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CN115916756A - 砜衍生物 - Google Patents

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CN115916756A
CN115916756A CN202180044141.1A CN202180044141A CN115916756A CN 115916756 A CN115916756 A CN 115916756A CN 202180044141 A CN202180044141 A CN 202180044141A CN 115916756 A CN115916756 A CN 115916756A
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CN
China
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alkyl
methyl
halo
phenyl
pyrazolo
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Pending
Application number
CN202180044141.1A
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English (en)
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A·S·贝尔
J·贝斯纳德
A·R·布兰得利
L·格林
W·哈普
B·科瑟
A·库格勒斯塔特
X·卢卡斯
P·玛特
D·玛祖宁
C·雷米尔
W·P·范霍恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4、R1、R1a、R1b、R2'、R2”、R3'、R3”、R6和R7如本文中所述，以及其药学上可接受的盐。进一步地，本发明涉及所述式(I)化合物的制备、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。

Description

砜衍生物
本发明提供作为人甲硫氨酸腺苷转移酶2A(Mat2A)的抑制剂的化合物，其用于癌症的治疗、预防和/或延迟其进展。
特别地，本发明涉及式I化合物，
Figure BDA0004008743690000011
其中
X1为N或C，
X2为N或CR4，
X3为N或CR5，
X4为N或CH，
前提是X1、X2和X3中的不超过两者表示N；
虚线表示单键或双键以使六元环能够为芳族的，条件是当X1为N且X2为C＝O时，则X1与X2之间的键、X2与X3之间的键、键a和c为单键，并且X3与CR7之间的键和b为双键；并且条件是当X1为N且X2不为C＝O时，则X1与X2之间的键、X3与CR7之间的键、键b和c为单键，并且X2与X3之间的键和键a为双键；
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；
及其药学上可接受的盐。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
除非另外指示，否则本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价都指示存在氢。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘，特别地为氯或氟。
“羟基”是指-OH基团。
“(C1-C6)烷基”是指具有一个至六个碳原子的支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“(C1-C6)烷氧基”意指式-ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的(C1-C6)烷基部分。(C1-C6)烷氧基部分的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“(C3-C6)环烷基”表示3至6个环碳原子的饱和单价饱和单环烃基团。单环(C3-C6)环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。(C3-C6)环烷基的一个特定示例为环丙基。
“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指经一个或多个(C3-C6)环烷基基团，特别是经一个(C3-C6)环烷基基团取代的如上所定义的(C1-C6)烷基。更特别地，“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基是指
Figure BDA0004008743690000031
术语“全卤代(C1-C3)烷基”意指如上定义的(C1-C3)烷基基团，其中所有氢原子都被卤素原子取代。更特别地，“(C1-C3)全卤代烷基”为(C1-C3)全氟烷基，最优选为三氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷基”是指，经一个或多个卤素原子，特别是经一个至三个卤素原子取代的如上所定义的(C1-C6)烷基。更特别地，卤代-(C1-C6)烷基为氯-和氟-(C1-C6)烷基。在一些特定实施例中，卤代-(C1-C6)烷基是指如本文所定义的全卤代(C1-C3)烷基。最特别地，卤代-(C1-C6)烷基为三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指，经一个或多个卤素原子，特别是经一个至三个卤素原子取代的如上所定义的(C1-C6)烷样基。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基为氯-和氟-(C1-C6)烷氧基。在一些特定实施例中，卤代-(C1-C6)烷氧基是指全卤代(C1-C3)烷氧基，诸如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
“羟基-(C1-C6)烷基”是指经一个或多个羟基基团，特别是经一个至三个羟基基团取代的如上所定义的(C1-C6)烷基。更特别地，羟基-(C1-C6)烷基是指甲基-氢氧化物或乙基-氢氧化物。
“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基”是指，经一个或多个(C1-C6)烷氧基基团，特别是经一个(C1-C6)烷氧基基团取代的如上所定义的(C1-C6)烷基。更特别地，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基是指–CH2-O-CH3或–CH2CH2-O-CH3。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指如上定义的烷氧基，所述烷氧基被一个或多个卤素原子，特别地被一个至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基为氯-和氟-(C1-C6)烷氧基。
“杂芳基”意指具有至少一个芳环的具有5至12个环原子的单价单环或双环部分，该芳环含有一个、两个或三个各自独立地选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余环原子为C，并且应理解该杂芳基部分的连接点将在芳环上。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。“N-杂芳基”特别是指含有至少一个氮原子的如先前定义的杂芳基。N-杂芳基与分子其余部分的连接点可以是氮或碳环原子。N-杂芳基的示例为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
术语“杂环烷基”或“杂环”表示具有4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环体系，该单环体系包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。杂环烷基的示例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊烷、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。更特别地，杂环烷基是指二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烯基、二氢吡咯基、二氢噻吩基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噻唑基、1,2,3,4-四氢吡唑基。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的芳基基团”意指该烷基可以但未必存在，并且该描述包括芳基基团被烷基基团取代的情况和芳基基团未被烷基基团取代的情况。
术语“个体”或“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，该个体或受试者为人。
术语“本发明的一种或多种化合物”是指如本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药学上可接受的盐)。
当本发明的化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式、特别地不同的晶体形式存在，所有这些形式都欲属于本发明和指定式的范围内。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物配制品”(或“配制品”)可互换使用，并且表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中的以下任何药用成分：其不具有治疗活性并且对所施用的受试者无毒性，诸如用于配制药物产品的崩解剂、粘结剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载剂、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗”疾病状态包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
式I化合物可以具有一个或多个不对称中心或轴。除非另外指示，否则说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体、阻转异构体及其混合物、外消旋体或其他混合物，以及单独的差向异构体、阻转异构体及其混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参见"Advanced OrganicChemistry",第4版,J.March,John Wiley and Sons,New York,1992的第4章中的讨论)。
某些化合物可表现出互变异构。互变异构化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质存在。质子移变互变异构体来自共价键合的氢原子在两个原子之间迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，并且尝试分离单个互变异构体通常会产生化学和物理特性与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂肪族醛和酮诸如乙醛中，酮形式占主导地位，而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0004008743690000071
酰胺/亚胺酸
Figure BDA0004008743690000072
Figure BDA0004008743690000073
和脒
Figure BDA0004008743690000074
互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
现已发现，本发明的式I化合物为Mat2A的抑制剂，因此可具有治疗性用途，用于癌症病症，包括肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗。
这些化合物是人甲硫氨酸腺苷转移酶IIα(MAT2A)的有效抑制剂。MAT2A和MAT1A(甲硫氨酸腺苷转移酶Iα)是编码甲硫氨酸腺苷转移酶活性从而产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的两个基因，SAM是细胞中的主要甲基供体。MAT1A是肝脏特异性SAM产酶，而MAT2A是广泛表达的，但在肝脏中除外。发现MAT2A与MAT2B(甲硫氨酸腺苷转移酶IIβ，MAT2A的变构调节剂)复合，且MAT2B的作用类似于MAT2A酶活性的变阻器。当MAT2B与MAT2A结合时，MAT2A经历构象变化，该构象变化增加了MAT2A对甲硫氨酸和SAM的亲和力。净效应是，当与MAT2B结合时，MAT2A在低甲硫氨酸浓度下更具活性，但在高甲硫氨酸浓度下受到抑制。
肿瘤抑制基因中的功能丧失突变在癌症的分子发病机制中至关重要，然而肿瘤抑制因子的成功靶向一直难以捉摸，主要是因为不能直接抑制突变蛋白以获得治疗益处，并且迄今为止，突变体功能的恢复(例如恢复突变体p53的功能)是不可能的。最近在抑制BRCA1/2缺陷患者中的PARP的临床上的成功表明，靶向由肿瘤抑制因子中的功能丧失突变引起的有条件的合成致死(CSL)是一种临床上有效的癌症治疗方法。CSL关系不仅对肿瘤抑制因子有效，而且可以扩展到位于肿瘤抑制因子相同遗传区域并且在使该区域缺失时丢失的基因。甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)就是这样一种基因，它与肿瘤抑制因子CDKN2A非常接近，并且在所有癌症中的约15％中缺失。MTAP在但不限于约53％的多形性胶质母细胞瘤(GBM)、约25％的胰腺腺癌(PDAC)、约25％的黑素瘤、约23％的肺鳞状细胞癌、约20％的头颈部鳞状细胞癌和约15％的肺腺癌中缺失。事实上，该缺失发生在多种适应症中，其中许多是医疗需求高度未得到满足且有效疗法有限的领域。在胶质母细胞瘤中，如果中位存活期为14个月，则最新疗法的批准并未显著延长总存活期(OS)时间，并且标准治疗(SoC)在十多年内保持不变。大多数患有其中OS小于1年的PDAC的患者也是如此。MTAP缺失是一种躯干事件，其在肿瘤发展的早期发生，并将贯穿肿瘤的所有演化过程，包括转移。因此，MTAP的丢失代表了一种不受肿瘤异质性、遗传背景或对临床上任何已批准药剂的耐药性影响的改变。针对MTAP缺乏而鉴定的CSL关系将会代表针对多种肿瘤适应症的真正阿喀琉斯之踵。
MTAP位于9号染色体上的肿瘤抑制因子CDKN2A附近。当CDKN2A缺失时，MTAP经常同时缺失。它的损失被认为是一种旁观者效应并且在表型上是中性的。MTAP是细胞中腺嘌呤和甲硫氨酸补救途径的基石。甲硫氨酸补救途径进入SAM产生途径，并且SAM水平是癌细胞生长的关键调节因子，需要严格调节，因为SAM浓度的大幅变化(增加或减少)导致细胞周期停滞。SAM水平对癌性生长的重要性在于其对蛋白质、DNA和RNA甲基化的核心作用，作为细胞健康的检查点，并且当SAM降低时可读出为低甲基化，而当SAM增加时可读出为高甲基化。缺少MTAP的细胞会积累甲硫腺苷(MTA)和脱羧SAM(dcSAM)，而不会对包括SAM在内的任何补救代谢物/产物的水平产生不良影响。该积累对细胞产生了一种新的压力，其中MTA由于其结构相似性而充当SAM依赖性反应的竞争性抑制剂。MTAP的丢失迫使细胞适应新的MTA/SAM范式而没有任何活力方面的丢失(这是MTAP完整的细胞不必应对的)，并且该适应产生了在MTAP缺陷细胞中对甲硫氨酸腺苷转移酶IIα2(MAT2A)(一种产生SAM的酶)的强劲依赖。MTAP丢失与MAT2A依赖性的该有条件的合成致死(CSL)关系在三个大规模shRNA筛选(MarjonCell Reports 2016、Kryukov Science 2016和Mavrakis Science 2016)中鉴定。
用小分子抑制来靶向MAT2A将为代表许多高度未满足医疗需求领域的基因上限定的患者群体带来益处。
本发明的目的为式I化合物以及此类化合物用于制备药物的用途，该药物用于癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别地用于治疗癌症，包括肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌，其制造以及基于根据本发明的式I化合物的药物。
本发明的其他目的为针对式I化合物的所有形式的光学纯对映异构体、外消旋体或非对映异构体混合物。
特别地，本发明涉及式Ia化合物
Figure BDA0004008743690000101
其中
X1为N或C；
X3为N或CR5，
虚线表示双键以使所述六元环能够为芳族的，条件是当X1为N且R4为氧代时，则所述键为单键；
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；
及其药学上可接受的盐。
特别地，本发明涉及式Ib化合物
Figure BDA0004008743690000111
其中
X3为N或CR5，
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic化合物，
Figure BDA0004008743690000131
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明提供式Id化合物，
Figure BDA0004008743690000141
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明涉及式Ie化合物，
Figure BDA0004008743690000161
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1 'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3″为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
进一步地，应当理解，关于如本文所公开的特定X1、X2、X3、X4、R1、R1a、R1b、R1'a、R1'b、R2'、R2″、R3'、R3″、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4h、R4g、R4i、R4j、R5、R6、R6a、R7、R7'a和R7'b的每个实施例可以与关于如本文所公开的另一X1、X2、X3、R1、R1a、R1b、R1'a、R1'jjb、R2'、R2″、R3'、R3″、R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4h、R4g、R4i、R4j、R5、R6、R6a；R7、R7'a和R7'b的任何其他实施例组合。
本发明的一特定实施例涉及式I化合物，其中X4为N。
本发明的一特定实施例涉及式I化合物，其中X1为N或C，X2为N或CR4，且X3为N或CR5。
本发明的一特定实施例涉及式I化合物，其中X1为C。
本发明的一特定实施例涉及式I化合物，其中X2为CR4。
本发明的一特定实施例涉及式I化合物，其中X3为N。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R1为-SO2R1a。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基，且另一者为H或(C1-C6)烷基，特定地，其中R1a选自(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基-(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、NR1'aR1'b和氧杂环丁烷基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C3)烷基，且另一者为H或(C1-C3)烷基，更特别地，其中R1a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、
Figure BDA0004008743690000181
氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)及氧杂环丁烷基，甚至更特别地，其中R1a选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基、1,1,2-三氟乙基和1,2,2-三氟乙基，最特别地，其中R1a选自甲基、乙基、环丙基和二氟甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R1b为(C1-C6)烷基，更特别地为(C1-C3)烷基，最特别地为甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，如果R2'是除氢以外的如本文所定义的，则R3'为氢，R2″为氢，且R3″如本文所定义，并且反过来说，如果R2″是除氢以外的如本文所定义的，则R3″为氢，R2'为氢，且R3'如本文所定义。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R2'和R2″中的一者为氢、卤素、-NH2、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基，而另一者为氢，特别地，其中R2'为氢、卤素、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基或1,2二氟乙基，且R2″为氢，更特别地，R2'为甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基，且R2″为氢，最特别地，R2'为甲基或二氟甲基，且R2″为氢。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R3'和R3″中的一者为氢、卤素、-NH2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基，而另一者为氢，更特别地，R3″为氢、卤素或(C1-C3)烷基，且R3'为氢，甚至更特别地，R3″为氢或氟，且R3'为氢，最特别地，R3'和R3″两者为氢。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Id或Ie化合物，其中R4为氰基、氧代、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基、-CO2R4a、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j，特别地，其中R4为氰基、氧代、羟基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、环丙基、-CO2H、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f或-SO(NH)CH3，特别地，其中R4为氰基、氧代、羟基、甲氧基、-CF3、-OCF3、-甲基-甲氧基、环丙基、-CO2H、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e或–SR4f，最特别地，R4为氰基、氧代、-CONHR4c或-SO2R4d。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Id或Ie化合物，其中R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基和氧杂环丁烷基，特别地，其中R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基、环丙基和氧杂环丁烷基，更特别地，R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基和环丙基，最特别地，R4a和R4b为氢，R4c为氢或甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Id或Ie化合物，其中R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基和氧杂环丁烷基，特别地，其中R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基、环丙基和氧杂环丁烷基，更特别地，R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基和环丙基，最特别地，R4d为甲基或环丙基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Id或Ie化合物，其中R4h和R4g独立地选自氢和(C1-C6)烷基，特别是氢和(C1-C3)烷基，更特别地，其中R4h为氢，且R4g为(C1-C3)烷基，最特别地，其中R4h为氢，且R4g为甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Id或Ie化合物，其中R4i和R4j独立地选自氢和(C1-C6)烷基，特别地，选自氢和(C1-C3)烷基，更特别地，其中R4i为氢，且R4j为(C1-C3)烷基，最特别地，其中R4i为氢，且R4j为甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物，其中R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基，特别地，R5为氢、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或(C3-C4)环烷基，更特别地，R5为氢、氟、氯、环丙基、甲基或甲氧基，最特别地，R5为氢。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、噻吩基、氧杂环丁烷基或–SO2R6a，其中R6a为(C1-C6)烷基，特别地，R6为溴、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C3-C4)环烷基、噻吩基、氧杂环丁烷基或–SO2R6a，其中R6a为(C1-C6)烷基，特别地，R6为卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C3-C4)环烷基，更特别地，R6为三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或环丙基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R6a为(C1-C6)烷基，更特别地，R6a为甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R7为氢、卤素、羟基或(C1-C6)烷基，特别地，R7为氢、卤素或羟基，更特别地，R7为氢。
本发明的一特定实施例涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-NHCO-(C1-C3)烷基、烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-NH2、-(C1-C3)烷基-NHCO-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-NH2，特别地，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，更特别地，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
本发明的特定式I化合物为选自由以下组成的组的化合物：
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N,2-三甲基苯磺酰胺；
3-环丙基-5-甲氧基-4-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-氯-4-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
5-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)苯胺；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈；
3-(二氟甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-异丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[4-(环丙基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-丙基磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,2-二甲基-苯磺酰胺；
3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-[4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-甲基-苯基]磺酰基乙醇；
3-环丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(甲氧基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶甲酸；
5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3,6-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-5-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3,5-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
N,3-二环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1#H！-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；
4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-
5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑；3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吲唑；
[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-咪唑-5-基]-亚氨基-甲基-氧代-硫烷；
[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亚氨基-氧代-λ6-硫烷；
3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑；或
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
本发明的特定式I化合物为选自由以下组成的组的化合物：
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；或
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物，该化合物用作治疗活性物质。
在又一实施例中，本发明提供如本文所述的根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物，该化合物用于以下疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别地用于以下疾病的治疗：癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌。
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物用于制备药物的用途，该药物用于以下疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别地用于治疗以下疾病：癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌。
在一个方面，本申请提供一种治疗患有Mat2A相关疾病的受试者的Mat2A疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的任何上述化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种用于以下疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别是用于以下疾病的治疗的方法：癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物。
在特定实施例中，本发明提供一种用于以下疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别地用于以下疾病的治疗的方法：癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌，该方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物。
特别地，Mat2A病症或Mat2A相关疾病是癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌。
在一个方面，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方案中任一项的化合物与至少一种药用载体，例如赋形剂或稀释剂的混合物。
在另一实施例中，本发明提供式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物在制备药物中的用途，该药物用于Mat2A相关性疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展，更特别地用于该疾病的治疗。
在又一实施例中，本发明提供含有如本文定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物，这些药物及其生产方法也是本发明的目的，该方法包括使一种或多种式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物和/或其药用加成盐以及(必要时)一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖伦制剂施用形式(galenical administration form)。
