CN1161362C - 合成前列腺素的新的中间体 - Google Patents

Abstract

式1的富对映体化合物：其中Ar是苯基或被一个或多个选自卤代烷基，烷基和卤素取代的苯基。该化合物能够以结晶形式游离，用于制备(+)-16-[3-(三氟甲基)苯氧基]-17，18，19，20-四去甲基PGF_2α异丙基酯。

Description

合成前列腺素的新的中间体

发明的领域

本发明涉及制备前列腺素合成中的新的结晶内酯及其应用。

发明的背景

合成的前列腺素16[3-(三氟甲基)苯氧基]-17，18，19，20-四去甲基PGF_2α及其酯衍生物，特别是异丙基酯(2)，是治疗青光眼和高眼压的有效药物。如下所述，当化合物(2)以单个右旋对映体形式(+)-2使用时，可以达到好的治疗效果，为了作为药物，需要开发一条合成至少1kg数量的(+)-2的经济可行的合成路线。

EP-A-0639563描述了化合物2和类似物的生理学研究及其用于制备它的合成方法，使用的合成策略是根据Corey在前列腺素F_2α的先导合成中的路线(Corey和Cheng，The Logic of ChemicalSynthesis，Wiley，1989，p.250-266，作为本文的参考)，其中嵌入类型3内酯中间体(PG＝保护基，例如甲基)中的环戊烷环相对正确地确定了立体化学的四个手性中心，类型3的内酯能够以单个对映体的形式被制备。虽然这一路线被成功用于制备少量(+)-2，并用于初步的生理学评价，但是由于许多原因，对于工业上制造用于对患者给药的高纯度药物是不合适的。至少要经过15步反应(从环戊二烯开始)，每一步骤都有产量损失，冗长的合成路线使之加剧，很多步骤之后需要分级柱色谱处理以便有效地提纯中间体。例如后一阶段的ω-侧链上15-酮的立体选择还原(使用(-)-B氯二异松蒎基硼烷)，需要通过色谱分离除去作为付产物形成的不需要的15S异构体。

其它更多的制备前列腺素的方法包括铜酸盐试剂对三环[3.2.0.0^2，7]庚酮4的加成，插入完整的ω-侧链(Lee etal.，J.Chem.Soc.，Prekin Trans I 1978，1176)。三环酮4从TBDMS保护的溴代醇制备，溴代醇从双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(5)得到。和Corey的类型3内酯路线比较，极大地减少了合成步骤，例如从化合物5制备前列腺素F_2α仅需要8步(从环戊二烯需要10步)，由于避免了笨拙的后一阶段的还原，以便建立C-15-OH官能团的必须的构型，这一方法提供了另外的优点。

EP-A-0074856描述了外消旋双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(5)的拆分，该拆分通过和手性胺形成其α-羟基磺酸衍生物的非对映体的盐进行，并且通过重结晶分离。

某些内酯记载于Tetrahedron，1980，2163(Newton et al)，但不是结晶。

发明的概述

本发明基于惊奇地发现了结晶内酯1：

该化合物用于16[3-(三氟甲基)苯氧基]-17，18，19，20-四去甲基PGF_2α及其酯衍生物，例如(+)-2，的立体选择合成，结晶的内酯能够以高纯度的形式得到，内酯的结晶在该阶段能够除去杂质是决定性的，不需要借助于柱色谱，这提供了工业上可行的作为药物使用的前列腺素2合成的基础。

按照本发明，该发现也可以用于其它取代的16-苯氧基前列腺素，其中的取代基是卤代烷基，烷基或卤素，烷基可以有直到6个碳原子，卤素优选3-Cl。

发明的详细描述

按照本发明说明的方法，内酯1的合成记载于反应历程I，使用的所有试剂都是对映体富集的形式，一般为＞95％ee或更高。

步骤(i)是制备三环酮4，该步骤通过用碱在适当溶剂中处理溴代醇6完成，优选在甲苯中用叔丁醇钾处理。不稳定的三环化合物4不用提纯可以用于步骤(iii)中，不需要将三环溶液蒸发至干。

步骤(ii)是从乙烯基碘7，ω-侧链的母体，形成链烯基铜酸盐试剂。以对映体富集形式的乙烯基碘的制备公开在同一天提交的共同未决的专利申请中，题目为“制备前列腺素母体的方法”，要求英国专利申请№9908327.1的优先权。乙烯基碘使用烷基锂试剂金属化，优选叔丁基锂，然后用RCu(CN)Li形式的铜酸盐处理，其中R是非转移基团，可以是2-噻吩基。步骤(iii)是链烯基铜酸盐和三环化合物反应形成双环酮8。

