[go: up one dir, main page]

CN121039107A - 一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法

Info

Publication number
CN121039107A
CN121039107A CN202480018710.9A CN202480018710A CN121039107A CN 121039107 A CN121039107 A CN 121039107A CN 202480018710 A CN202480018710 A CN 202480018710A CN 121039107 A CN121039107 A CN 121039107A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
acetate
potassium
carbonate
palladium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202480018710.9A
Other languages
English (en)
Inventor
范江
王志刚
刘畅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN121039107A publication Critical patent/CN121039107A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/04—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of ether, acetal or ketal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种选择性THRβ激动剂关键中间体式(II)化合物的合成方法，该方法采用的原料廉价易得，工艺简洁高效、无需SFC手性拆分、收率高且质量、成本可控，具有巨大的工业化前景。

Description

一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法 技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种选择性THRβ激动剂及其关键中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
经典的家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholestemlemia,FH)是一种常染色体(共)显性遗传病，主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤，可导致早发的心血管疾病。据统计，HeFH的患病率高达0.2％-0.48％。FH通常是由于LDL受体(LDLR)的失活性突变引起。临床用药上，他汀类药物为治疗的首选药物，不仅可以降低LDL-C水平，还可以改善FH患者的预后。对他汀类药物治疗效果不好或者有不良反应的患者可联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布进行治疗。对上述治疗仍不达标的患者可加用PCSK9抑制剂。尽管HeFH有相应治疗的治疗方式，但许多患者(多达40％的HeFH患者)在这些治疗后依旧无法让胆固醇(LDL-C)水平达标，他们体内胆固醇的累积成为终身负担。此外，研究表明甲状腺激素与β亚型甲状腺激素受体结合后可促进胆固醇代谢。由此，开发选择性激动β亚型的甲状腺激素类似物或拟甲状腺素药物，或可用于治疗FH。
化合物专利WO2019240938A1中描述了一种式(I)化合物，属于甲状腺素β受体激动剂，拟用于拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症，同时公开了制备方法，但是该制备方法存在中间
体稳定性差、纯化难度大等问题，需要多步过柱纯化不利于工业使用，反应条件不利于放大生产，收率低，成本高昂等缺点。此外，该制备方法中式(II)中间体的制备高 度依赖SFC等手性拆分手段，且该中间体拆分难度大，其供应受制于手性拆分产能，当前供应市场难以满足商业化生产需求。
基于以上背景，本发明提出一种中间体(II)新的合成路线，该路线具有易于放大生产、质量可控、成本可控等优点；该路线相较原路线，避免了SFC等手性拆分手段，收率得到了大幅提高。此外，本发明还提出该新路线起始物料(式III)的合成工艺，该路线原料廉价易得、简洁高效、具有巨大的工业化前景。
发明内容
本发明提供一种式(II)中间体的制备方法，其包括如下工艺路线：
在一些实施方案中，所述步骤1为：氮气氛围下，式(III)中间体与式(C)化合物在钯催化剂、配体、碱以及溶剂存在下，在加热或室温下发生偶联反应得到式(B)化合物。
在一些实施方案中，步骤1所述钯催化剂选自醋酸钯(CAS：3375-31-3)、二氯化钯(CAS：7647-10-1)、四(三苯基膦)钯(CAS：14221-01-3)、烯丙基氯化钯二聚体(CAS：12012-95-2)、双(2-甲基烯丙基)氯化钯(CAS：12081-18-4)、氯化丁烯钯二聚体(12081-22-0)、双(乙腈)二氯化钯(CAS：14592-56-4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS：52409-22-0)、双(二亚苄基丙酮)钯(CAS：32005-36-0)、三氟乙酸钯(CAS：42196-31-6)、氢氧化钯(CAS：12135-22-7)中的至少一种。
在一些实施方案中，步骤1所述配体选自单磷配体或双磷配体中的至少一种；所述单磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二金刚烷基丁基膦、X-Phos(CAS：564483-18-7)、RuPhos(CAS：787618-22-8)、三(2-呋喃基)膦中的至少一种；所述双磷配体选自dppf、dppp、dppb、dppbz、dtbpf、dppNap、Xant-phos等，氧-磷配体，氮-磷配体，氮-氮配体、氮-氧配体中的至少一种。