另一实施方案提供了包含本发明化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或药学上可接受的赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、包衣片剂、糖衣药丸、粉剂、胶囊(软和硬明胶胶囊)、溶液(即注射溶液)、分散剂、悬浮剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂、滴眼液、滴耳液等。此类组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明化合物与药用载体或赋形剂来制备典型配制品。适合的药用载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是与细粉状活性组分混合的细粉状固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以适合的比例混合并压制成所要的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化，并且当然适合于每个特定情况下的个别要求。通常，在口服施用的情况下，每人约0.01mg至1000mg的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物的日剂量应该为适当的，但是必要时也可以超过上述上限。
适合的口服剂型的示例为包含约100mg至500mg本发明化合物与约30mg至90mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
可以通过将本发明的化合物(例如10mg至100mg)溶解在适合的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶配制品的示例。该溶液可以例如使用0.2μm的过滤器来过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物，或其立体异构体。在另一个实施方案中包括如下药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物或其立体异构体以及药用载体或赋形剂。
本发明的化合物可以单独或与其他药物组合用于以下疾病的治疗、预防和/或延迟它们的进展：Mat2A相关疾病，特别是癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌。
本发明的一个特定实施例涉及药物组合物，其包含如上所定义的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其用于与以下疾病相关的认知障碍的治疗、预防和/或延迟它们的进展：癌症，特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别是肺腺癌、肺鳞癌，胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈鳞癌。
另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗Mat2A相关疾病。另一个实施方案包括包含根据本文所述的本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展，更特别地用于治疗Mat2A相关疾病。
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物的制备。
本发明的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物的制备可按照顺序或汇聚合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。如果在反应期间产生对映异构体或非对映异构体的混合物，则这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文所述或本领域技术人员已知的方法诸如像手性色谱或结晶分离。
此外，本发明化合物可以由市售其实物质或通过使用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。下文概述了适用于制备此类化合物的反应方案。以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。进一步的示例可见于下文详述的具体示例。
一般合成
更详细地，式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物及它们的中间体可以通过方案1至2和通过具体实例的描述来制备。
式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物的亚组(其中X为卤代，X1为C，X4为CH，R2″和R3'为H，且R7为H，并且X2、X3、R1a、R2'、R3″、R4、R5和R6如先前所定义)可如以下方案1至2中所概述制备。
方案1
Figure BDA0004008743690000311
其中X为卤代，Rb为H或环化为频哪醇酯，并且X2、X3和R6如先前所定义。
用强碱(例如，n-BuLi、LDA、LiHDMS、TMPMgCl.LiCl)在降低的温度(-78℃)在THF中将二卤化物A去质子化，然后与醛反应以得到醇II(如Synthesis,1988,p.803–805中所述)，或者与适当的酯反应直接得到酮III(如Journal of Organic Chemistry,2007p.2501–2507中所述)。替代地，可以使用常见的氧化剂(例如，MnO2、Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)、TEMPO/PhI(OAc)2)在二氯乙烷中将醇II氧化为酮III。酮III随后可以在环境温度或降低的温度在THF、二噁烷或乙醇中与肼(水溶液或一水合物)反应，以得到吡唑IV(如Journal of Medicinal Chemistry,2019p.531–551中所述)。替代地，可以在碳酸盐类碱(例如，K2CO3、Cs2CO3)存在下，在二噁烷/水混合物中，使酮III在升高的温度(例如，80℃至120℃)在钯催化下(例如，Pd(dppf))与有机硼酸酯或有机硼酸X进行Suzuki-Miyura偶联，以得到酮VII，该酮类似地与肼环化为吡唑VIII。替代地，吡唑IV在标准条件下可为N-保护(例如SEM、THP或三苯甲基)的，类似地与有机硼酸或酯X反应，并且随后用强酸(例如，在二噁烷或TFA中的4N HCl)脱保护，以得到吡唑VIII。
方案2
Figure BDA0004008743690000331
其中X为卤代，Rb为H或环化为频哪醇酯。
替代地，吡唑核心III可以从苯胺A1构建，如Journal of the American ChemicalSociety,1954,1176中所述。随后在极性溶剂(例如，DMF)中用卤代丁二酰亚胺进行卤化，得到卤代-吡唑IV。随后，吡唑IV在标准条件下的N-保护(例如，SEM、THP或三苯甲基)允许卤素的后续反应(例如，Suzuki偶联)，以得到吡唑VI。可以如前所述使用卤代丁二酰亚胺实现VI的卤化，以得到吡唑VII，然后将其与有机硼酸酯或酸偶联并脱保护，如方案1中所述。
式I或Ia化合物的亚组(其中X为卤代，X1为N，X2为C＝O，X3为CH，R2″和R3'为H，且R7为H，并且X4、R1a、R2'、R3″、R4、R5和R6如先前所定义)可按照以下方案3中所概述的制备。
方案3
Figure BDA0004008743690000341
吡啶酮结构通过首先用合适的保护基团(例如，THP、SEM、三苯甲基)在标准条件下保护A2的吡唑或吡咯氮来制备，以得到II。卤素X的衍生化(例如，通过Suzuki偶联)得到III，该III可以通过用强酸性条件(例如，在二噁烷中的盐酸)处理而转化为吡啶酮，这在一些情况下会导致保护基团(PG)被移除，从而需要将保护基团重新安装，以得到IV。在乙酸铜(II)催化下，有机硼酸V与吡啶和三乙胺的混合物发生Chan-Lam偶联，得到衍生物VI，在进行保护基团的标准移除(例如，在二噁烷、TFA中的4N HCl)后，得到最终化合物VII。
一般程序
方案4
Figure BDA0004008743690000351
其中X为卤代，且X2、X3和R6如先前所定义。
一般程序A：芳基/杂芳基功能化
在Ar下，向-78℃冷却的芳基或杂芳基二卤化物(当量：1)在无水THF(0.1M)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂或nBuLi(当量：1.1-1.5)。搅拌适当的时间(10分钟至1小时)后，加入所需的亲电试剂(醛、酯或氯甲酸酯，当量：1.5至2)，并将反应在相同温度再搅拌一段时间(10分钟至1小时)。此后，在-78℃通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使反应达到室温，用乙酸乙酯稀释，有机物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物可直接用于下一步或通过快速柱色谱法纯化。
方案5
Figure BDA0004008743690000352
其中X为卤代，且X2、X3和R6如先前所定义。
一般程序B1：用Dess-Martin氧化剂氧化苯甲醇
向苯甲醇(当量：1)在二氯甲烷(0.1M)中的溶液中加入Dess-Martin氧化剂(当量：1.3)，并搅拌反应直至反应完全(1小时)。反应用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序B2：用TEMPO氧化苯甲醇
向苯甲醇(当量：1)在二氯甲烷(0.1M)中的溶液中加入TEMPO(当量：0.1)，然后加入(二乙酰氧基碘)苯(当量：1.1)，并搅拌反应直至反应完全(3小时)。反应用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
方案6
Figure BDA0004008743690000361
其中X为卤代，且X2、X3和R6如先前所定义。
一般程序C：吡唑环化
在环境温度或冷却下，向酮或酯(当量：1)溶解在THF、二噁烷或乙醇(0.1M)中的溶液中加入肼(当量：2至5)，该加入在额外碱(Et3N，当量1.5)存在或不存在下进行，并搅拌反应直至反应完全(1小时)。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序D：Suzuki偶联
向卤化物(当量：1)溶解在二噁烷水(0.1M，4:1至10:1)中的溶液中加入碳酸钾(当量：3至6)、所需的有机硼酸或酯(当量：1至6)，并将混合物通过声波处理脱气，同时将Ar鼓泡通过混合物。加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(当量：通常为0.05，并且对于困难的情况为0.5)，并将混合物在Ar气氛下加热至100℃至120℃，直至起始物质耗尽(0.5小时至16小时)。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。替代地，可以将反应混合物直接吸附到硅胶上并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序E1：SEM保护
在Ar下，向吡唑(当量：1)溶解在无水DMF或THF(0.1M)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，当量：2)，将反应搅拌15分钟，然后加入SEM-Cl(当量：1.8)，并搅拌反应直至起始物质完全耗尽(1小时)。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序E2：SEM保护
在Ar下，向吡唑(当量：1)溶解在二氯甲烷(0.1M)中的溶液中加入DIPEA(当量：1.2)和SEM-Cl(当量：1.2)，并搅拌反应直至起始物质完全耗尽(1小时)。然后将反应浓缩，并且残余物通过快速柱色谱法纯化。
方案7
Figure BDA0004008743690000371
其中X为卤代，且R1、R2'、R2″、R3'和R3″如先前所定义。
一般程序F：芳基卤化物转化为有机硼酸酯
向芳基卤化物(当量：1)溶解在二噁烷(0.1M)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(当量：1.1)、乙酸钾(当量：3)，并且混合物通过在声波处理下用Ar喷射进行脱气。加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物(当量：0.1)，并将反应加热(80℃至100℃)直至完全转化。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序G：硫化物的氧化
向硫化物(当量：1)在二氯甲烷(0.1M)中的冰冷溶液中加入间氯过苯甲酸(当量：1至2.5，取决于是否需要亚砜或砜)，移除冰浴，并使反应达到室温。继续搅拌直至完全转化，然后将反应物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化。
一般程序H：三苯甲基脱保护
将三苯甲基保护的化合物(当量：1)溶解在三氟乙酸(0.1M)中并加入三乙基硅烷(当量：1.5)，并在环境温度搅拌反应直至反应完全。然后将混合物小心地倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法或反相制备型HPLC纯化。
一般程序I1：THP脱保护
将THP保护的化合物(当量：1)溶解在二氯甲烷(0.1M)中，加入三氟乙酸(当量：10)，并在环境温度搅拌反应直至反应完全。然后，混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法或反相制备型HPLC纯化。
一般程序I2：THP脱保护
将THP保护的化合物(当量：1)溶解在二噁烷中的4N HCl(0.1M)中，并在环境温度搅拌反应直至反应完全。然后，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法或反相制备型HPLC纯化。
一般程序J：SEM/MOM脱保护
将SEM/MOM保护的化合物(当量：1)溶解在三氟乙酸(0.1M)中，并在环境温度搅拌反应直至反应完全。蒸发三氟乙酸，然后将反应重新溶解在二氯甲烷或二噁烷(0.1M)中并加入乙二胺(当量：10)完成脱保护。然后将混合物浓缩并通过快速柱色谱法或反相制备型HPLC纯化。
一般程序J2：SEM脱保护
将SEM保护的化合物(当量：1)溶解在THF中的1M TBAF溶液中(当量：10)，将反应加热至50℃直至反应完全。反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速柱色谱法或反相制备型HPLC纯化。
本发明的特定实施例涉及用于制备如根据本发明所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐的方法，其包括使式(Ia)化合物(其中X1、X2、X3、X4、R1、R2'、R2″、R3'、R3″、R4、R5、R6和R7如本文所定义)脱保护，特别是在有机酸(例如，TFA)或无机酸(例如，HCl水溶液)存在下，如方案8中所示。
方案8
Figure BDA0004008743690000391
根据后文给出的试验研究该化合物。
Mat2A活性的确定
Mat2A抑制的测量在384孔格式的基于吸光度的测定中进行。
将重组人Mat2a(12.5nM)和在DMSO中连续稀释的化合物(浓度范围从10μM到508pM)或对照(DMSO)在含有50mM HEPES pH 7.5、50mM KCl、50mM MgCl2、0.01％ Tween 20和10mM DTT的测定缓冲液中在室温(RT)孵育15分钟。通过加入组合底物ATP和甲硫氨酸来启动反应，每种底物的最终浓度均为100μM。最终测定条件为12.5nM Mat2A、100μM ATP和甲硫氨酸底物以及2％ DMSO。在RT孵育120分钟后，通过加入Biomol Green来终止反应。在RT平衡30分钟后，使用多板读取器(BMG Pherastar读取器或等效设备)在λ＝635nm处测量吸光度信号。
下表显示了所选化合物的数据：
Figure BDA0004008743690000392
Figure BDA0004008743690000401
Figure BDA0004008743690000411
Figure BDA0004008743690000421
Figure BDA0004008743690000431
实验部分
提供以下实例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。
常规
分析方法
HPLC(方法LCMS_fastgradient)
柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18快速分离高通量柱，2.1×30mm，1.8μm，部件号959731-902
溶剂A：0.01％甲酸水溶液；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
时间[min] 流速[ml/min] ％A ％B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
缩写
以下缩写用于实验部分：
Ar＝氩气；nBuLi＝正丁基锂；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMSO＝二甲基亚砜；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOH＝乙醇；Ex.No.＝实例编号；HCl＝盐酸；HPLC＝高效液相色谱法；LDA＝二异丙基氨基化锂；
LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基化锂；mCPBA＝间氯过苯甲酸；Mol＝分子；MOM＝甲氧基甲基；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Prep.＝制备；SEM＝[2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基]缩醛；TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵；THF＝四氢呋喃；TEMPO＝2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基；TBAF＝四正丁基氟化铵；TLC＝薄层色谱法；
起始物质
基本化学品和溶剂为购买的，并且不经进一步纯化按原样使用。一些中间体是可商购的，或者它们可以使用本领域已知的方法合成。
中间体
中间体1：4-氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000441
如WO2010/106333 A1中所述制备标题化合物([M+H,Cl]+194.1)。
中间体2：4-溴-3-环丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000442
步骤1：3-碘-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序E1，将3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(76006-07-0:WO2015/25025A1)转化为标题化合物([M+H]+406.2)(伴随有20％的位置异构体)。
步骤2：3-环丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根据一般程序D，使3-碘-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(步骤1)与环丙基硼酸(6当量)、碳酸钾(3当量)在1'双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.1当量)催化下反应4小时，以得到标题化合物([M+H]+320.3)。
步骤3：4-溴-3-环丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向3-环丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(步骤2，20mg，63μmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(12mg,70μmol)，并将反应搅拌4小时。然后将反应物吸附在硅胶上并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷4:1)得到标题化合物(18mg,65％)，为褐色油状物([M+H,Br]+400.2)
中间体3：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000451
步骤1：4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序A，将2,4-二氯吡啶用nBuLi(1.3当量)去质子化30分钟，并与2,2,2-三氟乙酸乙酯(2当量)反应，以得到1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮，其根据一般程序C最初在-40℃在THF中与水合肼(5当量)直接反应，然后升至环境温度反应16小时，以得到标题化合物([M+H,Cl]+220.0)。
步骤2：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序E2，从4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)制备标题化合物([M+H,Cl]+352.2)。
中间体4：4-氯-3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000461
步骤1：3-溴-4-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
使用一般程序E1，将3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶转化为标题化合物([M+H,Br,Cl]+361.1)。
步骤2：4-氯-3-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
根据一般程序D，使3-溴-4-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(步骤1)与环丙基硼酸(6当量)、碳酸钾(6当量)在1'双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.15当量)催化下在100℃反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Cl]+323.2)。
中间体5：4-溴-3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
Figure BDA0004008743690000462
步骤1：3-溴-4-(环丙烷羰基)-5-氟吡啶甲腈
根据一般程序A，将3-溴-5-氟吡啶甲腈用LDA(2当量)处理10分钟，然后加入环丙烷甲醛，以得到粗制3-溴-4-(环丙基(羟基)甲基)-5-氟吡啶甲腈，然后使用一般程序E2将其程序氧化为标题化合物([M-H,Br]-265.3)。
步骤3：4-溴-3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根据一般程序C，使3-溴-4-(环丙烷羰基)-5-氟吡啶甲腈(步骤2)与水合肼(2当量)在EtOH中最初在0℃反应，再升至环境温度反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Br]+263.1)。
中间体6：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000471
步骤1：1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟丙烷-1-酮
根据一般程序A，将2-氯-4-氟吡啶用nBuLi(1.3当量)去质子化1小时，并与2,2-二氟丙酸乙酯(1.3当量)反应，以得到标题化合物([M+H,Cl]+224.1。
步骤2：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟丙烷-1-酮(步骤1)与水合肼(5当量)在THF中在环境温度反应15分钟，以得到标题化合物([M+H,Cl]+218.1)。
中间体7：2-[[4-氯-3-(二氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷
Figure BDA0004008743690000472
步骤1：1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮
根据一般程序A，将2-氯-4-氟吡啶用LDA(2当量)去质子化3小时，并与2,2-二氟乙酸乙酯(1.3当量)反应3小时，以得到标题化合物([M-H,Cl]-206.1。
步骤2：4-氯-3-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙烷-1-酮(步骤1)与水合肼(5当量)在THF中在-40℃反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Cl]+204.0)。
步骤3：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序E2，将4-氯-3-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤2)转化为标题化合物([M+H,Cl]+324.1)，伴随有其位置异构体。
中间体8：4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000481
步骤1：4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
向2-氯-4-氟-吡啶-3-甲酸甲酯(950mg,5.0mmol)在二噁烷(9.5ml)中的溶液中加入一水合肼(325mg,6.5mmol)和三乙胺(1.4ml,10.0mmol)，并将混合物加热至70℃，保持16小时。反应用2-甲氧基-2-甲基丙烷(5ml)稀释并通过过滤分离沉淀，以得到标题化合物(900mg,95％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.36-9.59(m,2H),8.01-7.85(m,1H),7.38-7.03(m,1H)。
步骤2：4-氯-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
在Ar下，向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(步骤1)(700mg,3.7mmol)、三苯甲基氯(1035mg,3.7mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入三乙胺(1.55mL,11.5mmol)，并将反应在30℃搅拌4小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:6至3:1)得到标题化合物(620mg,41％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.77(d,J＝6.1Hz,1H),7.33-7.27(s,15H),6.13(d,J＝6.1Hz,1H)。
步骤3：4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶
将4-氯-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(步骤2)(100mg,0.2mmol)、碳酸铯(158mg,0.5mmol)和2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(74mg,0.45mmol)在乙腈中的悬浮液加热至80℃，保持2小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，以得到标题化合物(100mg,89％)，为黄色固体，不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.79-7.74(d,1H),7.33-7.28(m,9H),7.22-6.85(m,6H),7.28-6.85(t,1H),5.99-5.94(m,1H)。
中间体9：4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000491
步骤1：(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧杂环丁烷-3-基)甲醇
根据一般程序A，将2,4-二氯吡啶用LDA(1.2当量)去质子化0.5小时，并与氧杂环丁烷-3-甲醛(1.5当量)反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Cl]+233.8。
步骤2：(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧杂环丁烷-3-基)甲酮
使用一般程序B1，将(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧杂环丁烷-3-基)甲醇(步骤1)氧化，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+231.7。
步骤3：4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧杂环丁烷-3-基)甲酮(步骤2)与一水合肼(1.5当量)和三乙胺(1.5当量)在二噁烷中于60℃反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Cl]+209.8)。
步骤4：4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶
将4-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤3)(200.0mg,0.95mmol)、一水合对甲苯磺酸(18.2mg,0.1mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.44ml,4.77mmol)在THF(20ml)中的溶液加热至60℃，保持16小时。通过加入三乙胺(0.2ml)中和反应并浓缩至干。通过制备型TLC(正庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(150mg,53％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,1H),5.63(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),5.16-5.10(m,1H),5.09-4.98(m,3H),4.89-4.77(m,1H),3.94(m,1H),3.72-3.63(m,1H),2.54-2.39(m,1H),2.17-1.98(m,2H),1.83-1.63(m,3H)。
中间体10：4,6-二氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000501
步骤1：环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮
根据一般程序A，将2,4,6-三氯吡啶(300mg，1.64mmol，当量：1)用LDA(0.9当量)去质子化1小时，并与环丙烷甲醛(1.5当量)反应1.5小时，以得到粗制环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲醇，使用一般程序B1将其直接氧化，以得到标题化合物。([M+H,2Cl]+250.1。
步骤2：4,6-二氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(步骤2)与一水合肼(5当量)在THF中在0℃反应2小时，然后在环境温度反应2小时，以得到标题化合物([M+H,2Cl]+228.1)。
中间体11：4-溴-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000511
步骤1：3-碘-5-甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序E1，将3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(WO2015/25025 A1)转化为标题化合物([M+H]+406.2)，伴随有其位置异构体。
步骤2：5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向3-碘-5-甲氧基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(步骤1)(70mg,0.17mmol)、碘化铜(I)(164mg,0.86mmol)和氟化钾(50mg,0.17mmol)在NMP(1ml)中的悬浮液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.13mL,0.86mmol)，并将混合物在Ar下加热至50℃，保持1小时。然后，反应用水稀释，通过
Figure BDA0004008743690000512
过滤，用乙酸乙酯萃取，并且将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:4)得到标题化合物(32mg,53％)，为黄色粘稠油状物([M+H]+348.3)。
步骤3：4-溴-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(步骤2)(32mg,0.9mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(0.5ml)中，加入N-溴琥珀酰胺(18mg,1.0mmol)，并将混合物加热至70℃，保持2小时。将反应浓缩并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:4)纯化，以得到标题化合物(20mg,51％)，为黄色固体([M+H,Br]+428.3)。
