、肾或心血管系统的疾病和/或损伤，或它们可以是癌症或其它炎性疾病 [Macrophage metalloelastase (MMP-12) as a target for inflammatory respiratory diseases,Lagente等人, Expert Opin. Ther. Targets 13, 287-295 (2009)；Macrophage Metalloelastase as a major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis, Kaneko等人, J. Immunol. 170, 3377-3385 (2003)；A Selective Matrix Metalloelastase-12 Inhibitor Retards Atherosclerotic Plaque Development in Apolipoprotein E Knock-out Mice, Johnson等人, Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 31, 528-535 (2011)；Impaired Coronary Collateral Growth in the MetabolicSyndrome Is in Part Mediated by Matrix Metalloelastase 12- dependent Production of Endostatin and Angiostatin, Dodd等人, Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 33, 1339-1349 (2013)；Matrix metalloproteinase pharmacogenomics in non-small-cell lung carcinoma, Chetty等人,Pharmacogenomics 12, 535-546 (2011)]。
本文中提到的肺的疾病和损伤特别是慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、间质性肺病（ILD），例如特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病，急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、囊性纤维化（CF；也称作粘稠物阻塞症）、哮喘以及感染性，特别是病毒诱导的呼吸道疾病。在此可举例提到的其它纤维化疾病是肝纤维化和系统性硬化症。涉及HME的心血管系统的疾病和损伤是例如在动脉硬化，在此特别是颈动脉硬化，感染性心内膜炎，在此特别是病毒性心肌炎、心肌病、心功能不全、心源性休克、急性冠状动脉综合征（ACS）、动脉瘤、急性心肌梗死（AMI）后的再灌注损伤、肾或视网膜的缺血性损伤以及它们的慢性过程，例如慢性肾病（CKD）和Alport综合征中的组织和血管变化。在此也可以提到代谢综合征和肥胖。与脓毒症相关的疾病是例如全身炎症反应综合征（SIRS）、重症脓毒症、脓毒性休克和多器官衰竭（MOF；多器官功能障碍（MODS））以及血管内凝血（弥散性血管内凝血，DIC）。癌症过程中的组织退化和重塑的实例是癌细胞侵入健康组织（形成转移瘤）和新血管形成（血管新生）。HME发挥作用的其它炎性疾病是类风湿病，例如类风湿性关节炎以及慢性肠道炎症（炎性肠病（IBD）；克罗恩病CD；溃疡性结肠炎UC）。
通常推测，弹性蛋白酶介导的病理学过程基于游离弹性蛋白酶（HME）和内源性弹性蛋白酶抑制剂蛋白（金属蛋白酶组织抑制剂，TIMP）之间的平衡的移动。在各种病理学，特别是炎性过程中，游离弹性蛋白酶（HME）的浓度提高，意味着蛋白酶和抗蛋白酶之间的平衡局部朝蛋白酶移动。在中性粒细胞的弹性蛋白酶（人中性粒细胞弹性蛋白酶，HNE，丝氨酸蛋白酶家族的成员）和内源性抗蛋白酶AAT（α-1抗胰蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂的成员，SERPINs）之间存在类似的（失）平衡。这两种平衡联系在一起，因为HME裂解HNE的抑制剂并使其失活，且反之亦然，HNE裂解HME抑制剂并使其失活，因此各自的蛋白酶/抗蛋白酶失衡可另外移动。此外，在局部炎症领域中，强氧化条件占优势（氧化爆发），因此进一步增强蛋白酶/抗蛋白酶失衡 [Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease- antiprotease imbalance, and inflammation, Fischer等人, Int. J. COPD 6, 413-421 (2011)]。
目前，多于20种MMPs是已知的，它们过去根据它们的最显著底物大致分成不同类别，例如明胶酶（MMP-2、MMP-9）、胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13）、基质溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）和基质分解素（MMP-7、MMP-26）。HME（MMP-12）是金属弹性蛋白酶的迄今唯一代表。此外，另一些MMPs被添加到所谓的MT-MMPs类别（膜型MMPs）中，因为这些具有将该蛋白质锚固在膜中的特征结构域（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）。所有MMPs的共同点是在该酶的活性中心的保存的锌结合区，这对催化活性而言是重要的并也可存在于其它金属蛋白（例如解聚素和金属蛋白酶，ADAM）中。络合的锌被该蛋白质的N-末端前肽结构域中的巯基掩蔽，这产生该酶的无酶活性的前体形式（Pro-form）。仅由于这种前肽结构域的裂解才使该酶的活性中心中的锌解除这种配位并因此活化该酶（所谓的通过半胱氨酸开关活化）[Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular diseases, Hu等人, Nature Rev. Drug Discov. 6, 480-498 (2007)]。
大多数已知的合成MMP抑制剂具有锌络合官能团，非常通常例如异羟肟酸根、羧酸根或硫醇 [Recent Developments in the Design of Specific Matrix Metalloproteinase Inhibitors aided by Structural and Computational Studies,B.G. Rao, Curr. Pharm. Des. 11, 295-322 (2005)]。这些抑制剂的支架结构通常也类似于肽，此时称为所谓的肽模拟物（通常具有差的口服生物利用度），或其没有与肽的类似性，此时更通常称为小分子（SMOLs）。相当一般而言，这些抑制剂的物理化学和药代动力学性质对在何种组织中在多长时间内在多大程度上“遇到”哪种靶分子（靶）和哪种不合意的分子（反靶（anti-targets）、非靶）具有巨大影响。
此处的主要挑战是确定某一MMP在疾病发生中的特定作用。特别由于存在大量MMPs和其它类似分子（例如ADAMs）以及在每种情况下大量可能的生理底物和因此在某些情况下在多种多样的信号转导通路中的相关抑制或活化作用的事实，这变得困难。许多体外和临床前体内实验非常有助于更好地理解在各种疾病模型（例如转基因动物、敲除动物以及来自人类研究的遗传数据）中的MMPs。就可能的药物疗法验证靶点最终只能在对人类或患者的临床试验系列中进行。在这方面，已在癌症研究中临床研究第一代MMP抑制剂。此时，MMP蛋白质家族只有少数代表是已知的。研究的抑制剂无一能在临床上令人信服，因为在有效剂量下，无法容忍发生的副作用。在了解其它MMPs的过程中看出，该第一代抑制剂的代表是非选择性抑制剂，即在相同程度上抑制大量不同的MMPs（pan-MMP抑制剂、pan-MMPIs）。对一个或多个MMP靶点的所需作用很可能被对一个或多个MMP反靶的不合意作用或被对另一靶点的不合意作用掩盖（[Validating matrix metallo proteinases as drug targets and anti-targets for cancer therapy, Overall & Kleifeld, Nature Rev. Cancer6, 227-239 (2006)]。
现在同样已经临床试验了以提高的选择性为特征的更新的MMP抑制剂，包括明确被称作MMP-12抑制剂的化合物，但是迄今同样没有令人信服的临床成功性。在更仔细审查时，还已发现之前被描述为选择性的抑制剂没有那么选择性。
例如，对于作为MMP-12抑制剂的临床试验化合物“MMP408”，描述了在体外对MMP-13、MMP-3、MMP-14、MMP-9、Agg-1、MMP-1、Agg-2、MMP-7和TACE的一定至显著的选择性 [A Selective Matrix Metalloprotease 12 Inhibitor for Potential Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Discovery of (S)-2-(8- (Methoxycarbonylamino)dibenzo[b,d]furan-3-sulfonamido)-3-methylbutanoic acid (MMP408), Li等人, J. Med. Chem. 52, 1799-1802(2009)]。关于MMP-2和MMP-8的体外活性数据指出对这两种MMP代表的较不有利的选择性 [Matrix metalloproteinase-12 is a therapeutic target for asthma in children and young adults,Mukhopadhyay等人,J. Allergy Clin. Immunol. 126, 70-76 (2010)]。
对用于治疗COPD的临床试验物质AZD1236，情况类似，其被描述为双重MMP 9/12抑制剂 [Effects of an oral MMP-9 and -12 inhibitor, AZD1236, on biomarkers in moderate/severe COPD: A randomised controlled trial, Dahl等人, Pulm.Pharmacol. Therap. 25, 169-177 (2012)]。这种化合物的研发在2012年停止；在此也指出MMP-2和MMP-13的显著抑制[http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301]。
此外，当评估MMP选择性时，指出仔细评估动物模型的意义。例如，试验化合物MMP408表现出显著降低的对小鼠的直系同源MMP-12靶的亲合力：IC50 2 nM（人MMP-12）,IC50 160 nM（小鼠MMP-12）、IC50 320 nm（大鼠MMP-12） [见上文Li等人, 2009；Mukhopadhyay等人, 2010]。没有公开关于对小鼠的其它MMPs的活性强度的数据。试验物质AZD1236看起来情况类似 [参见http://www.wipo.int/research/en/details.jspid=2301下给出的关于在各种动物物种中的交叉反应性的信息]。
除超出物种边界的选择性状况外，对靶MMP-12本身的活性强度也非常重要。在相对类似的药代动力学状况下，高效化合物导致相对于较低效的化合物更低的治疗剂量，且较低剂量通常与降低的副作用可能性相关联。这在包括可与所需靶和/或不合意的反靶和非靶相互作用的化合物的所谓“游离分数”（未结合的分数，fu）而言特别如此（“游离分数”被定义为未结合到血浆成分上的化合物的可用量；这些主要是血蛋白成分，例如白蛋白）。除MMP选择性外，特异性因此也至关重要。
抑制巨噬细胞弹性蛋白酶的新型活性物质因此应具有高选择性和特异性以能够有针对性地抑制HME。在这方面，该物质的良好代谢稳定性也是必要的（低清除率）。此外，这些化合物应在氧化条件下稳定以不损失在疾病发生中的抑制效力。
慢性阻塞性肺病（COPD）是以由肺气肿和/或慢性支气管炎造成的呼吸流量的阻塞为特征的进展缓慢的肺病。该疾病的最初症状通常出现在生命的第四至第五个十年期间。在生命的随后岁月中，呼吸短促通常恶化，表现为与过多和局部脓性痰相关联的咳嗽和狭窄呼吸至气喘（呼吸困难）。COPD主要是吸烟者的疾病：吸烟是所有COPD病例的90%和所有COPD死亡的80-90%的成因。COPD是大的医学问题并构成全世界第六常见的死因。在超过45岁的人群中，大约4-6%受其影响。
尽管呼吸流量的阻塞可能仅是局部和暂时的，但COPD无法治愈。因此，治疗目标是改善生活质量，缓解症状，防止急性恶化和减缓肺功能的进行性损伤。在最近二十或三十年几乎不变的现有药物疗法是使用支气管扩张药打开阻塞的呼吸道，并在某些情况下使用皮质类固醇限制肺的炎症 [Chronic Obstructive Pulmonary Disease, P. J.Barnes, N.Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]。由香烟烟雾或其它刺激物造成的肺的慢性炎症是该疾病发展的驱动力。根本的机制包含在肺的炎性反应过程中释放各种趋化因子的免疫细胞。因此，将中性粒细胞和在进一步进程中，肺泡巨噬细胞吸引（gelockt）到肺结缔组织和管腔上。中性粒细胞分泌主要含有HNE和蛋白酶3的蛋白酶混合物。活化的巨噬细胞释放HME。因此，该蛋白酶/抗蛋白酶平衡局部朝蛋白酶移动，这尤其导致不受控的弹性蛋白酶活性并因此导致肺泡弹性蛋白的过度降解。这种组织降解造成支气管坍塌。这与降低的肺弹性相关联，这造成呼吸流量受阻和呼吸受损。此外，肺的频繁和长期炎症会造成支气管重塑并因此导致形成病变。这样的病变有助于出现表明慢性支气管炎的慢性咳嗽。
从使用人痰样品的实验中获知，HME蛋白质的量与烟雾或COPD状态相关联：HME的可检测量在非吸烟者中最低，在曾吸烟者和吸烟者中略微提高，并在COPD患者中显著提高[Elevated MMP-12 protein levels in induced sputum from patients with COPD,Demedts等人, Thorax 61, 196-201 (2006)]。用人痰样品和支气管肺泡冲洗液（BALF）获得类似数据。在此，能够检测和量化活化的巨噬细胞上的HME：HME量COPD患者/吸烟者 >COPD患者/曾吸烟者 > 曾吸烟者 > 非吸烟者 [Patterns of airway inflammation and MMP-12 expression in smokers and ex-smokers with COPD, Babusyte等人, Respir.Res. 8, 81-90 (2007)]。
在一定程度上类似于COPD的炎性肺病是间质性肺病（ILD），在此特别表现为特发性肺纤维化（IPF）和结节病 [Commonalities between the pro-fibrotic mechanisms in COPD and IPF, L.A. Murray, Pulm. Pharmacol. Therap. 25, 276-280 (2012)；The pathogenesis of COPD and IPF: distinct horns of the same devil , Chilosi等人,Respir. Res. 13:3 (2012)]。在此也扰乱细胞外基质的内稳态。来自全基因组关联研究的数据可以表明HME在此类纤维化疾病的发病中的特定作用[Gene Expression Profiling Identifies MMP-12 and ADAMDEC1 as Potential Pathogenic Mediators of Pulmonary Sarcoidosis, Crouser等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179, 929-938 (2009)；Association of a Functional Polymorphism in the Matrix Metalloproteinase-12 Promoter Region with Systemic Sclerosis in an Italian Population, Manetti等人, J. Rheumatol. 37, 1852-1857 (2010)；Increased serum levels and tissue expression of matrix metalloproteinase-12 in patients with systemic sclerosis: correlation with severity of skin and pulmonary fibrosis and vascular damage, Manetti等人, Ann. Rheum. Dis. 71, 1064-1070 (2012)]。
