CN107137371A - 一种治疗口腔溃疡的双层粘贴片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗口腔溃疡粘贴型片。该粘贴片包括粘附层与保护层，所述粘附层由碘的包合物与崩解剂、粘合剂、助流剂制备而成；所述保护层由疏水性材料制备而成。本发明所述治疗口腔溃疡的粘贴片按一定的组分配比组合制成，可充分地发挥各组分的协同作用，从而缩短口腔溃疡治疗周期，减轻口腔溃疡患者治疗痛苦，使患者口腔溃疡症状得到迅速有效地治疗。

Description

一种治疗口腔溃疡的双层粘贴片

技术领域

本发明涉及一种用于口腔溃疡治疗含碘的粘贴型片剂，属医药技术领域，具体属于医药技术中药物制剂技术领域。

背景技术

口腔溃疡俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自愈性的、孤圆形或椭圆形的溃疡。又称复发性阿弗他溃疡或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型：复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。

复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一。人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；大约20％左右的人患有不同程度的口腔溃疡。儿童、青壮年人和老年人都可发病，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于口腔粘膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带来不变。

复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂等都可以引起口腔溃疡的发病。

目前治疗口腔溃疡的外用药物中，中药多以冰片、青黛等为主要成分的锡类散、冰硼散、珠黄消疳散等散剂，在治疗口腔溃疡用药较为方便(专利号：CN101524368一种凝胶冰硼散膜剂)。但散剂剂型使用时不便，涂于溃疡患处后很快随唾液散失，使有效成分不能长期发挥疗效，这是一个明显的缺点。西药产品中有含漱剂、油膏及膜剂等，主要的活性成分多以地塞米松、醋酸地塞米松为主的糖皮质激素，含甲硝唑的抗生素、以B族维生素补充为主的维生素补充剂，以盐酸利多卡因、盐酸丁卡因为代表的局部麻醉剂(专利号：CN104352485A)。其中，华素片(专利号：CN101411691)市场占有量较大。另外，意可贴(中国专利CN00132507.3一种醋酸地塞米松粘贴片及其制备方法)也拥有一大部分市场，该药由一种含药的粘贴层和一种不透水的保护层组成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促进溃疡面收缩，加速溃疡愈合。

尽管糖皮质激素治疗作用明确，即使是局部应用，然而由于其属激素类药物，患者认可度较低。因而在临床上激素的产品并不作为一线用药使用。成人患者因使用激素类产品导致的神经炎、内分泌失调、甲状腺疾病等报道较多，这一定程度上限制了这一类产品的应用。尤其婴儿在使用时，考虑到激素类产品婴幼儿临床未知的副作用风险，通常这类产品不建议婴幼儿使用，这导致临床上基本没有针对婴儿患者使用习惯的口腔溃疡治疗产品，使此类婴儿用药存在无药可用的尴尬境地。临床迫切需要一种低毒、安全的、适用人群广泛的新型口腔粘贴产品出现，本产品就是针对这一需求发明的。

本发明的活性成分为碘分子，属人体内源性成分。适用人群广，大大提高了患者用药的顺应性，用药安全性远远高于其它产品。本发明的产品使用方便，性质稳定，在唾液作用下，能通过粘附于溃疡表面迅速释放出的碘分子，可直接卤化菌体蛋白质，无选择性地杀灭各种微生物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种能够在治疗口腔溃疡的同时减轻患者生理疼痛，无激素、抗生素成分，使口腔溃疡实现安全、高效、低毒治疗目的的一种以碘为活性成分的口腔粘贴药物制剂产品。

目前，市售口腔溃疡治疗药品都含有消炎止痛类、激素类、抗生素类成分，长期应用危害较大。抗生素类药物，还会带来耐药性等一系列问题。上述这些药物因安全性问题故临床用量受到严格限制，而口腔溃疡的治疗是一个频繁过程，需要准备长期的治疗方案，这些药物并不适合。尤其对一些敏感性人群如：儿童患者。在使用时更要严格的依从医嘱。