中间体12：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000521
步骤1：4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(CAS:1190313-39-3)(100mg,0.4mmol)和二苯基(三氟甲基)硫鎓三氟甲磺酸盐(436mg,1.1mmol)溶解在DMF(2ml)中，加入铜(138mg,2.2mmol)，并将混合物在密封管中在Ar下于60℃搅拌6小时。反应用乙酸乙酯稀释，有机物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至6:1)得到标题化合物(18mg,22％)，为白色固体([M+H,Cl]+221.0)。
步骤2：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
使用一般程序E1，将4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶转化为标题化合物([M+H,Cl]+351.2)。
中间体13：4-溴-3-环丙基-5-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000522
步骤1：4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
将4-溴-3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(中间体5)(500mg,1.9mmol)悬浮在水(15ml)中并加入氢氧化钠(380mg,9.5mmol)，并将反应加热至100℃，保持15小时。然后，反应用浓HCl酸化，并通过过滤分离所得固体，得到标题化合物(435mg,77％)，为淡褐色固体([M+H,Br]+282.1)。
步骤2：4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸甲酯
将4-溴-3-环丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤1)(300mg,1.1mmol)悬浮在二氯甲烷(2ml)中，并加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.5ml,5.3mol)和一水合对甲苯磺酸(20mg,0.1mmol)。将反应搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗制4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(389mg,1.1mmol)溶解在DCM/MeOH(6ml/3ml)混合物中，并加入三甲基硅烷基重氮甲烷(5.3ml，在己烷中的2M溶液，10.6mmol)。将反应搅拌15小时，然后将其浓缩至干。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷4:6)得到标题化合物(320mg,90％)，为无色胶状物([M+H,Br]+380.2)。
步骤3：(4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)甲醇
将4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸甲酯(步骤2)(320mg,0.8mmol)溶解在THF(10ml)中并冷却至-78℃，然后加入二异丁基氢化铝(3.37ml，在THF中1M，3.4mmol)，并将反应搅拌90分钟，然后加入第二份二异丁基氢化铝(3.37ml，在THF中1M，3.4mmol)，并将混合物再搅拌3小时。通过加入几滴水淬灭反应，通过加入1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷3:7)得到标题化合物(60mg,19％)，为淡灰色固体([M+H,Br]+354.2)。
步骤4：4-溴-3-环丙基-5-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
将(4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)甲醇(步骤3)(60mg,0.17mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(49μl,0.3mmol)，然后加入甲磺酰氯(16μL,0.2mmol)，并将反应搅拌30分钟。加入第二份三乙胺(49μl,0.3mmol)，然后加入甲磺酰氯(16μL,0.2mmol)，并将反应再搅拌3小时。将反应浓缩至干，重新溶解在DCM(1ml)中，并加入甲醇钠(2.0g,9.3mmol)。1小时后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取，并且将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:1)得到标题化合物(40mg,64％)，为无色固体([M+H,Br]+368.2)。
中间体14：4-溴-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690000541
步骤1：1-(2-溴-6-氟-3-(甲磺酰基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮
根据一般程序A，将(2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷用LDA(1.3当量)去质子化30分钟，并与2,2,2-三氟乙酸乙酯(2当量)反应，以得到粗制1-(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮，其直接使用。
将粗制1-(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.8g,5.1mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中并冷却至0℃。加入mCPBA(3.5g,11.2mmol)，使混合物达到环境温度并搅拌3小时。反应用二氯甲烷稀释，用1N NaOH反复洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷7:3)得到标题化合物(1.0g,56％)，为黄色油状物。
步骤32 4-溴-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
根据一般程序C，使1-(2-溴-6-氟-3-(甲磺酰基)苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(步骤1)与一水合肼(5当量)在THF中在环境温度反应1小时，以得到标题化合物([M+H,Br]+343.1)。
步骤3：4-溴-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
使用一般程序E2，将4-溴-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(步骤3)转化为标题化合物([M+H,Cl]+351.2)。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ8.37(d,1H,J＝9.1Hz),7.83(d,1H,J＝9.1Hz),5.85(s,2H),3.5-3.7(m,2H),3.41(s,3H),0.8-1.0(m,2H),0.00(s,8H)。
中间体15：4-溴-3-环丙基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690000551
向4-溴-3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(中间体13，步骤1)(3000mg,10.6mmol)、甲胺盐酸盐(1070mg,15.8mmol)和二异丙基乙胺(4ml,42.2mmol)在DMF(60ml)中的溶液中加入TBTU(4068mg,12.7mmol)，并将混合物搅拌16小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。反相制备型HPLC得到标题化合物(1.6g,51％)，为白色固体([M+H,Br]+296.0)。
中间体16：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690000552
步骤1：2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯甲酸乙酯
根据一般程序A，将(2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷用LDA(1.1当量)去质子化30分钟，并与氯甲酸乙酯(1.2当量)反应，以得到标题化合物。([M+H,Br]+292.3)。
步骤2：2-溴-6-氟-3-(甲磺酰基)苯甲酸乙酯
向2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯甲酸乙酯(步骤1)(100mg,0.3mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入mCPBA(153mg,0.7mmol)，并将反应在环境温度搅拌16小时。然后，反应用DCM稀释，用1N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(111mg，定量)，为淡黄色油状物。([M+H,Br]+325.0)。
步骤3：4-溴-5-(甲磺酰基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮
向2-溴-6-氟-3-(甲磺酰基)苯甲酸乙酯(步骤2)(1050mg,3.2mmol)在乙醇(13ml)中的冰冷溶液中加入一水合肼(157μL,3.2mmol)，然后加入三乙胺(0.45ml,0.8mmol)，并使反应达到环境温度。然后，将其加热至80℃，保持2小时，然后冷却至环境温度，所需产物沉淀出来并通过过滤分离。获得标题化合物(192mg,70％)，为淡黄色固体。([M+H,Br]+290.9)。
步骤4：4-溴-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇
向4-溴-5-(甲磺酰基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(步骤3)(540mg,1.9mmol)在DMF(20ml)中的冰冷溶液中加入三苯甲基氯(517mg,1.9mmol)，然后加入氢化钠(89mg，在矿物油中的60％分散液，2.2mmol)，移除冷却浴，并在环境温度将反应搅拌2小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:9至1:0)得到标题化合物(460mg,43％)，为无色固体。([M-H,Br]-533.3)。
步骤5：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
向4-溴-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇(步骤4)(250mg,0.5mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液中加入氯二氟乙酸钠(143mg,0.9mmol)和碳酸钾(194mg,1.4mmol)，并将混合物加热至80℃，保持30分钟。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷5:95至1:0)得到标题化合物(192mg,70％)，为淡黄色固体。([M+H-Tr,Br]+339.1)。
中间体17：4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
Figure BDA0004008743690000561
步骤1：3-溴-2-氰基-5-氟-吡啶-4-甲酸乙酯
根据一般程序A，将3-溴-5-氟吡啶甲腈用2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物在THF中的溶液(2.5当量)在-78℃去质子化1小时，然后与氰基甲酸乙酯反应，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.6(s,1H),4.60-4.44(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：4-溴-3-氧代-1,2-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向3-溴-2-氰基-5-氟-吡啶-4-甲酸乙酯(步骤1)(5.0g,18.3mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入一水合肼(1.9ml,36.6mmol)，并将反应加热至70℃，保持2小时。将反应浓缩至干，并且残余物通过反相HPLC纯化，以得到标题化合物(3.5g,80％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.15(s,1H),11.74(s,1H),8.88(s,1H)。
步骤3：4-溴-3-羟基-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向4-溴-3-氧代-1,2-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(步骤2)(3500mg,14.6mmol)在DMF(200ml)中的溶液中加入三苯甲基氯(4286mg,15.4mmol)和三乙胺(6.1mL,43.9mmol)，并将混合物搅拌12小时。将反应浓缩至干，并且残余物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:9至1:3)纯化，得到标题化合物(400mg,6％)，为黄色固体。([M-H,Br]-533.3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48(s,1H),7.44(t,1H),7.39-7.35(m,9H),7.21-7.17(m,6H)。
步骤4：4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向4-溴-3-羟基-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(步骤3)(50mg,0.1mmol)在乙腈(1.5ml)中的溶液中加入(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(32mg,0.2mmol)和碳酸铯(68mg,0.2mmol)，并将混合物加热至80℃，保持2小时。反应用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，以得到标题化合物(50mg,91％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.49(s,1H),7.45-7.16(m,16H)。
中间体18：2-(4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000581
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)(环丙基)硫烷
将4-溴-2-甲基苯硫醇(600mg,3.0mmol)溶解在DMF(12ml)中，在声波处理下用Ar向该溶液进行喷射，然后加入叔丁醇钾(398mg,3.6mmol)和环丙基溴(0.5ml,5.9mmol)，并将混合物加热至100℃，保持26小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水反复洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(737mg,59％)，为淡褐色油状物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.4-7.4(m,1H),7.3-7.3(m,1H),7.2-7.3(m,1H),2.2-2.2(m,3H),2.0-2.1(m,1H),1.1-1.1(m,2H),0.6-0.7(m,2H)。
步骤2：4-溴-1-(环丙基磺酰基)-2-甲基苯
使用一般程序G，将(4-溴-2-甲基苯基)(环丙基)硫烷(步骤1)转化为标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.7-7.8(m,1H),7.5-7.5(m,2H),2.7-2.7(m,3H),2.5-2.6(m,1H),1.3-1.4(m,2H),1.0-1.1(m,2H)。
步骤3：2-(4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，将4-溴-1-(环丙基磺酰基)-2-甲基苯(步骤2)转化为标题化合物。([M+H]+323.2)。
中间体19：2-(4-(环丙基磺酰基)-3-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000582
采用一般程序F，将4-溴-1-(环丙基磺酰基)-2-甲基苯(CAS:1310947-51-3,US2011/237791 A1)转化为标题化合物。([M+H]+343.2)。
中间体20：2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0004008743690000591
步骤1：4-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯磺酰胺
向二甲胺盐酸盐(2.1g,25.9mmol)和二异丙基乙胺(6.5ml,17.2mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入4-溴-2-氯苯磺酰氯(5.0g,17.2mmol)，并将混合物在环境温度搅拌2小时。然后，反应用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(4.3g,84％)，为淡褐色固体。([M+H,Br,Cl]+299.9)。
步骤2：2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
采用一般程序F，将4-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤1)转化为标题化合物。([M+H]+346.1)。
中间体21：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000592
步骤1：(2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
向溴-2-(二氟甲基)苯(400mg,1.9mmol)在DMF(6ml)中的脱气溶液中加入甲硫醇钠(271mg,3.9mmol)，并将混合物加热至100℃，保持3小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(0.22g,44％)，为黄色油状物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ8.0-8.0(m,1H),7.61(s,1H),7.4-7.5(m,2H),7.3-7.3(m,1H),7.02(s,1H),2.5-2.5(m,3H)。
步骤2：4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
向2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷(步骤1，224mg，1.3mmol)在DCM(4.5ml)中的冰冷溶液中加入溴(93μL,1.8mmol)，并将反应升温至环境温度温度并搅拌4天。反应用DCM稀释，用硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(0.29g,67％)，为黄色油状物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.74(br d,1H,J＝2.2Hz),7.55(tdd,1H,J＝1.0,2.2,8.5Hz),7.2-7.3(m,2H),6.95(t,1H,J＝1.0Hz),2.48(s,3H)。
步骤3：4-溴-2-(二氟甲基)-1-(甲磺酰基)苯
使用一般程序G，将4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(环丙基)硫烷(步骤2)转化为标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ8.0-8.1(m,1H),8.0-8.0(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.4-7.8(m,1H),3.1-3.1(m,3H)。
步骤4：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，将4-溴-2-(二氟甲基)-1-(甲磺酰基)苯(步骤3)转化为标题化合物。([M+H-C6H12]+500.2)。
中间体22：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000601
步骤1：4-溴-2-(氟甲基)-1-(甲磺酰基)苯
将(5-溴-2-(甲磺酰基)苯基)甲醇(CAS:773134-43-3,WO2011/138751A2)(780mg,2.9mmol)冷却至-78℃，加入二乙基氨基三氟化硫(0.5ml,3.5mmol)，并将反应搅拌1小时，然后升至0℃，保持2小时。然后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷3:7)得到标题化合物(400mg,6％)，为黄色固体。([M-H,Br]-533.3)。得到标题化合物(0.62g，75％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.9-8.0(m,1H),7.7-7.8(m,2H),5.64(s,1H),4.9-4.9(m,2H),3.25(s,3H)。
步骤2：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，将4-溴-2-(氟甲基)-1-(甲磺酰基)苯(步骤1)转化为标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.90-8.10(m,3H),5.70-6.00(m,2H),3.14(s,3H),1.37(s,12H)。
中间体23：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000611
步骤1：3-((4-溴-2-甲基苯基)硫)氧杂环丁烷
将4-溴-2-甲基苯硫酚(200mg,0.9mmol)和氧杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(CAS:26272-83-3,WO2012/138678A1)(275mg,1.1mmol)的脱气溶液加热至85℃，保持1小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷3:7)得到标题化合物(185mg,71％)，为无色油状物。([M+H,Br]+261.0)。
步骤2：3-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)氧杂环丁烷
使用一般程序G，将3-((4-溴-2-甲基苯基)硫)氧杂环丁烷(步骤2)转化为标题化合物。([M+H+MeCN,Br]+334.1)。
步骤4：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
使用一般程序F，将3-((4-溴-2-甲基苯基)磺酰基)氧杂环丁烷转化为标题化合物。([M+H+MeCN]+380.3)。
中间体24：2-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000612
步骤1：4-溴-1-乙基硫烷基-2-甲基-苯
在0℃向1-乙基硫烷基-2-甲基-苯(CAS:3695-36-1)(30.0g,197.0mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中加入溴(40.0g,256.0mmol)，随后将反应在环境温度搅拌1小时。将反应浓缩，以得到的标题化合物(40.0g,87％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.23(t,J＝7.34Hz,3H)2.23(s,3H)2.93(q,J＝7.34Hz,2H)7.18(d,J＝8.31Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)。
步骤2：4-溴-1-乙基磺酰基-2-甲基-苯
使用一般程序G，将4-溴-1-乙基硫烷基-2-甲基-苯(步骤1)转化为标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.89-7.82(m,1H),7.55-7.50(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.67(s,3H),1.27(t,3H)步骤3：2-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
使用一般程序F，将4-溴-1-乙基磺酰基-2-甲基-苯(步骤2)转化为标题化合物。([M+H]+229.1)。
中间体25：2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000621
步骤1：1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯
使用一般程序G，将1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯(CAS:1351167-83-3,WO2011/146335 A1)转化为标题化合物。([M+H+MeCN,Br]+267.0)。
步骤2：2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，在70℃将1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯(步骤1)转化为标题化合物。([M+H-C6H12]+233.1)。
中间体26：2-(2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000631
步骤1：1-溴-2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯
向1,4-二溴-2,5-二甲基苯(2.0g,7.6mmol)、L-脯氨酸(0.7g,6.1mmol)和碘化铜(l)(1.2g,6.1mmol)在DMSO(20mL)中的混合物中加入氢氧化钠(0.2g,6.1mmol)和甲烷亚磺酸钠(1.0g,9.9mmol)。将混合物在氮气氛下在120℃搅拌20小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:4)进行纯化，得到为黄色固体的标题化合物(627mg,13％)。([M+H,Br]+263.0)。
步骤2：2-(2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
使用一般程序F，在95℃将1-溴-2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯(步骤1)转化为标题化合物。([M+H]+311.2)。
中间体27：2-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000632
步骤1：4-溴-1-(二氟甲基硫烷基)-2-甲基-苯
向1-(二氟甲基硫烷基)-2-甲基-苯(CAS:1450743-54-0,Organic Letters,2013,5036–5039)(15.0g,86.1mmol)在庚烷(162ml)中的溶液中加入溴(15.1g,94.7mmol)，并将混合物在环境温度搅拌12小时，然后，反应用乙酸乙酯稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(15.0g,69％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.40-7.31(m,2H),6.97-6.61(m,1H),2.50(s,3H)。
步骤2：4-溴-1-(二氟甲磺酰基)-2-甲基-苯
使用一般程序G，将4-溴-1-(二氟甲基硫烷基)-2-甲基-苯(步骤1)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),6.37-6.05(m,1H),2.71(s,3H)。
步骤3：2-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
使用一般程序F，在80℃将4-溴-1-(二氟甲磺酰基)-2-甲基-苯(步骤1)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),6.38-5.97(m,1H),2.71(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体28：2-[4-(环丙基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000641
步骤1：1-(环丙基甲基硫烷基)-2-甲基-苯
向邻甲苯硫酚(2.0g,16.1mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.4g,32.2mmol)和(溴甲基)环丙烷(1.6mL,16.1mmol)。将混合物在50℃搅拌12小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，以得到标题化合物(3.0g，定量)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.24-0.30(m,2H)0.56-0.63(m,2H)1.01-1.15(m,1H)2.40(s,3H)2.84(d,J＝7.00Hz,2H)7.05-7.12(m,1H)7.12-7.20(m,2H)7.27-7.33(m,1H)。
步骤2：4-溴-1-(环丙基甲基硫烷基)-2-甲基-苯
向1-(环丙基甲基硫烷基)-2-甲基-苯(步骤1)(3.0g,16.8mmol)在己烷(35ml)中的溶液中加入溴(2.7g,16.9mmol)，并将混合物在环境温度搅拌3小时，然后，反应用乙酸乙酯稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(3.7g,86％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.01-0.07(m,2H)0.34-0.42(m,2H)0.76-0.90(m,1H)2.14(s,3H)2.16-2.19(m,1H)2.17-2.18(m,1H)2.59(d,J＝7.00Hz,2H)2.62(d,J＝7.00Hz,1H)6.93(d,J＝8.25Hz,1H)6.91-6.94(m,1H)7.03-7.06(m,1H)7.08-7.10(m,1H)7.09(d,J＝2.25Hz,1H)。
步骤3：4-溴-1-(环丙基甲磺酰基)-2-甲基-苯
使用一般程序G，将4-溴-1-(环丙基甲基硫烷基)-2-甲基-苯(步骤2)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.13-0.18(m,2H)0.53-0.58(m,2H)0.90-1.03(m,1H)2.65(s,3H)3.04(d,J＝7.25Hz,2H)7.49-7.54(m,2H)7.88(d,J＝8.25Hz,1H)。
步骤4：2-[4-(环丙基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，在70℃将4-溴-1-(环丙基甲磺酰基)-2-甲基-苯(步骤3)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.12(q,J＝5.13Hz,2H)0.47-0.56(m,2H)0.95(quint,J＝7.65,7.65,7.65,7.65,4.85,4.85Hz,1H)1.36(s,12H)2.68(s,3H)3.05(d,J＝7.13Hz,2H)7.74(s,1H)7.77(d,J＝7.88Hz,1H)8.01(d,J＝7.88Hz,1H)。
中间体29：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-丙基磺酰基-苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000651
步骤1：1-甲基-2-丙基硫烷基-苯
向邻甲苯硫酚(2.0g,16.1mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.4g,32.2mmol)和1-碘丙烷(4.3mL,29.0mmol)。将混合物在60℃搅拌12小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，以得到标题化合物(2.5g,94％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.30-7.26(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.12-7.07(m,1H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(s,3H),1.71(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：4-溴-2-甲基-1-丙基硫烷基-苯
