CN115919806A - 一种gaba缓释胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种GABA缓释胶囊的制备方法，属于生物医药技术领域，将原料GABA、乳糖、微晶纤维素、与羟丙甲纤维素混合，得到第一混合物；将第一混合物用水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；将湿润颗粒置于一定温度下干燥，得到干燥颗粒；将部分干燥颗粒包裹肠溶衣，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。本发明利用肠溶衣延长GABA的释放时间，吸收入血后可维持较长时间的有效治疗血药浓度，可持续缓解症状，使用方便，可减少服药次数提高顺应性，进一步延长GABA改善机体睡眠、缓解焦虑、降血压等生理功能；该种制备方法简单且成本低，产量高，利于大规模生产。本发明所制备的缓释胶囊长期放置后累积溶出度变化幅度小，性质稳定，易于长期保存。

Description

一种GABA缓释胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种GABA缓释胶囊的制备方法。

背景技术

γ-氨基丁酸简称GABA，其化学式是C₄H₉NO₂，是一种天然活性氨基酸，广泛分布在动物体内内脏器官中及各种植物之中。研究表明，GABA具有降低血压，调节脑血管，促进乙酰胆碱合成，使脑细胞活动旺盛，促进脑组织新陈代谢和恢复脑细胞功能；还具有调节心律失常、治疗癫痫，改善脂质代谢、防止动脉硬化、防止皮肤老化、调节激素分泌、减轻慢性疾病等功能；另外其具有类似于谷氨酸甜味，能够增强食品风味，以及在胃酸分泌的中枢调节中起重要作用。

目前研究表明，摄入一定量的GABA具有改善机体睡眠质量、降血压等多种生理功效，GABA常被添加进饮料、食物中，或制作成保健品、药品。其中，中国专利CN101507510B公布了一种保健食品原料的制备方法，萃取其富含γ-氨基丁酸的提取液，使用天然包囊材料，将γ-氨基丁酸提取液包覆成微小囊核物质，形成囊膜，使用天然胶体作为包埋壁材，利用包埋法技术生产γ-氨基丁酸缓释微胶囊；该种缓释微胶囊释放时间长，起效时间慢，不能快速缓解症状，且制备方法复杂、成本高。中国专利CN104922145B公开了γ-氨基丁酸与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用，先将γ-氨基丁酸和壳寡糖混合均匀，另将甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，将两者充分混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制成软材，过筛制粒、烘干、整粒，填充至空胶囊中，其得到的产品在长时间放置后，溶出速率、溶出度降低幅度大，稳定性较差。

因此，有必要开发一种含GABA的新剂型以解决现有技术中遇到的上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，此方法起效时间快、可快速缓解症状，同时药物作用时间长，可持续缓解症状，治疗或保健疗效好，稳定性高、制备方法简单且成本低，解决了现有技术中起效时间慢、不能快速缓解症状、且制备方法复杂、成本高、稳定性差的问题。为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA、填充剂与粘合剂混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于一定温度下干燥，得到干燥颗粒；

步骤四：将部分干燥颗粒包裹肠溶衣，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。

本发明部分干燥颗粒包裹肠溶衣，然后与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中，其中未包裹肠溶衣的颗粒可加快起效时间，包裹肠溶衣的颗粒可延长药物作用时间，因此两种成分组合起来使用治疗(保健)效果好，且本发明的制备方法简单，其成本低，易于大规模生产。步骤二中使用的水可为纯化水、蒸馏水等。

作为本发明的一种实施方式，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、糊精、山梨糖醇、异麦芽酮糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种。

作为本发明的一种实施方式，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮K30、羟丙纤维素中的一种或多种。

作为本发明的一种实施方式，所述步骤一和步骤二中各组分的重量含量为：原料GABA40～60份，填充剂135～165份，粘合剂45～55份，水5～17份。

作为本发明的一种实施方式，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素。乳糖作为一种优良的片剂填充剂，无引湿性，其流动性、可压性良好；微晶纤维素具有良好的可压性，有较强的结合力；乳糖和微晶纤维素联用的好处改善口感并且能降低乳糖含量使高血糖人群也可放心食用，同时保证了物料的流动性、可压性，且价格低廉生产成本低生产可行性高。

作为本发明的一种实施方式，所述乳糖的重量含量为45～55份；所述微晶纤维素的重量含量为90～110份。

作为本发明的一种实施方式，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。选用羟丙甲纤维素的好处是羟丙甲纤维素既可以发挥黏合作用又可作为缓释骨架提供缓释效果。