在一些实施方案中，步骤1所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。
在一些实施方案中，步骤1所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、纯化水中的至少一种。
在一些实施方案中，所述步骤2的反应在碱性条件下进行，采用的碱选自醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯(水合物)、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂中的至少一种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、纯化水中的至少一种。
在一些实施方案中，所述步骤3包括第1工序和第2工序，所述第1工序在碱性条件下进行，采用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其水合物、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯中的至少一种；所述第2工序在酸性条件下进行，采用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其水合物、柠檬酸、草酸、硫酸氢铵、硫酸氢钠中的至少一种；所述步骤3采用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、纯化水中的至少一种。
进一步地，本发明式(II)中间体的制备方法还包括如下纯化步骤：
在一些实施方案中，上述纯化步骤所述第1工序在碱性条件下进行，采用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其水合物、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯中的至少一种；所述第2工序在酸性条件下进行，采用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其水合物、柠檬酸、草酸、硫酸氢铵、硫酸氢钠中的至少一种；所述纯化步骤采用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、纯化水中的至少一种。
本发明还提供一种式(III)中间体的制备方法，其包括如下工艺路线：
在一些实施方案中，所述步骤a为：式(VI)化合物与式(VII)化合物在银盐、过硫酸盐以及溶剂作用下发生Minisci反应得到式(V)化合物；所述银盐选自碳酸银、硝酸银、碘化银、溴化银、氯化银、硫酸银中的至少一种；所述过硫酸盐选自硫酸铵、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙、硫酸铁、硫酸铜、硫酸钾、硫酸铝中的至少一种；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲 基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施方案中，所述步骤b为：式(V)化合物在碱作用后与氘代甲基化试剂发生取代反应得到式(IV)化合物；所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂中的至少一种；所述氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、氘代硫酸二甲酯、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
在一些实施方案中，所述消旋回收为：(III')化合物在碱和溶剂作用下进行消旋化反应，得到式(IV)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂中的至少一种；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸、甲酸、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、正丁醇、二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、环己烷、正庚烷、苯、甲苯中的至少一种。
另外，本发明还提供了一种式(B)化合物：
同时，本发明还提供一种式(B)化合物的制备方法，其包括如下步骤1：
所述步骤1为：氮气氛围下，式(III)中间体与式(C)化合物在钯催化剂、配体、碱以及溶剂存在下，在加热或室温下发生偶联反应得到式(B)化合物；
在一些实施方案中，所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(2-甲基烯丙基)氯化钯、氯化丁烯钯二聚体、双(乙腈)二 氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯、氢氧化钯中的至少一种；
在一些实施方案中，所述配体选自单磷配体或双磷配体中的至少一种；所述单磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二金刚烷基丁基膦、X-Phos、RuPhos、三(2-呋喃基)膦中的至少一种；所述双磷配体选自dppf、dppp、dppb、dppbz、dtbpf、dppNap、Xant-phos等，氧-磷配体，氮-磷配体，氮-氮配体、氮-氧配体中的至少一种；
在一些实施方案中，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；