本发明目的就在于避免上述药物存在的缺陷，开发出一种既要提高药物的治疗效果，改善使用顺应性，使患者使用更加方便，又可以供各类人群使用，无耐药性和长期毒性问题。

本发明是由以下技术方案实现的。

一种治疗口腔溃疡的双层粘贴片，该粘贴片包括粘贴层与保护层，所述粘贴层由主药碘包合物与崩解剂、粘合剂、润滑剂制备而成；所述保护层由疏水性材料、柠檬黄色素制备而成。

上述治疗口腔溃疡的双层粘贴片，所述主药碘包合物由西地碘经环糊精包合而成。其制备方法如下：(1)取碘化钾1.2kg溶于水中，加入碘1.8kg，经超生处理制成碘溶液；(2)取β-环糊精7.5kg，磁力搅拌在65℃条件下转速保持在300～400r/min搅拌至完全溶解得β-环糊精溶液；(3)将上述碘溶液缓慢滴加到β-环糊精溶液中，65℃左右持续搅拌4h，在室温条件下静置，抽滤，用水淋洗，得咖啡色固体，抽干后在60-70℃下干燥2h，将咖啡色固体用研钵碾碎，过100目标准尼龙筛，得碘包合物。

上述治疗口腔溃疡的双层粘贴片，所述崩解剂为糊精；所述粘合剂为卡波姆和羟丙基甲基纤维素的混合物；其中羟丙基甲基纤维素型号为K100M、K10M、K4M，优选K100M。

所述润滑剂为硬脂酸镁；所述疏水性材料为聚乙烯醇。

上述治疗口腔溃疡的双层粘贴片，所述粘贴片中，以10万片为批次，粘贴层含主药碘包合物20～50g(约相当于碘3.8g～9.5g)；含糊精为3000～6000g；含羟丙基甲基纤维素为40～50g；含卡波姆为1000～3000g。含硬脂酸镁为30～100g；所述保护层含聚乙烯醇为100～200g；柠檬黄色素为1～2g；使用溶剂为蒸馏水，用量约为4000～5000ml，疏水性材料为保护层干重的3％～4％。

上述治疗口腔溃疡的双层粘贴片，该粘贴片由以下重量份的组分制备而成：

制备工艺：

(1)称取处方量碘包合物、糊精、羟丙基甲基纤维素过80目标准筛，备用；

(2)将碘包合物和糊精混合均匀，得混粉1；

(3)取混粉1加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材，用18目标准筛制粒，将湿颗粒于60℃条件下烘干完全，得中间体1；

(4)将中间体1以24目尼龙筛整粒，后加入处方量卡波姆、硬脂酸镁，混合均匀作为混粉2；

(5)将含药层混粉2用5mm圆浅凹冲头压片，即得双层粘贴片层；

(6)取处方量聚乙烯醇，加入蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h，至其完全溶解后，加入处方量柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一的保护层；

(7)将保护层喷于上述步骤(5)所得粘贴片层表面，得治疗口腔溃疡的双层粘贴片。

本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片具体是指碘包合物、糊精、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、柠檬黄色素共同构成新的治疗口腔溃疡药物。在治疗过程中本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片以4天为一个疗程，相比于目前市售产品-华素片的使用限制，华素片一日用量不得超过5片，而本品一天可多次给药。

对于特定患者而言，本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片具体的剂量水平将取决于多种因素，包括接受治疗的患者的体重、性别、年龄、一般健康状况、膳食、给药时间及口腔溃疡的严重程度。

实验证明，与单独给予普通碘包合物片相比，本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片，患者感受到溃疡面的疼痛大大减轻。患者在服药期间不影响进食，本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片治疗口腔溃疡的时间较传统平均治疗痊愈时间减少3天，产生了满意的治疗效果。

本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片可按常规制剂工艺生产。研究表明，使用单一的口腔溃疡治疗药物，如冰片、养阴生肌散、西瓜霜和复方草珊瑚等药物，痊愈时间在5～6天左右，与自愈时间相当。当采用本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片治疗时，痛感明显减轻，痊愈期明显缩短，用药便利性明显增加。由特定原辅料及特定配比制备而成的本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片经2～3天用药，溃疡基本痊愈。用药期间，粘贴片通过卡波姆与羟丙基甲基纤维素特定配比组成的粘合剂混合物的粘贴作用粘贴在口腔溃疡黏膜处，在口腔环境下主药碘缓慢释放。有效成分直达患处，采用双层片设计，在疏水性材料聚乙烯醇的保护下，粘贴在口腔内溶蚀缓慢，可长期保持药物成分失散。所以本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片可以发挥长效治疗功效。

本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片的特点在于：

①口腔粘贴片的设计使药物能够在口腔溃疡表面有效释放，从而提高了药物的利用率，使得“小剂量”也可以发挥“大疗效”。与普通的含碘药物如：西地碘含片(规格1.5mg/片)相比，本品含碘包合物仅为0.5mg/片，减少了近70％，可日内多次给药，安全性好，尤其适用于儿童等特殊群体。