此外，有进一步的临床前证据证明HME在缺血性炎性疾病过程中的决定性作用[Macrophage Metalloelastase (MMP-12) Deficiency Mitigates Retinal Inflammation and Pathological Angiogenesis in Ischemic Retinopathy, Li等人,PLoS ONE 7 (12), e52699 (2012)]。在缺血性肾损伤中也已知明显更高的MMP-12表达，MMP-12还已知参与另一些炎性肾病 [JNK signalling in human and experimental renal ischaemia/ reperfusion injury, Kanellis等人, Nephrol. Dial. Transplant.25, 2898-2908 (2010)；Macrophage Metalloelastase as a Major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis, Kaneko等人,J. Immun. 170, 3377-3385 (2003)；Role for Macrophage Metalloelastase in Glomerular Basement Membrane Damage Associated with Alport Syndrome, Rao等人,Am. J. Pathol. 169, 32-46 (2006)；Differential regulation of metzincins in experimental chronic renal allograft rejection: Potential markers and novel therapeutic targets, Berthier等人, Kidney Int. 69, 358-368 (2006)；Macrophage infiltration and renal damage are independent of Matrix Metalloproteinase 12 (MMP-12) in the obstructed kidney, Abraham等人, Nephrology 17, 322-329(2012)]。
本发明的目的因此是识别和提供充当人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/MMP-12）的强效、选择性和特异性抑制剂并因此本身适用于治疗和/或预防特别是呼吸道、肺和心血管系统的疾病的新型物质。
专利申请WO 96/15096-A1、WO 97/43237-A1、WO 97/43238-A1、WO 97/43239-A1、WO 97/43240-A1、WO 97/43245-A1和WO 97/43247-A1公开了对MMP-2、MMP-3、MMP-9和在较低程度上对MMP-1具有抑制活性的4-芳基-和4-联芳基取代的4-氧代丁酸衍生物；由于这种活性状况，这些化合物被认为特别适用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和肿瘤疾病。WO98/09940-A1和WO 99/18079-A1公开了作为MMP-2、MMP-3和/或MMP-13的抑制剂的另一些联芳基丁酸衍生物，它们适用于治疗多种多样的疾病。WO 00/40539-A1提出使用4-联芳基-4-氧代丁酸治疗肺和呼吸道疾病，这基于这些化合物对MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP 9、MMP-12和MMP-13的显著程度不同的抑制。此外，WO 2012/014114-A1描述了3-羟基丙酸衍生物且WO2012/038942-A1描述了作为双重MMP 9/12抑制剂的氧基-或磺酰基乙酸衍生物。
但是，在上述目的的背景下，已经发现，来自现有技术的这些MMP抑制剂通常具有缺点，特别例如对MMP-12的抑制效力不足、与其它MMPs相比对MMP-12的选择性不足和/或代谢稳定性有限。
在WO 2004/092146-A2、WO 2004/099168-A2、WO 2004/099170-A2、WO 2004/099171-A2、WO 2006/050097-A1和WO 2006/055625-A2中描述了另一些芳基链烷羧酸衍生物作为用于治疗糖尿病、癌症和神经退行性疾病的蛋白质-酪氨酸-磷酸酶1B（PTP-1B）抑制剂。
现在已经令人惊讶地发现，某些2,5-二取代的环戊烷甲酸衍生物与现有技术中已知的化合物相比在它们对人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的活性强度和选择性方面具有显著改进的状况。此外，本发明的化合物表现出与血浆成分如白蛋白的低非特异性结合，此外，它们具有低体内清除率和良好的代谢稳定性。这种性质状况总体上使得对本发明的化合物而言可预期低的可给药性（Dosierbarkeit）和–由于更有针对性的作用模式 – 在治疗过程中出现不合意副作用的风险降低。
本发明的化合物还以对啮齿动物的直系同源MMP-12肽酶，如小鼠的MMP-12（也称作小鼠巨噬细胞弹性蛋白酶，MME）和大鼠的MMP-12的显著抑制活性和选择性为特征。这实现该物质在上述疾病的各种公认动物模型中的更全面的临床前评价。
本发明提供化合物式(I-A)的(1S,2S,5R)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸和式(I-B)的(1R,2R,5S)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸，其为分离的对映体纯形式或这些化合物的混合物形式，
以及这些化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物或它们的混合物。
本发明的一个特定实施方案涉及外消旋混合物形式或这种外消旋混合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物形式的式(I-A)和(I-B)的化合物。
在本发明中，优选的是对映体纯形式的式(I-A)的化合物(1S,2S,5R)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸
或其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。
在本发明中，术语“对映体纯”被理解为是指就手性中心的绝对构型而言所涉化合物以大于95%，优选大于98%的对映体过量存在。在此通过根据下列公式评估手性相上的HPLC分析色谱图来计算对映体过量ee值：
。
在下文中，较狭义上的式(I-A)和(I-B)的化合物，和更广义上的这些化合物的混合物和这些化合物的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物和它们的混合物被总被称作“本发明的化合物”。
在本发明中，盐优选是生理可接受盐。还包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离、提纯或储存的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐特别包括衍生自常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）、锌盐和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、胆碱、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺的铵盐。
溶剂合物在本发明中被描述为以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此被理解为是指本发明的化合物内的至少一个原子已被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子替换的化合物。可并入本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮和氧的同位素，如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O和18O。本发明的化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一种或多种放射性同位素的那些，可能有益于例如检查作用机制或体内的活性物质分布；由于可相对容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此用途。此外，同位素，例如氘的并入可由于该化合物的更大代谢稳定性而带来特定治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；本发明的化合物的此类改性因此也可任选地构成本发明的优选实施方案。可通过本领域技术人员已知的通常常规的方法，例如根据以下进一步描述的方法和实施例中报道的规程、通过使用各种试剂和/或起始化合物的相应同位素改性制备本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”在此是指本身在生物学上可能有活性或无活性但在例如通过代谢或水解途径存在于体内的过程中转化成本发明的化合物的化合物。
本发明特别包括根据本发明的式(I-A)和(I-B)的羧酸的可水解酯衍生物作为前药。这些被理解为是指在生理介质中在下述生物试验的条件下，特别是在体内通过酶或化学途径可水解成游离羧酸（作为主要生物活性化合物）的酯。(C1-C4)-烷基酯优选作为这样的酯，其中烷基可以是直链或支化的。特别优选的是甲基、乙基或叔丁基酯。
本发明还提供制备式(I-A)和(I-B)的本发明的化合物的方法，其特征在于使式(II)的2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
与式(III)的苯基-格利雅化合物反应
其中X是氯、溴或碘，
以产生式(IV)的加合物
然后经由式(V)的原位产生的甲磺酸酯消除羟基
以产生式(VI)的烯烃
然后用N-甲基吗啉-N-氧化物与作为催化剂的四氧化锇一起进行氧化以产生式(VII)的顺式-1,2-二醇
然后借助四乙酸铅或高碘酸钠裂解这种双环二醇以产生2-苯甲酰基-5-甲酰基环戊烷甲酸酯(VIII-A)和(VIII-B)的外消旋混合物
这种混合物用硼氢化钠还原以产生羟甲基化合物(IX-A)和(IX-B)的外消旋混合物
然后在烷基-或芳基磷烷和偶氮二羧酸酯存在下与式(X)的1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮进行反应
以产生苯并三嗪酮衍生物(XI-A)和(XI-B)的外消旋混合物
最后借助酸或氟化物试剂裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团以产生根据本发明的环戊烷甲酸(I-A)和(I-B)的外消旋混合物
和任选将化合物(I-A)和(I-B)的所得混合物分离成对映体纯化合物和/或用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱转化成溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
在常规条件下在醚类溶剂，如二乙醚或四氢呋喃中在-20℃至+25℃的温度范围内进行格氏反应(II) + (III) → (IV)。
通过使叔醇(IV)与甲磺酰氯在过量的常规胺碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶存在下反应，制造甲磺酸酯(V)，其在反应条件下原位消除以产生烯烃(VI)。反应(IV) → (V) → (VI)在常规条件下在氯代烃，如二氯甲烷或氯仿作为惰性溶剂中在-10℃至+25℃的温度反应内进行。或者，也可以通过在过量吡啶存在下用三氯氧化磷或亚硫酰氯处理(IV)实现转化(IV) → (VI)（脱水）[参见例如C.A. Grob等人, Helv. Chim. Acta 66(8), 2656-2665 (1983)]。
根据已知方法通过在催化性四氧化锇（作为在叔丁醇或水中的市售溶液）存在下与N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）反应实现烯烃(VI)双-羟基化成顺式-1,2-二醇(VII)。该反应通常在四氢呋喃和/或丙酮与水的混合物中在0℃至+25℃的温度范围内进行。
适用于随后的二醇裂解(VII) → (VIII-A)/(VIII-B)的氧化剂特别是四乙酸铅或高碘酸钠。与四乙酸铅的反应优选在醇类溶剂，如甲醇中和在-20℃至+25℃的温度范围内进行。与高碘酸钠的反应通常在四氢呋喃和/或丙酮与水的混合物中在0℃至+25℃的温度范围内进行。当使用高碘酸钠进行二醇裂解时，转化(VI) → (VII) → (VIII-A)/(VIII-B)也可以在“一锅法”中进行，即没有(VII)的中间分离。
通过已知方法通过在醇类溶剂如甲醇或乙醇中在0℃至+25℃的温度范围内与硼氢化钠反应将甲酰基化合物(VIII-A)/(VIII-B)还原成伯醇(IX-A)/(IX-B)。
反应(IX-A)/(IX-B) + (X) → (XI-A)/(XI-B)在“Mitsunobu反应”的常规条件下在膦和偶氮二羧酸酯存在下进行[参见例如D. L. Hughes, Org. Reactions 42, 335(1992)；D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28 (2), 127 (1996)]。适合作为膦组分的是例如三苯基膦、三正丁基膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷（DPPE）、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基氨基苯基)二苯基膦或三(4-二甲基氨基苯基)膦，可用的偶氮二羧酸酯是例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二-叔丁酯、N,N,N' N'-四甲基偶氮二甲酰胺（TMAD）、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶（ADDP）或4,7-二甲基-3,5,7-六氢-1,2,4,7-四氮杂环辛烷-3,8-二酮（DHTD）。在此优选与偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）联合使用三正丁基膦。所用惰性溶剂优选是四氢呋喃、甲苯或两者的混合物。该反应通常在-20℃至+40℃，优选0℃至+25℃的温度范围内进行。
工艺步骤(XI-A)/(XI-B) → (I-A)/(I-B)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团的裂解根据常规方法在惰性溶剂如二氯甲烷中借助强酸，特别例如三氟乙酸或在醚类溶剂如四氢呋喃中借助氟化物，特别例如氟化四正丁基铵（TBAF）进行。该酯裂解通常在-20℃至+25℃的温度范围内进行。
根据适用性，本发明的化合物的混合物分离成对映体纯化合物也可任选在中间体(IX-A)/(IX-B)或(XI-A)/(XI-B)阶段就已进行，其随后以独立形式根据上述反应序列进一步反应。立体异构体的这种分离可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行。在本发明中，优选使用在手性分离相上的色谱法；在羧酸(I-A)/(I-B)的情况下，也可以替代地借助手性碱经由非对映体盐进行分离。