步骤(iv)是Baeyer-Villiger反应产生内酯1，过酸优选使用过乙酸，得到区域异构体的3∶1的混合物，作为油状物游离，需要进一步加工以便提供下一步骤使用的物质。通常少量不需要的区域异构体通过用碱溶液，例如乙腈中的含水氢氧化钠，选择性水解处理，将未反应的内酯萃取到有机溶剂中，然后蒸发溶剂得到固体残留物，它能够在低温下重结晶，得到容易处理和储存的高纯度的结晶物。该加工操作对于全合成路线的成功是关键的。

合成路线I

反应历程II概括了使用方便的方法将内酯1转化为最终的前列腺素(+)-2(类似的方法见Lee et al，J.Chem.SOc.，Perkin TransI，1978，1176；和EP-A-0639563)。通常使用二异丁基铝氢化物还原为内半缩醛，然后和使用(4-羧基丁基)三苯基磷翁溴化物及叔丁醇钾产生的内鎓盐进行Witting反应，酯化和O-脱保护，从而完成了合成。

合成路线II

以下用实施例说明本发明。

实施例1  3-内(endo)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧三环[3.2.0.0^2，7]庚-6-酮

叔丁醇钾(114.2g，1.02mol)悬浮于甲苯(2L)中，冷却剩-15℃，在氮气气氛下搅拌悬浮液，于1小时加入干燥甲苯(400ml)中的溴酮(250g，0.783mol)溶液，内温维持在-10℃到-20℃，搅拌混合物1小时，将混合物温热到室温，加入活性炭(75g)，搅拌混合物5分钟，通过硅藻土过滤混合物，用甲苯洗涤滤饼(2.5L)，于20℃下减压浓缩滤液至约700ml，溶液直接用于下一步反应。

实施例2  7-反{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1(E)-丁烯基}-5-内-叔丁基二甲基甲硅烷基氧双环[2.2.1]庚-2-酮

备有顶部搅拌器，温度计探头，氮气入口和压力平衡滴液漏斗的10L烧瓶用氮气冲洗，并且冷却到-70℃，加入叔丁基锂溶液(戊烷中1.7M，1013ml，1.72mol)，再将溶液冷却到-70℃，于90分钟内加入乙醚(1.3L)中的乙烯基碘(436g，0.923mol)溶液，维持内温在-60℃以下。

在此期间将噻吩(75.2ml，0.94mol)于氮气气氛下置于干燥的2L三口烧瓶中，加入THF(600ml)，将溶液冷却到-30℃，于20分钟内加入正丁基锂(己烷中，2.5M，376ml，0.94mol)，于-20℃搅拌溶液20分钟，将得到的黄色溶液于-20℃15分钟内加入到THF(800ml)中的氰化铜(I)(84.15g，0.94mol)悬浮液中，将得到的暗褐色溶液再冷却到-10℃，搅拌20分钟。

于-10℃20-30分钟内将新鲜制备的2-噻吩基氰铜酸锂加入到-70℃的乙烯基锂溶液中，于-70℃搅拌得到的溶液30分钟，将三环化合物溶液(在600ml甲苯中，大约187g，+100mlTHF)冷却到-70℃，于-70℃20分钟内加入到铜酸盐溶液中。于-70℃搅拌混合物1小时，将反应容器移出冷却浴，加入饱和氯化铵(3L)，搅拌混合物20分钟，水层变为深蓝色，形成黄/绿色沉淀。将混合物用3号滤纸过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤(1L)，分离有机层，水层用甲基叔丁基醚萃取(1L)，合并的有机层用盐水洗涤(2L)，干燥(硫酸镁)，用活性炭脱色，20分钟后过滤溶液，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤(2.5L)，滤液于减压下蒸发。

残留物溶解在庚烷中，通过二氧化硅垫(1.5Kg)，用2％EtOAc/庚烷--10％EtOAc/庚烷洗脱，得到黄色固体的纯酮(239g，64％)。

m.p.64-72℃；[α]_D ²⁰+35.9°(c＝1.05，DCM)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.38(1H，t，J8)，7.25(1H，d，J8)，7.13(1H，s)，7.07(1H，d，J8)，5.86(1H，dd，J16，8)，5.73(1H，dd，J16，6)，4.55(2H，m)，3.90(2H，d，J7)，2.80(1H，m)，2.77(1H，d，J18)，2.57(2H，m)，2.45(1H，m)，2.05(1H，dd，J18，4)，1.35(1H，m)，0.95(9H，s)，0.90(9H，s)，0.15(3H，s)，0.14(3H，s)和0.05(6H，s)；δ_C(100MHz，CDCl₃)216.0，158.82，132.02，131.54(q，J32)，129.98，127.77，123.90(q，J270)，118.04，117.55，111.13，72.32，71.34，69.92，54.37，50.23，46.24，38.80，33.39，25.76，18.30，17.97，-4.67，-4.74，-4.86和-4.92.