在一些实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、纯化水中的至少一种。
除非有相反的陈述，在本申请中使用的术语具有下述含义。
化合物的盐是指游离酸通过与无机碱或者有机碱，游离碱通过与无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中含有醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有0-3个杂原子(杂原子选自O、S或N)的芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、吡啶、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“极性非质子性溶剂”是指不包含直接与负电性原子连接的氢原子，并且不具有氢键键合能力的溶剂。非限制性实施例包括丙酮、二甲基亚砜、HMF(羟甲基糠醛)、冠醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮等。
“极性质子性溶剂”是指能够氢键结合(因为它们包含至少一个直接与负电性原子相连的氢原子(例如O-H或N-H键))的溶剂，非限制性实施例包括甲醇、水、乙醇、氨、乙酸等。
“可选择性地”或“作为选择”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。
本发明反应过程通过HPLC、HNMR或薄层色谱法跟踪反应进程，判断反应是否结束。
本申请中，“V”或“V/M”均是指反应溶剂的体积相对于该步骤投料量为1eq的原料的质量的倍数。
本申请中，实际投料量或得到的产物实际量为：若标注了含量，原料量或产物量＝原料或产物称重量×含量，未标注含量的按照含量为100％计算。
缩略语和关键术语定义：
本发明的技术效果：
1.提供的式(II)中间体合成新路线具有易于放大生产、质量可控、成本可控等优点；该路线与现有技术路线比较，避免了SFC等手性拆分手段，收率得到了大幅提高；
2.合成式(II)中间体的起始物料式III中间体的合成工艺，该路线原料廉价易得、简洁高效、具有巨大的工业化前景。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡按照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SC-A18 100×4.6mm,3.5μm)。
实施例1：
(R)-4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪-1-酮(式(II))的制备
(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(式(II))
步骤1：叔丁基(R)-(3,5-二氯-4-((4-氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪)-基)氧-苯基)碳酰胺(式(B))的制备
tert-butyl(R)-(3,5-dichloro-4-((4-chloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)oxy)phenyl)carbamate(式(B))
将20～30V甲苯加入反应釜中，调节温度10～30℃，依次加入3.0eq碳酸钾、1.0eq式(III)中间体、0.9eq式(C)化合物，在氮气保护下加入2～3％烯丙基二氯化钯和4～6％1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁，加毕，升温至65～70℃，保温反应12～24小时，取样送检。
控制反应釜内温10～30℃，加入10V水1，保温搅拌20～40min，垫硅藻土过滤，用2V甲苯洗涤釜壁及滤饼，合并滤液，分液，废弃水相，向有机相中加入硅藻土，后加入5V配制的柠檬酸水溶液，控制内温10～30℃，搅拌10～30min。垫硅藻土过滤， 1V甲苯淋洗滤饼，分液，废弃水相，加入5V水洗涤有机相，分液，浓缩有机相至2～3V，加入5V正庚烷带蒸两次，再次加入10V正庚烷，控温10～30℃搅拌1～3小时，过滤，用1V正庚烷淋洗釜壁及滤饼，滤饼干燥、检测、收料。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪-1-酮(式(II))的制备
(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(式(II))
向反应釜R1中加入10V冰醋酸，搅拌下加入1.0eq化合物B，1.5eq无水醋酸钠，升温至100～110℃，保温反应20～30小时，降温至50～60℃取样中控。
60℃减压浓缩至2～3V，加入3V甲醇带蒸两次，再次加入3V甲醇，将料液转入反应釜R2，控温20～50℃以下，加入配制好的氢氧化钠溶液，滴毕，控温65～75℃，保温搅拌1～3小时，取样中控。
控温65～75℃，向R2反应釜中加10V水，约滴加1～2小时，滴毕，控温-5～5℃，保温搅拌4～8小时。过滤，2V水洗釜壁及滤饼，在釜中配制好水、柠檬酸，加入滤饼、乙酸乙酯，搅拌45分钟，分液，向有机相中加入巯基硅胶，搅拌1小时，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤釜壁及滤饼，浓缩，加入5V异丙醇带蒸两次，加入5V正庚烷带蒸两次，再次加入5V正庚烷，搅拌1小时，过滤，1V正庚烷洗涤釜壁及滤饼。向反应釜中加入3V乙腈、3V甲醇、滤饼，升温62℃搅拌至溶清，控温55～65℃，滴加10V水，滴加时间约0.5～2小时，滴毕控温50～55℃,加入式(II)中间体晶种，保温1～2小时后滴加10V水，滴加时间约0.5～2小时，滴毕降温20～30℃保温搅拌4～8小时，过滤，2V水洗涤釜壁及滤饼，滤饼干燥、收料、送检。
实施例2：(R)-1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环己烷[d]哒嗪(式(III))的制备