描述了2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（II）的制备[参见WO 96/15096，实施例360/阶段1和其中引用的其它文献]。式(III)和(X)的化合物可购得或如这样描述在文献中，或它们可以以本领域技术人员显而易见的方式、与文献中公开的方法类似地制备。许多详细规程也可见于实验部分，在关于起始化合物和中间体的制备的章节中。
本发明的化合物的制备概括在下列反应图式中：
图式
本发明的化合物具有有价值的药理性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物是人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的强效、非反应性和选择性抑制剂，其与现有技术中已知的化合物相比，在活性强度和选择性的组合方面具有显著改进的状况。此外，本发明的化合物甚至在潜在竞争性的非特异性结合到血浆成分如白蛋白上的试验条件下也表现出高的HME抑制活性。此外，本发明的化合物具有低的体内清除率和良好的代谢稳定性。这种性质状况总体上使得对本发明的化合物而言可预期低的可给药性和 – 由于更有针对性的作用模式 – 在治疗过程中出现不合意副作用的风险降低。
本发明的化合物因此在特定程度上适用于治疗和/或预防疾病和病理学过程，特别是在感染性或非感染性炎性事件和/或组织或血管重塑过程中涉及巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/hMMP-12）的那些。
在本发明中，这些特别包括呼吸道和肺的疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和间质性肺病组（ILD）以及心血管系统疾病，如动脉硬化和动脉瘤。
慢性阻塞性肺病（COPD）的表现特别包括肺气肿，例如由香烟烟雾诱发的肺气肿、慢性支气管炎（CB）、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张（BE）及其组合，特别是在该疾病的急性加重期（AE-COPD）中。
哮喘的表现包括具有间歇或持续过程的严重程度不同的喘息性疾病，如难治性哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和由药物或粉尘诱发的哮喘。
间质性肺病组（ILD）包括特发性肺纤维化（IPF）、肺结节病和急性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、伴发间质性肺病的呼吸性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、脱屑性间质性肺炎和不可分类的特发性间质性肺炎以及肉芽肿性间质性肺病、已知来源的间质性肺病和未知来源的其它间质性肺病。
本发明的化合物也可用于治疗和/或预防呼吸道和肺的其它疾病，例如肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺高压（PH）、闭塞性细支气管炎综合征（BOS）、急性呼吸道综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）和囊性纤维化（CF）、各种形式的支气管炎（慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎）、支气管扩张、肺炎、农民肺和相关疾病、感染性和非感染性咳嗽和寒病（慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽）、鼻粘膜炎症（包括药物性鼻炎、血管舒缩性鼻炎和季节性变应性鼻炎，例如花粉病）和息肉。
心血管系统的疾病组在本发明中特别包括动脉硬化及其继发性疾病，例如在颈动脉的动脉硬化（颈动脉硬化）情况下的中风、在冠状动脉的动脉硬化情况下的心肌梗死、作为腿部动脉的动脉硬化的后果的周围动脉闭塞性疾病（pAVD）以及动脉瘤，特别是主动脉的动脉瘤，例如作为动脉硬化、高血压、损伤和炎症，感染（例如在风湿热、梅毒、莱姆病的情况下）、遗传性结缔组织薄弱（例如在马凡氏综合征和Ehlers-Danlos综合征的情况下）的后果或在具有右向左分流的遗传性心脏缺陷或肺的分流依赖性灌注的情况下作为主动脉上的容量负荷的后果，以及在来自川崎综合征的疾病的过程中在冠状动脉处和在具有主动脉瓣遗传缺陷的患者的脑部区域中的动脉瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防其它心血管疾病，例如高血压（血压过高）、心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、肾性高血压、周围和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常和传导受损，例如I-III度房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转型心动过速（Torsade de pointes-Tachykardie）、房性和室性期前收缩、房室结性期前收缩（AV-junktionale Extrasystolen）、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心脏瓣膜炎、主动脉炎、心肌病）、拳师犬心肌病、休克，如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克，还用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血，如心肌缺血、心肌肥厚、短暂性和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心功能不全造成的水肿、外周血液循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、微血管和大血管损伤（血管炎），以及预防再狭窄，例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后。
在本发明中，术语“心功能不全”包括心功能不全的急性和慢性形式，及其特定或相关的疾病类型，如急性失代偿性心功能不全、右心功能不全、左心功能不全、全心功能不全、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力功能不全、二尖瓣狭窄、二尖瓣功能不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣功能不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣功能不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣功能不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心功能不全、酒精性心肌病、心脏贮积症（kardiale Speichererkrankung）和舒张性和收缩性心功能不全。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾病，特别是肾机能不全和肾衰竭。在本发明中，术语“肾机能不全”和“肾衰竭”包括其急性和慢性表现以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾疾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥和Alport综合征、免疫复合物诱发的肾病、由毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征可例如在于异常降低的肌酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的血浓度、肾酶，例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全的后遗症，例如高血压、肺水肿、心功能不全、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防泌尿生殖系统的疾病，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS）、神经源性膀胱过度活动症（OAB），失禁，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎（Epidimytitis）、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、类风湿病、中枢神经系统的炎性疾病、多发性硬化、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼部纤维化疾病。在本发明中，术语“纤维化疾病”特别包括如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病造成的纤维化损伤、骨髓纤维化、腹膜纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病（例如结节病）之类的疾病。本发明的化合物同样可用于促进伤口愈合、用于控制术后瘢痕形成（例如在青光眼手术后）和对于老化或角质化的皮肤用于化妆用途。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防贫血，如溶血性贫血，特别是血红蛋白病，如镰状细胞贫血和地中海贫血、巨幼红细胞性贫血、缺铁性贫血、归因于急性失血的贫血、骨髓病性贫血和再生障碍性贫血。
此外，本发明的化合物适用于治疗癌症，例如皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓肿瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌以及淋巴增殖系统的恶性肿瘤，例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防脂肪代谢受损和血脂异常（低脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高脂血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症）、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、代谢疾病（代谢综合征、高血糖、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和糖尿病后遗症，如视网膜病、肾病和神经病）、胃肠道和腹部疾病（舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、肝纤维化、肝硬变、胰腺炎和胆囊炎）、中枢神经系统疾病和神经退行性紊乱（中风、阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、痴呆、癫痫、抑郁、多发性硬化）、免疫紊乱、甲状腺疾病（甲状腺机能亢进）、皮肤病（牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，例如Dermatitis abacribus、光化性皮炎、变应性皮炎、氨皮炎、facticial dermatitis、自发性皮炎、异位性皮炎、热激性皮炎、dermatitis combustionis、冻伤性皮炎、化妆性皮炎、焦痂性皮炎、剥脱性皮炎、灼伤性皮炎、瘀滞性皮炎、疱疹样皮炎、苔癣样皮炎、线状皮炎、雀斑痣皮炎、药疹型皮炎、掌肌和跖肌皮炎、寄生物性皮炎、光变应性接触性皮炎、光毒性皮炎、脓疱性皮炎、脂溢性皮炎、晒伤、毒性皮炎、溃疡性皮炎、毒物性皮炎（Dermatitis veneata）、传染性皮炎、脓性皮炎和酒渣鼻样皮炎以及角膜炎、大疱病、血管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、瘢痕形成、疣形成、冻疮）、炎性眼病（结节病、睑炎、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼炎）、病毒性疾病（由流感病毒、腺病毒和冠状病毒造成，例如HPV、HCMV、HIV、SARS）、骨骼和关节以及骨骼肌的疾病（各种形式的关节炎，例如黑尿病性关节炎、强直性关节炎、痢疾性关节炎、渗出性关节炎、霉菌性关节炎、淋病性关节炎、残毁性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、风湿性关节炎、绒毛膜关节炎（Arthritis serosa）、梅毒性关节炎、结核性关节炎、尿酸性关节炎、色素沉着绒毛结节性关节炎（Arthritis villonodularis pigmentosa）、非典型性关节炎、血友病性关节炎、幼年慢性关节炎、类风湿性关节炎和转移性关节炎，以及Still综合征、Felty综合征、Sjörgen综合征、Clutton综合征、Poncet综合征、Pott综合征和Reiter综合征、各种形式的关节病，例如变形性关节病、神经病性关节病、绝经期关节病、牛皮癣性关节病和脊髓痨性关节炎（Arthropathia tabica）、系统性硬化症，各种形式的炎性肌病，例如流行性肌病、纤维性肌病、Myopathie myoglobinurica、骨化性肌病、神经性骨化性肌病（Myopathie ossificans neurotica）、进行性骨化性肌病（Myopathie ossificansprogressiva multiplex）、化脓性肌病、风湿性肌病、旋毛虫肌病（Myopathietrichinosa）、热带性肌病（Myopathie tropica）和伤寒性肌病以及Günther综合征和Münchmeyer综合征）、动脉的炎性变化（各种形式的动脉炎，例如动脉内膜炎、动脉中层炎、动脉周围炎、全身动脉炎、风湿性动脉炎、变形性动脉炎、颞肌动脉炎、颅动脉炎、巨细胞性动脉炎和肉芽肿性动脉炎以及Horton综合征、Churg-Strauss综合征和高安氏动脉炎）、Muckle-Well综合征、菊池病、多软骨炎、硬皮病以及具有炎性或免疫组成的其它疾病，例如白内障、恶病质、骨质疏松、痛风、失禁、麻风、Sezary综合征和副肿瘤综合征、用于器官移植后的排斥反应和用于伤口愈合和血管生成，特别是在慢性创伤的情况下。
由于它们的性质状况，本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防呼吸道和肺的疾病，主要是慢性阻塞性肺病（COPD），在此特别是肺气肿、慢性支气管炎（CB）、COPD中的肺高压（PH-COPD）和支气管扩张（BE）以及这些类型的疾病的组合，特别是在COPD疾病的急性加重期（AE COPD）中，以及哮喘和间质性肺病，在此特别是特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病，心血管系统的疾病，特别是动脉硬化，尤其是颈动脉硬化，以及病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病（pAVK），以及慢性肾病和Alport综合征。
人类中的上述充分表征的疾病也可以类似的病因学出现在其它哺乳动物中，并在其中同样可用本发明的化合物治疗。
在本发明中，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、击退或治愈疾病、病症、疾病、损伤或健康问题、或此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。术语“疗法”在此被理解为与术语“治疗”同义。
术语“防止”、“预防”或“预防措施”在本发明中同义使用并且是指避免或降低感染、发生、受困于或患上疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分或完全的。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药剂的用途。
本发明还提供用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的包含至少一种本发明的化合物的药剂。