向1-甲基-2-丙基硫烷基-苯(步骤1)(2.5g,15.0mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入溴(2.6g,16.5mmol)，并将混合物在环境温度搅拌3小时，然后，反应用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(3.6g,98％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.01-0.07(m,2H)0.34-0.42(m,2H)0.76-0.90(m,1H)2.14(s,3H)2.16-2.19(m,1H)2.17-2.18(m,1H)2.59(d,J＝7.00Hz,2H)2.62(d,J＝7.00Hz,1H)6.93(d,J＝8.25Hz,1H)6.91-6.94(m,1H)7.03-7.06(m,1H)7.08-7.10(m,1H)7.09(d,J＝2.25Hz,1H)。
步骤3：4-溴-2-甲基-1-丙基磺酰基-苯使用一般程序G，将4-溴-2-甲基-1-丙基硫烷基-苯(步骤2)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.87-7.83(m,1H),7.54-7.50(m,2H),3.11-3.07(m,2H),2.67(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤4：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-丙基磺酰基-苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷采用一般程序F，在90℃将4-溴-1-(环丙基甲磺酰基)-2-甲基-苯(步骤3)转化为标题化合物。([M+H]+311.2)。
中间体30：2-(4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000661
步骤1：1-异丙基硫烷基-2-甲基-苯
向邻甲苯硫酚(2.0g,16.1mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.4g,32.2mmol)和2-溴丙烷(3.1mL,29.0mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，以得到标题化合物(2.5g,94％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.40-7.36(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.18-7.12(m,2H),3.38(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.42(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
步骤2：4-溴-2-甲基-1-丙基硫烷基-苯向1-异丙基硫烷基-2-甲基-苯(步骤1)(2.5g,15.0mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入溴(2.6g,16.5mmol)，并将混合物在环境温度搅拌3小时，然后，反应用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(3.6g,98％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.20(m,1H),3.33(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),2.38(s,3H),1.31(s,3H),1.29(s,3H)。
步骤3：4-溴-1-异丙基磺酰基-2-甲基-苯
使用一般程序G，将4-溴-2-甲基-1-丙基硫烷基-苯(步骤2)转化为标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),3.24(d,J＝6.8Hz,1H),2.66(s,3H),1.31(s,3H),1.29(s,3H)。
步骤4：2-(4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷采用一般程序F，在90℃将4-溴-1-(环丙基甲磺酰基)-2-甲基-苯(步骤3)转化为标题化合物。([M+H]+325.1)。
中间体31：N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0004008743690000671
步骤1：4-溴-N,2-二甲基-苯磺酰胺
向甲胺盐酸盐(0.6g,8.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2.5mL,17.8mmol)和4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯(2.0g,7.4mmol)，并将反应在环境温度搅拌1小时。反应用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(1.9g,92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),4.68(br s,1H),2.64(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤2：N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺使用一般程序F，在90℃将4-溴-N,2-二甲基-苯磺酰胺(步骤2)转化为标题化合物。([M+H]+312.1)。
中间体32：叔丁基-二甲基-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基乙氧基]硅烷
Figure BDA0004008743690000681
步骤1：叔丁基-二甲基-[2-(邻甲苯基硫烷基)乙氧基]硅烷
向邻甲苯硫酚(2.0g,16.1mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.4g,32.2mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(6.0mL,29.0mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，以得到标题化合物(7.5g,82％)，为无色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.12-7.07(m,1H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),0.90(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤2：2-(4-溴-2-甲基-苯基)硫烷基乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷向叔丁基-二甲基-[2-(邻甲苯基硫烷基)乙氧基]硅烷(步骤1)(7.5g,13.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入溴(2.3g,14.6mmol)，并将混合物在环境温度搅拌3小时，然后，反应用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(9.0g,65％)，为黄色液体，直接用于下一步中。
步骤3：2-(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
使用一般程序G，将2-(4-溴-2-甲基-苯基)硫烷基乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(步骤2)转化为标题化合物。([M+H]+393.0)。
步骤4：叔丁基-二甲基-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基乙氧基]硅烷
采用一般程序F，在90℃将2-(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(步骤3)转化为标题化合物。([M+H]+441.1)。
中间体33：4,4,5,5-四甲基-2-[3-甲基-4-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000691
步骤1：4-溴-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯
在氮气下，在-78℃向4-溴-1-环丙基磺酰基-2-甲基-苯(中间体18，步骤2)(500mg,1.8mmol)在THF(23mL)中的溶液中加入LiHMDS(2.18mL，在THF中1M，2.18mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后加入碘甲烷(515mg,3.6mmol)，并将混合物加热至20℃并再搅拌15小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯5:1)纯化，以得到标题化合物(0.45g,86％)，为无色胶状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.84-7.80(m,1H),7.51-7.47(m,2H),3.48(s,1H),2.66(s,3H),1.63-1.60(m,2H),1.29(s,3H),0.88-0.84(m,2H)。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-[3-甲基-4-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，在80℃将4-溴-2-甲基-1-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯(步骤2)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),2.72(s,3H),1.66(br d,J＝2.0Hz,2H),1.42-1.37(m,15H),0.89-0.84(m,2H)。
中间体34：2-[4-(甲氧基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000692
步骤1：4-溴-1-(甲氧基甲基硫烷基)-2-甲基-苯
向氯甲基甲基醚(0.28mL,3.7mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(680mg,4.9mmol)和4-溴-2-甲基-苯硫酚(500mg,2.5mmol)。将混合物在50℃搅拌12小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(正庚烷)得到标题化合物(220mg,36％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.34-7.30(m,1H),7.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),4.87-4.83(m,2H),3.35(s,3H),2.29(s,3H)。
步骤2：4-溴-1-(甲氧基甲磺酰基)-2-甲基-苯
使用一般程序G，将4-溴-1-(甲氧基甲基硫烷基)-2-甲基-苯(步骤2)转化为标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),4.54(s,2H),3.64(s,3H),2.67(s,3H)。
步骤3：2-[4-(甲氧基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，在70℃将4-溴-1-(甲氧基甲磺酰基)-2-甲基-苯(步骤3)转化为标题化合物，并在下一步中使用粗制品。
中间体35：2-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0004008743690000701
步骤1：2-溴-1-(二氟甲基)-4-甲基-苯
历经0.5小时向2-溴-4-甲基苯甲醛(5.0g,25.1mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中缓慢加入二乙基氨基三氟化硫(6.1g,37.7mmol)，并将反应搅拌16小时。反应用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地洗涤并浓缩。快速柱色谱法(正庚烷)得到标题化合物(3.6g,65％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.04-6.72(m,1H),2.47-2.29(m,3H)。
步骤2：1-(二氟甲基)-4-甲基-2-甲基硫烷基-苯
在氮气下向2-溴-1-(二氟甲基)-4-甲基-苯(步骤1)(3.6g,16.3mmol)在THF(67mL)中的冷却(-78℃)溶液中加入正丁基锂(7.2mL，在己烷中的2.5M溶液，18mmol)，并将混合物搅拌0.5小时，然后加入(甲基二硫烷基)甲烷(2.0g,21.5mmol)，并将混合物再搅拌1小时。然后加入饱和氯化铵并使反应物达到环境温度，并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机物浓缩，以得到标题化合物(2.5g,82％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.16-6.84(m,2H),2.48(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤3：1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-苯
向1-(二氟甲基)-4-甲基-2-甲基硫烷基-苯(步骤2)(100mg,0.5mmol)在正庚烷(1mL)中的溶液中加入溴(93mg,0.6mmol)，并将混合物在环境温度搅拌12小时，然后，反应用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(90mg,63％)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.75(s,1H),7.25(s,1H),7.11-6.77(m,1H),2.47(s,3H),2.42(s,3H)。
步骤4：1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯
向冷却至0℃的1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基硫烷基-苯(步骤3)(1.0g,3.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯-过氧苯甲酸(0.6g,3.0mmol)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后，反应物用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷3:7)得到标题化合物(800mg,57％)，为白色固体。([M+H,Br]+282.0)。
步骤5：2-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，在80℃将1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯(步骤4)转化为标题化合物。([M+H]+331.2)。
中间体36：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑
Figure BDA0004008743690000721
步骤1：2-溴-6-氟-3-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯
根据一般程序A，将2-溴-4-氟-1-甲基硫烷基-苯用LDA(1.2当量)去质子化0.5小时，并与氯甲酸乙酯(1.5当量)反应1小时，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.21-7.17(m,1H),7.14-7.08(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.48(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-溴-6-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸乙酯
使用一般程序G，将2-溴-6-氟-3-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯转化为标题化合物。([M+H,Br]+326.9)。
步骤3：4-溴-5-甲磺酰基-1,2-二氢吲唑-3-酮
在0℃向2-溴-6-氟-3-甲磺酰基-苯甲酸乙酯(步骤2)(10.8g,33.2mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入水合肼(2.2g,44.4mmol)和三乙胺(4.6mL,33.2mmol)，然后将反应加热至80℃，保持4小时。冷却至环境温度后，通过过滤分离标题化合物(5.0g mg,52％)，为灰白色固体。([M+Na,Br]+314.8)。
步骤4：4-溴-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
在氮气气氛下，在0℃向4-溴-5-甲磺酰基-1,2-二氢吲唑-3-酮(步骤3)(200mg,0.7mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(41mg，在矿物油的60％分散液，1.0mmol)和三苯甲基氯(211mg,0.8mmol)。移除冷却浴并在达到环境温度时将反应搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯反复萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1:1)得到标题化合物(150mg,41％)，为白色固体。([M+Na,Br]+556.9)。
步骤5：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑
向4-溴-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇(步骤4)(1.0g,1.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氯二氟乙酸钠(0.6g,3.8mmol)和碳酸钾(0.8g,5.6mmol),并将反应加热至80℃，保持30分钟。将反应过滤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯/正庚烷1:3)得到标题化合物(0.9g,71％)，为白色固体。([M+Na,Br]+605.0
中间体37：4-氯-3-环丙基-2-三甲基硅烷基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吲哚-5-甲腈
Figure BDA0004008743690000731
步骤1：4-溴-3-氯-2-碘苯胺如WO2013/33228A1中所述制备。
步骤2：5-溴-4-氯-3-环丙基-2-(三甲基硅烷基)-1H-吲哚
将4-溴-3-氯-2-碘苯胺(步骤1)(441mg,1.3mmol)、(环丙基乙炔基)三甲基硅烷(159μl,1.5mmol)、氯化锂(56mg,1.33mmol)和碳酸钠(281mg,2.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物用氩气喷射，然后加入[1,1'-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(49mg,66μmol)。将反应在密封管中加热至100℃，保持16小时，然后，反应用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷4:1)进行纯化，得到为黄色固体的标题化合物(185mg,39％)。([M+H,Cl,Br]+342.2)。
步骤3：5-溴-4-氯-3-环丙基-2-(三甲基硅烷基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚
使用一般程序E1，将5-溴-4-氯-3-环丙基-2-(三甲基硅烷基)-1H-吲哚在THF中转化为标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.44(d,1H,J＝8.7Hz),7.22(d,1H,J＝8.9Hz),5.4-5.5(m,2H),3.7-3.8(m,1H),3.6-3.8(m,1H),3.3-3.5(m,2H),2.12(tt,1H,J＝5.2,8.3Hz),1.1-1.2(m,2H),0.7-0.8(m,2H),0.5-0.6(m,9H),0.1-0.1(m,9H)。
步骤4：4-氯-3-环丙基-2-三甲基硅烷基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吲哚-5-甲腈
将5-溴-4-氯-3-环丙基-2-(三甲基硅烷基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(步骤3)(170mg,0.3mmol)和氰化锌(34mg,0.3mmol)悬浮在DMF(3ml)中。反应混合物用氩气喷射，并将反应在微波中在150℃加热30分钟。反应用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取多次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷4:1)进行纯化，得到为黄色固体的标题化合物(57mg,46％)。([M+H,Cl]+301.2)。
中间体38：2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
Figure BDA0004008743690000741
步骤1：1-苄基硫烷基-4-溴-2-(二氟甲基)苯
向苄基硫醇(2.4g,19.4mmol)在DMF(20mL)中的冰冷溶液中加入氢化钠(0.8g，在矿物油中的60％分散液，20mmol)，0.5小时后，加入4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟-苯(3.0g,13.3mmol)，并将反应再搅拌0.5小时。反应用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：庚烷＝0:1至5:95)得到标题化合物(3.8g,83％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(td,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.27-7.22(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.07-6.75(m,1H),4.03(s,2H)。
步骤2：4-溴-2-(二氟甲基)苯磺酰氯
向1-苄基硫烷基-4-溴-2-(二氟甲基)苯(200mg,0.6mmol)在乙腈(5mL)中的冰冷溶液中加入乙酸(182mg,3.0mmol)和水(0.05mL,3.mmol)，并加入N-氯代丁二酰亚胺(243mg,1.8mmol)，并将混合物搅拌1小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：庚烷1:10)得到标题化合物(150mg,65％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.16-8.12(m,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.67-7.38(m,1H)。
步骤3：4-溴-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺
向4-溴-2-(二氟甲基)苯磺酰氯(步骤2)(2.6g,6.8mmol)在乙腈(20mL)中的冰冷溶液中加入二甲胺盐酸盐(1.7g,20.4mmol)，然后加入吡啶(1.65mL,20.4mmol)，并将混合物搅拌0.5小时。反应用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:5)得到标题化合物(1.6g,71％)，为白色固体。([M+H,Br]+315.9)。
步骤4：2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
采用一般程序F，在80℃将4-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤3)转化为标题化合物。([M+H]+362.2)。
实例
Figure BDA0004008743690000751
Figure BDA0004008743690000761
Figure BDA0004008743690000771
Figure BDA0004008743690000781
Figure BDA0004008743690000791
Figure BDA0004008743690000801
Figure BDA0004008743690000811
Figure BDA0004008743690000821
Figure BDA0004008743690000831
Figure BDA0004008743690000841
Figure BDA0004008743690000851
Figure BDA0004008743690000861
Figure BDA0004008743690000871
Figure BDA0004008743690000881
Figure BDA0004008743690000891
Figure BDA0004008743690000901
Figure BDA0004008743690000911
Figure BDA0004008743690000921
实例56：3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000931
步骤1：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序D，使4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(CAS:1416713-66-0,US2014/128374A1)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸(1.1当量)在100℃反应。([M+H]+372.2)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)(40mg,0.1mmol)溶解在二噁烷/DCM(2.0/0.5ml)中，并加入HCl(50μL，在二噁烷中的4N溶液，0.2mmol)。将反应搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(23mg,67％)，为灰白色固体。([M+H]+288.1)。
步骤3：3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤2)(23mg,0.1mmol)悬浮在DCM(1.5ml)中，并加入N-溴代丁二酰亚胺(14mg,0.1mmol)。将反应搅拌2小时，然后将其浓缩至干。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷4:6至1:0)得到标题化合物(185mg,71％)，为白色固体。([M+H,Br]+366.1)。
实例57&58：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶&3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000941
步骤1：4-氯-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮
根据一般程序C，使2-氯-4-氟烟酸乙酯与水合肼(1当量)和三乙胺(1当量)在乙醇中于80℃反应，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+170.0)。
步骤2：4-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
在氮气气氛下，在0℃向DMF(1mL)中的4-氯-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(20mg,0.1mmol)中加入氢化钠(6mg，在矿物油中的60％分散液，0.1mmol)和三苯甲基氯(33mg,0.1mmol)。移除冷却浴并在达到环境温度时将反应搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯反复萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:1)得到标题化合物(19mg,37％)，为淡黄色固体。([M+H]+412.3)。
步骤3：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
根据一般程序D，由4-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+546.2)。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶&3-甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(步骤3)(51mg,0.1mmol)和碳酸钾(39mg,0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(20μL,0.2mmol)。将反应在密封管中在80℃搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至1:4)得到作为混合物(4:1)的标题化合物(27mg,35％)，为白色固体。([M+H]+596.3&560.3)。
步骤5：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶&3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序H，使3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的混合物(步骤4)脱保护，以得到标题化合物，通过制备型反相HPLC分离。([M+H]+354.1&318.2)。
实例59：5-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)苯胺
Figure BDA0004008743690000951
步骤1：3-环丙基-4-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序D，由4-氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(中间体1)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸铯于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+332.1)。
步骤2：5-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)苯胺
在压力管中，在-78℃向3-环丙基-4-(3-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)(30mg,0.1mmol)中加入冷凝氨(约3mL)。然后将管密闭，然后升温至环境温度并搅拌8天。蒸发氨并进行快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:1至1:0)，得到标题化合物(6mg,21％)，为白色固体。([M+H]+329.1)。
实例60：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690000961
步骤1：3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(产物56)(648mg,1.8mmol)在THF(20ml)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.6ml,17.7mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg,0.2mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌36小时，然后将其真空浓缩。残余物用乙酸乙酯重新溶解并用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(DCM:MeOH1:0至9:1)得到标题化合物(689mg,78％)，为黄色固体。([M+H]+452.1)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)(102mg,0.2mmol)溶解在DMSO(2.5ml)中。加入2-甲基-2硫代假脲硫酸盐(63mg,0.2mmol)和碳酸铯(295mg,0.9mmol)。将反应混合物在100℃加热15小时。使反应混合物冷却至RT，然后加入硅胶。将悬浮物在高真空中浓缩。粗制混合物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至1:0)纯化，以得到标题化合物(40mg，42％产率)，为淡黄色胶状物。([M+H]+418.1)。
步骤3：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序G，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤2)氧化为标题化合物。([M+H]+450.2)。