实施例3  8-反{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基-1(E)-丁烯基}-6-内-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧杂双环[3.2.1 ]辛-3-酮

将酮(362.6g0.62mol)和乙酸钠(170g，2.07mol)溶解在冰醋酸(1.7L)中，反应容器放在20℃水浴中，于20分钟期间加入过乙酸(40％，在稀乙酸中，176.7ml，0.93mol)，室温搅拌溶液3小时，再加入过乙酸(30ml)，进一步搅拌溶液2小时。将反应混合物加入到水中(2.5L)，产品萃取到MTBE中(2×750ml，500ml)，合并的有机相用水洗涤(2L)，水相用MTBE反萃取(500ml)，合并的有机萃取液用饱和碳酸钠溶液(500ml)中和，，加入水(2L)帮助相分离。有机相用水(1L)，盐水(1L)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发，得到黄色油状物(363.8g)。粗产品(由区域异构体组成)于室温溶解在乙腈(1L)中，加入氢氧化钠溶液(1M，300ml)，室温搅拌溶液2小时，加入水(1L)，产品萃取到MTBE中(3×500ml)，合并的有机相用盐水(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发，残留物于-70℃(冷却浴温度)从庚烷(1L)中重结晶，过滤，用冷(-70℃冷却浴)庚烷洗涤(2×200ml)，将固体干燥，得到作为白色固体的内酯(141.2g，38％)。母液通过硅胶过滤(1Kg)，用20％的DCM/庚烷洗脱除去基线。从冷的庚烷(-70℃冷却浴)(400ml)重结晶，得到第二批内酯(34g，9％)。                                        m.p.77-78℃；[α]_D ²⁰-10.9°(c＝1.05，DCM)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.40(1H，t，J8)，7.22(1H，d，J8)，7.10(1H，s)，7.05(1H，d，J8)，5.70(2H，m)，4.52(3H，m)，3.87(2H，d，J6)，3.16(1H，d，J18)，3.00(1H，d，J6)，2.56(1H，dd，J18，6)，2.46(1H，m)，2.39(1H，m)，1.88(1H，dt，J16，3)，0.95(9H，s)，0.89(9H，s)，0.10(6H，s)和0.04(6H，s)；δ_C(100MHz，CDCl₃)170.39，158.75，132.43，131.92(q，J32)，130.05，127.87，123.91(q，J270)，118.06，117.68，111.11，82.20，72.26，71.64，71.10；48.94，42.48，40.40，33.05，25.75，18.30，18.04，-4.64，-4.76，-4.88和-5.10.

实施例7的内酯使用常规的方法可以被转化为(+)-16-[3(三氟甲基)苯氧基]17，18，19，20-四去甲基PGF_2α异丙基酯，参见反应历程II和相关的公开。

Claims (7)

1.式1的对映体化合物：

其中Ar是苯基或被一个或多个选自卤代烷基，烷基和卤素取代的苯基。

2.按照权利要求1的化合物，其是8-反{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3R-二甲基-叔丁基甲硅烷基氧-1(E)-丁烯基}-6-内-二甲基-叔丁基甲硅烷基氧-2-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮。

3.按照权利要求1或2的化合物，可通过再结晶的方式纯化。

4.制备权利要求1-3任何一项化合物的方法，包括以下步骤：使(-)-2-外-溴代-3-内-叔丁基二甲基甲硅烷基氧双环[3.2.0]庚-6-酮和碱反应，形成3-内-叔丁基二甲基甲硅烷基氧三环[3.2.0.0^2，7]庚酮，将后者和由(R)-4-(芳氧基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-1-碘-1E-丁烯或相应的链烯得到的铜酸盐试剂反应，再将得到的双环酮进行Baeyer-Villiger氧化，通过水解除去区域异构体内酯。

5.按照权利要求4的方法，其中对于制备权利要求2的化合物，芳基是3-(三氟甲基)苯基。

6.权利要求1-3中任何一项化合物用于制备前列腺素或其酯衍生物的用途。

7，按照权利要求6的用途，其中的前列腺素是(+)-16-[3-(三氟甲基)苯氧基]-17，18，19，20-四去甲基PGF_2α异丙基酯。