MXPA01010263A - Nuevos intermedios para la sintesis de prostaglandinas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto enriquecido enantiomericamente de la f6rmula (1), en donde Ar es fenilo substituido opcionalmente por uno o mas grupos seleccionados de haloalquilo, alquilo y haluro. Este compuesto puede ser aislado en forma cristalina, y usado en la preparacion de ester (+)-16-[3-(trifluorometil)fenoxil-17, 18, 19, 20-tetranor PGF2? isopropilico.

Description

NUEVOS INTERMEDIOS PARA LA SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de una lactona cristalina nueva y su uso en la síntesis de la prostaglandina.

Antecedentes de la Invención La prostaglandina sintética 16- [3- (trifluorometil) fenoxi] - 17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a y sus derivados éster, en particular el éster isopropílico (2), son medicamentos potentes para el tratamiento de glaucoma y la hipertensión ocular. El beneficio terapéutico óptimo es logrado cuando el compuesto (2) es utilizado en la forma de un enantiómero simple dextrorotatorio (+)-2, tal y como se ilustra a continuación. Para el desarrollo de un producto farmacéutico, se requiere una ruta económicamente viable para la síntesis del (+)-2, en cantidades de por lo menos 1 kg.

La patente EP-A-0639563 describe estudios biológicos del compuesto 2 y los análogos, y los métodos sintéticos que son Í Aí Jt?e?4Íl?t~. y ,^.^-^ . J>.. y* _. „ y — ¡, - . yy^y j&MÍ¡S - ....^.L* -. . .i.— -fas. tiAUL-J. aplicables para su preparación. La estrategia sintética empleada está basada en la usada por Corey en sus síntesis pioneras de la prostaglandina F2a (ver Corey y Cheng, en The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989, páginas 250-266 y las referencias que contienen) , en donde el anillo ciclopentano incrustado en un intermedio de lactona del tipo 3 (PG = grupo protector, por ejemplo Me) tiene una estereoquímica relativa definida correctamente en sus cuatros centros quirálicos. Las lactonas del tipo 3 pueden ser preparadas en la forma de enantiómero simple. Aunque dicha ruta fue utilizada con éxito para preparar pequeñas cantidades de (+)-2 para la evaluación biológica preliminar, por una cantidad de razones no es adecuada para la fabricación industrial como un producto farmacéutico de alta pureza para la administración a pacientes humanos. Se requiere por lo menos 15 pasos (a partir del ciclopentadieno) , aumentándose la pérdida de rendimiento de los pasos individuales por la naturaleza lineal de la síntesis. Se requiere cromatografía de columna fraccional después de muchos de estos pasos para efectuar la purificación de los intermedios. Por ejemplo, una reducción estereoselectiva de último paso de una función 15-queto en la cadena del lado-? utilizando (-) -B-clorodiisopinocamfeilborano requiere la remoción del isómero 15S no deseado, formado como un derivado, mediante la separación cromatográfica.

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Un método alternativo y más convergente para la prostaglandina comprende la reacción de un reactivo de cuprato, incorporando la cadena del lado-?, a la triciclo [3.2.0.02'7] heptanona 4 (ver la publicación de Lee y asociados en J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1978, página 1176). La quetona tricíclica 4 es preparada a partir de una bromohidrina protegida por TBDMS la cual a la vez es derivada de biciclo [3.2.0]hept-2-en-6-ona (5). En comparación con las rutas precedentes de una lactona de Corey del tipo 3, se requieren de manera importante muchos menos pasos. Por ejemplo, la preparación de la prostaglandina F2a a partir del compuesto 5 requiere solamente de 8 pasos (10 pasos a partir del ciclopentadieno) . La eliminación de la reducción problemática de la última etapa para establecer la configuración requerida de la funcionalidad C-15-OH proporciona otra ventaja. La patente EP-A-0074856 describe la resolución de la biciclo [3.2.0]hept-2-en-6-ona (5) racémica formando sales diastereoméricas y sus derivados de ácido a-hidroxisulfónico con una amina quirálica y la separación por cristalización. *-•-*&& Ciertas lactonas son descritas por Newton y asociados en Tetrahedron, 1980, página 2163. Ninguna es cristalina.