作为本发明的一种实施方式，所述干燥温度为45-55℃，优选为50℃。

作为本发明的一种实施方式，所述干燥颗粒的水分含量为2-3％。控制干燥颗粒水分含量的意义是防止物料过湿易粘连且长期储存影响稳定性。

作为本发明的一种实施方式，所述肠溶衣选自尤特奇Eudragit L30D-55，选用其的好处是使用方便，配制操作简单。

作为本发明的一种实施方式，所述包裹肠溶衣的干燥颗粒与不包裹肠溶衣的干燥颗粒质量比为1～3：1，优选为2：1。

与现有技术方案相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明将原料GABA进行湿法制粒、烘干后部分颗粒包裹肠溶衣，并与未包裹肠溶衣的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中，包裹肠溶衣的颗粒释放时间延长，从而延长GABA的释放时间2-3小时，吸收入血后可维持较长时间的有效治疗血药浓度，可持续缓解症状，使用方便，可减少服药次数提高顺应性，进一步延长GABA改善机体睡眠、缓解焦虑、降血压等生理功能；未包裹肠溶衣的干燥速释颗粒释放快速，药物起效时间快，有利于快速缓解症状；本发明的GABA缓释胶囊治疗或保健疗效好，乳糖含量低且适用于高血糖人群。该种制备方法简单且成本低，产量高，利于大规模生产。

2、本发明将原料GABA、填充剂、粘合剂与纯化水混合，各项辅料选用的优势在于适用范围广，成本低。本发明所制备的缓释胶囊长期放置后累积溶出度变化幅度小，性质稳定，易于长期保存。

附图说明

图1是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例1的溶出曲线。

图2是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例2的溶出曲线。

图3是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例3的溶出曲线。

图4是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例4的溶出曲线。

图5是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例5的溶出曲线。

图6是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例6的溶出曲线。

图7是一种GABA缓释胶囊的制备方法中实施例7的溶出曲线。

图8是一种GABA缓释胶囊的制备方法中对比例1的溶出曲线。

图9是一种GABA缓释胶囊的制备方法中对比例2的溶出曲线。

图10是一种GABA缓释胶囊的制备方法中对比例3的溶出曲线。

图11是一种GABA缓释胶囊的制备方法中放置六个月后实施例1的溶出曲线。

图12是一种GABA缓释胶囊的制备方法中放置六个月后对比例3的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例中所用的设备或其它试剂/材料均可通过商业化途径购买得到。

本发明所述溶出度通过中国药典(2020年版)通则0931溶出度与释放度测定法(第一法：篮法，肠溶制剂项下方法一)测定。

本发明所述含量及有关物质通过高效液相色谱仪测定。

实施例1

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将三分之二干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表1。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表1实施例1所得溶出度的指标

实施例2

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA40份、乳糖45份、微晶纤维素90份与羟丙甲纤维素45份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用5份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将三分之二干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表2。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表2实施例2所得溶出度的指标

实施例3

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA60份、乳糖55份、微晶纤维素110份与羟丙甲纤维素55份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用17份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将三分之二干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表3。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表3实施例3所得溶出度的指标

实施例4

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA 50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于45℃干燥至水分为3％，得到干燥颗粒；

步骤四：将三分之二干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表4。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表4实施例4所得溶出度的指标

实施例5

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于55℃干燥至水分为2％，得到干燥颗粒；

步骤四：将三分之二干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表5。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表5实施例5所得溶出度的指标

实施例6

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA 50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将二分之一干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表6。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表6实施例6所得溶出度的指标

实施例7

本实施例中提供一种GABA缓释胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA 50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将四分之三干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表7。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表7实施例7所得溶出度的指标

从表1～表7可得，本发明实施例1-6在pH6.8磷酸盐缓冲液20min及以后时间的累积溶出度均大于85％(实施例7由于添加的肠溶衣成分较多，因此数据比85％偏低一点)，且在2h～3h后药物仍持续释放，药物作用时间长的同时起效时间快，有利于快速缓解症状、可持续缓解症状。其中，实施例1为本发明最优选实施例。

实施例1中，在0.1mol/L HCl溶液内累积溶出度平均值为31.3％，在pH6.8磷酸盐缓冲液内累积溶出度平均值随时间延长而逐渐增大，在45min达到100％以上，且其RSD值相较实施例2的值更低，所以实施例1为本发明最优选实施例。

实施例6中，因减少包裹肠溶衣的干燥颗粒的比例，在pH6.8磷酸盐缓冲液内累积溶出度平均值在45min达到99.6％，相对实施例1药物溶出稍微加快；实施例7，增加包裹肠溶衣的干燥颗粒的比例，在0.1mol/L HCl溶液内累积溶出度平均值为24.1％，药物起效时间相比实施例1慢，但同样能实现缓释作用。所以，本发明包裹肠溶衣的干燥颗粒与不包裹肠溶衣的干燥颗粒质量比优选为2：1。