(R)-1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(式(III))
步骤a：1,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪(式(V))的制备
1,4-dichloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(式(V))
反应：在5000L反应釜中加入水1200kg，开启搅拌，加入硝酸银12.0kg，搅拌溶清，缓慢加入浓硫酸6.0kg、戊二酸18.0kg、3,6-二氯哒嗪60kg，以及1,2-二氯乙烷753.6kg。升温70～75℃，取过硫酸铵160.8kg溶于水900kg，溶清后滴加入反应釜中，滴加过程放热并有二氧化碳气体产生，滴加时间2～4小时，滴毕保温反应10～30分钟。降温至20～30℃，垫硅藻土过滤反应液，分液，水相废弃。取1,2-二氯乙烷188.4kg洗涤釜壁以及滤饼后与有机相合并。
向反应釜中加入水1200.0kg，开启搅拌，加入硝酸银12.0kg溶清后加入浓硫酸6.0kg、戊二酸18.0kg以及上述有机相，升温70～75℃，取过硫酸铵160.8kg溶于水900.0kg，溶清后滴加入反应釜中，滴加过程放热并有二氧化碳气体产生，滴加时间2～4小时，滴毕保温反应10～30分钟。降温至20～30℃，垫硅藻土过滤反应液，分液，水相废弃。取1,2-二氯乙烷188.4kg洗涤釜壁以及滤饼后与有机相合并。
向反应釜中加入水1200.0kg，开启搅拌，加入硝酸银12.0kg溶清后加入浓硫酸6.0kg、戊二酸18.0kg以及上述有机相，升温70～75℃，取过硫酸铵160.8kg溶于水900.0kg，溶清后滴加入反应釜中，滴加过程放热并有二氧化碳气体产生，滴加时间2～4小时，滴毕保温反应10～30分钟。降温至20～30℃，垫硅藻土过滤反应液，分液，水相废弃。取1,2-二氯乙烷188.4kg洗涤釜壁以及滤饼后与有机相合并。
向反应釜中加入水1200.0kg，开启搅拌，加入硝酸银12.0kg溶清后加入浓硫酸6.0kg、戊二酸18.0kg以及上述有机相，升温70～75℃，取过硫酸铵160.8kg溶于水 900.0kg，溶清后滴加入反应釜中，滴加过程放热并有二氧化碳气体产生，滴加时间2～4小时，滴毕保温反应10～30分钟。降温至20～30℃，垫硅藻土过滤反应液，分液，水相废弃。
后处理：取亚硫酸钠20.0kg、水75.0kg配制亚硫酸钠溶液洗涤有机相，取样用淀粉碘化钾试纸测试，无变色时，继续搅拌10～20分钟，复测，确认无氧化性后，分液。取碳酸钾60.0kg、水600.0kg配制碳酸钾溶液溶清备用。浓缩有机相至无明显馏分，加入甲叔醚133.2kg带蒸至无明显馏分，再次加入甲叔醚222.0kg，搅拌20～40分钟。控制内温10～30℃，加入一半上述配制的碳酸钾溶液，搅拌20～40分钟后，垫硅藻土过滤，用甲叔醚133.2kg淋洗釜壁以及滤饼，滤液静置5～6小时分液，水相作废液处理，有机相加入另一半碳酸钾水溶液洗涤，静置5～6小时分液，水相废液处理，有机相加入无水硫酸镁18.0kg搅拌1～2小时，过滤，用甲叔醚44.4kg洗涤釜壁及滤饼。浓缩有机相至无明显馏分，加入乙酸乙酯40.5kg控温20～30℃搅拌20～40分钟，转出三分之二乙酸乙酯式(V)化合物溶液，向反应釜中加入硅胶30.0kg、正庚烷153.9kg，搅拌1～2小时，过滤，再次向反应釜中加入乙酸乙酯、正庚烷，搅拌0.5～1小时，淋洗反应釜以及滤饼，洗涤液与滤液合并待浓缩。再次转入三分之一乙酸乙酯式(V)化合物溶液，重复上述操作两次。合并有机相并浓缩至无明显馏分。加入甲叔醚控温20～40℃，搅拌0.5～1小时，滴加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，滴毕控温20～40℃滴加正庚烷，滴加时间约1～2小时，滴毕搅拌0.5～1小时，降温0～5℃，保温搅拌5～8小时，过滤，用正庚烷淋洗釜壁以及滤饼，将滤饼转入减压干燥，收料得式(V)化合物的盐酸盐18.2kg。
向反应釜中加入纯化水72.8kg，开启搅拌控制内温10-25℃，后加入30％氢氧化钠溶液7.3kg，控温10-25℃，加入甲基叔丁基醚107.8kg。控温10-25℃，分批加入以上所得式(V)化合物的盐酸盐，保温搅拌20-40min。将反应液通过压滤器压滤，压滤结束后用甲基叔丁基醚26.9kg淋洗釜壁后洗涤滤饼，合并滤液转入反应釜。滤液静置20-30min后分层，收集有机相。向反应釜中加入纯化水91.0kg，搅拌20-40min，静置20-30min，分液，收集有机相。控温<40℃，减压移除溶剂；加入四氢呋喃81.0kg，控温<50℃，减压移除溶剂；加入四氢呋喃81.0kg，控温<50℃，减压移除溶剂；加入正庚烷61.9kg，控温<50℃，减压移除溶剂；加入正庚烷61.9kg，控温<50℃，减压移除溶剂；加入正庚烷61.9kg，控温30-40℃，搅拌1-2小时，压滤，以正庚烷12.4kg 洗涤滤饼，压滤至无滤液后氮气吹扫4-6小时，收集滤饼，40℃下真空干燥16小时后收料得式(V)化合物。
第二步：1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪(式(IV)化合物)
1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(式(IV)化合物)
在50L反应釜中，加入25L四氢呋喃、2.5kg式(V)化合物，开启搅拌，在氮气保护下降温至-50～-60℃，保温滴加1.842kg二异丙基氨基锂，滴毕搅拌1小时后，控温-50～-60℃，滴加2.588kg氘代碘甲烷，滴毕，自然回温。反应2小时后取样送检。
控温0～10℃，搅拌下加入5V10％碳酸氢钠水溶液，分液，水相用5V甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，加入5V水洗一次，后向有机相加入5％wt活性炭搅拌脱色，过滤，脱溶，加入5V正庚烷带蒸两次至1～2V，过滤，滤饼用0.5V异丙醇淋洗后转入50～60℃鼓风干燥，得式(IV)化合物。