Sumario de la Invención 5 La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de una lactona cristalina 1 10 Este compuesto puede ser utilizado en la síntesis estereoselectiva de 16- [3- (trifluorometil) fenoxi] -17, 18, 19, 20- tetranor PGF2a y sus derivados éster, por ejemplo (+)-2. La lactona cristalina puede ser obtenida en una forma altamente 15 pura. La cristalinidad de la lactona es crucial para ser posible remover las impurezas en este paso sin recurrir a la cromatografía de columna. Esto proporciona la base para una síntesis viable industrial de la prostaglandina 2 industrial viable para uso farmacéutico. 20 De acuerdo con la presente invención, este descubrimiento también puede ser aplicado a otras prostaglandinas 16-fenoxi substituidas, en donde el substituyente es haloalquilo, alquilo o haluro. El grupo alquilo puede tener hasta 6 átomos de carbono. Y el haluro es preferentemente 3-CI. ^^& Descripción Detallada de la Invención A modo de ilustración, la síntesis de la lactona 1 está ilustrada en el Esquema I. Todos los reactivos ilustrados son utilizados en una forma enriquecida enantioméricamente, generalmente en >95% ee ó superior. El paso (i) es la preparación de la quetona tricíclica 4. Esta es lograda mediante el tratamiento de la bromohidrina 6 con base en un solvente apropiado, preferentemente tert- butóxido de potasio en tolueno. El triciclo inestable 4 es utilizado sin purificación en el paso (iii) . No es necesario evaporar la solución de triciclo hasta el secado. El paso (ii) es la formación de un reactivo alquenilcuprato proveniente de yoduro de vinilo 7 precursor para la cadena del lado-?. La preparación del yoduro de vinilo 7 en una forma enriquecida enantioméricamente se describe en la solicitud de patente también pendiente, presentada en la misma fecha, titulada Proceso para la Preparación de Precursores de Prostaglandina, y la prioridad de reclamación de la Solicitud de Patente Británica No. 9908327.1. El yoduro de vinilo es metalizado con un reactivo de alquillitio, preferentemente tert-butillitio, y luego tratado con un cuprato de la forma RCu(CN)Li en donde R es un grupo no transferible el cual puede ser 2-tienilo. El paso (iii) es la reacción del alquenilcuprato con un triciclo para formar quetona bicíclica 8.

El paso (iv) es la reacción de Baeyer-Villiger que produce la lactona 1. Un perácido, preferentemente ácido peracético es usado, dando como resultado una mezcla de 3:1 de regioisómeros, aislados como un aceite. El procesamiento adicional es requerido para producir este material para poderlo usar en los pasos siguientes. De un modo conveniente, el regioisómero menor y no deseado puede ser hidrolizado selectivamente mediante el tratamiento con alcalino acuoso, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo. La extracción de la lactona 1 sin reaccionar dentro de un solvente orgánico, seguida por la evaporación del solvente, produce un residuo sólido el cual se puede volver a cristalizar a temperatura baja para producir un material cristalino altamente puro con características convenientes de manejo y almacenamiento. Estas operaciones de proceso son el pivote para el éxito de la ruta sintética general .