对比例1

本对比例提供一种GABA普通胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将全部干燥颗粒一起直接灌装至胶囊壳中。

取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，直接在0.1mol/L HCl中溶出30min，所得的相关指标详见表8。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表8对比例1所得溶出度的指标

从表8可得，采用对比例1所述制备方法制备普通常释胶囊，未采用肠溶衣包裹部分干燥颗粒，其在0.1mol/L HCl溶液内5-20min即基本释放完全，平均10min的累积溶出度＞85％，药物起效时间快但作用时间短，不利于持续缓解症状。

对比例2

本对比例提供一种GABA普通胶囊的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA50份、乳糖50份、微晶纤维素100份与羟丙甲纤维素50份混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用10份纯化水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于50℃干燥至水分为2.5％，得到干燥颗粒；

步骤四：将全部干燥颗粒用尤特奇Eudragit L30D-55制成的肠溶衣包裹一起灌装至胶囊壳中。

取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min，所得的相关指标详见表9。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表9对比例2所得溶出度的指标

从表9可得，采用对比例2所述制备方法制备缓释胶囊，采用肠溶衣包裹全部干燥颗粒，缓释胶囊在0.1mol/L HCl溶液内2h及在pH6.8磷酸盐缓冲液内前15min仅释放约40％，虽然作用时间长，但药物起效时间慢，治疗效果弱。

对比例3

参照CN104922145B制备γ-氨基丁酸复方胶囊剂，制备方法如下：

步骤一：处方量以重量百分比计，含有：γ-氨基丁酸25％，壳寡糖25％，甘露醇28％，胶化淀粉15％，羧甲基淀粉钠5％，聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液1％，硬脂酸镁1％；

步骤二：将γ-氨基丁酸、壳寡糖、甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，按处方量称取后，先将γ-氨基丁酸和壳寡糖混合均匀，得到A混合粉末，待用；另将甘露醇、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，得到B混合粉末；

步骤三：将A混合粉末与B混合粉末充分混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，50℃烘干，干颗粒过18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，填充至空胶囊，即得。

取部分胶囊作为样品1-6，进行溶出测试，直接在0.1mol/L HCl中溶出30min，所得的相关指标详见表10。

溶出试验参数如下：

(1)方法：篮法；(2)转速：50rpm；(3)溶出介质体积：1000ml；(4)取液/补液体积：10ml；(5)滤膜：0.45um。

表10对比例3中γ-氨基丁酸检测所得溶出度的指标

从表10可得，对比例3溶出速率快，10min溶出＞85％，20min已基本释放完全，说明其产品与本专利相比，其作用时间短。

将以上对比例3所得的复方胶囊剂与实施例1所得的缓释胶囊在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下，放置6个月。在试验期间第6个月末取样作为样品1-6，按本发明内容中所述溶出度测定方法进行测定，先在0.1mol/L HCl中溶出2h，再在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出45min。所得的相关指标详见表11和标12。

表11实施例1样品放置六个月后检测所得溶出度的指标

表12对比例3样品放置六个月后检测所得溶出度的指标

从表11可得，对比例3所得复方胶囊剂在放置6个月后溶出速率降低，30min＞85％，相比刚制备完成时的10min溶出＞85％下降幅度大；本专利实施例1所得缓释胶囊在放置6个月后溶出速率变化幅度不大，相比刚制备完成时下降幅度小。本专利制备的缓释胶囊品质更稳定。

总结，本发明的累积溶出度在0.1mol/L HCl溶液内2h后处于24～51％的范围，且在pH6.8磷酸盐缓冲液内45min后处于97～101％的范围，该值均优于对比例，延长GABA的释放时间的同时药物起效时间快，有利于快速缓解症状且持续缓解症状。

Claims (10)

1.一种GABA缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

步骤一：将原料GABA、填充剂与粘合剂混合，得到第一混合物；

步骤二：将第一混合物用水进行湿法制粒，制成湿润颗粒；

步骤三：将湿润颗粒置于一定温度下干燥，得到干燥颗粒；

步骤四：将部分干燥颗粒包裹肠溶衣，并与剩下的干燥颗粒一起灌装至胶囊壳中。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、糊精、山梨糖醇、异麦芽酮糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮K30、羟丙纤维素中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤一和步骤二中各组分的重量含量为：原料GABA40～60份，填充剂135～165份，粘合剂45～55份，水5～17份。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述乳糖的重量含量为45～55份；所述微晶纤维素的重量含量为90～110份。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述干燥温度为45-55℃，优选为50℃；干燥颗粒的水分含量为2-3％。

9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述肠溶衣选自尤特奇EudragitL30D-55。

10.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述包裹肠溶衣的干燥颗粒与不包裹肠溶衣的干燥颗粒质量比为1～3：1，优选为2：1。

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