本发明还提供本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明的化合物可以独自使用或如果需要，与一种或多种其它药理活性物质联合使用，只要这种组合不造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供含有至少一种本发明的化合物和一种或多种附加活性物质的药剂，其特别用于治疗和/或预防上述疾病。适合在此联用的活性物质的优选实例包括：
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘的抗阻塞/支气管扩张剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物）、吸入给药的抗毒蕈碱物质和PDE 4抑制剂；
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
·抑制环状单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环状单磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 4抑制剂，如罗氟司特和PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，特别例如利奥西呱和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的化合物，特别例如西维来司他、DX 890（Reltran）以及WO 2004/020410、WO 2004/020412、WO 2004/024700、WO 2004/024701、WO2005/080372、WO 2005/082863、WO 2005/082864、WO 2009/080199、WO 2009/135599、WO2010/078953和WO 2010/115548中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或NS-304；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、IFN-γ、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂、赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂、赖氨酰氧化酶样-2抑制剂、血管活性肠肽（VIP）、VIP类似物、αvβ6-整合素拮抗剂、秋水仙碱（Cholchicine）、IFN-β、D-青霉胺、WNT信号通道抑制剂或CCR2拮抗剂；
·改变脂肪代谢的活性化合物，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；
·降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、Semaxanib或坦度替尼；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物，例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）的化合物，例如N,N'-二环己基脲、12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤溶酶原（profibrinolytisch）物质；
·化疗剂，如例如用于治疗肺或其它器官中的新瘤形成的那些；和/或
·抗生素，特别选自氟喹诺酮羧酸，例如和优选环丙沙星或莫西沙星。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与皮质类固醇，例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和纤溶酶原物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、非地沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或与低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢调节剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（Colestimid）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
特别优选的是本发明的化合物与选自皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、抗毒蕈碱物质、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、HNE抑制剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、他汀类、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂的一种或多种附加活性物质的组合。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物与通常一种或多种惰性、无毒、适合药用的辅助剂的药剂，及其用于上述应用的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜、经耳或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃酸或延迟溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或包括再吸收（例如吸入、肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内）。适合肠道外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，合适的实例是可吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器、计量气雾剂）、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、含水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
优选的是口服、肺内（吸入）和静脉给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、适合药用的辅助剂混合实现。这些辅助剂包括载体（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。
通常发现在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100 mg/kg，优选大约0.01至20 mg/kg，非常优选0.1至10 mg/kg体重。在肺内给药的情况下，该量通常为每次吸入大约0.1至50毫克。
然而，可能任选必须酌情偏离所示量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂性质和给药时间或时间间隔。因此，在一些情况下少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能建议的是将它们在一天内分成几个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词:
abs. 纯
Ac 乙酰基
aq. 水性，水溶液
br. 宽（在NMR信号中）
Bsp. 实施例
Bu 丁基
c 浓度
ca. 约，大约
cat. 催化
CI 化学电离（在MS中）
d 双重锋（在NMR中）
d 天
DC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离（在MS中）
dd 双重双峰（在NMR中）
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dt 双重三峰（在NMR中）
d. Th. 理论值的（化学收率）
ee 对映体过量
EI 电子碰撞电离（在MS中）
ent 对映体纯，对映体
eq. 当量
ESI 电喷雾电离（在MS中）
Et 乙基
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱法
iPr 异丙基
konz 浓缩（在溶液的情况下）
LC 液相色谱法
LC/MS 液相色谱法-质谱法联用
Lit. 文献（参考）
m 多重峰（在NMR中）
Me 甲基
min 分钟
MPLC 中压液相色谱法（在硅胶上；也被称作“快速色谱法”）
Ms 甲磺酰基（Mesyl）
MS 质谱法
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMR 核磁共振谱法
Pr 丙基
q（或quart） 四重峰（在NMR中）
qd 四重双峰（在NMR中）
quant. 定量（在化学收率中）
quint 五重峰（在NMR中）
rac 外消旋，外消旋物
Rf 保留指数（在DC中）
RP 反相（在HPLC中）
RT 室温
Rt 保留时间（在HPLC、LC/MS中）
s 单峰（在NMR中）
sept 七重峰（在NMR中）
SFC 超临界液相色谱法
t 三重峰（在NMR中）
tBu 叔丁基
td 三重双峰（在NMR中）
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱法
v/v （溶液的）体积/体积比
zus. 一起。
HPLC和LC/MS方法:
方法1 (LC/MS):
仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ 50x 1 mm；洗脱剂A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度甲酸；洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%甲酸；梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉: 50℃；流速: 0.40ml/min；UV检测: 208-400 nm。
方法2 (LC/MS):
仪器: Micromass Quattro Premier与Waters UPLC Acquity；柱: Thermo HypersilGOLD 1.9 µ, 50 x 1 mm；洗脱剂A: 1升水 + 0.5毫升50%甲酸；洗脱剂B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%甲酸；梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min5% A；炉: 50℃；流速: 0.3 ml/min；UV检测: 210 nm。
方法3 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 250 x 30 mm；洗脱剂: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-5.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品；5.00-23.00 min至95:5；23.00-30.00 min 95:5；30.00-30.50 min至10:90；30.50-31.20 min 10:90。
方法4 (制备型HPLC):
柱: Reprosil C18, 10 µm, 250 x 30 mm；洗脱剂: 乙腈/含0.1% TFA的水；梯度: 0-5.00 min 10:90, 在3.00 min注入样品；5.00-20.00 min至95:5；20.00-30.00 min 95:5；30.00-30.50 min至10:90；30.50-31.20 min 10:90。
单晶X-射线结构分析:
单晶: 通过在室温下从乙醇中结晶获得；衍射计: 配有Apex-II-CCD面积检测器的Bruker衍射计 ；辐射: CuKα-辐射1.54178 Å；温度: 110 K；单色仪: 反光镜；θ范围:5.53-67.02°；扫描类型: 全球体数据收集Omega和Phi扫描；指数范围: -6 ≤ h ≤ 6, -38 ≤ k ≤ 37, -7 ≤ l ≤ 7；收集的反射: 21884；独立的反射: 4073 [R(int) =0.0633]；至θ的完整性（Vollständigkeit）: 67.68° 97.8%。
结构求解和精化: 通过直接法（SHELXS）进行结构求解；结构精化: 最小二乘法精化，计算和同向同性精化在理想位置的氢原子；精化参数的数量: 326；最终R指数（obs.Data）: R1 = 0.0413, wR2 = 0.0926；R指数（所有数据）: R1 = 0.0561, wR2 = 0.0984；数据/参数比: 12.49；与F2的拟合精度: 1.019；Flack参数: 0.02(12)。
进一步说明:
除非另行指明，下列实施例和试验描述中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积。
纯度数据通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但它们也可以另外借助1H-NMR谱测定。如果没有指出纯度，该纯度通常根据LC/MS色谱图中的自动化峰积分为100%，或尚未明确测定纯度。
如果指出<100%的纯度，通常针对纯度校正以理论值的%所示的收率。在含溶剂或受污染的批料中，形式（formal）收率可能">100%"；在这些情况下不针对溶剂或纯度校正收率。
下文的1H-NMR信号的耦合模式的有些描述直接取自ACD SpecManager（ACD/LabsRelease 12.00, 产品版本12.5）的建议并且不必已严格检查。在一些情况下，手动调节SpecManager的建议。手动调节或指派的描述通常基于所涉信号的光学外观并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。一般而言，化学位移的数据参照所涉信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水掩盖的信号被试验性（tentativ）赋值或尚未列出。
如果给出熔点和熔点范围，它们是未校正的。
下文未明确描述其制备的所有反应物或试剂购自一般可获取的来源。对于下文同样未描述其制备并且不可购得或获自通常不可获取的来源的所有其它反应物或试剂，参考描述了它们的制备的公开文献。
在下述中间体、实施例和对比化合物中，与陈述“外消旋物”一起列在所涉实施例的IUPAC名中的名称"1RS,2RS,5SR"是指它是1R,2R,5S-对映体（→ 在每种情况下是"1RS,2RS,5SR"中的位置数后的第一个字母）与相应的1S,2S,5R-对映体（→ 在每种情况下是位置数后的第二个字母）的外消旋混合物。与陈述“对映体1”和“对映体2”一起的名称"1RS,2RS,5SR"是指这些是单独的分离形式的这两种对映体，其中尚未指定这些对映体的绝对构型（1R,2R,5S或1S,2S,5R）。
为了简化表示手性中心的相对立体化学构型，在下述外消旋实施例化合物的结构式中仅再现所涉对映体之一的结构式；如由相关IUPAC名中的陈述“外消旋物”显而易见，在这些情况下始终包括具有各自的相反绝对构型的第二对映体。
起始化合物和中间体:
实施例1A
2-[4-(苄氧基)苯基]-2-羟基双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
向24.30克（95.52毫摩尔）2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯 [WO 96/15096，实施例360 / 阶段1]在60毫升THF中的溶液中在大约-5℃的内部温度下在氩气下缓慢加入114.62毫升（114.62毫摩尔）4-(苄氧基)苯基溴化镁在THF中的1M溶液，同时内部温度升至最多0℃。然后移除冷却浴并将该混合物后搅拌1小时。然后向该混合物中加入200毫升5%柠檬酸溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过在1千克硅胶上的快速色谱法提纯（洗脱剂环己烷/乙酸乙酯9:1）。这产生28.70克（理论值的66%；纯度97%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.49-7.27 (m, 7H), 6.95 (d, 2H),5.09 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.52-1.26 (m, 4H), 0.95-0.80(m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 3.15 min；m/z = 421 [M+H-H2O]+。
实施例2A
2-[4-(苄氧基)苯基]双环[2.2.1]庚-2-烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
方法A:
在氩气下在大约0℃下向28.70克（63.466毫摩尔）来自实施例1A的化合物在150毫升二氯甲烷中的溶液中首先加入26.50毫升（190.40毫摩尔）三乙胺，然后缓慢加入9.82毫升（126.93毫摩尔）甲磺酰氯，同时内部温度不超过5℃。然后在0℃下后搅拌1.5小时。该混合物随后用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，残留物通过在1千克硅胶上的快速色谱法提纯（洗脱剂环己烷/乙酸乙酯95:5）。这产生20.06克（理论值的75%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.48-7.28 (m, 7H), 6.97 (d, 2H),6.30 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.43 (br. s, 1H), 3.06 (br. s,1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 3H), 0.04 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.61 min；m/z = 421 [M+H]+。
方法B:
在搅拌下经10分钟向20.0克（45.6毫摩尔）来自实施例1A的化合物在160毫升吡啶中的溶液中逐滴加入64.0毫升（686毫摩尔）三氯氧化磷。将该混合物在50℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌整夜。然后向该混合物中缓慢加入1升水和小冰块，同时使内部温度保持在低于25℃。该混合物随后用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（硅胶，洗脱剂庚烷/乙酸乙酯9:1）。这产生16.3克（理论值的85%）标题化合物。
实施例3A
2-[4-(苄氧基)苯基]-2,3-二羟基双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
在0℃下向在氩气下的25.37克（60.314毫摩尔，未校正纯度）来自实施例2A的化合物在150毫升THF中的脱气溶液中加入在氩气下的15.90克（135.71毫摩尔）N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）在42毫升水中的脱气溶液。然后在搅拌下向这种混合物中缓慢加入116毫升（9.05毫摩尔）在叔丁醇中的2.5%四氧化锇溶液。然后在0℃下后搅拌1小时。在室温下搅拌另外16小时后，该混合物用150毫升乙酸乙酯稀释并用各250毫升10%柠檬酸溶液萃取两次，用各300毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取两次并用各300毫升饱和氯化钠溶液萃取两次。有机相随后经硫酸钠干燥并浓缩。这产生27.51克（理论值的75%；纯度75%）标题化合物。
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.40 min；m/z = 437 421 [M+H-H2O]+。
实施例4A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-甲酰基环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
方法A:
在氩气下和在-15℃的浴温度下，将30.96克（66.34毫摩尔，纯度95%）四乙酸铅缓慢添加到27.42克（60.31毫摩尔，未校正纯度）来自实施例3A的化合物在170毫升甲醇中的溶液中。该混合物在-15℃下搅拌1小时。在升温至室温后，该混合物经C盐过滤，过滤残留物随后用各50毫升甲醇后洗涤三次。将滤液浓缩并将残留物置于500毫升二氯甲烷和500毫升水中，不建立相分离。此后，该混合物经硅胶过滤并用二氯甲烷后洗涤硅胶。在相分离后，水相再用150毫升二氯甲烷萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。这产生27.1克（理论值的86%；纯度87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 9.72 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.53-7.34 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.74(t, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.61-1.49(m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.45分钟，m/z = 425 [M+H-28]+。
方法B:
在0℃下和在氩气下，首先将76.87克（656毫摩尔）N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO），然后将2.09克（8.20毫摩尔）4%四氧化锇水溶液添加到69.0克（131毫摩尔，大约80%纯度）来自实施例2A的化合物在丙酮/水/THF（3:1:1）混合物中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3天。然后加入105.26克（492毫摩尔）高碘酸钠并将该混合物在室温下进一步搅拌整夜。在加入乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液后，分离出水相并用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液后洗涤一次，然后与硅酸镁（Fluorisil）一起搅拌。在过滤后，过滤残留物用乙酸乙酯洗涤。在浓缩滤液后，将由此获得的残留物与来自两个类似进行的预备实验的残留物 [来自实施例2A的化合物的用量: 3.0克（7.13毫摩尔）或3.2克（7.61毫摩尔）]合并并一起借助快速色谱法提纯（硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯8:2）。由此获得53克（理论值的58%，将预备实验计入考虑，纯度89%）标题化合物。
实施例5A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-(羟甲基)环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在室温下，将677毫克（17.895毫摩尔）硼氢化钠缓慢添加到27.0克（59.65毫摩尔，未校正纯度）来自实施例4A的化合物在135毫升乙醇中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后向该混合物中加入各400毫升氯化铵溶液和水，并用各300毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。这产生21.90克（理论值的70%；纯度87%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 7.95 (d, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H),7.12 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.53-3.45 (m,1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H),1.90-1.78 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.34 min；m/z = 455 [M+H]+。
实施例6A
(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯（外消旋物）
在氩气下，将243毫克（1.65毫摩尔）1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮和1.11克（5.50毫摩尔）三丁基磷烷添加到500毫克（1.10毫摩尔，未校正纯度）来自实施例5A的化合物在6毫升THF中的溶液中。然后，在0℃下逐滴加入1.50毫升（3.30毫摩尔）在甲苯中的40%偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）溶液。将该混合物在室温下搅拌大约1小时，然后用乙酸乙酯稀释并用各5毫升水萃取两次和用饱和氯化钠溶液萃取两次。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（方法4）。这产生334毫克（理论值的52%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 8.44 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.27(td, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.37 (s, 2H),4.74-4.62 (m, 2H), 4.26 (q, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.36-2.25(m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 0.53-0.46(m, 2H), 0.17 (s, 9H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.51 min；m/z = 584 [M+H]+。
实施例:
实施例1
(+/-)-(1RS,2RS,5SR)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸（外消旋物）
向213毫克（0.365毫摩尔）来自实施例6A的化合物在2毫升二氯甲烷中的溶液中在0℃下加入1毫升（12.98毫摩尔）三氟乙酸。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在5℃下储存大约18小时。然后将该混合物浓缩，将残留物置于二氯甲烷中并再浓缩该溶液。将这一程序重复数次。最后，将残留物置于乙腈/THF中并通过制备型HPLC提纯（方法3）。这由此产生125毫克（理论值的71%）标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.15 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.52-7.28 (m, 5H), 7.13 (d,2H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (dd, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 2.93-2.80(m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.57-1.44(m, 1H).
LC/MS (方法1, ESIpos): Rt = 1.16 min；m/z = 484 [M+H]+。
对映体的分离:
方法A:
将645毫克来自实施例1的外消旋化合物溶解在20毫升二氧杂环己烷中并通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（参见实施例2和3） [柱: Daicel Chiralpak IC, 5 µm250 mm x 20 mm；流速: 15 ml/min；检测: 220 nm；注射体积: 0.2 ml；温度: 25℃；洗脱剂: t = 0-5 min 80%甲醇 / 20%乙腈]。
方法B:
在热作用下将510毫克来自实施例1的外消旋化合物溶解在10毫升THF中并通过在手性相上的制备型SFC分离成对映体（参见实施例2和3） [柱: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm,250 mm x 20 mm；流速: 100 ml/min；检测: 210 nm；注射体积: 0.25 ml；温度: 40℃；洗脱剂: t = 0-8 min 60%二氧化碳 / 40%乙醇]。
实施例2
(+)-(1S,2S,5R)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸
收率（根据方法A）: 209毫克；ee-值 = 99%
[α]D 20 = +67.2°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.15 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 3H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.13 (d,2H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (dd, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.57-1.44(m, 1H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.59 min；m/z = 484 [M+H]+。
单晶X-射线结构分析产生这种对映体的(1S,2S,5R)-绝对构型。所得晶体数据显示在下表中（对于该方法的描述，参见实验部分的引言段落）。
来自实施例2的X-射线结构分析的晶体数据:
空间群 P21
晶胞参数
a (Å) 5.7051(3)
b (Å) 31.9892(14)
c (Å) 6.3511(3)
α (°) 90
β (°) 94.405(3)
γ (°) 90
体积(Å3) 1155.66(10)
每单位晶胞的分子 2
计算密度(Mg/m3) 1.389
实施例3
(-)-(1R,2R,5S)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸
收率（根据方法A）: 228毫克；ee值 = 99%
[α]D 20 = -68.3°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 氯仿
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 12.15 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.13 (d,2H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (dd, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.57-1.44(m, 1H).
LC/MS (方法2, ESIpos): Rt = 2.59 min；m/z = 484 [M+H]+。
对比例 :
对比例A-1
(1RS,2RS,5SR)-2-[(4'-氯联苯-4-基)羰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸（外消旋物）
该外消旋化合物及其制备描述在WO 97/43239-A1的实施例1中。
对映体的分离:
将1.450克（2.97毫摩尔）(1RS,2RS,5SR)-2-[(4'-氯联苯-4-基)羰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸（外消旋物）溶解在80毫升乙醇和20毫升乙腈的混合物中并通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（参见对比例A-2和A-3） [柱:Daicel Chiralpak ID 5 µm 250 mm x 20 mm；流速: 12 ml/min；检测: 220 nm；注射体积: 1.8 ml；温度: 45℃；洗脱剂: 100%乙醇等度；运行时间: 12 min]:
对比例A-2
(1RS,2RS,5SR)-2-[(4'-氯联苯-4-基)羰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸（对映体1）
这产生637毫克（化学纯度100%）标题化合物。
Rt = 5.59分钟，ee值 = 99% [柱: Daicel Chiralpak IC-H 250 mm x 4.6 mm,5 µm；流速: 1.0 ml/min；检测: 220 nm；温度: 45℃；洗脱剂: 100%乙醇 + 0.2% TFA +1%水，等度]。
对比例A-3
(1RS,2RS,5SR)-2-[(4'-氯联苯-4-基)羰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸（对映体2）
这产生651毫克（化学纯度100%）标题化合物。
Rt = 8.51分钟，ee值 = 99% [柱: Daicel Chiralpak IC-H 250 mm x 4.6 mm,5 µm；流速: 1.0 ml/min；检测: 220 nm；温度: 45℃；洗脱剂: 100%乙醇 + 0.2% TFA +1%水，等度]。
对比例B-1 :
(+/-)-4-氧代-2-[2-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-4-[4-(戊氧基)苯基]丁酸（外消旋物）
该外消旋化合物及其制备描述在WO 97/43237-A1的实施例15中。
对映体的分离:
将250毫克（0.57毫摩尔）(+/-)-4-氧代-2-[2-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-4-[4-(戊氧基)苯基]丁酸（外消旋物）溶解在7毫升乙腈中并通过在手性相上的制备型HPLC分离成对映体（参见对比例B-2和B-3) [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mmx 20 mm；流速: 20 ml/min；检测: 280 nm；注射体积: 0.12 ml；温度: 25℃；洗脱剂: 80%乙腈 / 20%乙醇 + 0.2%冰醋酸，等度；运行时间: 6 min]:
对比例B-2 :
(+)-4-氧代-2-[2-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-4-[4-(戊氧基)苯基]丁酸（对映体1）
这产生111毫克（化学纯度100%）标题化合物。
[α]D 20 = +30.6°, 589 nm, c = 0.32 g/100 ml, 氯仿
Rt = 8.21分钟，ee值 = 100% [柱:Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5 µm；流速: 1.0 ml/min；检测: 280 nm；洗脱剂: 80%乙腈 + 0.2%冰醋酸 / 20%乙醇 + 0.2%冰醋酸，等度]。
对比例B-3 :
(-)-4-氧代-2-[2-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)乙基]-4-[4-(戊氧基)苯基]丁酸（对映体2）
这产生119毫克（化学纯度100%）标题化合物。
[α]D 20 = -25.6°, 589 nm, c = 0.35 g/100 ml, 氯仿
Rt = 10.34分钟，ee值 = 99% [柱: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5µm；流速: 1.0 ml/min；检测: 280 nm；洗脱剂: 80%乙腈 + 0.2%冰醋酸 / 20%乙醇 +0.2%冰醋酸，等度]。
B. 药理效力的评估
可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究证实本发明的化合物的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
缩写和首字母缩略词:
APMA 4-氨基苯基乙酸汞
Brij®-35 聚氧乙烯十二烷基醚
BSA 牛血清白蛋白
CYP 细胞色素P450
Dap (或Dpa) L-2,3-二氨基丙酸（β-氨基-L-丙氨酸）
DMSO 二甲亚砜
Dnp 2,4-二硝基苯基
EDTA 乙二胺四乙酸
HEPES 2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HME 人巨噬细胞弹性蛋白酶
IC 抑制浓度
i.v. 静脉内的
Mca (7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基
MMP 基质金属肽酶
MTP 微量滴定板
NADP+ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（氧化形式）
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（还原形式）
Nval 正缬氨酸
PEG 聚乙二醇
p.o. 经口
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
v/v （溶液的）体积/体积比
w/w （溶液的）重量/重量比。
B-1. 体外HME抑制试验
在体外抑制试验中确定本发明的化合物对HME（MMP-12）的活性强度。合适肽底物的HME介导的酰胺分解裂解在此导致荧光增强。荧光的信号强度与酶活性成正比。作为IC50值给出抑制一半的酶（50%荧光信号强度）时受试化合物的活性浓度。
标准体外HME抑制试验:
在384孔微量滴定板中，在总共41微升试验体积的试验缓冲液（0.1 M HEPES pH 7.4,0.15 M NaCl, 0.03 M CaCl2, 0.004 mM ZnCl2, 0.02 M EDTA, 0.005% Brij®）中，酶（0.5nM HME；R&D Systems, 917-MP，根据制造商指示的自催化活化）和分子内猝灭的底物 [5 µM Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Glu-Glu-Ala-Dap(Dnp)-NH2；Bachem, M-2670]在存在和不存在受试物质（作为在DMSO中的溶液）的情况下在37℃下培养2小时。测量试验批次（Ansatz）的荧光强度（激发323 nm，发射393 nm）。通过对照活性物质浓度绘制荧光强度来确定IC50值。
高灵敏度体外HME抑制试验:
如果在上述标准HME抑制试验中在强效受试物质的情况下产生亚纳摩尔的IC值，使用改良试验进行它们的更精确测定。在此，使用低十倍的酶浓度（最终浓度例如0.05 nM），以实现该试验的提高的灵敏度。相应地选择更长的试验培养时间（例如16小时）。
在反应缓冲液中在血清白蛋白存在下的体外HME抑制试验:
这一试验相当于上述标准HME抑制试验，但使用改良反应缓冲液。这种反应缓冲液另外包含2%最终浓度(w/w)的牛血清白蛋白（BSA，无脂肪酸，A6003, Sigma-Aldrich），这相当于生理血清白蛋白含量的大约一半。这一改良试验中的酶浓度略微提高（例如0.75 nM），培养时间也略微提高（例如3小时）。
下表1给出本发明的实施例以及现有技术中的两种结构相关的对比化合物（作为外消旋物或分离的对映体）的来自这些HME抑制试验的IC50值（有时作为来自几个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）。由以不同方式生成的DMSO储液测定外消旋物和对映体的IC50值。来自内部物质物流的自动生成的DMSO储液借助标准方法用于外消旋物，而对于对映体和为了对映体与彼此的更精确直接比较，在每种情况下使用新鲜制造、人工制备的DMSO储液。
表1: 在不存在(-)或存在(+)血清白蛋白(BSA)下的人巨噬细胞弹性蛋白酶（HME/ hMMP-12）的抑制
实施例编号 HME IC50 [nM](-BSA) HME IC50 [nM](+BSA)
1 0.059 n.b.
2 0.071 8.4
3 14 n.b.
A-1 0.043 n.b.
A-2 66 n.b.
A-3 0.018 5.4
B-1 1.5 n.b.
B-2 1.6 170
B-3 160 n.b.
[n.b. = 未测定]。
从表1中的数据显而易见，本发明的化合物1至3与相关对比化合物A-1至A-3或B-1至B-3相比明显更有效（大于一个量级: 参见实施例1对B-1，实施例2对B-2，实施例3对B-3）或同等有效（相当的量级: 参见实施例1对A-1，实施例2对A-3，实施例3对A-2）。在本发明的化合物和对比化合物的潜在竞争性的非特异性蛋白质结合（例如结合到血清白蛋白上）的试验条件下也出现类似的情况（在BSA存在下的IC50值: 参见实施例2对A-3或B-2）。
此外，表2A/2B和3A/3B揭示本发明的化合物与相关对比化合物相比，特别是与具有相当的HME活性的那些相比明显更高的选择性（见其中）。
B-2. 体外MMP抑制试验
同样在体外抑制试验中确定本发明的化合物对其它MMPs的活性强度（和因此它们的选择性）。合适肽底物的MMP介导的酰胺分解裂解在此也导致荧光增强。荧光的信号强度与酶活性成正比。作为IC50值给出抑制一半的酶（50%荧光信号强度）时受试化合物的活性浓度。
a)人MMPs:
体外MMP-1抑制试验:
重组MMP-1 (R&D Systems, 901-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-1反应的进程。
体外MMP-2抑制试验:
重组MMP-2 (R&D Systems, 902-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
体外MMP-3抑制试验:
重组MMP-3 (R&D Systems, 513-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-3反应的进程。
体外MMP-7抑制试验:
重组MMP-7 (R&D Systems, 907-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-7反应的进程。
体外MMP-8抑制试验:
重组MMP-8 (R&D Systems, 908-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
体外MMP-9抑制试验:
重组MMP-9 (R&D Systems, 911-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
体外MMP-10抑制试验:
重组MMP-10 (R&D Systems, 910-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-10反应的进程。
体外MMP-13抑制试验:
重组MMP-13 (R&D Systems, 511-MP)根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&DSystems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-13反应的进程。
体外MMP-14抑制试验:
重组MMP-14 (R&D Systems, 918-MP)根据制造商的指示使用通过重组弗林蛋白酶(R&D Systems, 1503-SE)而酶法活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mMTris/ HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-14反应的进程。
体外MMP-16抑制试验:
重组MMP-16 (R&D Systems, 1785-MP)根据制造商的指示通过使用重组弗林蛋白酶(R&D Systems, 1503-SE)而酶法活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50mM Tris/ HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-16反应的进程。
下表2A和2B给出来自这些试验的关于本发明的代表性实施例以及现有技术中的两种结构相关的对比化合物（作为外消旋物或分离的对映体）的人MMPs抑制的IC50值（部分作为来自几个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）。由以不同方式生成的DMSO储液测定外消旋物和对映体的IC50值。来自内部物质物流的自动生成的DMSO储液借助标准方法用于外消旋物，而在对映体的情况下，为了对映体与彼此的更精确直接比较，在每种情况下使用新鲜制造、人工制备的DMSO储液。
表2A: 人MMPs的抑制
表2B: 人MMPs的抑制
表1和2A/2B中给出的抑制数据的比较表明，本发明的化合物 – 特别是较活性的对映体 – 具有对HME的极强抑制效力（在两位数皮摩尔范围内）和同时对相关的人MMPs的极高选择性（2至4个量级或甚至更大）。
由表2A/2B中的数据还显而易见，本发明的化合物与相关对比化合物A-1/A-3或B-1/B-2相比具有明显更高的选择性（通常大于一个量级）或相当的选择性（通常相同量级）。
总体上看，由这些数据显而易见的是，本发明的化合物与相关对比化合物相比明显更有选择性，或者在相当的选择性下，明显更有效，即在活性强度和选择性的组合方面具有显著改进的状况。
b)啮齿动物的MMPs:
小鼠的体外MMP-2抑制试验:
小鼠的重组MMP-2（R&D Systems, 924-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
小鼠的体外MMP-3抑制试验:
小鼠的重组MMP-3（R&D Systems, 548-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-002）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-3反应的进程。
小鼠的体外MMP-7抑制试验:
小鼠的重组MMP-7（R&D Systems, 2967-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.5 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-7反应的进程。
小鼠的体外MMP-8抑制试验:
小鼠的重组MMP-8（R&D Systems, 2904-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
小鼠的体外MMP-9抑制试验:
小鼠的重组MMP-9（R&D Systems, 909-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
小鼠的体外MMP-12抑制试验:
小鼠的重组MMP-12（R&D Systems, 3467-MP）根据制造商的指示而自催化活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mMNaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&DSystems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-12反应的进程。
小鼠的高灵敏度体外MMP-12抑制试验:
如果在上述小鼠MMP-12抑制试验中在强效受试物质的情况下产生亚纳摩尔的IC值，使用改良试验进行它们的更精确测定。在此，使用低十倍的酶浓度（最终浓度例如0.1 nM），以实现该试验的提高的灵敏度。相应地选择更长的试验培养时间（例如16小时）。
大鼠的体外MMP-2抑制试验:
大鼠的重组MMP-2（R&D Systems, 924-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如10 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-2反应的进程。
大鼠的体外MMP-8抑制试验:
大鼠的重组MMP-8（R&D Systems, 3245-MP）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如2 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-010）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-8反应的进程。
大鼠的体外MMP-9抑制试验:
小鼠的重组MMP-9（R&D Systems, 5427-MM）根据制造商的指示通过使用APMA而化学活化。将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升活化的酶（最终浓度例如0.1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-9反应的进程。
大鼠的体外MMP-12抑制试验:
大鼠的MMP-12（Uniprot NP_446415.1；构成L96-V277）借助大肠杆菌（BL21）中的pDEco7载体用附加的N-末端His-Tag和连续TEV裂解序列表达。由此重组表达的蛋白质形成细胞内不可溶的蛋白室（所谓的包涵体）。这在分离和在变性条件下剧烈洗涤后溶解（solubilisiert）。为此，将来自250毫升大肠杆菌培养物的包涵体颗粒成分置于120毫升体积的缓冲液A（50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.03 mM ZnCl2, 10 mM CaCl2, 8 M脲）中。通过在4-8℃下对着缓冲液B（50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.03 mM ZnCl2, 10mM CaCl2）渗析各60毫升样品数次，使该可溶蛋白质复性。在渗析后，将样品离心（25 000 xg）。在上清液中以每250毫升大肠杆菌培养物3.7毫克的收率获得折叠蛋白质。由此获得的蛋白质不经进一步提纯操作或蛋白酶介导的裂解过程就具有酶活性。
将1微升待分析的受试化合物（作为在DMSO中的溶液，合适浓度例如1 nM至30 µM）吸移到在白色384孔微量滴定板（MTP）中在反应缓冲液（50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij®-35）中的24微升MMP-12蛋白质（最终浓度例如1 nM）中。通过添加分子内猝灭的底物Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa(Dnp)-Ala-Arg-NH2（最终浓度例如5 µM；R&D Systems, ES-001）启动该酶促反应，以产生50微升的总试验体积。通过经合适的时期（例如在32℃的温度下经120分钟）测量荧光强度（激发320 nm，发射410 nm）而测量MMP-12反应的进程。
下表3A和3B给出来自这些试验的关于本发明的代表性实施例以及现有技术中的两种结构相关的对比化合物（作为外消旋物或分离的对映体）的啮齿动物MMPs抑制的IC50值（部分作为来自几个独立的单个测定的平均值并四舍五入至两个有效位数）。由以不同方式生成的DMSO储液测定外消旋物和对映体的IC50值。来自内部物质物流的自动生成的DMSO储液借助标准方法用于外消旋物，而在对映体的情况下，为了对映体与彼此的更精确直接比较，在每种情况下使用新鲜制造、人工制备的DMSO储液。
表3A: 小鼠的MMPs的抑制
表3B: 大鼠的MMPs的抑制
本发明的化合物因此具有对小鼠和大鼠的MMP-12的极高抑制效力（在亚纳摩尔范围内）和同时与小鼠和大鼠的其它MMPs相比的极高选择性（通常2个量级）。
由表3A/3B中的数据显而易见，本发明的化合物与相关对比化合物相比对MMP-12明显更有效（参见实施例1对B-1，实施例2对B-2）或具有相当的效力（参见实施例1对A-1，实施例2对A-3）。此外，本发明的化合物与相关对比化合物相比具有相对于小鼠和大鼠的其它MMPs而言明显更高的选择性（通常大于一个量级）。
通过对小鼠和大鼠的直系同源MMPs的这种明显更高的选择性以及对MMP-12的极高效力，本发明的化合物 – 不同于对比化合物 – 特别适用于在使用人类对象和患者的临床研究之前在啮齿动物中的疾病模型中的临床前研究。
作为表1、2A/2B和3A/3B中的抑制数据的总结性评估，因此可以指出，本发明的化合物对人和对小鼠和大鼠的直系同源MMP-12酶都具有极高的抑制效力，还表现出对相关的人或啮齿动物MMPs的极高选择性。本发明的化合物在每种情况下的活性强度和选择性的所得状况始终明显优于所列举的来自现有技术的对比化合物。
B-3. 肺气肿的动物模型
小鼠、大鼠或仑鼠中的弹性蛋白酶诱发的肺气肿是肺气肿的普遍动物模型 [The Fas/ Fas-ligand pathway does not mediate the apoptosis in elastase-induced emphysema in mice, Sawada等人, Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]。动物接受猪胰弹性蛋白酶的经口气管滴注。在滴注猪胰弹性蛋白酶当天开始用受试物质治疗动物并持续3周的时间。在研究结束时，测定肺顺应性并进行肺泡形态测量学。
肺气肿的另一小鼠模型是由香烟烟雾和流感病毒感染诱发的肺气肿 [Role of ribonuclease L in viral pathogen-associated molecular pattern/influenza virus and cigarette smoke-induced inflammation and remodeling, Zhou等人, J.Immunol. 191, 2637-2646 (2013)]。使动物暴露在香烟烟雾下几周，然后暴露在流感病毒感染下。在研究结束时，测定支气管肺泡灌洗液（BALF）中的差示细胞计数并进行肺的肺泡形态测量学。
B-4. 二氧化硅诱发的肺部炎症的动物模型
在小鼠、大鼠或仓鼠中经口气管给予二氧化硅造成肺部炎症[Involvement of leukotrienes in the pathogenesis of silica-induced pulmonary fibrosis in mice,Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。在滴注二氧化硅当天用受试物质治疗动物。在24小时后，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和生物标记。
B-5. 二氧化硅诱发的肺纤维化的动物模型
小鼠、大鼠或仓鼠中的二氧化硅诱发的肺纤维化是肺纤维化的普遍动物模型[Involvement of leukotrienes in the pathogenesis of silica-induced pulmonary fibrosis in mice, Shimbori等人, Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]。动物接受二氧化硅的经口气管滴注。在滴注二氧化硅当天或治疗性地在一周后开始用受试物质治疗动物并持续6周的时间。在研究结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和生物标记，并进行肺纤维化的组织学评估。
B-6. ATP诱发的肺部炎症的动物模型
在小鼠的气管内给予ATP（三磷酸腺苷）造成肺部炎症 [Acute lung inflammation and ventilator-induced lung injury caused by ATP via the P2Y receptors: An experimental study, Matsuyama等人, Respir. Res. 9:79 (2008)]。在滴注ATP当天用受试物质治疗动物24小时的时间（通过强饲、通过添加到饲料或饮用水中、使用微量渗透泵、通过皮下或腹膜内注射或通过吸入）。在实验结束时，进行支气管肺泡灌洗以测定细胞含量和促炎标记。
B-7. CYP抑制试验
在形成CYP特异性代谢产物的标准底物（见下文）存在下使用汇集的人肝微粒体作为酶来源，研究物质抑制人体中的CYP酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的能力。在受试化合物的六种不同浓度[2.8、5.6、8.3、16.7、20（或25）和50 µM]下研究抑制作用，与不存在受试化合物的情况下标准底物的CYP特异性代谢产物形成的程度相比较，并计算相应的IC50值。始终共同培养特异性抑制单一的CYP同工型的标准抑制剂，以使不同系列之间的结果可比较。
在工作站（Tecan, Genesis, Crailsheim, 德国）上在受试化合物（作为潜在抑制剂）的各六种不同浓度存在下用人肝微粒体培养非那西丁、双氯芬酸、甲苯磺丁脲、右美沙芬或咪达唑仑。标准培养混合物包含200微升总体积的1.3 mM NADP+、3.3 mM MgCl2 x 6H2O、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（0.4 U/ml）和100 mM磷酸盐缓冲液（pH7.4）。优选将受试化合物溶解在乙腈中。96孔板在37℃下用汇集的人肝微粒体培养特定时间。通过添加100微升包含合适内标的乙腈终止该反应。通过离心除去沉淀的蛋白质，合并上清液并通过LC-MS/MS分析。
B-8. 用于测定代谢稳定性的肝细胞检测
通过在低浓度（优选低于或大约1 µM）和在低细胞计数（优选1 * 106个细胞/毫升）下培养化合物以确保实验中尽可能最大的线性动力学条件，测定受试化合物对肝细胞的代谢稳定性。在规定时间框架内取出来自培养溶液的七个样品进行LC-MS分析，以测定各化合物的半衰期（即降解）。由这种半衰期计算不同的“清除率”参数（CL）和“Fmax”值（见下文）。
CL和Fmax值是该化合物在肝细胞中的1期和2期代谢的量度。为了使有机溶剂对该培养混合物（Ansatz）中的酶的影响保持尽可能低，通常将其浓度限制为1%（乙腈）或0.1%（DMSO）。
对于所有物种和种族，预计1.1 * 108个细胞/克肝的肝中的肝细胞计数。CL参数仅被视为粗略指导值，其计算基于显著延伸到培养时间外（通常90分钟）的半衰期。
计算的参数和它们的含义是：
Fmax 充分搅拌 [%] 口服后的最大可能的生物利用度
计算: (1-CL血液 充分搅拌/QH) * 100
CL血液 充分搅拌 [L/(h*kg)] 计算出的血液清除率(充分搅拌模型)
计算: (QH*CL'固有)/(QH+CL'固有)
CL'固有 [ml/(min*kg)] 肝（肝细胞）代谢化合物的最大能力（假设肝血流量不限速）
计算: CL'固有,表观*物种特异性肝细胞计数 [1.1 * 108/克肝]* 物种特异性肝重量 [g/kg]
CL'固有, 表观 [ml/(min*mg)] 标准化该消除常数，这是通过将其除以所用肝细胞的细胞计数x (x * 106/ml)
计算: kel [1/min] / (细胞计数 [x * 106] /培养体积 [ml])
(QH = 物种特异性肝血流量)。
下表4对于实施例2显示在用大鼠肝细胞培养该化合物后来自这一检测的CL和Fmax值（作为来自几个独立的单个测定的平均值）:
表4: 用大鼠肝细胞培养后计算出的血液清除率和生物利用度
实施例编号 CL血液[L/(h*kg)] Fmax [%]
2 0.65 84.4
本发明的所示实施例因此在这一模型中表现出具有计算出的低的血液清除率和计算出的高的生物利用度的良好药代动力学状况。
B-9. 代谢研究
为了测定本发明的化合物的代谢状况，用各种动物物种（例如大鼠、犬）以及人类来源的肝微粒体或原发性新鲜肝细胞培养它们，以获得和比较关于尽可能完整的肝I期和II期代谢和关于参与该代谢的酶的信息。
以大约1-10 µM的浓度培养本发明的化合物。为此，制备具有0.1-1 mM浓度的该化合物在乙腈中的储液，然后以1:100稀释度吸移到培养混合物中。肝微粒体在37℃下在由1mM NADP+、10 mM 葡萄糖-6-磷酸和1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶构成的含和不含NADPH生成体系的50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培养。原发性肝细胞同样在37℃下在William's E培养基中的悬浮液中培养。在0-4小时培养时间后，用乙腈（最终浓度大约30%）终止该培养混合物，并在大约15000 x g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃直至分析。
通过在紫外线和质谱检测下的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行分析。为此，培养样品的上清液用合适C18反相柱和由乙腈和10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸水溶液构成的可变洗脱剂混合物进行色谱分离。与质谱数据联合的UV色谱图用于代谢产物的识别、结构解析和定量估测以及用于本发明的化合物在培养混合物中的代谢降低的定量测定。
B-10. 体内药代动力学研究
将待检查的物质以溶液形式（例如在少量添加DMSO的相应血浆中或在PEG/乙醇/水混合物中）静脉给药于大鼠、小鼠或犬，并以溶液（例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中）或混悬剂（例如在水/纤基乙酸钠混合物中）形式在每种情况下经管饲口服给药。在物质给药后，在固定时间点从动物中采血。将其肝素化，然后通过离心从中获得血浆。通过LC/MS-MS分析量化血浆中的该受试物质。从由此测定的血浆浓度/时间曲线上，使用内标和借助核准的计算机程序计算药代动力学参数，如AUC（该浓度/时间曲线下的面积）、Cmax（最大血浆浓度）、t1/2（半衰期）、VSS（分布体积）和CL（清除率），以及绝对和相对生物利用度F和Frel（i.v./p.o.比较或混悬剂与溶液剂在p.o.给药后的比较）。
下表5显示实施例2在大鼠、小鼠和犬中的药代动力学参数：
表5: 实施例2的药代动力学参数
动物物种 CL血浆[L/(h*kg)] AUC标准 i.v.[kg*h/L] t1/2 p.o.[h] F[%] Frel[%]
大鼠(Wistar) 0.011 93.6 8.4 100 97
小鼠(C57BL/6) 0.022 44.6 5.0 84 n.b.
犬(比格) 0.094 10.6 14.4 100 n.b.
[n.b. = 未测定]。
本发明的指定实施例因此具有体内极低血浆清除率（CL）、长半衰期（t1/2）、极高暴露（AUC）和来自溶液剂（F）以及来自混悬剂（Frel）的极高生物利用度。总体上看，本发明的化合物在研究的物种大鼠、小鼠和犬中表现出极好的体内药代动力学状况，因此看起来在特定程度上适用于每天一次以低剂量口服给药于人类。
C. 药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, 德国）和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
制备:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液（质量/质量）造粒。将颗粒在干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（关于片剂样式，见上文）。用于压制的指导值是15 kN的压缩力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制备:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。搅拌大约6小时，直至Rhodigel溶胀完成。
可口服的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于单剂100毫克本发明的化合物。
制备:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
i.v. 溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂（例如等渗食盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。无菌过滤该溶液并装入无菌和无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.式(I-A)的(1S,2S,5R)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸或式(I-B)的(1R,2R,5S)-2-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5-[(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)甲基]环戊烷甲酸
或这些化合物的混合物或这些化合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物或它们的混合物。
2.根据权利要求1的式(I-A)和(I-B)的化合物的混合物，其特征在于式(I-A)和(I-B)的化合物作为外消旋混合物或这种外消旋混合物的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物存在。
3.对映体纯形式的式(I-A)的根据权利要求1的化合物
或其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。
4.制备如权利要求1至3中所定义的化合物或化合物的混合物的方法，其特征在于使式(II)的2-氧代双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸外-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯
与式(III)的苯基-格利雅化合物反应
其中X是氯、溴或碘，
以产生式(IV)的加合物
然后经由式(V)的原位产生的甲磺酸酯消除羟基
以产生式(VI)的烯烃
然后用N-甲基吗啉-N-氧化物与作为催化剂的四氧化锇一起进行氧化以产生式(VII)的顺式-1,2-二醇
然后借助四乙酸铅或高碘酸钠裂解这种双环二醇以产生2-苯甲酰基-5-甲酰基环戊烷甲酸酯(VIII-A)和(VIII-B)的外消旋混合物
这种混合物用硼氢化钠还原以产生羟甲基化合物(IX-A)和(IX-B)的外消旋混合物
然后在烷基-或芳基磷烷和偶氮二羧酸酯存在下与式(X)的1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮进行反应
以产生苯并三嗪酮衍生物(XI-A)和(XI-B)的外消旋混合物
最后借助酸或氟化物试剂裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯基团以产生根据本发明的环戊烷甲酸(I-A)和(I-B)的外消旋混合物
和任选将化合物(I-A)和(I-B)的所得混合物分离成对映体纯化合物和/或用相应的(i) 溶剂和/或(ii) 碱转化成溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
5.如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物，其用在治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的方法中。
7.如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物用于制造治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的药剂的用途。
8.包含如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物以及一种或多种惰性无毒适合药用的辅助剂的药剂。
9.包含如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或化合物的混合物以及选自皮质类固醇、β-肾上腺素能受体激动剂、抗毒蕈碱物质、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、sGC活化剂、sGC刺激剂、HNE抑制剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、他汀类、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒性剂的一种或多种附加活性物质的药剂。
10.根据权利要求8或9的药剂，其用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征。
11.通过给予有效量的如权利要求1至3任一项中所述的化合物或化合物的混合物或如权利要求8至10任一项中所述的药剂治疗和/或预防人类和动物的慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿、慢性支气管炎、COPD中的肺高压（PH-COPD）、支气管扩张、哮喘、间质性肺病、特发性肺纤维化（IPF）和肺结节病、动脉硬化、颈动脉硬化、病毒性心肌炎、心肌病和动脉瘤，包括它们的后遗症，如中风、心肌梗死和周围动脉闭塞性疾病，以及慢性肾病和Alport综合征的方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
EP3644983B1 (en) * 2017-06-29 2023-10-25 Yale University Compositions and methods of treating or preventing fibrotic lung diseases
US12220414B2 (en) 2018-07-11 2025-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochondrial disorders

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789434A (en) 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
HRP970246B1 (en) 1996-05-15 2002-04-30 Bayer Ag Substituted oxobutric acids as matrix metalloprotease inhibitors
TNSN97086A1 (fr) 1996-05-15 2005-03-15 Bayer Corp La substitution des acides derivatives 4-albutyrique comme inhibiteurs de la matrice metalloprotease.
HRP970243B1 (en) 1996-05-15 2002-06-30 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds
HRP970245B1 (en) 1996-05-15 2002-06-30 Bayer Ag Biaryl acetilenes as matrix metalloprotease inhibitors
CO5011061A1 (es) 1996-05-15 2001-02-28 Bayer Corp Inhibicion de las metaloprotesas de matriz por acidos biariloxobutiricos sustituidos y composiciones farmaceuticas que los contienen
CO5011071A1 (es) 1996-05-15 2001-02-28 Bayer Corp Inhibicion de las metaloproteinasas de matriz por acidos 2-(w/aroilalquil)-4-biaril-4-oxobutiricos y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU4159197A (en) 1996-09-04 1998-03-26 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU9663798A (en) 1997-10-06 1999-04-27 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
TR200101970T2 (tr) 1998-12-30 2002-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Solunum yollarì hastalìklarìnìn tedavisinde matriks metaloproteaz inhibit”rleri olarak ikameli 4-biarilbutirik ve 5-biarilpentanoik asit trevlerinin kullanìlmasì
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
US7230017B2 (en) 2002-08-27 2007-06-12 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinone derivatives
EP1539710B1 (en) 2002-09-10 2010-10-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclic derivatives
BR0314186A (pt) 2002-09-10 2005-08-09 Bayer Healthcare Ag Derivados de pirimidinona como agentes terapêuticos contra processos inflamatórios, isquêmicos e remodeladores, agudos e crÈnicos
CN1794989A (zh) 2003-04-14 2006-06-28 药物研发有限责任公司 用于治疗糖尿病的n－(((((1,3－噻唑－2－基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生物及相关化合物
CN1812977A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 取代羧酸
JP2006525365A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー フェニル置換カルボン酸
KR20050115337A (ko) 2003-04-30 2005-12-07 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 단백질 티로신 포스파타제 ―１ｂ의 억제제로서의 치환된아미노 카르복실산
JP5134248B2 (ja) 2004-02-19 2013-01-30 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリジノン誘導体
JP4825194B2 (ja) 2004-02-26 2011-11-30 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト １，４−ジアリール−ジヒドロピリミジン−２−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用
ES2428503T3 (es) 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
JP2008518926A (ja) 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
JP2008520683A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのヘテロシクリルビフェニル誘導体
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
CN101903356B (zh) 2007-12-20 2013-05-22 拜耳知识产权有限责任公司 4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
JP6114189B2 (ja) 2010-07-09 2017-04-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 縮合ピリミジンおよびトリアジンならびに心血管障害の処置および／または予防のためのその使用
MX2013001240A (es) 2010-07-30 2013-08-27 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de metaloproteinas de matriz.
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung

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Publication number Publication date
US20170119776A1 (en) 2017-05-04
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WO2015150362A2 (de) 2015-10-08

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