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Esquema I Paso (iii) El Esquema II resume la conversión de la lactona 1 a la prostaglandina { + ) -2 objetivo, utilizando procesos convencionales (para métodos análogos consultar el estudio de Lee y asociados en J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1978, página 1176; y la patente EP-A-0639563) . Generalmente, la reducción al lactol es seguir utilizando hidruro diisobutilaluminio es seguida por una reacción Wittig con un ilido generado a partir l-^^&Jm a-».--Ís ¿ de bromuro (4-carboxibutil) trifenilfosfonio y tert-butóxido de potasio. Los pasos de esterificación y O-desprotección completa la síntesis. Esquema II El ejemplo siguiente ilustra la presente invención. Ejemplo 1 3-endo- tert- Butildimetilsililoxitriciclo [3.2.0. O2,7] heptan-6-ona Se suspende el tert-butóxido de potasio (114.2 g, 1.02 mol) en tolueno (2 L) y es enfriado a una temperatura de -15°C. La suspensión es agitada bajo una atmósfera de nitrógeno y se le agrega una solución de bromoquetona (250 g, 0.783 mol) en <-, tolueno seco (400 ml) durante 1 hora. La temperatura interna es mantenida en una temperatura de -10 a -20 °C. La mezcla es agitada durante 1 hora. La mezcla es calentada a la temperatura ambiente, se le agrega carbón activado (75 g) , y la mezcla es 5 agitada durante 5 minutos. La mezcla es filtrada a través de Celite y la torta es lavada con tolueno (2.5 L) . Los filtrados son concentrados bajo presión reducida, a una temperatura de 20 °C, para un volumen de aproximadamente 700 ml . Esta solución es utilizada directamente en el paso siguiente. 10 Ejemplo 2 7-anti{ 4- [3- (Trifluorometil) fenoxi] -3 (R) - tert-butildimetilsililoxi-1 (E) -butenil } -5-endo-tert- butildimetilsililoxibiciclo [2.2.1] hepten-2-ona Un matraz de brida de 10 L seco, adaptado con un agitador superior, una sonda de temperatura, entradas de nitrógeno y 15 embudo de caída de presión ecualizada, es purgado con nitrógeno y enfriado a una temperatura de -70 °C. Se le agrega una solución de tert-butillitio (1.7 M en pentano, 1013 ml, 1.72 mol) . La solución se vuele a enfriar a una temperatura de -70°C y se le agrega una solución de yoduro de vinilo (436 g, 0923 20 mol) en éter dietílico (1.3 L) durante 90 minutos, manteniendo la temperatura interna inferior a -60 °C. Mientras tanto, el tiofeno (75.2 ml, 0.94 mol) es colocado en una matraz de 3 cuellos de 2L seco, bajo atmósfera de nitrógeno. Se le agrega THF (600 ml) , y la solución es enfriada a una temperatura de -30°C. Se le agrega n-Butillitio (2.5 M en hexanos, 376 ml, 0.94 mol) durante 20 minutos. La solución es agitada durante 20 minutos a una temperatura de -20 °C, y luego se le agrega la solución amarilla resultante a una suspensión de cianuro de cobre (I) (84.15 g, 0.94 mol) en THF (800 ml) a una temperatura de -20 °C durante 15 minutos. La solución café obscura resultante se vuelve a enfriar a una temperatura de - 10°C, y es agitada durante 20 minutos. La solución de litio 2-tienilcianocuprato preparada recientemente, a una temperatura de -10 °C, es agregada a la solución de vinillitio a una temperatura de -70 °C durante un período de 20 a 30 minutos. La solución resultante es agitada durante 30 minutos a una temperatura de -70°C. La solución triciclo (aproximadamente 187 g en 600 ml de tolueno, + 100 ml de THF agregado) es enfriada a una temperatura de -70°C, y agregada a la solución de cuprato, a una temperatura de -70 °C durante 20 minutos. La mezcla es agitada a una temperatura de - 70 °C durante una hora, luego es removido el baño de enfriamiento del recipiente de reacción, y se le agrega cloruro de amonio saturado (3 L) . La mezcla es agitada durante 20 minutos, la capa acuosa toma un color azul profundo, y forma un precipitado amarillo / verde. La mezcla es filtrada a través de papel filtro No 3, y la torta de filtro es lavada con éter metil tert-butilico (1 L) . La capa orgánica es separada, y la capa acuosa es extractada con éter metil tert-butílico (1 L) . Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera (2L), (MgS04) seco y decolorada con carbón activado. Después de 20 minutos la solución es filtrada, la torta es lavada con éter metil tert-butílico (2.5 L), y el filtrado es evaporado bajo presión reducida. El residuo es recolectado en heptano y pasado a través de un tapón de sílice (1.5 Kg) , eluyéndolo con 2% de EtOAc / heptano al 10% de EtOAc / heptano para producir la quetona pura en la forma de un sólido amarillo (293g, 64%), p.f. 64-72°C; [a]D20 +35.9° (c=1.05, DCM); dH (400 MHz, CDCI3) 7.38 (1 H, t, J 8), 7.25 (1 H, d, 8), 7.13 (1 H, s) , 7.07 (1 H, d, 8), 5.86 (1 H, dd, J 16, 8), 5.73 (1 H, dd, J 16, 6), 4.55 (2 H, m) , 3.90 (2 H, d, J 1 ) , 2.80 (1 H, m) , 2.77 (1 H, d, J 18), 2.57 (2 H, m) , 2.45 (1 H, m) , 2.05 (1 H, dd, J 18, 4), 1.35 (1 H, m) , 0.95 (9 H, s), 0.90 (9 H, s) , 0.15 (3 H, s), 0.14 (3 H, s) y 0.05 (6 H, s); d0 (100 MHz, CDCI3) 216.0, 158.82, 132.02, 131.54 (q, J 32), 129.98, 127.77 123.90 (q, J 270), 118.04, 117.55, 111.13, 72.32, 71.34, 69.92, 54.37, 50.23, 46.24, 38.80, 33.39, 25.76, 18.30, 17.97, -4.67, -4.74, -4.86 y -4.92. Ejemplo 3 8-anti { 4- [3- (trifluorometil) fenoxi] -3 (R) -tert-butildimetilsilil-1 (E) -butenil } -6-endo-tert-butildimetilsililoxi-2-oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ona Se disuelven la quetona (362.6 g, 0.62 mol) y acetato de sodio (170 g, 2.07 mol) en ácido acético glacial (1.7 L) . El recipiente de reacción es colocado en baño de agua a una temperatura de 20°C y se le agrega ácido paracético (40% en ácido acético diluido, 176.7 ml, 0.93 mol) durante un período de 20 minutos. La solución es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agrega más ácido paracético (30 ml) , y la solución es agitada durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción es vertida en agua (2.5 L) , y los productos son extractados en MTBE (2 x 750 ml, entonces 500 ml) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2 L) . La fase acuosa se vuelve a extractar con MTBE (500 ml) . Los extractos orgánicos combinados son neutralizados con solución saturada de carbonato de sodio (500 ml) y se le agrega agua (2 L) para ayudar en la separación de fase. La fase orgánica es lavada con agua (1 L) , salmuera (1 L) , secada (MgS04) y evaporada bajo presión reducida para producir un aceite amarillo (363.8 g) . El producto crudo (consistente de una mezcla de regioisómeros) es disuelto en acetonitrilo (1 L) a temperatura ambiente. Se le agrega solución de hidróxido de sodio (1M, 300 ml) y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le agrega agua (1 L) y el producto es extractado en MTBE (3 X 500 ml) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera (500 ml) , secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El residuo se vuelve a recristalizar a partir de heptano (1 L) a una temperatura de -70 °C (temperatura de baño frío), filtrado y lavado con heptano frío (-70°C, baño frío) (2 x 200 ml) . El sólido es secado, para producir la lactona en la forma de un sólido blanco (141.2 g, 38%). Los licores madres son filtrados a través de gel de sílice (1 Kg) eluyendo con 20% DCM / Heptano, para remover la línea base. La recristalización a partir del heptano frío (-70°C, baño frío) (400 ml) produjo un segundo lote de lactona (34 g, 9%), p.f. 77-78°C; [a]D20 -10.9° (c=1.05, DCM); dH (400 MHz, CDCI3) 7.40 (1 H, t, 8), 7.22 (1 H, d, J 8), 7.10 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J 8), 5.70 (2 H, m) , 4.52 (3 H, m) , 3.87 (2 H, d, J 6), 3.16 (1 H, d, J 18), 3.00 (1H, d, J 6), 2.56 (1 H, dd, J 18, 6), 2.46 (1 H, m) , 2.39 (1 H, m) , 1.88(1 H, dt, J 16, 3), 0.95 (9 H, s) , 0.89 (9 H, s), 0.10 (6 H, s) y 0.04 (6 H, s) ; d0 (100 MHz, CDCI3) 170.39, 158.75, 132.43, 131.92 (q, J 32), 130.05, 127.87, 123.91 (q, J 270), 118.06, 117.68, 111.11, 82.20, 72.26, 71.64, 71.10, 48.94, 42.48, 40.40 33.05, 25.75, 18.30, 18.04, -4.64, -4.76, -4.88 y -5.10. La lactona del ejemplo 7 puede ser convertida en éster (+) -16- [3- (trifluorometil) fenoxi] -17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a isopropílico utilizando procesos convencionales; ver el Esquema II y las publicaciones asociadas.