第三步：(R)-1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪(式(III)中间体)
(R)-1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(式(III)中间体)
SFC制备条件：
仪器：Thar200 preparative SFC(SFC-7)；
制备柱：ChiralPak IG,300×50mm I.D.,10μm；
流动相A：CO2，流动相B：甲醇；
流动相梯度：B 20％；
流速：200mL/min；
备压：100bar；
柱温：38℃；
检测波长：280nm；
循环时长：4.5min；
样品配制：将化合物溶于1200mL甲醇/二氯甲烷溶液中；
进样：3mL/针；
后处理：制备完成后，将所得溶液于40℃下旋干得到目标化合物。
实施例3：1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环己烷[d]哒嗪(式(IV)化合物)
1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(式(IV)化合物)
在100L反应釜中，加入四氢呋喃26.4L、式(III')化合物8.74kg，搅拌溶解。控温-50±5℃，滴加二异丙基氨基锂(2M,42.5L,1.2eq)，加毕后保温反应。反应完成后，控温0～10℃，搅拌下加入5V10％碳酸氢钠水溶液，分液，水相用5V甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，加入5V水洗一次，后向有机相加入5％wt活性炭搅拌脱色，过滤，脱溶，加入5V正庚烷带蒸两次至1～2V，过滤，滤饼用0.5V异丙醇淋洗后转入50～60℃鼓风干燥，得式(IV)化合物。
实施例4：(R)-4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪-1-酮(式(II)中间体)
(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(式(II)中间体)
向反应釜中加入甲醇40L、纯化水20L、式(II)中间体粗品(4.0kg,ee＝90％)，室温下，滴加氢氧化钠的溶液(5kg NaOH，20L纯化水)，滴毕，升温至回流，控温65～75℃，向R2反应釜中加水，约滴加1～2小时，滴毕，控温-5～5℃，保温搅拌4～8小时。过滤，水洗釜壁及滤饼，在釜中配制好水、柠檬酸，加入滤饼、乙酸乙酯，搅拌45分钟，分液，向有机相中加入巯基硅胶，搅拌1小时，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤釜壁及滤饼，浓缩，加入异丙醇带蒸两次，加入正庚烷带蒸两次，再次加入正庚烷，搅拌1小时，过滤，正庚烷洗涤釜壁及滤饼。向反应釜中加入乙腈、甲醇、滤饼，升温62℃搅拌至溶清，控温55～65℃，滴加水，滴加时间约0.5～2小时，滴毕控温50～55℃,加入式(II)中间体晶种，保温1～2小时后滴加水，滴加时间约0.5～2小时，滴毕梯度降温20～30℃保温搅拌4～8小时，过滤，水洗涤釜壁及滤饼，滤饼干燥、收料得式(II)中间体精品(收率88％，ee>99.5％)。

Claims (15)

  1. 一种式(II)中间体的制备方法，包括如下工艺路线：
  2. 如权利要求1所述的制备方法，所述步骤1为：氮气氛围下，式(III)中间体与式(C)化合物在钯催化剂、配体、碱以及溶剂存在下，在加热或室温下发生偶联反应得到式(B)化合物。
  3. 如权利要求2所述的制备方法，所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(2-甲基烯丙基)氯化钯、氯化丁烯钯二聚体、双(乙腈)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯和氢氧化钯中的至少一种。
  4. 如权利要求2所述的制备方法，所述配体选自单磷配体或双磷配体中的至少一种；所述单磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二金刚烷基丁基膦、X-Phos、RuPhos和三(2-呋喃基)膦中的至少一种；所述双磷配体选自dppf、dppp、dppb、dppbz、dtbpf、dppNap、Xant-phos、氧-磷配体、氮-磷配体、氮-氮配体和氮-氧配体中的至少一种。
  5. 如权利要求2所述的制备方法，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺中的至少一种。
  6. 如权利要求2所述的制备方法，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸和纯化水中的至少一种。
  7. 如权利要求1所述的制备方法，所述步骤2的反应在碱性条件下进行，采用 的碱选自醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯(水合物)、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂中的至少一种；反应溶剂选自甲苯、苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，1,4-二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚，甲基叔丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，二氯乙烷，二氯甲烷，环丁砜，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，三氟乙醇，1,1,1,2,2,2-六氟异丙醇，丙酮，丁酮，甲基异丁基酮、乙腈和丙腈中的至少一种。