②双层片的设计，使用更加方便，患者在治疗期间饮水、进食等生理功能不受影响。

③本发明的药物主药为碘包合物，活性成份为人体内源性物质-碘，毒副作用小。相对于其他副作用较大的药物如：醋酸地塞米松粘贴片，本品安全系数高，适用人群广，患者体验好，是一种理想的口腔局部溃疡治疗药物。

具体的实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细阐述，但不作为对本发明的任何限制。

实施例1

处方(10万片)：

制备工艺：

取碘包合物50克，称取糊精5000g，羟丙基甲基纤维素40g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入2000g卡波姆，100目筛混入总颗粒重量50g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片；片重约为0.071g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h，待PVA完全溶解后加入1g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体，喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例2

处方(10万片)：

制备工艺：

取碘包合物50克，称取糊精5000g，羟丙基甲基纤维素50g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入2000g卡波姆，100目筛混入总颗粒重量50g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片；片重约为0.071g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入4000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h，待PVA完全溶解后加入1g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体，喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例3

处方(10万片)：

工艺：

取碘包合物50克，称取糊精6000克，羟丙基甲基纤维素40g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥6min，24目尼龙筛整粒；后加入2000g卡波姆，100目筛混入总颗粒重量60g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片。片重约为0.070g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h；待PVA完全溶解后加入2g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例4

处方(10万片)：

制备工艺：

取碘包合物50克，取糊精5000克，羟丙基甲基纤维素40g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入1600g角豆胶，100目筛混入总颗粒重量40g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片。片重约为0.070g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2.5h；待PVA完全溶解后加入2g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片

实施例5

处方：(10)万片

工艺：

取碘包合物30g，称取糊精4500g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入1500g角豆胶，100目筛混入总颗粒重量40g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片，片重约为0.070g，得粘贴层；取200g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h，待PVA完全溶解；后加入1g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例6

处方：(10万片)

工艺：

取碘包合物20g，称取糊精4800g，羟丙基甲基纤维素40g，V型混合机混合15min加蒸馏水20000ml润湿粉体，制软材，18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒，后加入2000g角豆胶，100目筛混入25g十二烷基硫酸钠，作为含药层粉体，用5mm圆浅凹冲头压片，片重约为0.071g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇，加入5000ml95％乙醇，后加入1g柠檬黄色素，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例7

处方：(10万片)

工艺：

取碘包合物45g，称取糊精4800g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥6min，24目尼龙筛整粒；后加入2800g角豆胶，100目筛混入总颗粒重量30g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片；片重约为0.071g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h；待PVA完全溶解后加入1g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例8

处方(10万片)

工艺：

取碘包合物10克，称取淀粉4000克，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入1500g角豆胶，100目筛混入总颗粒重量30g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片；片重约为0.060g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h；待PVA完全溶解后加入1g柠檬黄色素；超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例9

处方(10万片)：

制备工艺：

取碘包合物50克，称取糊精5000g，V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，110℃流化床干燥7min，24目尼龙筛整粒；后加入2000g卡波姆，100目筛混入总颗粒重量50g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片；片重约为0.071g，得粘贴层；取300g聚乙烯醇加入三口瓶中，加入5000ml蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h；待PVA完全溶解后加入1g柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

实施例10

处方(10万片)：

制备工艺：

取碘包合物50克，称取糊精5000g，羟丙基甲基纤维素20g于V型混合机混合15min加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材；18目尼龙筛制粒，65℃干燥40min，24目尼龙筛整粒；后加入800g阿拉伯胶，100目筛混入总颗粒重量50g的硬脂酸镁，作为含药层粉体；用5mm圆浅凹冲头压片。片重约为0.065g，得粘贴层；取300g丙烯酸树脂，加入5000ml95％乙醇，后加入1g柠檬黄色素，得均一黄色液体；喷于粘贴层表面，得双层粘贴片。

通过测定本发明各实施例与西地碘含片的粘贴力及膨胀率以及脆碎度等，确定最佳辅料及其用量，并且通过对比得到最佳处方及工艺。实验方法及结果如下。

1、黏附力测定

口腔粘贴片体外黏附力的测定依据为力的平衡原理，直接以剥离力作为粘贴力。选述处理过的大小合适的鸡蛋壳，用新制人工唾液把鸡蛋壳内膜表面润湿，用碘包合物口腔粘贴片的载药部分与润湿后的鸡蛋壳内膜粘合，用手指压紧30s，在碘包合物口腔粘贴片下部悬在设有注水口的重物袋，撤消外力，同时向重物带中缓慢加水。当粘贴片从鸡蛋壳膜上脱落下来时，称量此时重物袋的总重量W(g)，根据粘贴片的直径可得释放面积S(mm^-2)，粘贴力表示为F＝W/S.各实施例结果如下：