步骤4：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序I，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤3)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+366.0)。
实例61：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0004008743690000971
步骤1：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
在环境温度将3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(中间体60，步骤1)(40mg,0.1mmol)、氰化锌(10mg,0.1mmol)和肆-三苯基膦钯(15mg,0.01mmol)悬浮在DMF(1ml)中。将反应混合物加热至150℃，保持0.5小时。将硅胶加入到反应混合物中并浓缩。粗制混合物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至1:0)纯化，以得到标题化合物(16mg，44％产率)，为黄色固体。([M+H]+397.2)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
使用一般程序I，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+313.1)。
实例62：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0004008743690000981
将3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例16)(20mg,0.1mmol)悬浮在氢氧化钠水溶液(0.5ml,6M,3.0mmol)中，并将混合物加热至100℃，保持16小时。将反应冷却至环境温度，用37％ HCl酸化并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8mg，36％产率)，为白色固体。([M+H]+372.2)。
实例63：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
Figure BDA0004008743690000982
步骤1：2-溴-3-(环丙基(羟基)甲基)-4-氟苯甲腈
根据一般程序A，将2-溴-4-氟苯甲腈用LDA(1.3当量)处理10分钟，然后加入环丙烷甲醛(1.4当量)。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.62(dd,1H,J＝5.2,8.7Hz),7.1-7.2(m,1H),4.4-4.6(m,1H),2.4-2.6(m,1H),1.5-1.6(m,1H),0.7-0.8(m,1H),0.5-0.6(m,3H)。
步骤2：2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟苯甲腈
使用一般程序B1，将2-溴-3-(环丙基(羟基)甲基)-4-氟苯甲腈氧化，以得到标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.7-7.8(m,1H),7.2-7.3(m,1H),2.24(dtt,1H,J＝1.0,4.5,7.8Hz),1.4-1.5(m,2H),1.2-1.3(m,2H)
步骤3：3-(环丙烷羰基)-4-氟-2-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)苯甲腈
根据一般程序D，由2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟苯甲腈(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于90℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+358.2)。
步骤4：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
根据一般程序C，使3-(环丙烷羰基)-4-氟-2-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)苯甲腈(步骤3)与水合肼(5当量)在THF中在环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H]+352.3)。
实例64：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇
Figure BDA0004008743690000991
步骤1：7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将N-溴代丁二酰亚胺(109mg,0.6mmol)、3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例1)(100mg,0.3mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃搅拌24小时。将反应直接通过制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(30mg,24％)，为绿色固体。([M+H,Br]+405.8)。
步骤2：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇
7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤3)(60mg,0.2mmol)、氢氧化钾(33mg,0.6mmol)、Pd2(dba)2(5mg,0.03mmol)、tBuXPhos(4mg，0.01mmol，0.060当量)在二噁烷(1.5mL)和水(1mL)中的混合物中，并且将混合物在氮气气氛下在90℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(6mg,10％)，为黄色固体。([M+H]+343.9)
实例65：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001001
步骤1：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序D，使用碳酸钾作为碱，使3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(中间体60，步骤1)与噻吩-3-硼酸在90℃反应。([M+H]+454.2)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序I2，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+370.2)。
实例66：3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001002
步骤1：3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶
向4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(实例57，步骤3)(100mg,0.2mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(120mg,0.4mmol)和碘乙烷(0.04mL,0.6mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应过滤并浓缩。通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯3:1)纯化，以得到标题化合物(60mg,54％)，为白色固体。([M+H]+574.3)。
步骤2：3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序H，将3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+332.1)。
实例67：3-环丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001011
步骤1：2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-环丙基-甲醇
根据一般程序A，使2-溴-4-氯-5-氟-吡啶与LDA(1.2当量)反应30分钟，然后加入环丙烷甲醛(1.4当量)。([M+H,Br]+280.0)
步骤2：2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-环丙基-甲酮
使用一般程序B1，将2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-环丙基-甲醇氧化，以得到标题化合物。([M+H,Br]+278.0)。
步骤3：[4-氯-5-氟-2-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]-环丙基-甲酮
根据一般程序D，由2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-环丙基-甲酮(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+368.1)。
步骤4：3-环丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使4-氯-5-氟-2-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]-环丙基-甲酮(步骤3)与水合肼(5当量)在二噁烷中于60℃反应，以得到标题化合物。([M+H]+346.1)。
实例68&69：3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈&3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
Figure BDA0004008743690001021
步骤1：2-溴-3-氰基-6-氟苯甲酸乙酯
根据一般程序A，将2-溴-4-氟苯甲腈用LDA(1.2当量)去质子化0.5小时，并与氯甲酸乙酯(1.2当量)反应0.5小时，以得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(dd,J＝8.86,5.64Hz,1H)7.70(t,J＝8.76Hz,1H)4.44(q,J＝7.05Hz,2H)1.34(t,J＝7.05Hz,3H)。
步骤2：4-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-甲腈
根据一般程序C，将2-溴-3-氰基-6-氟苯甲酸乙酯(步骤1)与水合肼(1当量)和三乙胺(1当量)在乙醇中于80℃反应，以得到标题化合物。([M+H,Br]+240.0)。
步骤3：4-溴-3-羟基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈
在氮气气氛下，在0℃向DMF(5mL)中的4-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-5-甲腈(步骤2)(180mg,0.8mmol)中加入氢化钠(36mg，在矿物油中的60％分散液，0.9mmol)和三苯甲基氯(232mg,0.8mmol)。移除冷却浴并在达到环境温度时将反应搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至1:1)得到标题化合物(136mg,36％)，为白色固体。([M+Na]+502.1)。
步骤4：3-羟基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈
按照一般程序D，由4-溴-3-羟基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈(步骤3)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸铯于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M-H]-568.4)。步骤5：3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈和3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
向3-羟基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈(步骤3)(49mg,0.1mmol)和碳酸钾(48mg,0.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(20μL,0.2mmol)。将反应在密封管中在80℃搅拌50分钟。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈&3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈，为粗制混合物，直接使用。
使用一般程序H，使3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈&3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈的混合物(步骤4)脱保护，以得到标题化合物，通过制备型反相HPLC分离。([M+H]+342.2&378.2)。
实例70：3-环丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001031
步骤1：环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮
根据一般程序A，将2,4,6-三氯吡啶用LDA(0.9当量)去质子化1小时，并与环丙烷甲醛(1.2当量)反应1.5小时，以得到粗制环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲醇，使用一般程序B1将直接氧化，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+250.1)。
步骤2：4,6-二氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序C，使环丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮(步骤1)与水合肼(5当量)在乙醇中于环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+228.1)。
步骤3：3-环丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据一般程序D，由4,6-二氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H,Cl]+362.3)。
步骤4：6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序E2，对6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤3)(50mg,0.1mmol)进行SEM保护。将粗产物溶解在2M甲醇钠在MeOH(2mL)中的溶液中，并将反应在微波中加热至130℃，保持30分钟。将反应混合物浓缩，重新溶解在三氟乙酸(1mL)中，加入乙二胺(0.1ml,1.4mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应浓缩，残余物通过反相色谱法纯化，以得到标题化合物(3mg,5％)，为白色固体。([M+H]+358.2)。
实例71：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001051
步骤1：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇(实例57，步骤3)(45mg,0.1mmol)和碳酸钾(35mg,0.3mmol)在DMF(0.8mL)中的混合物中加入1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]碘氧杂戊环-3(1H)-酮(40mg,0.3mmol)。在环境温度反应16小时，然后加入第二份碳酸钾(35mg,0.3mmol)和1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]碘氧杂戊环-3(1H)-酮(40mg,0.3mmol)，并将混合物再搅拌16小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷0:1至1:4)得到标题化合物(12mg,22％)，为无色胶状物。([M+H]+614.4)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序H，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+372.2)。
实例72：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001061
步骤1：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
向3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例62)(147mg,0.4mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(73μl,0.8mmol)和一水合对甲苯磺酸(15mg,0.1mmol)，并将反应搅拌7小时。将反应浓缩，得到粗制标题化合物(181mg，定量)，为褐色泡沫状物。([M+H]+456.3)。
步骤2：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
向DMF(1ml)中的3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(45mg,0.1mmol)中加入TBTU(48mg,0.2mmol)，然后加入三乙胺(41μL,0.3mmol)。0.5小时后，加入氢氧化铵(39μL,1mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应浓缩，重新溶解在HCl(0.5ml，在二噁烷中4N，2mmol)中，并将反应在50℃搅拌6小时，然后再次将反应浓缩至干。通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(3mg,8％)，为灰白色固体。([M+H]+371.3)。
实例73：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001071
类似于实例72，由3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例72，步骤1)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+385.3)。
实例74：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
Figure BDA0004008743690001072
步骤1：3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg,1.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(197μl,2.2mmol)和一水合对甲苯磺酸(35mg,0.2mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应浓缩并进行快速柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯3:7)，得到标题化合物(374mg,82％)，为无色油状物。([M+H]+251.1)。
步骤2：(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
在氩气下向冷却至-78℃的3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(步骤1)(1.1g,4.6mmol)在THF(34ml)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(9.11ml，在THF中1M，9.1mmol)，并将混合物在该温度搅拌30分钟，然后使其达到环境温度。将反应再次冷却至-78℃并加入水(0.3ml)，并将反应再次恢复至环境温度，加入Na2SO4，随后过滤并浓缩，得到标题化合物(670mg,63％)，为白色固体.([M+H]+223.2)。
步骤3：3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡唑
向(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(步骤2)(300mg,1.4mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(136μl,1.6mmol)和一水合对甲苯磺酸(26mg,0.1mmol)，并将反应搅拌16小时。加入几滴三乙胺，将反应浓缩并进行快速柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯1:1)，得到标题化合物(354mg,66％)，为淡黄色油状物。([M+H]+307.1)。
步骤4：3-环丙基-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡唑
向3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡唑溶液(步骤3)(402mg,1.3mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(413mg,1.8mmol)，并将反应在环境温度搅拌20小时。反应用二氯甲烷稀释，用10％硫代硫酸钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:3)得到标题化合物(400mg,68％)，为淡黄色油状物。([M+H]+433.1)。
步骤5：(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)甲醇
在氩气气氛下，向3-环丙基-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡唑(步骤4)(50mg,0.1mmol)在THF(0.2ml)中的冰冷溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(98μl，在THF中的1.3M溶液，0.1mmol。将反应升温至环境温度，保持5分钟，然后冷却回0℃，然后用3-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲醛(28mg,0.1mmol)溶解在THF(0.1ml)中的溶液淬灭，然后将反应在环境温度搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:9至4:1)得到标题化合物(40mg,62％)，为灰白色固体。([M+H]+505.4)。
步骤6：(3-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)甲醇
将(3-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)甲醇(步骤5)(41mg,0.1mmol)溶解在HCl(1.0ml，在二噁烷中4N，4.1mmol)中，并加入水(15μl,0.1mmol)。随后将反应混合物在45℃搅拌5分钟，然后将其浓缩，以得到粗制标题化合物(40mg，定量)，为淡黄色胶状物。([M+H]+337.2)。
步骤7：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪
向(3-环丙基-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)甲醇(步骤6)(30mg,0.1mmol)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液中加入Dess-Martin氧化剂(76mg,0.2mmol)，并将混合物在环境温度搅拌10分钟。然后加入一水合肼(48μl,0.5mmol)，并将反应再搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(DCM:MeOH 1:0至1:9)得到标题化合物(3mg,9％)，为淡黄色固体。([M+H]+329.2)。
实例75：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001091
步骤1：(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(环丙基)甲醇
根据一般程序A，使(2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷与LDA(1.1当量)反应1小时，然后加入环丙烷甲醛(1.2当量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 6.98-7.11(m,1H)6.91-6.98(m,1H)5.25(d,J＝4.63Hz,1H)4.15(ddd,J＝8.66,4.53,1.31Hz,1H)2.24(s,3H)1.16-1.35(m,1H),0.11-0.49(m,4H)。
步骤2：(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(环丙基)甲酮
使用一般程序B1，将(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(环丙基)甲醇(步骤1)氧化，以得到标题化合物。([M+H,Br]+291.0)。
步骤3：环丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮
根据一般程序D，由4,6-二氯-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸铯于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+379.2)。
步骤4：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑
根据一般程序C，使环丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(步骤2)与水合肼(15当量)于150℃在乙醇中(微波)反应，以得到标题化合物。([M+H]+373.2)。
实例76：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001101
向3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑(实例74)(23mg,0.1mmol)在DCM(1ml)中的冰冷溶液中加入间氯过氧苯甲酸溶液(124μl，在DCM中的0.5M溶液，0.1mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(DCM:MeOH 1:0至1:9)得到标题化合物(15mg,59％)，为白色固体。([M+H]+389.2)。
实例77：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001102
向3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑(实例74)(26mg,0.1mmol)在DCM(1ml)中的冰冷溶液中加入间氯过氧苯甲酸溶液(263μl，在DCM中的0.5M溶液，0.1mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(DCM:MeOH 1:0至1:9)得到标题化合物(18mg,61％)，为白色固体。([M+H]+405.2)。
实例78：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0004008743690001111
步骤1：3-碘-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
在氩气气氛下，向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(WO2018/11628 A1)(1.0g,3.6mmol)在DMF(20mL)中的冰冷溶液中加入三苯基甲基氯(12.2g,4.4mmol)和氢化钠(175mg，在矿物油中的60％分散液，4.4mmol)，并将反应混合物升温至环境温度并搅拌3小时。反应用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:10)得到标题化合物(0.9g,46％)，为白色固体。([M+Na]+518.0)。
步骤2：5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇
在氮气气氛下，将3-碘-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(步骤1)(50mg,0.1mmol)、氢氧化钾(16mg,0.3mmol)、t-BuBrettPhos(8mg,0.02mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3(10mg,0.02mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,51％)，为白色固体。([M+Na]+408.1)
步骤3：3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
将5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇(步骤2)(400mg,1.0mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(224mg,1.5mmol)、碳酸铯(640mg,2.0mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液在50℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩。
通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(400mg,89％)，为黄色固体。([M+H]+458.1)
步骤4：3-(二氟甲氧基)-1,3a,4,7a-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
将3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(步骤3)(300mg,0.7mmol)溶解在HCl(15mL，在二噁烷中4N，60mmol)中，并在80℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干并通过反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(100mg,75％)，为灰色固体。([M+H]+202.1)
步骤5：3-(二氟甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
将3-(二氟甲氧基)-1,4-二氢吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(200mg,1.0mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.14mL,1.5mmol)、一水合对甲苯磺酸(86mg,0.5mmol)在THF(5mL)中的混合物在60℃搅拌12小时，然后将反应浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(150mg,52％)，为白色固体。([M+H]+286.0)
步骤6：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向3-(二氟甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤5)(100mg,0.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(150mg,0.7mmol)、吡啶(0.06mL,0.7mmol)、三乙胺(0.1mL,0.7mmol)和乙酸铜(II)(128mg,0.7mmol)，并将反应在环境温度在空气下搅拌。12小时后，加入另一份(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(150mg,0.7mmol)和三乙胺(0.1mL,0.7mmol)，并将混合物再搅拌16小时，然后反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。制备型反相HPLC得到标题化合物(70mg,44％)，为褐色固体。([M+H]+454.1)。
步骤5：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序I1，将3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤4)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+370.1)。
实例79：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001131
步骤1：(3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(环丙基)甲酮