  8. 如权利要求1所述的制备方法，所述步骤3包括第1工序和第2工序，所述第1工序在碱性条件下进行，采用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其水合物、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的至少一种；所述第2工序在酸性条件下进行，采用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其水合物、柠檬酸、草酸、硫酸氢铵和硫酸氢钠中的至少一种；所述步骤3采用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸和纯化水中的至少一种。
  9. 如权利要求1所述的制备方法，还包括如下纯化步骤：
    所述第1工序在碱性条件下进行，采用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及其水合物、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的至少一种；所述第2工序在酸性条件下进行，采用的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其水合物、柠檬酸、草酸、硫酸氢铵和硫酸氢钠中的至少一种；所述纯化步骤采用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、 苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸和纯化水中的至少一种。
  10. 一种式(III)中间体的制备方法，包括如下工艺路线：
  11. 如权利要求10所述的制备方法，所述步骤a为：式(VI)化合物与式(VII)化合物在银盐、过硫酸盐以及溶剂作用下发生Minisci反应得到式(V)化合物；所述银盐选自碳酸银、硝酸银、碘化银、溴化银、氯化银和硫酸银中的至少一种；所述过硫酸盐选自过硫酸铵、过硫酸钠和过硫酸钾中的至少一种；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
  12. 如权利要求10所述的制备方法，所述步骤b为：式(V)化合物在碱作用后与氘代甲基化试剂发生取代反应得到式(IV)化合物；所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂和叔丁基锂中的至少一种；所述氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、氘代硫酸二甲酯、氘代三氟甲磺酸甲酯和氘代对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
  13. 如权利要求10所述的制备方法，所述消旋回收为：(III')化合物在碱和溶剂作用下进行消旋化反应，得到式(IV)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化铯及其水合物中的至少一种；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸、甲酸、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、正丁醇、二甲基亚砜、环丁砜、N,N- 二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、环己烷、正庚烷、苯和甲苯中的至少一种。
  14. 一种式(B)化合物：
  15. 一种式(B)化合物的制备方法，包括如下步骤1：
    所述步骤1为：氮气氛围下，式(III)中间体与式(C)化合物在钯催化剂、配体、碱以及溶剂存在下，在加热或室温下发生偶联反应得到式(B)化合物；
    所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(2-甲基烯丙基)氯化钯、氯化丁烯钯二聚体、双(乙腈)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯和氢氧化钯中的至少一种；
    所述配体选自单磷配体或双磷配体中的至少一种；所述单磷配体选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、二金刚烷基丁基膦、X-Phos、RuPhos和三(2-呋喃基)膦中的至少一种；所述双磷配体选自dppf、dppp、dppb、dppbz、dtbpf、dppNap、Xant-phos、氧-磷配体、氮-磷配体、氮-氮配体和氮-氧配体中的至少一种；
    所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、三乙胺和二异丙基乙胺中的至少一种；
    所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、环丁砜、正己烷、正庚烷、冰醋酸和纯化水中的至少一种。
CN202480018710.9A 2023-03-28 2024-03-26 一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法 Pending CN121039107A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310310493 2023-03-28
CN2023103104938 2023-03-28
PCT/CN2024/083764 WO2024199209A1 (zh) 2023-03-28 2024-03-26 一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN121039107A true CN121039107A (zh) 2025-11-28

Family