Claims (1)

ífgsí REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto enriquecido enantioméricamente de la fórmula 1 en donde Ar es fenilo substituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de haloalquilo, alquilo y haluro. 10 2.- Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, el cual es 8-anti{4-[3- (trifluorometil) fenoxi] -3i"*-dimetil-tert-butilsililoxi-l.*-*- butenil } -6-endo-dimetil-tert-butilsililoxi-2- oxabiciclo [3.2.1] octan-3-ona. 15 3.- Un compuesto tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, que se puede aislar en forma cristalina. 4.- Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 3, el 20 cual comprende los pasos siguientes: reacción de la (-)-2-exo- bromo-3-endo-tert-butildimetilsililoxibiciclo [3.2.0] heptan-6- ona, con una base para formar 3-endo-tert- butildimetilsililoxitriciclo [3.2.0. O2'7] heptanona; la reacción del último compuesto con un reactivo de cuprato derivado de '8Ü.V (R) -4- (ariloxi) -3- ( tert-butildimetilsililoxi) -1-yodo-l£-buteno o el alquino correspondiente; la oxidación de Baeyer-Villiger de la quetona bicíclica resultante, siendo la remoción de la lactona regioisomérica por medio de hidrólisis. 5 5. - Un proceso tal y como se describe en la reivindicación 4, en donde el arilo es 3- (trifluorometil) fenilo, para la preparación de un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2. 6.- El uso de un compuesto tal y como se describe en 10 cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, para la preparación de una prostaglandina o un éster derivado de la misma.

1 . - El uso tal y como se describe en la reivindicación 6, en donde la prostaglandina es éster (+)-lß-[3- 15 (trifluorometil) fenoxi] -17, 18, 19, 20-tetranor PGF2a isopropílico.