2、脆碎度测定

任取20片不含保护层的粘贴片作为供试品片，用吹风机去除粘贴片表面粉末，用电子天平精密称重，将处理过的供试品片置圆筒中，转动100次。将供试品取出，用吹风机除去粉末。精密称重，减失重量不得超过1％，且不得检出断裂、龟裂及破碎的片，否则不合格。本实验一般只做一次，若减失重量超过1％，可复检2次，3次平均减失重量不得超过1％，并不得检出断裂、龟裂及破碎的片。各实施例结果如下：

与单独的碘包合物片相比，自制片的脆碎均优于自制的碘包合物片。

3、体外释放度测定

参照药典及文献，采用智能药物溶出仪，以改进的浆法的试验装置进行测定，即在溶出杯底部安装一块圆形平板，以玻棒蘸取少量溶出介质将黏附片保护层一面润湿后黏附于平板上，药物释放面向上(溶出介质为新制人工唾液)各实施例结果如下：

4、患者治疗效果对比(用药3天)

试验方案：分别招募中、重度口腔溃疡患者各260位，中度口腔溃疡患者随机分为13组，重度口腔溃疡患者随机分为13组。西地碘含片一次1片、一日3次，复方草珊瑚含片一次1片(大片)、每隔2小时一次、一日6次，西瓜霜含片一次2片、一日5次，实施例1至10所制得的治疗口腔溃疡的双层粘贴片每日用量3片。上述试验共进行4天。最后通过诊断及病人自身体会判断疗效。结果如下：

中度口腔溃疡患者治疗情况

重度口腔溃疡患者治疗情况

由实验结果可知，本发明实施例1至10所述的治疗口腔溃疡的双层粘贴片在使用剂量很小的情况下，取得了良好的治疗效果。本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片按每日三片计算，日使用碘的剂量为(0.076～0.095mg)*3，即0.228～0.285mg。而西地碘含片碘的日使用剂量为1.5mg*3，即4.5mg。可见，本发明所述治疗口腔溃疡的双层粘贴片通过具体原辅料的选择与配比取得了显著的技术效果。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种治疗口腔溃疡的双层粘贴片，其特征在于，该粘贴片包括粘贴层与保护层，所述粘贴层由主药碘包合物与崩解剂、粘合剂、润滑剂制备而成；所述保护层由疏水性材料、柠檬黄色素制备而成。

2.根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的双层粘贴片，其特征在于，所述碘包合物由西地碘经环糊精包合而成，其制备方法如下：(1)取碘化钾1.2kg溶于水中，加入碘1.8kg，经超生处理制成碘溶液；(2)取β-环糊精7.5kg，磁力搅拌在65℃条件下转速保持在300～400r/min搅拌至完全溶解得β-环糊精溶液；(3)将上述碘溶液缓慢滴加到β-环糊精溶液中，65℃左右持续搅拌4h，在室温条件下静置，抽滤，用水淋洗，得咖啡色固体，抽干后在60-70℃下干燥2h，将咖啡色固体用研钵碾碎，过100目标准尼龙筛，得碘包合物。

3.根据权利要求2所述的治疗口腔溃疡的双层粘贴片，其特征在于，所述崩解剂为糊精；所述粘合剂为卡波姆和羟丙基甲基纤维素的混合物，其中羟丙基甲基纤维素型号为K100M、K10M或K4M，；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述疏水性材料为聚乙烯醇。

4.根据权利要求3所述的治疗口腔溃疡的双层粘贴片，其特征在于，该粘贴片每10万片由以下组分制备而成：

5.制备如权利要求4所述的治疗口腔溃疡的双层粘贴片的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)称取处方量碘包合物、糊精、羟丙基甲基纤维素过80目标准筛，备用；

(2)将碘包合物和糊精混合均匀，得混粉1；

(3)取混粉1加蒸馏水2000ml润湿粉体，制软材，用18目标准筛制粒，将湿颗粒于60℃条件下烘干完全，得中间体1；

(4)将中间体1以24目尼龙筛整粒，后加入处方量卡波姆、硬脂酸镁，混合均匀作为混粉2；

(5)将含药层混粉2用5mm圆浅凹冲头压片，即得双层粘贴片层；

(6)取处方量聚乙烯醇，加入蒸馏水，在75℃～85℃条件搅拌2h，至其完全溶解后，加入处方量柠檬黄色素，超声去除气泡，得均一的保护层；

(7)将保护层喷于上述步骤(5)所得粘贴片层表面，得治疗口腔溃疡的双层粘贴片。