根据一般程序A，使3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶与LDA(1.1当量)反应1小时，然后加入环丙烷甲醛(1.2当量)，以得到粗制(3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(环丙基)甲醇，使用一般程序B1将其直接氧化，以得到标题化合物。([M+H,Br]+312.1)。
步骤2：环丙基(5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
根据一般程序D，由(3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(环丙基)甲酮(步骤1)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+402.2)。
步骤3：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根据一般程序C，使3环丙基(5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮(步骤2)与水合肼(5当量)在THF中于环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H]+396.2)。
实例80：3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0004008743690001141
步骤1：3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(WO2018/11628A1)(1.6g,5.8mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.0g,35.6mmol)和一水合对甲苯磺酸(100.0mg,0.6mmol)，并将混合物在环境温度搅拌15小时。反应用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯7:3)得到标题化合物(1.8g,82％)，为褐色粘稠油状物。([M+H]+359.9)。
步骤2：3-环丙基-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
根据一般程序D，由3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(步骤1)与环丙基硼酸(8当量)以及碳酸钾(4当量)于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+274.0)。
步骤3：3-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
将3-环丙基-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(步骤2)(270mg,1.0mmol)溶解在HCl(30mL，在二噁烷中4N，120mmol)中，并加热至100℃，保持15小时。将混合物浓缩并将残余物重新溶解在DCM(9mL)和DMF(3mL)中。加入4-二氢-2H-吡喃(80mg,1.0mmol)和一水合对甲苯磺酸物(50mg,0.3mmol)，并将反应搅拌16小时。加入第二份4-二氢-2H-吡喃(80mg,1.0mmol)，并将反应再搅拌12小时。反应用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯)得到标题化合物(170mg,62％)，为无色粘稠油状物。([M+H]+260.3)。
步骤4：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向3-(二氟甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤3)(100mg,0.4mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(150mg,0.7mmol)、吡啶(0.06mL,0.7mmol)、三乙胺(0.1mL,0.7mmol)和乙酸铜(II)(128mg,0.7mmol)，并将反应在环境温度在空气下搅拌。12小时后，加入另一份(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(150mg,0.7mmol)和三乙胺(0.1mL,0.7mmol)，并将混合物再搅拌16小时，然后加入另一份(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(150mg,0.7mmol)和三乙胺(0.1mL,0.7mmol)，并将混合物再搅拌16小时，反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(90mg,50％)，为褐色胶状物。([M+H]+428.1)。
步骤5：6-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(50mg,0.09mmol)(步骤4)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(33mg,0.2mmol)。将反应搅拌24小时，然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(40mg,68％)，为白色固体。([M+H,Br]+506.0)。
步骤6：3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
根据一般程序D，由6-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤5)与三甲基硼氧六环以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+422.1)。
步骤7：3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序I1，将3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤6)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+358.1)。
实例81：3,6-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0004008743690001161
步骤1：3,6-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
根据一般程序D，由6-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(实例81，步骤5)与环丙基硼酸(10当量)以及碳酸钾(4当量)于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+468.1)。
步骤2：3-环丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序I1，将3,6-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+384.2)。
实例82：3-环丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
Figure BDA0004008743690001162
步骤1：(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲醇
根据一般程序A，使3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶与LDA(1.2当量)反应1小时，然后加入环丙烷甲醛(3当量)，以得到标题化合物。([M+H,Br]+312.1)。
步骤2：(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲酮
使用一般程序B1，将(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲醇(步骤1)直接氧化，以得到标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ8.06(s,1H),7.61(s,0.25H),7.37(s,0.5H),7.13(s,0.25H),2.23(tt,1H,J＝4.2,7.9Hz),1.4-1.5(m,2H),1.24(qd,2H,J＝3.8,7.7Hz)。
步骤3：环丙基(2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-4-基)甲酮
根据一般程序D，由(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲酮(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于90℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+400.3)。
步骤4：3-环丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根据一般程序C，使环丙基(2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-4-基)甲酮(步骤3)与水合肼(5当量)在THF中于环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H]+394.4)。
实例83：3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001171
类似于实例72，由3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例72，步骤1)和二甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+399.3)。
实例84：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001181
类似于实例72，由3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例72，步骤1)和3-氧杂环丁胺制备标题化合物([M+H]+425.4)。
实例85：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001182
步骤1：3-氯-2-环丙基-5-氟吡啶
将在甲苯(10ml)和水(1.5ml)的混合物中的2-溴-3-氯-5-氟吡啶(300mg,1.4mmol)、环丙基三氟硼酸钾(232mg,1.6mmol)、乙酸钯(II)(6mg,29μmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(31mg,86μmol)和碳酸铯(1.4g,4.3mmol)抽真空并用氩气喷射。将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物经
Figure BDA0004008743690001183
直接过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:9)得到标题化合物(81mg,31％)，为无色油状物。([M+H]+172.0)。
步骤2：(3-氯-2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲酮
根据一般程序A，使3-氯-2-环丙基-5-氟吡啶与LDA(1.1当量)反应1小时，然后加入环丙烷甲醛(1.2当量)，以得到粗制(3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(环丙基)甲醇，使用一般程序B1将其直接氧化，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+240.1)。
步骤3：环丙基(2-环丙基-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-4-基)甲酮
根据一般程序D，由(3-溴-2-(3-氯-2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)(环丙基)甲酮(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于120℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+374.2)。
步骤4：3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
根据一般程序C，使环丙基(2-环丙基-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-4-基)甲酮(步骤3)与水合肼(100当量)在THF中于170℃(微波)反应，以得到标题化合物。([M+H]+368.2)。
实例86：N,3-二环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001191
类似于实例72，由3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例72，步骤1)和环丙基胺制备标题化合物([M+H]+425.4)。
实例87：3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001192
步骤1：6-氯-2,4-二氟-3-(三乙基硅烷基)苯甲腈
在Ar下向2-氯-4,6-二氟苯甲腈(100mg,0.6mmol)溶解在THF(2ml)中的冷却至-78℃的溶液中加入LDA(0.3ml,0.7mmol)，并将混合物搅拌5分钟，然后加入氯三甲基硅烷(0.1ml,0.6mmol)，并将反应再搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，使其达到环境温度，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(庚烷)得到标题化合物(127mg,73％)，为无色油状物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ7.03(dd,1H,J＝1.4,8.1Hz),0.9-1.0(m,15H)。
步骤2：2-氯-3-(环丙基(羟基)甲基)-4,6-二氟-5-(三乙基硅烷基)苯甲腈
根据一般程序A，使6-氯-2,4-二氟-3-(三乙基硅烷基)苯甲腈(步骤1)与LDA(1.2当量)反应0.25小时，然后加入环丙烷甲醛(1.3当量)，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+381.2)。
步骤3：2-氯-3-(环丙烷羰基)-4,6-二氟-5-(三乙基硅烷基)苯甲腈
使用一般程序B1，将2-氯-3-(环丙基(羟基)甲基)-4,6-二氟-5-(三乙基硅烷基)苯甲腈(步骤2)氧化，以得到标题化合物。1H NMR(氯仿-d，300MHz)δ2.22(dtt,1H,J＝1.3,4.5,7.8Hz),1.37(t,2H,J＝3.9Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,15H)。
步骤4：6-(环丙烷羰基)-3,5-二氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈
根据一般程序D，由2-氯-3-(环丙烷羰基)-4,6-二氟-5-(三乙基硅烷基)苯甲腈(步骤3)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于120℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+376.4)。
步骤5：3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
根据一般程序C，使6-(环丙烷羰基)-3,5-二氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)[1,1'-联苯]-2-甲腈(步骤4)与水合肼(2当量)在THF中在环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H]+370.2)。
实例88&89：3-环丙基-6-氟-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺&3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001211
将3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈(实例87)(20mg,54μmol)悬浮在氢氧化钠(3ml，在水中的3M溶液，9mmol)中，并在微波中加热至150℃，保持4.5小时。反应用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺和3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-5-甲酸的粗制混合物(1:1)。类似于实例72，与甲胺盐酸盐反应进行制备，然后进行反相制备型HPLC，得到两种标题化合物。([M+H]+402.3&388.2)。
实例90：6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
Figure BDA0004008743690001212
步骤1：2,6-二氯-3-(环丙基(羟基)甲基)-4-氟苯甲腈
根据一般程序A，使2,6-二氯-4-氟苯甲腈与LDA(1.0当量)反应1小时，然后加入环丙烷甲醛(1.2当量)，以得到标题化合物。([M-H2O,2Cl]+242.1)。
步骤2：2,6-二氯-3-(环丙烷羰基)-4-氟苯甲腈
使用一般程序B1，将2,6-二氯-3-(环丙基(羟基)甲基)-4-氟苯甲腈(步骤1)氧化，以得到标题化合物。([M+H,2Cl]+258.1)。
步骤3：3-氯-6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈
根据一般程序D，由2-氯-32,6-二氯-3-(环丙烷羰基)-4-氟苯甲腈(步骤2)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸铯于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+392.2)。
步骤4：6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
根据一般程序C，使3-氯-6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)[1,1'-联苯]-2-甲腈(步骤3)与水合肼(15当量)在THF中在环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H,Cl]+386.2)。
实例91：4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0004008743690001221
步骤1：5-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇(实例78，步骤2)(430mg,1.1mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入碳酸钾(438mg,3.2mmol)和1-三氟甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮(1001mg,3.2mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，然后加入第二份碳酸钾(438mg,3.2mmol)和1-三氟甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环-3-(1H)-酮(1001mg,3.2mmol)，并将反应再搅拌12小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:10)纯化，得到标题化合物(110mg,21％)，为白色固体。([M+H]+476.1)。
步骤2：3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
将5-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(步骤1)(110mg,0.2mmol)在二噁烷中的4M HCl(20.0mL,80mmol)中的溶液在80℃搅拌24小时。将反应浓缩，并通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(60mg,53％)，为白色固体。([M+H]+462.1)。
步骤3：4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮(步骤2)(55mg,0.1mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(51mg,0.2mmol)、吡啶(0.02mL,0.2mmol)、三乙胺(0.03mL,0.2mmol)和乙酸铜(II)(43mg,0.2mmol)，并将反应在环境温度在氧气气氛(气球)下搅拌。12小时后，加入另一份(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(51mg,0.2mmol)、吡啶(0.02mL,0.2mmol)、三乙胺(0.03mL,0.2mmol)，并将混合物再搅拌12小时，然后将反应用乙酸乙酯稀释并过滤。通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(90mg,63％)，为白色固体。([M+H]+630.1)。
步骤4：4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序I1将4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+388.1)。
实施例92：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0004008743690001231
步骤1：3-溴-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
在25℃向5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.0g，6.75mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g,7.1mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应用水稀释并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷＝0:1至1:8)得到标题化合物(1.2g,76％)，为白色固体。([M+H,Br]+227.0)。
步骤2：2-[(3-溴-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
使用一般程序E1，将3-溴-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(步骤1)在THF中转化为标题化合物。([M+H,Br]+357.1)。
步骤3：2-[(3-环丙基-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
根据一般程序D，由2-[(3-溴-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(步骤2)与环丙基硼酸(10当量)以及碳酸钾(8当量)于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+319.2)。
步骤4：3-环丙基-1-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
将2-[(3-环丙基-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(步骤3)(320mg,1mmol)在二噁烷中的4M HCl(20.0mL,80mmol)中的溶液在90℃搅拌5小时。将反应浓缩，并通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(140mg,58％)，为灰白色固体。([M+H]+219.1)。
步骤5：3-环丙基-1-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
向3-环丙基-1-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(步骤4)(140mg,0.6mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(250mg,1.2mmol)、吡啶(0.09mL,1.2mmol)、三乙胺(0.16mL,1.2mmol)和乙酸铜(II)(212mg,1.2mmol)，并将反应在环境温度在氧气气氛(气球)下搅拌。2小时后，加入另一份(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)硼酸(250mg,1.2mmol)和三乙胺(0.16mL,1.2mmol)，并将混合物再搅拌2小时，然后第三次加入相同的有机硼酸和三乙胺，并将反应再搅拌12小时。然后将反应过滤并浓缩。通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(170mg,68％)，为黄色固体。([M+H]+387.1)。
步骤6：3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
使用一般程序J，将3-环丙基-1-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(步骤5)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+343.2)。
实例93：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001251
步骤1：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇
根据一般程序D，由4-溴-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇(中间体16，步骤4)与(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾于100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M-H]-621.5)。
步骤2：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
向4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇(步骤1)(206mg,0.3mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(137mg,1.0mmol)和1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]碘氧杂戊环-3(1H)-酮(165mg,0.5mmol)，并将混合物在环境温度搅拌18小时。将反应浓缩至干，悬浮在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(庚烷：乙酸乙酯1:9至0:1)得到标题化合物(46mg,20％)，为白色固体。([M+NH4 +]+708.5)。
步骤3：4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑
使用一般程序I1，将4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(步骤2)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+449.2)。
实例94：3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001261
步骤1：环丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4'-(甲磺酰基)-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮
根据一般程序D，由(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(环丙基)甲酮(实例75，步骤2)与2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体21)和碳酸钾在100℃反应来制备标题化合物([M+H]+415.2)。步骤2：环丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4',6-双(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮
使用一般程序G，将环丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4'-(甲磺酰基)-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(步骤1)转化为标题化合物。([M+H]+447.3)。
步骤3：3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑
根据一般程序C，使环丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4',6-双(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(步骤2)与水合肼(2当量)在THF中于环境温度反应，以得到标题化合物。([M+H]+441.2)。
实例95：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001271
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
向3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例52)(100mg,0.3mmol)在水(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.0mL,6N,6mmol)，并将反应加热至100℃，保持10小时。将反应混合物冷却至0℃，并用浓HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯反复萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物
(100mg,95％)，为黄色固体。([M+H]+398.0)
步骤2：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
类似于实例72，由3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤4)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+411.1)。
实例96：3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001272
步骤1：1-溴-4-环丙基硫烷基-2-氟-5-甲基-苯
向搅拌的叔丁醇钾(61mg,0.5mmol)在DMSO(1mL)中的悬浮液中加入4-溴-5-氟-2-甲基-苯硫醇(CAS:1208077-77-3)(100mg,0.5mmol)和环丙基溴(164mg,1.4mmol)，并将反应加热至100℃，保持12小时。反应用乙酸乙酯反复萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，通过制备型TLC(庚烷)纯化，得到标题化合物(60mg,51％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.29(d,J＝9.5Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),2.18(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.19-1.13(m,2H),0.75-0.67(m,2H)
步骤2：1-溴-4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯
使用一般程序G，将1-溴-4-环丙基硫烷基-2-氟-5-甲基-苯(步骤1)转化为标题化合物。([M+H]+293.0)。
步骤3：2-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
采用一般程序F，将1-溴-4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯(步骤2)转化为标题化合物。([M+H]+258.9)。
步骤4：3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根据一般程序D，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(中间体17)、2-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(步骤4)以及碳酸钾和1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.5当量)在120℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+H]+397.2)。
步骤5：3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
向3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(步骤4)(20mg,0.1mmol)在水(0.2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.05mL,6N,0.3mmol)，并将反应加热至100℃，保持38小时。将反应混合物冷却至0℃，并用浓HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯反复萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物(20mg,95％)。([M+H]+416.1)。
步骤6：3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
类似于实例72，由3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤5)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+429.1)。
实例97：3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001291
步骤1：3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
向3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例47)(50mg,0.1mmol)在水(0.6mL)中悬浮液中加入氢氧化钠(0.1mL,0.8mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并用浓HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯反复萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg,34％)，为灰色泡沫状物。([M+H]+390.0)。
步骤2：3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
类似于实例72，由3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤1)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+403.1)。
实例98：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001301
向3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例52)(100mg,0.3mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.7mL,6N,0.3mmol)，并将反应加热至100℃，保持12小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(28mg,26％)，为白色固体。([M+H]+397.1)。
实例99：N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]乙酰胺；甲酸盐
Figure BDA0004008743690001302
步骤1：7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例64，步骤1)(100mg,0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(13mg,0.1mmol)和二氢吡喃(0.07mL,0.7mmol)，并将反应溶液在60℃搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(庚烷：乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(60mg,50％)，为黄色油状物。([M+H,Br]+490.0)。
步骤2：N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]乙酰胺
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(步骤1)(100mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中加入碳酸铯(332mg,1.0mmol)、N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]乙酰胺(179mg,1.2mmol)、xantphos(14mg,0.02mmol)和Pd(OAc)2(4.6mg,0.02mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40mg,34％)，为黄色固体。([M+H]+556.2)。
步骤3：N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]乙酰胺；甲酸盐
使用一般程序I1，将N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]乙酰胺(步骤2)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+472.3)。
实例100：N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]乙酰胺；甲酸盐
Figure BDA0004008743690001311
步骤1：N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]乙酰胺
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例99，步骤1)(100mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入碳酸铯(332mg,1.0mmol)、N-(3-氨基丙基)乙酰胺(118mg,1.0mmol)、xantphos(14mg,0.02mmol)和Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg,56％)，为黄色固体。([M+H]+526.0)。
步骤2：N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]乙酰胺；甲酸
使用一般程序I1，将N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]乙酰胺(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+441.9)。
实例101：N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-胺；甲酸
Figure BDA0004008743690001321
步骤1：N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例99，步骤1)(120mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中加入碳酸铯(399mg,1.2mmol)、N-Boc-2-(2-氨基-乙氧基)-乙胺(150mg,0.7mmol)、xantphos(17mg,0.03mmol)和Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(98mg,62％)，为黄色固体。([M+H]+614.2)。
步骤2：N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-胺；甲酸盐
使用一般程序I1，将N-[2-[2-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+430.1)。
实例102：N'-[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0004008743690001331
步骤1：N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例99，步骤1)(130mg,0.3mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中加入碳酸铯(432mg,1.3mmol)、N-Boc-1,4-二氨基丁烷(150mg,0.8mmol)、xantphos(18mg,0.03mmol)和Pd(OAc)2(6mg,0.03mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(90mg,56％)，为黄色固体。([M+H]+598.2)。
步骤2：N'-[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丁烷-1,4-二胺
使用一般程序I1，将N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+414.1)。
实例103：N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]乙酰胺
Figure BDA0004008743690001341
步骤1：N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]乙酰胺
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例99，步骤1)(80mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中加入碳酸铯(266mg,0.8mmol)、N-(4-氨基丁基)乙酰胺(106mg,0.8mmol)、xantphos(11mg,0.02mmol)和Pd(OAc)2(4mg,0.02mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg,68％)，为黄色固体。([M+H]+540.1)。
步骤2：N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]乙酰胺
使用一般程序I1，将N-[4-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丁基]乙酰胺(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+499.9)。
实例104：N'-[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0004008743690001351
步骤1：N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向7-溴-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(实例99，步骤1)(100mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中加入碳酸铯(332mg,1.0mmol)、N-Boc-1,3-二氨基丙烷(107mg,0.6mmol)、xantphos(14mg,0.02mmol)和Pd(OAc)2(5mg,0.02mmol)，在氮气气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并且浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50mg,42％)，为褐色油状物。([M+H]+584.4)。
步骤2：N'-[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丙烷-1,3-二胺
使用一般程序I1，将N-[3-[[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(步骤1)脱保护，以得到标题化合物。([M+H]+399.9)。
实例105：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
Figure BDA0004008743690001361
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根据一般程序D，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(中间体17)、2-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(步骤4)以及碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.05当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+甲酸盐]-701.3)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
使用一般程序H，将3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+415.2)。
实例106：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001362
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
向3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例105，步骤1)(295mg,0.45mmol)在二甲基亚砜(3.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(12.4mg,0.09mmol)，然后滴加35％过氧化氢水溶液(153μL,10.23mmol)。将反应搅拌16小时，然后将其用水稀释，导致产物沉淀。将悬浮液陈化、过滤，滤饼用水洗涤并干燥，以得到标题产物化合物(325mg，定量)，为灰白色粉末。([M+H]+675.3)
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
使用一般程序H，将3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+433.2)。
实例107：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001371
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
将3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺(150mg,0.22mmol)溶解在乙腈(5mL)中并加热至80℃。加入亚硝酸叔丁酯(132μL,1.11mmol)，将混合物搅拌4小时，然后将混合物蒸发至干，以得到粗制标题产物(208mg)，为橙色泡沫状物，不经进一步纯化即用于下一步。([M+H]+434.2)
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
类似于实例72，由3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤1)和氧杂环丁烷-3-基胺制备标题化合物([M+H]+489.2)。
实例108：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001381
类似于实例72，由3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例107，步骤1)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+447.1)。
实例109：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001382
类似于实例72，由3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(实例107，步骤1)和2-甲氧基乙胺制备标题化合物([M+H]+447.1)。
实例110：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001391
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸
向3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(实例52)(238mg,0.6mmol)中加入6N氢氧化钠(2.5mL)，并将反应加热至100℃，保持2.5小时，然后用水(9ml)稀释并在90℃继续加热36小时。将反应冷却至0℃并用25％盐酸酸化，过滤分离产物，以得到标题化合物(92mg,30％)，为淡褐色固体。([M+H]+398.2)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
类似于实例72，由3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸(步骤1)和甲胺盐酸盐制备标题化合物([M+H]+411.3)。
实例111：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001392
步骤1：3-(2-溴-4-氟-苯基)硫烷基氧杂环丁烷
向3-碘氧杂环丁烷(10.4g,56.5mmol)在DMF(30mL)中的搅拌悬浮液中加入2-溴-4-氟苯硫酚(3.9g,18.8mmol)和叔丁醇钾(2.5g,22.6mmol)，并将反应加热至100℃，保持5小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:10至1:3)得到标题化合物(4.1g,83％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.37(dd,J＝2.7,8.1Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05-6.98(m,1H),5.06(t,J＝7.1Hz,2H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.49-4.41(m,1H)
步骤2：2-溴-6-氟-3-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)苯甲酸乙酯
根据一般程序A，将3-(2-溴-4-氟-苯基)硫烷基氧杂环丁烷(步骤1)用LDA(1.1当量)去质子化30分钟，并与氯甲酸乙酯(1.2当量)反应，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.12-7.05(m,2H),5.07(t,J＝7.1Hz,2H),4.67(t,J＝6.6Hz,2H),4.50-4.42(m,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)
步骤3：2-溴-6-氟-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯甲酸乙酯
向2-溴-6-氟-3-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)苯甲酸乙酯(步骤2)(4.1g,12.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入mCPBA(6.2g,30.6mmol)，并将反应在环境温度搅拌16小时。然后，反应用DCM稀释，用1饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷3:1至1:1)得到标题化合物(4.6g,87％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.31(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,8.9Hz,1H),5.03-4.96(m,3H),4.89-4.83(m,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤4：4-溴-5-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2-二氢吲唑-3-酮
向2-溴-6-氟-3-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯甲酸乙酯(步骤3)(4.6g,12.5mmol)在乙醇(40ml)中的冰冷溶液中加入一水合肼(689μL,13.9mmol)，然后加入三乙胺(2.1ml,15.0mmol)，并使反应达到环境温度。然后将其加热至80℃，保持2小时，然后将反应浓缩至干。反相制备型HPLC得到标题化合物(2.8g,67％)，为淡黄色固体。([M+H,Br]+335.0)。
步骤5：4-溴-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
向4-溴-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1,2-二氢吲唑-3-酮(步骤4)(2.7g,8.1mmol)在DMF(30ml)中的冰冷溶液中加入三苯甲基氯(2.5g,8.9mmol)，然后加入氢化钠(389mg，在矿物油中的60％分散液，9.7mmol)，移除冷却浴，并在环境温度将反应搅拌1小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:3至1:0)得到标题化合物(4.1g,65％)，为无色固体。([M+Na+,Br]+599.1)。
步骤6：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑
向4-溴-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑-3-醇(步骤5)(4.0g,5.21mmol)在DMF(40mL)中的混合物中加入氯氟乙酸钠(1.6g,10.4mmol)和碳酸钾(2.1g,15.6mmol)，加热至80℃，保持0.5小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:3至1:0)得到标题化合物(2.8g,86％)，为白色固体。([M+Na]+649.1)。
步骤7：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑
根据一般程序D，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑(步骤6)、(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.1当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+Na+]+737.4)。
步骤8：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吲唑
使用一般程序H，将3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1-三苯甲基-吲唑(步骤7)脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+495.2)。
实例112：[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-咪唑-5-基]-亚氨基-甲基-氧代-硫烷
Figure BDA0004008743690001411
步骤1：(6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)(亚氨基)(甲基)-l6-亚砜
向环丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮(实例75，步骤3)(250mg,661μmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加入碳酸铵(95mg,991μmol)和(二乙酰氧基碘)苯(532mg,1.65mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(二氯甲烷：MeOH 1:0至9:1)得到标题化合物(199mg,72％)，为白色固体。([M+H]+410.2)。
步骤2：[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-咪唑-5-基]-亚氨基-甲基-氧代-硫烷
向(6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)(亚氨基)(甲基)-l6-亚砜(步骤1)(15mg,36.6μmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入一水合肼(28μL,366μmol)，并将反应加热至65℃，保持16小时，然后将反应浓缩至干。快速柱色谱法(二氯甲烷：MeOH 9:1)得到标题化合物(10mg,67％)，为白色固体。([M+H]+404.1)。
实例113：[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亚氨基-氧代-λ6-硫烷
Figure BDA0004008743690001421
步骤1：(6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-l6-亚砜
向(6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)(亚氨基)(甲基)-l6-亚砜(50mg,122μmol)在DMF(1ml)中的溶液加入氢化钠(7.3mg,183μmol)和碘甲烷(10μl,159μmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。反相制备型HPLC得到标题化合物(22mg,37％)，为白色固体。([M+H]+424.2)。
步骤2：[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亚氨基-氧代-λ6-硫烷
向(6-(环丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-l6-亚砜(步骤1)(22mg,52.7μmol)在乙醇(0.4ml)中的溶液中加入一水合肼(156μl,316μmol)，然后加入三乙胺(11μl,79μmol)，并将反应在环境温度搅拌16小时，然后将反应浓缩至干。快速柱色谱法(二氯甲烷：MeOH 9:1)得到标题化合物(19mg,85％)，为白色固体。([M+H]+418.2)。
实例114：3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure BDA0004008743690001431
步骤1：2-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺
向2-溴-4-氟苯磺酰氯(2.0g,7.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(2.8mL,21.9mmol)和二甲胺盐酸盐(1.1g,14.6mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:10至3:1)得到标题化合物(1.8g,83％)，为白色固体。([M+H,Br]+282.0)。
步骤2：2-溴-3-[环丙基(羟基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺
根据一般程序A，将2-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤1)用LDA(1.2当量)去质子化0.5小时，并与环丙烷甲醛(1.5当量)反应1小时，以得到标题化合物([M+H(-OH),Br]+334.0。
步骤3：2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺
使用一般程序B2，将2-溴-3-[环丙基(羟基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤2)氧化，以得到标题化合物。([M+H,Br]+350.0。
步骤4：4-溴-3-环丙基-N,N-二甲基-1H-吲唑-5-磺酰胺
向2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤3)(60mg,170μmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入一水合肼(170μl,316μmol)，然后加入三乙胺(30μl,210μmol)，将反应加热至80℃，保持16小时，然后将反应浓缩至干。反相制备型HPLC得到标题化合物(40mg,67％)，为淡黄色固体。([M+H,Br]+346.1)。
步骤5：3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
根据一般程序D，由4-溴-3-环丙基-N,N-二甲基-1H-吲唑-5-磺酰胺(步骤4)、(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.1当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+Na+]+434.2)。
实例115：3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
Figure BDA0004008743690001441
步骤1：2-溴-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
向2-溴-4-氟苯磺酰氯(2.0g,7.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.6mL,14.6mmol)和4-甲氧基-N-甲基苄基胺(1.7g,11.0mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤并浓缩。快速柱色谱法得到标题化合物(2.6g,92％)，为白色固体。([M+H,Br]+412.1)。
步骤2：2-溴-3-[环丙基(羟基)甲基]-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
根据一般程序A，将2-溴-4-氟-N-[4-(甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(步骤1)用LDA(1.2当量)去质子化0.5小时，并与环丙烷甲醛(1.5当量)反应1小时，以得到标题化合物([M+Na,Br]+482.1。
步骤3：2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
使用一般程序B2，将2-溴-3-[环丙基(羟基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺酰胺(步骤2)氧化，以得到标题化合物。([M+H,Br]+480.2。
步骤4：4-溴-3-环丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-吲唑-5-磺酰胺
向2-溴-3-(环丙烷羰基)-4-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯磺酰胺(步骤3)(200mg,440μmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入一水合肼(44μl,880μmol)，然后加入三乙胺(70μl,530μmol)，将反应加热至80℃，保持2小时，然后将反应浓缩至干。反相制备型HPLC得到标题化合物(200mg，定量)，为白色固体。([M+H,Br]+450.0)。
步骤5：3-环丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
根据一般程序D，由44-溴-3-环丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-1H-吲唑-5-磺酰胺(步骤4)、(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸以及碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.1当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+Na+]+540.2)。
步骤6：3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺
使用一般程序H，将3-环丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺(步骤5)脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+420.0)。
实例116：4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001461
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根据一般程序D，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(中间体17)与2-(4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体8)以及碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.05当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+甲酸盐]-669.3)。
步骤2：4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
向4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈(步骤1)(220.0mg,0.34mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入2N NaOH水溶液(0.85mL,1.7mmol)，并将反应加热至100℃，保持6小时。反应通过加入1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取并浓缩。制备型tlc(乙酸乙酯：正庚烷1:2)得到标题化合物(150mg,66％)，为黄色固体。
步骤3：4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
使用一般程序H，将4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺(步骤2)脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+423.2)。
实例117：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001471
类似于实例49，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺酰基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(中间体6)与2-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体27)进行Suzuki偶联，然后使用一般程序H进行脱保护，从而制备标题化合物([M+Na]+465.1)。
实例118：5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001472
步骤1：2-溴-1-环丙基硫烷基-4-氟-苯
向环丙基溴(6.1g,50.71mmol)在DMF(50mL)中的搅拌悬浮液中加入2-溴-4-氟苯硫酚(3.5g,16.9mmol)和叔丁醇钾(2.2g,20.3mmol)，并将反应加热至100℃，保持12小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(正庚烷)得到标题化合物(1.7g,41％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.50(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),7.06(dt,J＝1.9,8.4Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.16-1.10(m,2H),0.79-0.71(m,2H)
步骤2：2-溴-3-环丙基硫烷基-6-氟-苯甲酸乙酯
根据一般程序A，将2-溴-1-环丙基硫烷基-4-氟-苯(步骤1)用LDA(1.1当量)去质子化30分钟，并与氯甲酸乙酯(1.2当量)反应，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.56(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H),7.12(t,J＝8.6Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.14(tt,J＝4.4,7.3Hz,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.13(m,2H),0.77-0.71(m,2H)
步骤3：2-溴-3-环丙基磺酰基-6-氟-苯甲酸乙酯
向2-溴-3-环丙基硫烷基-6-氟苯甲酸乙酯(步骤2)(1.9g，5.95mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入mCPBA(3.6g，17.9mmol)，并将反应在环境温度搅拌12小时。然后，反应用DCM稀释，用1饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:5至1:3)得到标题化合物(2.0g,84％)，为白色固体。([M+H,Br]+353.0)。
步骤4：4-溴-5-环丙基磺酰基-1,2-二氢吲唑-3-酮
向2-溴-3-环丙基磺酰基-6-氟-苯甲酸乙酯(步骤3)(2.0g,5.69mmol)在乙醇(20ml)中的冰冷溶液中加入一水合肼(1130μL,22.6mmol)，然后加入三乙胺(0.79ml,5.69mmol)，并使反应达到环境温度。然后将其加热至80℃，保持2小时，然后将反应浓缩至干。反相制备型HPLC得到标题化合物(1.1g,58％)，为灰白色固体。([M+H,Br]+316.8)。
步骤5：4-溴-5-环丙基磺酰基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
向4-溴-5-环丙基磺酰基-1,2-二氢吲唑-3-酮(步骤4)(1.0g,3.15mmol)在DMF(20ml)中的冰冷溶液中加入三苯甲基氯(0.97g,3.47mmol)，然后加入氢化钠(151mg，在矿物油中的60％分散液，3.78mmol)，移除冷却浴，并在环境温度将反应搅拌2小时。然后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:3至1:1)得到标题化合物(1.1g,52％)，为黄色固体。([M+Na,Br]+583.1)。
步骤6：4-溴-5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吲唑
向4-溴-5-环丙基磺酰基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇(步骤5)(1.2g，2.06mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入氯氟乙酸钠(0.63g，4.11mmol)和碳酸钾(0.85g，6.17mmol)，加热至80℃，保持0.5小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱色谱法(乙酸乙酯：正庚烷1:5至1:3)得到标题化合物(1.1g,83％)，为淡黄色固体。([M+Na]+633.0)。
步骤7：5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-三苯甲基-吲唑
根据一般程序D，由4-溴-5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吲唑(步骤6)(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)硼酸与碳酸钾和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.1当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+Na+]+721.1)。
步骤8：5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑
使用一般程序H，将5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1-三苯甲基-吲唑(步骤7)脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+457.2)。
实例119：3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0004008743690001491
步骤1：3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑
根据一般程序D，由4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑(中间体36)、(2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体25)与碳酸钾和SPhos Pd G3(0.1当量)在100℃进行Suzuki偶联来制备标题化合物([M+Na+]+713.2)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑
使用一般程序H，将3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1-三苯甲基-吲唑(步骤1)脱保护，在快速柱色谱法后得到标题化合物([M+H]+448.0)。
实例120：4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008743690001501
步骤1：4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
在0℃向4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺(实例116，步骤2)(150.0mg,0.23mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(5.4mg,0.23mmol)，并使反应达到环境温度，然后加入碘甲烷(32mg,0.23mmol)，并将混合物再搅拌2小时。将反应用水、盐水洗涤，用乙酸乙酯稀释，干燥(Na2SO4)并浓缩。制备型tlc(乙酸乙酯：正庚烷1:3)得到标题化合物(110mg,73％)，为白色固体。([M+H]+679.2)。

Claims (76)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0004008743680000011
其中
X1为N或C，
X2为N或CR4，
X3为N或CR5，
X4为N或CH，
前提是X1、X2和X3中的不超过两者表示N；
虚线表示单键或双键以使六元环能够为芳族的，条件是当X1为N且X2为C＝O时，则X1与X2之间的键、X2与X3之间的键、键a和c为单键，并且X3与CR7之间的键和b为双键；并且条件是当X1为N且X2不为C＝O时，则X1与X2之间的键、X3与CR7之间的键、键b和c为单键，并且X2与X3之间的键和所述键a为双键；
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia，
Figure FDA0004008743680000031
其中
X1为N或C；
X3为N或CR5，
虚线表示双键以使所述六元环能够为芳族的，条件是当X1为N且R4为氧代时，则所述键为单键；
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib，
Figure FDA0004008743680000051
其中
X3为N或CR5，
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic，
Figure FDA0004008743680000061
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Id，
Figure FDA0004008743680000081
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、-、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ie，
Figure FDA0004008743680000091
其中
R1为-SO2R1a或–SOR1b；
R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基；或
R2'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R2”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3'为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R3”为氢、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢、氰基、氧代、羟基、卤素、-NH2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、-CO2R4a、-CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、-SO(NR4h)R4g或-SO2(NR4i)R4j；
R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4h和R4g独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R4i和R4j独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和氧杂环丁烷基；
R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、氧杂环丁烷基或噻吩基或–SO2R6a；
R6a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R7为氢、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷氧基或NR7'aR7'b，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NH2、-(C1-C6)烷基-NHCO-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NH2；及
其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X4为N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为N或C，X2为N或CR4，且X3为N或CR5。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物为，其中R1为-SO2R1a。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、NR1'aR1'b、氧杂环丁烷基、呋喃基和吡喃基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C6)烷基且另一者为H或(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1a选自(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基-(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、NR1'aR1'b和氧杂环丁烷基，其中R1'a和R1'b中的至少一者为(C1-C3)烷基且另一者为H或(C1-C3)烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、
Figure FDA0004008743680000111
Figure FDA0004008743680000112
氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)和氧杂环丁烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1a选自乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基、1,1,2-三氟乙基和1,2,2-三氟乙基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1a选自甲基、乙基、环丙基和二氟甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R1b为(C1-C6)烷基，更特别地是(C1-C3)烷基，最特别地是甲基。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中如果R2'是除氢以外的如根据权利要求1至6中任一项所定义的，则R3'为氢，R2”为氢，且R3”如根据权利要求1至6中任一项所定义。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2'和R2”中的一者为氢、卤素、-NH2、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基，而另一者为氢。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R2'为氢、卤素、-NH2、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基或1,2二氟乙基，且R2”为氢。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2'为甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氟-乙基、二氟-乙基、1,2二氟乙基，且R2”为氢。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R2'为甲基或二氟甲基，且R2”为氢。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3'和R3”中的一者为氢、卤素、-NH2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷基，而另一者为氢。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R3”为氢、卤素或(C1-C3)烷基，且R3'为氢。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R3”为氢或氟，且R3'为氢。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3'和R3”两者为氢。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R4为氰基、氧代、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基、-CO2R4a、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f或-SO(NR4h)R4g。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为氰基、氧代、羟基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、环丙基、-CO2H、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e、–SR4f、-SO(NH)CH3或–SO2(NH)CH3。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为氰基、氧代、羟基、甲氧基、-CF3、-OCF3、-甲基-甲氧基、环丙基、-CO2H、--CONR4bR4c、-SO2R4d、-SOR4e或–SR4f。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为氰基、氧代、-CONHR4c或-SO2R4d。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基和氧杂环丁烷基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基、环丙基和氧杂环丁烷基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R4a、R4b和R4c独立地选自氢、(C1-C3)烷基和环丙基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4a为氢。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R4b为氢，且R4c为氢或甲基。
34.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C4)环烷基和氧杂环丁烷基。
35.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基、环丙基和氧杂环丁烷基。
36.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R4d、R4e和R4f独立地选自(C1-C3)烷基和环丙基，最特别地，R4d为甲基或环丙基。
37.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R4d为甲基或环丙基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R4d为甲基。
39.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4h和R4g独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
40.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4h和R4g独立地选自氢和(C1-C3)烷基。
41.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4h为氢，且R4g为(C1-C3)烷基。
42.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4h为氢，且R4g为甲基。
43.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4i和R4j独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
44.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4i和R4j独立地选自氢和(C1-C3)烷基。
45.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4i为氢，且R4j为(C1-C3)烷基。
46.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4i为氢，且R4j为甲基。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或(C3-C4)环烷基。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中R5为氢、氟、氯、环丙基、甲基或甲氧基。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R6为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、噻吩基、氧杂环丁烷基或–SO2R6a。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R6为溴、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氰基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C3-C4)环烷基、噻吩基、氧杂环丁烷基或–SO2R6a。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R6为卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C3-C4)环烷基。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R6为三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或环丙基。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中R6a为(C1-C6)烷基。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6a为甲基。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R7为氢、卤素、羟基或(C1-C6)烷基。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R7为氢、卤素或羟基。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
60.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-NHCO-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-NH2、-(C1-C3)烷基-NHCO-(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-NH2。
61.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
62.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R7'a和R7'b中的一者为氢，且另一者为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，其选自由以下项所组成的组：
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N,2-三甲基苯磺酰胺；
3-环丙基-5-甲氧基-4-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-(环丙基磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-氯-4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-氯-4-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
5-(3-环丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)苯胺；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈；
3-(二氟甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-异丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(2,5-二甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[4-(环丙基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-丙基磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-异丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,2-二甲基-苯磺酰胺；
3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-[4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-甲基-苯基]磺酰基乙醇；
3-环丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶2,2,2-三氟乙酸；
3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(1-甲基环丙基)磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲基亚磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(甲氧基甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶甲酸；
5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3,6-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-5-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3,5-二环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
N,3-二环丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-吲哚-5-甲腈；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
6-氯-3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1#H！-吲唑-5-甲腈；
3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮；
4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亚磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；
3-环丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-环丙基-4-(4-环丙基磺酰基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑；
3-环丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)-1H-吲唑；
[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基苯基)-1H-咪唑-5-基]-亚氨基-甲基-氧代-硫烷；
[3-环丙基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亚氨基-氧代-λ6-硫烷；
3-环丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑-5-磺酰胺；
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺酰基)-3-甲基苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
5-环丙基磺酰基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-5-甲磺酰基-1H-吲唑；或
4-(4-环丙基磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物，其选自由以下项所组成的组：
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮；
3-环丙基-4-(4-乙基磺酰基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
4-(3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5-(甲磺酰基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑；
3-环丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈；
3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；或
3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺酰基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
66.药物组合物，其包含根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
67.根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其上述药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。
68.根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗、预防和/或延迟它们的进展。
69.根据权利要求68所述的化合物，其用于肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展。
70.一种用于肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗或预防的方法，所述方法包括向受试者施用如上所定义的根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
71.根据权利要求70所述的方法，其用于肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌的治疗或预防。
72.根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗、预防和/或延迟它们的进展的用途。
73.根据权利要求72所述的化合物用于肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展的用途。
74.根据权利要求1至64中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗或预防。
75.根据权利要求74所述的化合物用于肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展的用途。
76.如前所述的本发明。
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