ID=92903418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202480018710.9A Pending CN121039107A (zh) 2023-03-28 2024-03-26 一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4692066A1 (zh)
CN (1) CN121039107A (zh)
TW (1) TW202440528A (zh)
WO (1) WO2024199209A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020011562A (es) 2018-06-12 2021-02-02 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Agonistas del receptor de la hormona tiroidea y usos de los mismos.
CN113549058A (zh) * 2020-04-23 2021-10-26 四川海思科制药有限公司 一种哒嗪酮类化合物及其制备和用途
CN114057701A (zh) * 2020-08-07 2022-02-18 海思科医药集团股份有限公司 一种氘代哒嗪酮类化合物及其用途
AU2021374988A1 (en) * 2020-11-06 2023-06-15 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic pyridazinones as thyroid hormone receptor beta (tr-beta) agonists
EP4477649A4 (en) * 2022-02-07 2026-01-28 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd PROCESS FOR PREPARING A PYRIDAZINONE DERIVATIVE, AND AN INTERMEDIARY THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024199209A1 (zh) 2024-10-03
TW202440528A (zh) 2024-10-16
EP4692066A1 (en) 2026-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112851646B (zh) 特戈拉赞的制备方法
JP2021042228A (ja) Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス
CN104159898A (zh) 用于制备取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物的方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
TW202233569A (zh) 製備３—氟—５—（（（１Ｓ，２ａＲ）—１，３，３，４，４—五氟—２ａ—羥基—２，２ａ，３，４—四氫—１Ｈ—環戊［ｃｄ］茚—７—基）氧基）苯甲腈之方法
WO2017202365A1 (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法
CN116332919B (zh) 一种alk抑制剂化合物及其中间体的制备方法
CN105884698B (zh) 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
WO2023125896A1 (zh) 一种glp-1激动剂中间体及其制备方法及在医药中的用途
CN111100110A (zh) 7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法
TW202210462A (zh) （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２，３－二甲基吡啶－４－基）苯基丙酸甲酯及其鹽的製備方法
CN116621728A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
CN121039107A (zh) 一种选择性THRβ激动剂关键中间体的合成方法
CN109071551B (zh) 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法
CN111377864A (zh) 一种仑伐替尼杂质及其制备方法和应用
CN113348164B (zh) 一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN119306644A (zh) 制备吡咯甲酸化合物的方法
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
WO2021047470A1 (zh) 一种肽酰胺类化合物及其中间体的制备方法
TWI845992B (zh) 一種ｂ肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法
CN102898397B (zh) (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法
CN121021377A (zh) 一种α-羰基γ-手性甲基羧酸酯类化合物及其类似物、其制备方法与应用
CN113045574B (zh) 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体
CN111094260A (zh) 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication