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WO2025039979A1 - 蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5抑制剂及其医药用途 - Google Patents

蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5抑制剂及其医药用途 Download PDF

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WO2025039979A1
WO2025039979A1 PCT/CN2024/112375 CN2024112375W WO2025039979A1 WO 2025039979 A1 WO2025039979 A1 WO 2025039979A1 CN 2024112375 W CN2024112375 W CN 2024112375W WO 2025039979 A1 WO2025039979 A1 WO 2025039979A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/112375
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴亮
张润涛
王铁林
李兰丽
潘亚强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd
Asieris Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd
Asieris Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd, Asieris Pharmaceuticals Shanghai Co Ltd filed Critical Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd
Priority to CN202480029940.5A priority Critical patent/CN121127472A/zh
Publication of WO2025039979A1 publication Critical patent/WO2025039979A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and in particular to a new class of protein arginase methyltransferase-5 (PRMT5) inhibitors, a pharmaceutical composition containing the same, a preparation method thereof, and use of the same as a PRMT5 inhibitor for treating diseases associated with PRMT5 activity.
  • PRMT5 protein arginase methyltransferase-5
  • Cancer treatment can be broadly divided into two categories: cytotoxic therapy and targeted therapy. Cytotoxic therapy may produce a wide range of toxicity; while targeted therapy has the advantage of selectively targeting tumor cells.
  • PRMT5 protein arginase methyltransferase-5
  • SAM S-adenosylmethionine
  • PRMT5 is overexpressed in various cancers, including glioblastoma, leukemia/lymphoma, prostate cancer, and colorectal cancer, and is associated with poor prognosis.
  • the first generation of PRMT5 inhibitors are mainly SAM competitive or non-competitive inhibitors, which lack selectivity for MTAP-deficient cells. Inhibition of PRMT5 in normal cells leads to dose-limiting toxicities such as thrombocytopenia, anemia, and neutropenia.
  • MTA cellular metabolite methylthioadenosine
  • PRMT5 protein arginase methyltransferase-5
  • PRMT5 protein arginase methyltransferase-5
  • the object of the present invention is to provide a compound of general formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 is selected from N or CR 7 ;
  • a 2 is selected from N or CR 8 ;
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • Y is selected from O or S
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, -(CH 2 ) p -R a , -OR a , -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -C( ⁇ O)OR a , -NR a R b , -(CH 2 ) p -NR a R b , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)OR a , -S( ⁇ O) 2 R a , halogen, nitro, cyano, hydroxyl, thiol, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from deuterated, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl,
  • R 11a and R 11b are each independently selected from hydrogen, -(CH 2 ) p -R a , -OR a , -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -C( ⁇ O)OR a , -NR a R b , -(CH 2 ) p -NR a R b , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)OR a , -S( ⁇ O) 2 R a , halogen, nitro, cyano, hydroxyl, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more groups selected from deuterated, halogen, amino
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heteroaryl or heterocyclic group, which is optionally further substituted by one or more groups selected from halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O ) R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C ( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl;
  • R 16 is selected from hydrogen, -(CH 2 ) p -R a , -OR a , -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -C( ⁇ O)OR a , -NR a R b , -(CH 2 ) p -NR a R b , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)OR a , -S( ⁇ O) 2 R a , halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from deuterated, halogen, amino,
  • the alkyl group may be substituted with one or
  • the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl groups are optionally
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR c , -C( ⁇ O)R c , -C( ⁇ O)NR c R d , -OC( ⁇ O)R c , -NR c C( ⁇ O)R d , -S( ⁇ O) 2 R c , -NR c S( ⁇ O) 2 R d , -S( ⁇ O) 2 NR c R d , -S( ⁇ O)R c , -P( ⁇ O
  • Ra and Rb together with the atoms to which they are attached form a heterocyclic group, which is optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxyl, thiol, carboxyl, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl;
  • R c and R d are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, thiol, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;
  • R c and R d together with the atoms to which they are attached form a heterocyclic group, which is optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxyl, thiol, carboxyl, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl;
  • p is an integer of 1-6.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (II) or the general formula (III) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 , A 2 , X, and R 1 to R 6 are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (I-1) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 , A 2 , X, Y, Z, R 2 to R 6 and R 10 are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (I-2) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 , A 2 , X, Z, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV) or general formula (V) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a 1 , A 2 , X, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IIA) or the general formula (IIIA) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • G is selected from N or CH
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , X, R 1 to R 3 , R 5 , R 6 , Ra and R b are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IVA) or the general formula (VA) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • G is selected from N or CH
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , X, R 2 to R 3 , R 5 , R 6 , R 10 , R 11a , R 11b , Ra and R b are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein A1 is CR7 and A2 is N; or A1 is CR7 and A2 is CR8 , or A1 is N and A2 is N; R7 and R8 are as defined in claim 1, preferably, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, halogen or C1-6 alkyl.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • R5 and R6 are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more groups selected from deuterated, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl,
  • R9 is selected from hydrogen or C1-6 alkyl.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 9 together with the atoms to which they are attached form a C 3-10 cycloalkyl, a 5- to 10-membered heterocyclyl, a C 6-10 aryl, or a 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the C 3-10 cycloalkyl, the 5- to 10-membered heterocyclyl, the C 6-10 aryl, or the 5- to 10-membered heteroaryl is optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -NR a C( ⁇ O)R b , -OR a , haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, a 5- to 10-membered heterocyclyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10
  • Ra and Rb are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • Ra and Rb are as defined in claim 1.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IVB) or the general formula (VB) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • G is selected from N or CH
  • G1 and G2 are each independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 9 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 17 is each independently selected from hydrogen, deuterated, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , -S( ⁇ O) 2 NR a R b , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; or
  • Ra and Rb together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group, which is optionally further substituted with a C1-6 alkyl group;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 , R 3 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IVC) or the general formula (VC) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Ring A is selected from 5- to 10-membered heteroaryl, C6-10 aryl, 3- to 10-membered heterocyclyl or 3- to 10-membered cycloalkyl, wherein the 5- to 10-membered heteroaryl, C6-10 aryl, 3- to 10-membered heterocyclyl or 3- to 10-membered cycloalkyl; preferably 9- to 10-membered paracyclic heteroaryl, naphthyl, 9- to 10-membered paracyclic heterocyclyl, 9- to 10-membered paracyclic cycloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;
  • each R 19 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S ( ⁇ O) 2 R b , alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl; the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally further selected from halogen, amino
  • G is selected from N or CH
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • s is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 , R 3 , R 10 , R 11a , R 11b , Ra and R b are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (IVC) or the general formula (VC) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is Wherein ring A4 and A5 are independently Ring A4 is selected from C5-6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heterocyclyl, 5 to 6 membered heteroaryl and phenyl; in particular, Ring A4 is selected from C5-6 cycloalkyl, 5 to 6 membered heterocyclyl, 5 to 6 membered heteroaryl and phenyl, and Ring A5 is selected from 5 to 6 membered heteroaryl and phenyl;
  • ring A is selected from:
  • Ring A is optionally substituted with one or more R 19 , and R 19 is as defined in Formula (IVC) or Formula (VC).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IVD) or the general formula (VD) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • Ring G is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heterocyclyl, preferably 5-10 membered heteroaryl, phenyl or 5-6 membered heterocyclyl;
  • G1 and G2 are each independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl
  • R 9 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 17 is each independently selected from hydrogen, deuterated, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , -S( ⁇ O) 2 NR a R b , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • 1-6 haloalkoxy 5-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by one or more groups selected from -NR a R b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, 5-6 membered heterocyclyl;
  • two adjacent R 18 s together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl, a 5-6 membered heterocyclyl, a 6 membered aryl or a 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-6 membered cycloalkyl, the 5-6 membered heterocyclyl, the 6 membered aryl or the 5-6 membered heteroaryl is optionally further selected from deuterated, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, one or more groups of carboxyl, alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; or
  • Ra and Rb together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocyclic group, which is optionally further substituted with a C1-6 alkyl group;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 , R 3 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 11a is selected from hydrogen, -OR a , -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -C( ⁇ O)OR a , -(CH 2 ) p -NR a R b , -C( ⁇ O)OR a , nitro, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, wherein said C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl is optionally further substituted with one or more groups selected from deuterated, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, thiol, carboxyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycl
  • R 11b is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • one of R 11a and R 11b together with R 10 and the atoms to which they are attached, forms a 5- to 6-membered heterocyclic group, and the other of R 11a and R 11b is hydrogen;
  • the 5- to 6-membered heterocyclic group is optionally further substituted by one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl, and heteroaryl;
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 10 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R 11b is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • one of R 11a and R 11b together with R 10 and the atoms to which they are attached, forms a 5- to 6-membered heterocyclic group, and the other of R 11a and R 11b is hydrogen;
  • the 5- to 6-membered heterocyclic group is optionally further substituted by one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl, and heteroaryl;
  • p is an integer of 1 to 6, preferably 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VIA) or the general formula (VIB) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Y is selected from O or S
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • G is selected from N or CH
  • G1 and G2 are each independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 9 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 10 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 17 is each independently selected from hydrogen, deuterated, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , -S( ⁇ O) 2 NR a R b , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 and R 3 are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VIIA), the general formula (VIIB), the general formula (VIIC) or the general formula (VIID) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • E is selected from N or CR 16 ;
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • G is selected from N or CH
  • G1 and G2 are each independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 9 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 10 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 11a is a C 1-6 alkyl group
  • R 12 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 16 is selected from hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 and R 3 are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (VIIIA) or the general formula (VIIIB) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from N or CR 9 ;
  • G is selected from N or CH
  • G1 and G2 are each independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 9 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 13 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 14 is selected from 5- to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heteroaryl group, wherein the 5- to 6-membered heteroaryl group is optionally further substituted with one or more groups selected from halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl;
  • R 17 is each independently selected from hydrogen, deuterated, halogen, amino, -NR a R b , nitro, cyano, hydroxyl, thiol, carboxyl, -C( ⁇ O)OR a , -C( ⁇ O)R a , -C( ⁇ O)NR a R b , -OC( ⁇ O)R a , -NR a C( ⁇ O)R b , -S( ⁇ O) 2 R a , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , -S( ⁇ O) 2 NR a R b , -S( ⁇ O)R a , -P( ⁇ O)R a R b , -NR a S( ⁇ O) 2 R b , alkyl, -OR a , haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • n is an integer from 0 to 4, preferably 1 or 2;
  • a 1 , A 2 , R 2 and R 3 are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 , R 3 , R 7 , R 8 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl.
  • R 6 is selected from C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, which is optionally further substituted by a substituent selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • R 6 according to the present invention is selected from phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, which is optionally further substituted by a substituent selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • Ring A according to the present invention is selected from C 3-6 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclyl.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein, wherein, X is CR 9 ; R 6 is selected from C 6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, which is optionally further substituted with a substituent selected from halogen, C 1-6 alkyl; R 5 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; R 9 is selected from hydrogen.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein, X is N; R6 is selected from C6-10 aryl, 5 to 10 membered heteroaryl, C3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocyclyl, which is optionally further substituted with a substituent selected from halogen, C1-6 alkyl; R5 is selected from hydrogen or C1-6 alkyl.
  • R 4 according to the present invention is selected from C 1-6 alkyl.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, wherein,
  • R 10 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 11a is selected from hydrogen, -OR a , -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -C( ⁇ O)OR a , -(CH 2 ) p -NR a R b , -C( ⁇ O)OR a , nitro, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl;
  • R 11b is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, wherein,
  • R 11a is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 11b is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl
  • Ra is selected from C1-6 alkyl.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, wherein,
  • R 13 is selected from hydrogen
  • R 14 is selected from 5- to 6-membered heteroaryl groups.
  • the compound of the general formula according to the present invention or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof wherein, R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heteroaryl group, and the 5- to 6-membered heteroaryl group is optionally further substituted by an amino group.
  • Typical compounds of the present invention include, but are not limited to:
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by general formula (I) according to the present invention or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (IA) is subjected to substitution reaction or coupling reaction with compound HR 1 to obtain the compound of formula (I)
  • substitution reaction or coupling reaction with compound HR 1 to obtain the compound of formula (I)
  • L is a halogen
  • a 1 , A 2 , R 1 to R 6 , X and Z are as defined in the general formula (I).
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I-1) according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (I-1a) is subjected to a condensation reaction with the compound of formula (IB) to obtain a compound represented by general formula (I-1) or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a 1 , A 2 , X, Y, Z, R 2 to R 6 and R 10 are as defined in the general formula (I-1).
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I-2) according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (I-2a) is subjected to a substitution reaction with the compound of formula (IC) to obtain a compound of formula (I-2b); the compound of formula (I-2b) is then reacted with the compound of formula (IB) to obtain a compound represented by general formula (I-2) or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a 1 , A 2 , X, Z, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I-2).
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I-2) according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (I-2a) is subjected to a substitution reaction with the compound of formula (IB) to obtain a compound of formula (I-2c); the compound of formula (I-2c) is then reacted with a compound of formula (IC) to obtain a compound represented by general formula (I-2) or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a 1 , A 2 , X, Z, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I-2).
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I-2) according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (I-2d) is subjected to condensation or substitution reaction with the compound of formula (ID) to obtain the compound represented by general formula (I-2) or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • L is a halogen
  • a 1 , A 2 , X, Z, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I-2).
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I-2) according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps:
  • the compound of formula (I-2e) is subjected to condensation or substitution reaction with compound H 2 NR 10 to obtain a compound represented by general formula (I-2) or its mesomorph, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a 1 , A 2 , X, Z, R 2 to R 6 , R 10 , R 11a , and R 11b are as defined in the general formula (I-2).
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention further relates to the compounds according to the present invention or their meso, racemic, enantiomeric Use of an isomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same in the preparation of a PRMT5 inhibitor.
  • the present invention further relates to the use of the compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or its pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition containing the same in the preparation of a drug for preventing and/or treating diseases related to PRMT5 activity, preferably cancer and tumor-related diseases.
  • the present invention further relates to a compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a PRMT5 inhibitor.
  • the present invention further relates to a compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, and its use in drugs for preventing and/or treating diseases associated with PRMT5 activity, preferably cancer and tumor-related diseases.
  • the present invention further relates to a method for inhibiting PRMT5, which comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention further relates to a method for preventing and/or treating diseases associated with PRMT5 activity, which comprises administering to a patient in need thereof a preventively or therapeutically effective amount of a compound according to the present invention or its racemate, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the cancer and tumor-related diseases according to the present invention are bladder cancer.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, troches, lozenges, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs.
  • Oral compositions may be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more ingredients selected from the following: sweeteners, flavoring agents, colorants and preservatives to provide pleasing and palatable pharmaceutical preparations. Tablets contain active ingredients and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for preparing tablets for mixing.
  • excipients may be inert excipients such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and disintegrants such as microcrystalline cellulose, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose, corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin, polyvinyl pyrrolidone or gum arabic; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • These tablets may be uncoated or may be coated by known techniques which mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release action over a longer period of time.
  • water soluble taste masking materials such as hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, or time extending materials such as ethylcellulose, cellulose acetate butyrate may be used.
  • Oral preparations may also be provided in hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or in soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier such as polyethylene glycol or an oily vehicle such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • a water-soluble carrier such as polyethylene glycol or an oily vehicle such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for preparing aqueous suspensions for mixing.
  • excipients are suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone and gum arabic; or dispersants or wetting agents.
  • Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives such as ethylparaben or n-propylparaben, one or more colorants, one or more flavoring agents and one or more sweeteners, such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • Oil suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin.
  • the oil suspension may contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation.
  • These compositions may be preserved by adding an antioxidant such as butylated hydroxyanisole or alpha-tocopherol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, such as soybean lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters and ethylene oxide, such as polyethylene oxide sorbitol monooleate.
  • Emulsions can also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants.
  • Syrups and elixirs prepared with sweeteners such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, or sucrose can be used. Such preparations can also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent, and an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • Acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in an oil phase.
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of soybean oil and lecithin.
  • the oil solution is then added to a mixture of water and glycerol and processed to form a microemulsion.
  • the injection or microemulsion may be injected into the patient's bloodstream by local mass injection.
  • the solution and microemulsion may be preferably administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compound of the present invention. To maintain this constant concentration, a continuous intravenous drug delivery device may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be in the form of a sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be prepared according to known techniques with the above-mentioned suitable dispersants or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injection preparation can also be a sterile injection solution or suspension prepared in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution prepared in 1,3-butanediol.
  • sterile fixed oils can be conveniently used as solvents or suspension media. For this purpose, any blended fixed oil including synthetic mono- or diglycerides can be used.
  • fatty acids such as oleic acid can also be used to prepare injections.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and which will dissolve in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycols of various molecular weights and mixtures of fatty acid esters of polyethylene glycol.
  • the dosage of a drug depends on a variety of factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the patient's age, the patient's weight, the patient's health condition, the patient's behavior, the patient's diet, the administration time, the administration method, the excretion rate, the combination of drugs, etc.
  • the optimal treatment method such as the treatment mode, the daily dosage of the general compound or the type of pharmaceutically acceptable salt This can be verified based on traditional treatment options.
  • the present invention may contain a compound and a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as an active ingredient, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient to prepare a composition, and prepared into a clinically acceptable dosage form.
  • the derivatives of the present invention can be used in combination with other active ingredients, as long as they do not produce other adverse effects, such as allergic reactions, etc.
  • the compounds of the present invention can be used as the only active ingredient, or in combination with other anticancer agents or immune checkpoint inhibitors. Combination therapy is achieved by administering each treatment component simultaneously, separately or sequentially.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, and more preferably an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms are preferred, non-limiting examples of which include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, etc.
  • Alkynyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spirocyclic, fused and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiral atom) between 5 to 20 monocyclic rings, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. Preferably, it is 6 to 14, more preferably 6 to 10. According to the number of spiral atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl is divided into a single spiral cycloalkyl, a double spiral cycloalkyl or a multi-spirocycloalkyl, preferably a single spiral cycloalkyl and a double spiral cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl includes:
  • condensed cycloalkyl refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 6 to 10 members.
  • it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl, preferably a bicyclic or tricyclic, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • condensed cycloalkyls include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. Preferably, it is 6 to 14 members, and more preferably 6 to 10 members. According to the number of constituent rings, it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably a bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples of which include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl, etc.
  • the cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), but excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; most preferably, it contains 3 to 8 ring atoms, of which 1 to 3 are heteroatoms; most preferably, it contains 5 to 6 ring atoms, of which 1 to 2 or 1 to 3 are heteroatoms.
  • monocyclic heterocyclic radicals include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably 1,2,5-oxadiazolyl, pyranyl or morpholinyl.
  • Polycyclic heterocyclic radicals include spirocyclic, condensed ring and bridged heterocyclic radicals.
  • spiro heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiral atom) is shared between 5 to 20 monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 6 to 10 yuan.
  • the spiral heterocyclic group is divided into a single spiral heterocyclic group, a double spiral heterocyclic group or a multi-spiro heterocyclic group, preferably a single spiral heterocyclic group and a double spiral heterocyclic group. More preferably, it is a 4-yuan/4-yuan, 4-yuan/5-yuan, 4-yuan/6-yuan, 5-yuan/5-yuan or 5-yuan/6-yuan single spiral heterocyclic group.
  • spiral heterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members, each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with other rings in the system, one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 8 to 10 members.
  • the number of constituent rings it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group, preferably a bicyclic or tricyclic, more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups examples include:
  • bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, in which any two rings share two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 members, more preferably 8 to 10 members.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings that share adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably 6- to 10-membered, such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, i.e., a fused ring aryl, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, containing 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5 or 6 members, containing 1 to 2 heteroatoms; preferably, for example, imidazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably pyrazolyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, i.e., a fused ring heteroaryl, in which the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to-O-(alkyl) and-O-(non-substituted cycloalkyl), wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as described above.
  • the non-limiting examples of alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or non-substituted, and when substituted, substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, sulfhydryl, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetero
  • the bond Indicates that the configuration is not specified, that is, if there are chiral isomers in the chemical structure, the bond Can be or include both Two configurations.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium, wherein alkyl is as defined above.
  • deuterated alkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more deuterium, wherein alkoxy is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • amino refers to -NH2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • thiol refers to -SH.
  • ester group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • the compounds of the present invention can be in deuterated form.
  • Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom.
  • Those skilled in the art can synthesize deuterated compounds with reference to the relevant literature.
  • Commercially available deuterated starting materials can be used when preparing deuterated compounds, or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes instances where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and instances where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms in the group are replaced independently of each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the skilled person can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, amino or hydroxy groups with free hydrogens may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated (e.g. olefinic) bonds.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredient, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals and have the desired biological activity.
  • the compounds of the present invention are prepared by using convenient starting materials and general preparation steps.
  • the present invention provides typical or preferred reaction conditions, such as reaction temperature, time, solvent, pressure, reaction
  • reaction temperature, time, solvent, pressure, reaction is 0.001.
  • other reaction conditions can be used.
  • the optimized conditions may vary depending on the specific reactants or solvents used, but in general, the reaction optimization steps and conditions can be determined.
  • protecting groups may be used in the present invention to protect certain functional groups from unwanted reactions.
  • protecting groups suitable for various functional groups and their protection or deprotection conditions are widely known to those skilled in the art. For example, T. W. Greene and G. M. Wuts's “Protective Groups in Organic Preparations” (3rd edition, Wiley, New York, 1999 and references therein) describes in detail the protection or deprotection of a large number of protecting groups.
  • the separation and purification of compounds and intermediates can be carried out by appropriate methods and steps according to specific needs, such as filtration, extraction, distillation, crystallization, column chromatography, preparative thin layer plate chromatography, preparative high performance liquid chromatography or a combination of the above methods.
  • the specific use method can refer to the examples described in the present invention. Of course, other similar separation and purification means can also be adopted. Conventional methods (including physical constants and spectral data) can be used to characterize them.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS). NMR shifts are given in units of 10 -6 (ppm). NMR measurements are performed using a Zhongke Oxford WNMR-I-400MHz nuclear magnetic spectrometer, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • MS determination used 1260 Infinity II 6125B single quadrupole LC/MS (manufacturer: Agilent), the chromatographic column was kinetex XB-C18 100A 1.7 ⁇ m (30 ⁇ 3mm) (manufacturer: Finomei), and the mobile phase was acetonitrile/water (0.1% FA).
  • Preparative liquid chromatography used 1260 Infinity II preparative liquid phase (manufacturer: Agilent), the chromatographic column was Xtimate C18 5 ⁇ m (21.2 ⁇ 250mm) (manufacturer: Yuexu Technology), and the mobile phase was acetonitrile/water.
  • Thin layer chromatography used Qingdao Ocean Chemical GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for reaction monitoring thin layer chromatography used a specification of 0.20mm ⁇ 0.25mm, and the silica gel plate used for separation and purification used a specification of 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography uses Qingdao marine silica gel 100-200 mesh, 200-300 mesh and 300-400 mesh silica gel as the carrier.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from online shopping malls, exploration platforms, Booker Mall, Lanbo.com, Beijing Coupling, Sigma, Bailingwei, Yishiming, Shanghai Shuya, Shanghai Inokai, Anaiji Chemical, Shanghai Bid, Shanghai Leyan, Nanjing Yaoshi and other companies.
  • Argon atmosphere, nitrogen atmosphere or hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon, nitrogen or hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the reaction solvent, organic solvent or inert solvent are each expressed as the solvent used which does not participate in the reaction under the described reaction conditions, including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), chloroform, dichloromethane (DCM), ether, methanol (MeOH), ethanol (EtOH), dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,4-dioxane, nitrogen-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, water, etc.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • the chemical reactions described in the present invention are generally carried out under normal pressure.
  • the reaction time and conditions are, for example, between -78°C and 200°C at one atmosphere, and completed within about 1 to 24 hours. If the reaction is left overnight, the reaction time is generally 16 hours.
  • the reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • reaction progress in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the developing solvent systems used in the reaction were: A: dichloromethane and methanol system, B: petroleum ether and ethyl acetate system, C: acetone, and the volume ratio of the solvent was adjusted according to the polarity of the compound.
  • TLC thin layer chromatography
  • the eluent system of column chromatography and the developing solvent system of thin layer chromatography used for purifying compounds include: A: dichloromethane and methanol system, B: petroleum ether and ethyl acetate system.
  • A dichloromethane and methanol system
  • B petroleum ether and ethyl acetate system.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and trifluoroacetic acid can also be added for adjustment.
  • Step 4 Preparation of 6-((amino(methylamino)methylene)amino)nicotinic acid (1-5)
  • Step 5 Preparation of 6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (1)
  • Step 4 Preparation of methyl (Z)-N'-(4-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)phenyl)carbamoylthiocarboxylate (4-5)
  • Step 5 Preparation of 4-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)benzamide (4)
  • Step 1 N'-(5-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl) Preparation of pyridin-2-ylcarbamoylthio)methyl ester (7-1)
  • Step 2 Preparation of 6-(diaminoethylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (7)
  • Step 1 Preparation of (N'-(5-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-ylcarbamoyl)glycine tert-butyl ester (18-1)
  • Step 2 Preparation of (N'-(5-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-ylcarbamoyl)glycine tert-butyl ester (18)
  • Step 1 Preparation of 6-((amino((2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)amino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl ester)-N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (19-1)
  • Step 2 Preparation of (Z)-6-((amino((2-hydroxyethyl)amino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (19)
  • Step 2 Preparation of N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)-6-ureidonic acid amide (20)
  • Step 1 Preparation of 6-(3-methylthioureido)nicotinic acid methyl ester (21-1)
  • Dissolve 21-2 (0.11 g, 0.5 mmol) in a single-necked bottle containing MeOH (2 mL) and slowly add LiOH Aqueous solution (4M, 0.5mL, 2.0mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Step 4 Preparation of 6-((bis(methyl-amino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (21)
  • Step 1 Preparation of 6-fluoro-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (22-2)
  • Step 2 Preparation of 6-((amino(nitroamino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (22)
  • Step 1 Preparation of N-isobutyryl-N'-(5-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)carbamoylthiomethyl ester (29-1)
  • Step 2 Preparation of 6-((isobutylamido(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (29)
  • Step 1 Preparation of 6-bromo-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (30-2)
  • 6-bromonicotinic acid 100 mg, 0.50 mmol
  • compound 1-6 140 mg, 0.60 mmol
  • tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate 278 mg, 0.60 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 248 uL, 1.50 mmol
  • Step 2 Preparation of 6-((1H-imidazol-2-yl)amino)-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-N((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (30)
  • compound 30-2 130 mg, 0.28 mmol
  • tert-butyl 2-amino-1H-imidazole-1-carboxylate 51.3 mg, 0.28 mmol
  • chloro[2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl][2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium (II) 20.6 mg, 0.03 mmol
  • 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl 25.5 mg, 0.06 mmol
  • sodium tert-butoxide 24 mg, 0.25 mmol
  • reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid (50.0 mL) aqueous solution, saturated sodium carbonate (50.0 mL) aqueous solution, and saturated brine (50.0 mL) in sequence, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Preparation of 1-(m-tolyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)ethan-1-amine (31-4)
  • Step 4 Preparation of (Z)-N'-(5-((1-(m-tolyl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-ylcarbamoylthio)methyl ester (31-5)
  • compound 1-4 120 mg, 0.57 mmol was dissolved in N, N-dimethylacetamide (5.0 mL) solution, and compound 31-4 (167 mg, 0.57 mmol), tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate (318 mg, 0.68 mmol), and N, N-diisopropylethylamine (220 mg, 1.70 mmol) were added in sequence.
  • Step 5 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(m-tolyl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (31)
  • 6-fluoronicotinic acid 500 mg, 3.54 mmol was dissolved in N, N-dimethylacetamide (10.0 mL), and quinolin-8-amine (511 mg, 3.54 mmol), tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate (2.48 g, 5.31 mmol), and N, N-diisopropylethylamine (1.08 g, 10.6 mmol) were added in sequence. After stirring overnight at room temperature, water (10 mL) was added to the reaction solution to dilute it, and it was extracted with EtOAc (10 mL ⁇ 3).
  • Step 2 Preparation of 6-fluoro-N-(quinolin-8-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (45-3)
  • Step 3 Preparation of 6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(quinolin-8-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (45)
  • Step 3 Preparation of N'-(5-(methyl(6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)carbamoylthiomethyl ester (54-4) N-methyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-amine (92 mg, 0.4 mmol) was dissolved in a single-necked bottle containing DMF (2 mL), and triethylamine (110 mg, 1.0 mmol) and compound 1-4 (90 mg, 0.4 mmol) were added in sequence. mol).
  • Step 4 Preparation of 6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-methyl-N-(6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)nicotinamide (54)
  • Step 4 Preparation of N'-(5-(methyl(6-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)carbamoylthiomethyl ester (55-5)
  • Step 5 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-methyl-N-(6-(pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)nicotinamide (55)
  • Step 2 Preparation of N'-(5-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)aminoiminothiomethyl ester (56-3)
  • Step 3 Preparation of N'-(5-((1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-ylcarbamoylimidothiomethyl ester (56-4)
  • Step 4 Preparation of 6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-N-[(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (56)
  • Step 1 Synthesis of 6-((((tert-butoxycarbonyl)amino)(methylamino)methylene)amino)nicotinic acid (57-1)
  • Step 2 Synthesis of 2-(5-((2R,5S)-2-(4-fluorophenyl)-5-methylpiperidin-1-carbonyl)pyridin-2-yl)-N-methyl-N'-tert-butyloxycarbonylguanidine (57-3)
  • Step 3 Synthesis of 2-(5-((2R,5S)-2-(4-fluorophenyl)-5-methylpiperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)-1-methylguanidine (57)
  • Examples 65 and 66 Preparation of rel-(S,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (65) and rel-(R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(3-fluoropyridin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (66)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (R)-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (67-2)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl (R)-((5-bromopyridin-2-yl)methyl)(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (67-3)
  • Step 3 Preparation of tert-butyl (R)-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)((6'-morpholinyl-[3,3'-bipyridyl]-6-yl)methyl)carbamate (67-4)
  • tert-butyl (R)-((5-bromopyridin-2-yl)methyl)(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (67-3, 100 mg, 0.24 mmol)/4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)morpholine (141 mg, 0.48 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (20 mg, 0.02 mmol) were dissolved in a mixed solution of dioxane (2 mL) and water (0.5 mL), and potassium carbonate (102 mg, 0.73 mmol) was added.
  • Step 4 Preparation of (R)-1-(2-fluorophenyl)-N-((6'-morpholinyl-[3,3'-bipyridyl]-6-yl)methyl)ethylamine (67-5)
  • compound 67-4 (100 mg, 0.2 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (2 mL), and trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added. The reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 67-5 (hydrochloride, 60 mg, yield 75%).
  • Example 74 Preparation of 6-((Z)-(amino(methylamino)methylene)amino)-N-((5-(1-fluoroethyl)pyridin-2-yl)methyl)-N-((R)-1-(2-fluorophenyl)ethyl)nicotinamide (74)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (R)-((5-acetylpyridin-2-yl)methyl)(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (74-1)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl ((R)-1-(2-fluorophenyl)ethyl)((5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamate (74-2)
  • compound 74-1 (150 mg, 0.4 mmol) was dissolved in methanol (2 mL), and sodium borohydride (30 mg, 0.8 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 25 ° C for 1 hour. Water (10 mL) was added to the reaction solution to quench, and then extracted with ethyl acetate (10 mL x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 74-2 (150 mg, yield 99%).
  • Example 67 The remaining steps were the same as Example 67, except that compound 74-3 was used instead of compound 67-4 to obtain compound 74.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl ((R)-1-(2-fluorophenyl)ethyl)((5-(2-methyloxiran-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)carbamate (75-1)
  • trimethylsulfoxide iodide (709 mg, 3.2 mmol) and potassium tert-butoxide (361 mg, 3.2 mmol) were dissolved in dry tetrahydrofuran (10 mL), and the temperature was raised to 50° C. and stirred for 0.5 hours.
  • Compound 74-1 300 mg, 0.8mmol was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), and then added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at 50°C for 12 hours. After the reaction was completed, water (10mL) was added to the reaction solution to quench it, and then extracted with ethyl acetate (10mL x3).
  • Step 2 Preparation of tert-butyl (R)-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)((5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)methyl)carbamate (75-2)
  • Example 67 The remaining steps were the same as Example 67, except that compound 75-2 was used instead of compound 67-4 to obtain compound 75.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (R)-((5-(1,1-difluoroethyl)pyridin-2-yl)methyl)(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (76-1)
  • Step 2 Preparation of (R)-N-((5-(1,1-difluoroethyl)pyridin-2-yl)methyl)-1-(2-fluorophenyl)ethan-1-amine (76-2)
  • Example 67 The remaining steps were the same as Example 67, except that compound 76-2 was used instead of compound 67-5 to obtain compound 76.
  • Step 1 Preparation of methyl (5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)methanesulfonate (77-2)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl (R)-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)((5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)methyl)carbamate (77-3)
  • Step 3 Preparation of (R)-(1-(2-fluorophenyl)-N-((5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)methyl)ethanamine (77-4)
  • Trifluoroacetic acid (0.2 mL) was added to a dichloromethane solution (1 mL) of compound 77-3 (100 mg, 0.24 mmol) at room temperature. The reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour until the starting material disappeared. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 77-4 (TFA salt, 70 mg, yield 92%).
  • 6-bromo-2-methylbenzothiazole (78-1, 1.0 g, 4.38 mmol) was dissolved in 10 mL of ethanol, and hexacarbonyl molybdenum (2.89 g, 11.0 mmol), triethylamine (2.66 g, 26.3 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyloxanthene (1.27 g, 2.19 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex (801 mg, 1.10 mmol) were added, and the mixture was reacted at 100° C. overnight under a nitrogen atmosphere.
  • compound 78-3 (300 mg, 1.67 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and manganese dioxide (437 mg, 5.02 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 78-4 (150 mg, yield 50%).
  • Step 4 Preparation of (R)-1-(2-fluorophenyl)-N-((2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)methyl)ethan-1-amine (78-5)
  • Step 5 Preparation of (R,Z)-N'-(5-((1-(2-fluorophenyl)ethyl)((2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)carbamoylthiomethyl ester (78-6)
  • compound 1-4 56 mg, 0.27 mmol
  • bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphine chloride 101 mg, 0.40 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 103 mg, 0.80 mmol
  • the reaction solution was quenched with water, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), and the organic phases were combined.
  • Step 6 Preparation of (R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-N-((2-methylbenzo[d]thiazol-6-yl)methyl)nicotinamide (78)
  • Example 78 According to the synthesis method of Example 78, Compound 79 was obtained by replacing Compound 78-1 with Compound 79-3.
  • Compound 80 was synthesized according to the method of Example 78, using compound 80-2 instead of 78-2.
  • Example 82 Preparation of (R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2,4-difluorophenyl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (82)
  • Step 1 Preparation of (R)-1-(2,4-difluorophenyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)ethan-1-amine (82-2)
  • Step 2 Preparation of (R,Z)-N'-(5-((1-(2,4-difluorophenyl)ethyl)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)pyridin-2-yl)carbamoylthiomethyl ester (82-3)
  • compound 82-2 120 mg, 0.38 mmol
  • compound 1-4 160 mg, 0.76 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 147 mg, 1.14 mmol
  • bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinoyl chloride 145 mg, 0.57 mmol
  • water 20 mL
  • dichloromethane 10 mL x3
  • Step 3 Preparation of (R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2,4-difluorophenyl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (82)
  • Step 1 Preparation of cyclopropyl(2-fluorophenyl)methanone (94-2)
  • 1-bromo-2-fluorobenzene (94-1, 3000 mg, 17 mmol) was dissolved in THF (30 mL) in a dry 100 mL three-necked flask. After the reaction solution was cooled to -78 °C, n-butyl lithium solution (7.2 mL, 18 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at -78 °C for 30 minutes, and then N-methoxy-N-methylcyclopropanecarboxamide (2325 mg, 18.0 mmol) was added to the reaction solution.
  • reaction solution was heated to room temperature and at this temperature After the reaction, water (50 mL) and saturated NH 4 Cl solution (50 mL) were added to quench the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate solution (150 mL). The combined organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain compound 94-2 (1600 mg, yield 57%).
  • Step 2 Preparation of (Z)-N-(cyclopropyl(2-fluorophenyl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfamide (94-3)
  • Step 1 Preparation of (S)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine (114-2)
  • Step 1 Preparation of 1-(4-fluorophenyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)ethanamine (118-2).
  • Step 2 Preparation of 6-fluoro-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (118-3)
  • Step 3 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (118)
  • Example 120 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(quinoxalin-5-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (120)
  • Step 1 Preparation of 1-(quinoxalin-5-yl)ethan-1-one (120-2)
  • Compound 120 was obtained by replacing 1-(4-fluorophenyl)ethanone with Compound 120-2.
  • Example 122 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (122)
  • Example 120 According to the synthesis method of Example 120, compound 122-5 was used instead of compound 120-2 to obtain compound 122.
  • Step 1 Preparation of 6-fluoro-N-(1-(pyridin-2-yl)ethyl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)pyridine-3-sulfonamide (123-2)
  • 6-fluoropyridine-3-sulfonyl chloride 200 mg, 0.94 mmol
  • 1-(pyridin-2-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)ethan-1-amine 123-1, synthesized according to the method of Example 118
  • triethylamine 390 ⁇ L, 2.83 mmol
  • the reaction was continued at room temperature for 12 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The organic phases were combined and washed with brine (50 mL).
  • Example 118 According to the synthesis method of Example 118, compound 123 was obtained by replacing compound 118-3 with compound 123-2.
  • Example 124 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1,5-naphthyridin-4-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (124)
  • Example 125 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (125)
  • 6-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-3-amine 125-1, 300 mg, 1.40 mmol
  • 6-fluoronicotinic acid 300 mg, 2.10 mmol
  • BOPCl 535 mg, 2.10 mmol
  • DIEA 362 mg, 2.80 mmol
  • water 30 mL
  • ethyl acetate 40 mL x 2
  • the organic phases were combined, washed with saturated brine (2x30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Preparation of N-(6-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-6-fluoro-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (125-3)
  • Step 3 Preparation of 6-fluoro-N-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-N-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (125-4)
  • Step 4 Preparation of (Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-N-)((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methyl)nicotinamide (125)
  • Example 127 Preparation of ((R,Z)-N-([3,4'-bipyridyl]-6-ylmethyl)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)nicotinamide (127)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (R)-([3,4'-bipyridyl]-6-ylmethyl)(1-(2-fluorophenyl)ethyl)carbamate (127-1)
  • Step 2 Preparation of (R)-N-([3,4'-bipyridyl]-6-ylmethyl)-1-(2-fluorophenyl)ethane-1-amine (127-2)
  • Step 3 Preparation of (R)-N-([3,4'-bipyridyl]-6-ylmethyl)-6-fluoro-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)nicotinamide (127-3)
  • Step 4 Preparation of ((R,Z)-N-([3,4'-bipyridyl]-6-ylmethyl)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)nicotinamide (127)
  • Example 130 Preparation of (R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-N-((6'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridyl]-6-yl)methyl)nicotinamide (130)
  • Step 4 Preparation of (R,Z)-6-((amino(methylamino)methylene)amino)-N-(1-(2-fluorophenyl)ethyl)-N-((6'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[3,3'-bipyridyl]-6-yl)methyl)nicotinamide (130)
  • Test Example 1 PRMT5-MTA enzyme inhibition activity test method of the compound:
  • the AlphaScreen method was used to detect the enzymatic inhibitory activity of the compounds against PRMT5-MTA.
  • 1 ⁇ methyltransferase assay buffer IV (signalchem) was prepared as the dilution solution for each component of the enzymatic reaction.
  • PRMT5/MET50 protein with a final concentration of 1 nM, 5′-deoxy-5′-adenosine (sigma) with a final concentration of 1 ⁇ M, and S-(5′-adenosyl)-L-methionine chloride dihydrochloride (sigma) with a final concentration of 2.5 ⁇ M were mixed and incubated at room temperature for 30 minutes, and transferred to an OptiPlate-384-well plate (PerkinElmer) at a volume of 6 ⁇ L per well. No PRMT5/MET50 protein was added to the control well.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent PRMT5 enzyme activity inhibition activity, and the enzyme inhibition IC50 values of most compounds are less than 10 nM.
  • HCT116-WT ATCC, CCL-247
  • HCT116 MTAP KO Najing Kebai, CBP75002 cells
  • the plates were cultured overnight at 37°C with 5% CO 2.
  • the cells were treated with a compound gradient with an initial concentration of 10000nM, 4-fold dilution, and 8 concentration points. The last two columns were control wells with only DMSO added.
  • the drug-treated cells were cultured for 6 days, and 50 ⁇ L CellTiter was added to each well on the seventh day.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent HCT116 MTAP KO cell growth inhibitory activity, and the cell growth inhibitory IC 50 values of some compounds are less than 100 nM.
  • the compounds of the present invention exhibit selectivity for HCT116-WT cells, and the selectivity of some compounds is greater than 20 times.

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Abstract

本发明涉及蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5抑制剂及其医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为PRMT5(蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5)抑制剂，用于治疗与PRMT5活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5抑制剂及其医药用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5(PRMT5)抑制剂，含有其的药物组合物，其制备方法，以及其作为PRMT5抑制剂用于治疗与PRMT5活性相关的疾病的用途。
背景技术
癌症的治疗从广义上可以分为2大类：细胞毒性治疗和靶向治疗。细胞毒性疗法可能产生广泛的毒性；而靶向治疗具有选择性的靶向肿瘤细胞的优势。
PRMT5(蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5)是一种II型精氨酸甲基转移酶，通过催化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的甲基转移对参与转录和信号传导的蛋白质对称二甲基化，实现多种必需细胞功能，包括细胞周期进程的调节、细胞凋亡和DMA损伤反应等。PRMT5在各种癌症中过度表达，包括胶质母细胞瘤、白血病/淋巴瘤、前列腺癌和结肠直肠癌，并且与预后不良有关。利用shRNA进行全基因组遗传扰动筛选的数据揭示了PRMT5活性对MTAP(甲基硫代腺苷磷酸化酶)缺失的癌细胞系的重要性(Kruykov et al,2016；Marjon et al,2016and Markarov et al,2016)。
第一代PRMT5抑制剂主要是SAM竞争性或非竞争性的抑制剂，缺少对MTAP缺失细胞的选择性。对正常细胞PRMT5的抑制，导致了剂量限制性毒性如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症等。
MTAP缺失导致癌细胞中细胞代谢物甲基硫代腺苷(MTA)的积累。MTA是蛋氨酸补偿途径的中间体，对PRMT5具有弱抑制作用，与SAM竞争并可形成PRMT5/MTA复合体。开发新型抑制剂通过结合并稳定PRMT5/MTA复合物，以增强MTA对PRMT5的抑制作用，实现在抑制MTAP缺失癌细胞中的PRMT5活性的同时保留野生细胞中的PRMT5活性，从而有效提高治疗指数。
目前第二代PRMT5抑制剂所公开专利申请有：WO2021163344A1、WO2022115377 A1、WO2022132914 A1、WO2022169948 A1。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列化合物，其显示出PRMT5(蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5)的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与PRMT5活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中：
Z选自C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、
A1选自N或CR7；
A2选自N或CR8；
X选自N或CR9；
R1选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
其中，
E选自N或CR16；
Y选自O或S；
每个R10各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R11a和R11b各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R12选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，
R11a或R11b与R10，或R12与R10，以及它们相连的原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R13和R14各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者
R13与R14以及它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R16选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、 硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R2、R3、R7、R8各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R5、R6、R9各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、-B(ORa)2、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R4选自氢、-(CH2)p-R15、-NRaRb、-C(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者
R4、R5、R6、R9中任意两者与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、 -NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R15选自杂芳基、芳基、杂环基、环烷基，所述杂芳基、芳基、杂环基、环烷基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)Rc、-NRcC(＝O)Rd、-S(＝O)2Rc、-NRcS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)Rc、-P(＝O)RcRd、-NRcS(＝O)2Rd、烷基、-ORc、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Rc和Rd与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
p为1至6的整数。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，A1、A2、X、R1～R6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，A1、A2、X、Y、Z、R2～R6、R10如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(I-2)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，A1、A2、X、Z、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，
A1、A2、X、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IIA)或通式(IIIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中：
G选自N或CH；
R17选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、 卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
m为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、X、R1～R3、R5、R6、Ra、Rb如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVA)或通式(VA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，
G选自N或CH；
R17选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；优选卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；
m为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、X、R2～R3、R5、R6、R10、R11a、R11b、Ra、Rb如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，A1为CR7且A2为N；或者A1为CR7且A2为CR8，或者A1为N且A2为N；R7和R8如权利要求1所定义，优选地，R7和R8各自独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
X选自N或CR9；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、的一个或多个基团取代；
R9选自氢或C1-6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
X选自N或CR9；
R4、R5、R6、R9中任意两者与其相连的原子一起形成C3-10环烷基、5至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C3-10环烷基、5至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-NRaC(＝O)Rb、-ORa、卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；所述C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被C1-6烷基取代；
其中Ra、Rb如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
X选自N或CR9；
R4与R5、R6、R9中之一以及与其相连的原子一起形成5至10元杂环基、5至10元杂芳基，所述5至10元杂环基或5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-NRaC(＝O)Rb、-ORa、卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；所述C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进 一步被C1-6烷基取代；
其中Ra、Rb如权利要求1所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVB)或通式(VB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，
X选自N或CR9；
G选自N或CH；
G1和G2各自独立地选自N或CH；
R5选自氢或C1-6烷基；
R9选自氢或C1-6烷基；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、 -S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被选自-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基的一个或多个基团取代；
R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
或者，相邻的两个R18与其相连的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、-B(ORa)2、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Ra和Rb与他们连接的原子一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选进一步被C1-6烷基取代；
m为0至4的整数，优选1或2；
n为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVC)或通式(VC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

其中，
环A选自5至10元杂芳基、C6-10芳基、3至10元杂环基或3至10元环烷基，所述5至10元杂芳基、C6-10芳基、3至10元杂环基或3至10元环烷基；优选9至10元并环杂芳基、萘基、9至10元并环杂环基、9至10元并环环烷基、或C3-6环烷基；
每个R19各自独立地选自氢、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被C1-6烷基取代；
G选自N或CH；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
m为0至4的整数，优选1或2；
s为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b、Ra、Rb如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IVC)或通式(VC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中环A为其中环A4和A5各自独立 地选自C5-6环烷基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基和苯基；特别地，环A4选自C5-6环烷基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基和苯基，且环A5选自5至6元杂芳基和苯基；
优选地，环A选自：
环A任选被一个或多个R19取代，R19如通式(IVC)或通式(VC)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVD)或通式(VD)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

其中，
X选自N或CR9；
环G选自5-10元杂芳基、C6-10芳基、5-10元杂环基，优选5-10元杂芳基、苯基或5-6元杂环基；
G1和G2各自独立地选自N或CH；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R9选自氢或C1-6烷基；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被选自-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基的一个或多个基团取代；
R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
或者，相邻的两个R18与其相连的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、 羧基、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Ra和Rb与他们连接的原子一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选进一步被C1-6烷基取代；
m为0至4的整数，优选1或2；
n为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IVD)或通式(VD)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中环G选自
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中：
R10选自氢、-C(＝O)Ra、C1-6烷基；
R11a选自氢、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)ORa、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R11b选自氢和C1-6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；
或者，R11a、R11b其中之一与R10以及与它们相连的原子形成5至6元杂环基，R11a、R11b中另一个为氢；所述5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
p为1至6的整数，优选1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中：
R10选自氢和C1-6烷基；
R11a选自C1-6烷基和羟基；
R11b选自氢和C1-6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；
或者，R11a、R11b其中之一与R10以及与它们相连的原子形成5至6元杂环基，R11a、R11b中另一个为氢；所述5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
p为1至6的整数，优选1、2或3。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIA)或通式(VIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，
Y选自O或S；
X选自N或CR9；
G选自N或CH；
G1和G2各自独立地选自N或CH；
R5选自氢或C1-6烷基；
R9选自氢或C1-6烷基；
R10选自氢或C1-6烷基；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
m为0至4的整数，优选1或2；
n为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIIA)、通式(VIIB)所示、通式(VIIC)或通式(VIID)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

其中，
E选自N或CR16；
X选自N或CR9；
G选自N或CH；
G1和G2各自独立地选自N或CH；
R5选自氢或C1-6烷基；
R9选自氢或C1-6烷基；
R10选自氢或C1-6烷基；
R11a为C1-6烷基；
R12选自氢或C1-6烷基；
R16选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述芳基、杂芳基任选被C1-6烷基取代；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被C1-6烷基取代；
R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
m为0至4的整数，优选1或2；
n为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIIIA)或通式(VIIIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，
X选自N或CR9；
G选自N或CH；
G1和G2各自独立地选自N或CH；
R5选自氢或C1-6烷基；
R9选自氢或C1-6烷基；
R13选自氢或C1-6烷基；
R14选自5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者，R13与R14以及它们相连的氮原子一起形成5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
m为0至4的整数，优选1或2；
n为0至4的整数，优选1或2；
A1、A2、R2、R3如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R2、R3、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在一个实施方案中，根据本发明所述的R6选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、4至6元杂环基，其任选进一步被选自卤素、C1-6烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的R6选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其任选进一步被选自卤素、C1-6烷基的取代基所取代。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的环A选自C3-6环烷基或4至6元杂环基。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，X为CR9；R6选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、4至6元杂环基，其任选进一步被选自卤素、C1-6烷基的取代基所取代；R5选自氢或C1-6烷基；R9选自氢。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，X为N；R6选自C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、4至6元杂环基，其任选进一步被选自卤素、C1-6烷基的取代基所取代；R5选自氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的R4选自C1-6烷基。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，
R10选自氢或C1-6烷基；
R11a选自氢、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)ORa、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R11b选自氢和C1-6烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；
p为1。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，
R10选自-C(＝O)Ra；
R11a选自氢或C1-6烷基；
R11b选自氢和C1-6烷基；
Ra选自C1-6烷基。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，
R13选自氢；
R14选自5至6元杂芳基。
在另一个实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，其中，R13与R14以及它们相连的氮原子一起形成5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被氨基取代。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物，或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(IA)的化合物与化合物HR1进行取代反应或偶联反应，得到通式(I)所 示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中，L为卤素；
A1、A2、R1～R6、X、Z如通式(I)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I-1)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(I-1a)化合物与式(IB)化合物进行缩合反应，得到通式(I-1)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中A1、A2、X、Y、Z、R2～R6、R10如通式(I-1)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(I-2a)化合物与式(IC)化合物进行取代反应，得到式(I-2b)化合物；然后将式(I-2b)化合物与式(IB)化合物反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中A1、A2、X、Z、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I-2)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(I-2a)化合物与式(IB)化合物进行取代反应，得到式(I-2c)化合物；然后将式(I-2c)化合物与式(IC)化合物反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中A1、A2、X、Z、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I-2)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(I-2d)化合物与式(ID)化合物进行缩合或取代反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中，L为卤素；A1、A2、X、Z、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I-2)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
式(I-2e)化合物与化合物H2NR10进行缩合或取代反应，得到通式(I-2)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中A1、A2、X、Z、R2～R6、R10、R11a、R11b如通式(I-2)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选癌症和肿瘤相关疾病。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用作PRMT5抑制剂。
本发明进一步涉及一种根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选癌症和肿瘤相关疾病。
本发明进一步涉及一种抑制PRMT5的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的癌症和肿瘤相关疾病为膀胱癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；或者分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类 可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它抗癌剂或免疫检查点抑制剂联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为8至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性 实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为8至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，即稠环芳基，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，即稠环杂芳基，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“硫代基”指＝S。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应 物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版，Wiley，New York，1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用中科牛津WNMR-I-400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS测定使用1260InfinityⅡ6125B单四级杆液质联用仪(生产商：安捷伦)，色谱柱为kinetex XB-C18 100A 1.7μm(30×3mm)(生产商：飞诺美)，流动相：乙腈/水(0.1％ FA)。制备液相色谱法使用1260InfinityⅡ制备液相(生产商：安捷伦)，色谱柱为Xtimate C18 5μm(21.2×250mm)(生产商：月旭科技)，流动相：乙腈/水。薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、探索平台、布克商城、览博网、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、上海乐妍、南京药石等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛、氮气氛或氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气、氮气或氢气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷(DCM)、乙醚、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基亚砜(DMSO)、 1,4-二氧六环、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶、水等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1:6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(1)的合成
步骤1：6-(3-苯甲酰硫脲基)烟酸甲酯(1-2)的制备
将6-氨基烟酸甲酯(1-1)(500mg，3.3mmol)溶在盛有THF(10mL)的单口瓶中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(540mg，3.3mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。向反应液中加入冰水(50mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物1-2(700mg，收率67％，黄色固体)。
LC-MS(ESI+):316.0m/z[M+H]+。
步骤2：6-硫脲基烟酸(1-3)的制备
将化合物1-2(700mg，2.22mmol)溶在盛有THF(7mL)的单口瓶中，加入NaOH水溶液(1.1mL,4M)，所得混合物室温搅拌18小时。将反应液过滤，滤饼用THF洗涤。滤饼经真空干燥后，得到粗品化合物6-硫脲基烟酸(400mg，收率93％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):198.0m/z[M+H]+。
步骤3：6-((氨基(甲硫基)亚甲基)氨基)烟酸(1-4)的制备
将化合物1-3(55mg，0.28mmol)溶在盛有丙酮(2mL)的单口瓶中，加入碘甲烷(60mg，0.42mmol)，所得混合物室温搅拌18小时。将反应液过滤，滤饼经真空干燥，得到粗品化合物1-4(60mg，收率99％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):211.95m/z[M+H]+。
步骤4：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)烟酸(1-5)的制备
将化合物1-4(1.0g，4.73mmol)溶在盛有异丙醇(10mL)的封管中，加入甲胺四氢呋喃溶液(2M，2.6mL，5.21mmol)，所得混合物80℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物1-5(0.2g，收率22％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):195.0m/z[M+H]+。
步骤5：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(1)的制备
将化合物1-5(40mg，0.21mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(1-6)(70mg，0.25mmol)(根据专利申请WO2021163344A1第93/311页中间体139的合成方法制备)和TEA(68mg，0.67mmol)。所得混合物在氮气氛下冷却到0℃后加入BOPCl(0.13g，0.53mmol)，并自然升至室温搅拌18小时。向反应液中加入EtOAc(50mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物1(11.1mg，收率22％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):459.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.80–8.46(m,4H),8.12–7.98(m,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),7.15–6.89(m,1H),5.46–5.28(m,1H),4.98(d,J＝17.0Hz,1H),4.68(d,J＝16.9Hz,1H),3.01(s,3H),1.74–1.63(m,3H)。
以下化合物依照实施例1合成方法，利用相应原料可得：
实施例4：4-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(4)的合成
步骤1：4-(3-苯甲酰硫脲基)苯甲酸甲酯(4-2)的制备
将4-氨基苯甲酸甲酯(5.0g，33mmol)溶在盛有THF(50mL)的单口瓶中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(5.4g，33mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。向反应液中加入冰水(50mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物4-2(6.5g，收率63％，浅黄色固体)。
LC-MS(ESI+):315.0m/z[M+H]+。
步骤2：4-硫脲基苯甲酸(4-3)的制备
将化合物4-2(6.5g，20.7mmol)溶在盛有THF(70mL)的单口瓶中，加入NaOH水溶液(4M，10.5mL)，所得混合物室温搅拌18小时。将反应液过滤，滤饼用THF洗涤，收集滤饼，经真空干燥后，得到化合物4-3(4.2g，收率95％，白色固体)，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI+):197.0m/z[M+H]+。
步骤3：4-((氨基(甲硫基)亚甲基)氨基)苯甲酸(4-4)的制备
将化合物4-3(2.1g，10.7mmol)溶在盛有丙酮(42mL)的单口瓶中，加入碘甲烷(2.28g，16.07mmol)，所得混合物室温搅拌18小时。将反应液过滤，收集滤饼，经真空干燥后得到化合物(4-4(1.8g，收率80％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):211.0m/z[M+H]+。
步骤4：(Z)-N'-(4-((1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基硫代甲酸甲酯(4-5)的制备
将化合物4-4(107mg，0.5mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入化合物1-6(120mg，0.43mmol)和TEA(129mg，1.3mmol)。所得混合物在氮气氛下冷却到0℃后加入BOPCl(151mg，0.60mmol)，并自然升至室温搅拌18小时。向反应液中加入EtOAc(50mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物4-5(40mg，收率20％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):475.1m/z[M+H]+。
步骤5：4-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺(4)的制备
将化合物4-5(40mg，0.21mmol)溶在盛有异丙醇(3mL)的微波管中，加入甲胺四氢呋喃溶液(2.8M，0.06mL，0.17mmol)，所得混合物加热至80℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物4(5.4mg，收率22％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):458.0m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.81–8.66(m,3H),8.51(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.40–7.15(m,3H),5.46 –5.32(m,1H),5.03(d,J＝17.0Hz,1H),4.69(d,J＝16.7Hz,1H),2.91(s,3H),1.72–1.57(m,3H)。
以下化合物依照实施例4的合成方法，利用相应原料可得：
实施例7：6-(二氨基乙烯)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(7)的合成
步骤1：N'-(5-((1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基) 吡啶-2-基氨基甲酰硫基)甲酯(7-1)的制备
将化合物1-4(0.27g，1.3mmol)溶在盛有DMF(6mL)的单口瓶中，依次加入化合物1-6(0.3g，1.1mmol)和TEA(0.28g，2.8mmol)。所得混合物在氮气氛下冷却至0℃后，加入BOPCl(0.33g，1.3mmol)，自然升至室温搅拌12小时。向反应液中加水(25mL)，用EtOAc(25mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物7-1(0.2g，收率39％，黄色液体)。
LC-MS(ESI+):476.2m/z[M+H]+。
步骤2：6-(二氨基乙烯)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(7)的制备
将化合物7-1(25mg，0.05mmol)溶在盛有异丙醇(2mL)的封管中，加入氯化铵(12mg，0.2mmol)，所得混合物加热至90℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物7(，12.6mg，收率52％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):445.0m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.87–8.53(m,4H),8.29–8.05(m,1H),8.03–7.92(m,1H),7.58–7.46(m,1H),7.38–7.06(m,2H),5.47–5.23(m,1H),4.98(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝17.5Hz,1H),2.77(s,3H),1.76–1.60(m,3H)。
以下化合物依照实施例7的合成方法，利用相应原料可得：


实施例16：N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-6-硫脲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(16)的合成
将化合物1-3(45mg，0.21mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入化合物1-6(50mg，0.18mmol)和TEA(55mg，0.54mmol)。所得混合物在氮气氛下冷却到0℃后，加入BOPCl(68mg，0.27mmol)，并升至室温搅拌18小时。向反应液中加入EtOAc(25mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物16(14.9mg，收率15％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):462.0m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.76–8.66(m,3H),8.56(s,1H),8.06–7.96(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),7.12–7.02(m,1H),5.47–5.35(m,1H),4.97(d,J＝17.0Hz,1H),4.73–4.60(m,1H),1.77–1.56(m,3H)。
实施例17：6-((氨基(甲氧基甲酰氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(17)的合成
将化合物7(20mg，0.04mmol)溶在盛有DCM(4mL)的单口瓶中，加入TEA(15mg，0.12mmol)。所得混合物在冰浴下冷却至0℃后，加入氯甲酸甲酯(5mg，0.04mmol)，并自然升至室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)，用DCM(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物17(3mg，收率13％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):503.5m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.76–8.65(m,4H),8.60–8.50(m,1H),8.04–7.95(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),5.44–5.42(m,1H),4.97(d,J＝16.9Hz,1H),4.72–4.53(m,1H),3.67(s,3H),1.70–1.65(m,3H)。
实施例18：(N`-(5-(1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酰)甘氨酸叔丁酯(18)的合成
步骤1：(N`-(5-(1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酰)甘氨酸叔丁酯(18-1)的制备
将化合物7-1(60mg，0.12mmol)溶在盛有异丙醇(2mL)的封管中，加入甘氨酸叔丁酯(66mg，0.5mmol)，所得混合物加热至90℃搅拌12小时。将反应液 冷却至室温，减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物(18-1(22mg，收率62％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):559.2m/z[M+H]+。
步骤2：(N`-(5-(1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酰)甘氨酸叔丁酯(18)的制备
将(化合物18-1(22mg，0.04mmol)溶在盛有DCM(2mL)的单口瓶中，加入TFA(1mL)，所得混合物在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物18(3.7mg，收率19％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):503.0m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.81–8.53(m,4H),8.20–8.07(m,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.44(m,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),7.19–6.98(m,1H),5.50–5.27(m,1H),4.98(d,J＝17.1Hz,1H),4.69(d,J＝17.6Hz,1H),4.19(s,2H),1.73–1.57(m,3H)。
实施例19：6-((氨基((2-羟乙基)氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(19)的合成
步骤1：6-((氨基((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙酯)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(19-1)的制备
将化合物7-1(61.8mg，0.13mmol)溶在盛有异丙醇(3mL)的微波管中，加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-胺(46mg，0.26mmol)，所得混合物加热至80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物19-1(15.2mg，收率19％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):603.3m/z[M+H]+。
步骤2：(Z)-6-((氨基((2-羟乙基)氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(19)的制备
将(化合物19-1(25mg，0.04mmol)溶在盛有THF(6mL)的单口瓶中，加入三乙胺三氟化氢(65mg，0.4mmol)，所得混合物室温搅拌过夜。向反应液中加入水 (10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物19(4.3mg，收率21％，纯度99％，棕色固体)。
LC-MS(ESI+):489.15m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4):δ8.85–8.41(m,5H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),7.18–6.93(m,1H),5.46–5.32(m,1H),4.97(d,J＝17.1Hz,1H),4.67(d,J＝16.8Hz,1H),3.85–3.70(m,2H),3.55–3.40(m,2H),1.77–1.56(m,3H)。
实施例20：N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-脲基烟酰胺(20)的合成
步骤1：6-脲基烟酸(20-2)的制备
将6-氨基烟酸(300mg，2.17mmol)溶在盛有THF(10mL)的三口瓶中，冰浴降温至0℃后，缓慢分批加入NaH(347mg，8.68mmol)。所得混合物在0℃搅拌1小时后，缓慢滴加三氯乙酰异氰酸酯(613mg，3.26mmol)，滴加完毕，撤去冰浴，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中加入水(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。水相通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物20-2(96.0mg，收率24％，无色油状)。
LC-MS(ESI+):182.0m/z[M+H]+。
步骤2：N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-脲基烟酰胺(20)的制备
将6-脲基烟酸(50mg，0.28mmol)溶在盛有DMF(5mL)的单口瓶中，依次加入化合物1-6(77.8mg，0.28mmol)和DIEA(71mg，0.55mmol)。所得混合物冰浴降温至0℃，缓慢加入BOPCl(105mg，0.41mmol)，加毕，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中加水(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％) 纯化，冷冻干燥后得到化合物20(14mg，收率11.4％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):446.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.77–8.65(m,3H),8.60–8.50(m,1H),8.13–8.04(m,1H),8.03–7.91(m,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.21(m,2H),5.50–5.37(m,1H),4.96(d,J＝16.2Hz,1H),4.75–4.63(m,1H),1.74–1.60(m,3H)。
实施例21：6-((双(甲基-氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(21)的合成
步骤1：6-(3-甲基硫脲基)烟酸甲酯(21-1)的制备
将化合物1-1(2.0g，13.1mmol)溶在盛有甲苯(20mL)的单口瓶中，加入异硫氰酸甲酯(1.1g,15.8mmol),所得混合物加热至110℃搅拌48小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼通过硅胶柱层析色谱法(DCM/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物21-1(1.3g，收率40％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):225.9m/z[M+H]+。
步骤2：6-(双(甲氨基)亚甲基)氨基)烟酸甲酯(21-2)的制备
将化合物21-1(260mg，1.1mmol)溶在盛有乙醇(5mL)的封管中，依次加入MeNH2(3M在THF中，0.57mL,1.5mmol)和HgO(0.25g，1.1mmol)，所得混合物加热至100℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物21-2(110mg，收率43％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):223.0m/z[M+H]+。
步骤3：6-(双(甲氨基)亚甲基)氨基)烟酸(21-3)的制备
将21-2(0.11g，0.5mmol)溶在盛有MeOH(2mL)的单口瓶中，缓慢加入LiOH 水溶液(4M，0.5mL，2.0mmol)，所得混合物室温搅拌18小时。向反应液中加入稀盐酸(0.5M)调节pH至5左右，所得溶液直接通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后，得到化合物21-3(100mg，收率96％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):209.0m/z[M+H]+。
步骤4：6-((双(甲基-氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(21)的制备
将化合物21-3(100mg，0.48mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入TEA(97mg，0.96mmol)和化合物1-6(140mg，0.48mmol)。所得混合物冰浴冷却至0℃后，缓慢加入BOPCl(0.13g，0.53mmol)，并自然升至室温搅拌18小时。向反应液中加入EtOAc(50mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物21(23.5mg，收率10％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):473.15m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.75–8.66(m,2H),8.64–8.58(m,1H),8.54–8.43(m,1H),8.19–8.10(m,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝4.9Hz,1H),5.45–5.30(m,1H),4.98(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(d,J＝16.7Hz,1H),3.04(s,6H),1.74–1.57(m,3H)。
实施例22：6-((氨基(硝基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(22)的合成
步骤1：6-氟-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(22-2)的制备
将化合物1-6(200mg，0.71mmol)溶在盛有DMF(5mL)的单口瓶中，依次加入6-氟烟酸(100mg，0.71mmol)、HATU(324mg，0.85mmol)和DIEA(275mg，2.13mmol)，所得混合物在氮气氛下室温搅拌18小时。向反应液中加水(10mL)， 用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物22-2(0.14g，收率49％，浅黄色固体)。
LC-MS(ESI+):406.1m/z[M+H]+。
步骤2：6-((氨基(硝基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(22)的制备
将化合物22-2(75mg，0.18mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入1-硝基胍(23mg，0.22mmol)和Cs2CO3(181mg，0.55mmol)，所得混合物加热至40℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物22(17.8mg，收率20％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):490.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.85–8.42(m,4H),8.17–7.86(m,2H),7.59–7.47(m,1H),7.31(t,J＝4.9Hz,1H),7.21–6.94(m,1H),5.45–5.37(m,1H),4.97(d,J＝16.9Hz,1H),4.77–4.56(m,1H),1.71–1.60(m,3H)。
以下化合物依照实施例22合成方法，利用相应原料可得：

实施例29：6-((异丁酰胺基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(29)的合成
步骤1：N-异丁酰基-N'-(5-((1-(嘧啶-2-基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-酰基)氨基甲酰亚胺硫代甲酯(29-1)的制备
于室温，将化合物7-1(200mg，0.42mmol)的DCM(5.0mL)溶液冰浴降温至0℃，缓慢加入异丁酰氯(59.4mg，0.56mmol)和三乙胺(200μL，1.42mmol)。所得混合物于室温搅拌1小时。反应液倒入水(30.0mL)中，用DCM萃取(30.0mL x 2)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物29-1粗产品(200mg，收率87％)。
步骤2：6-((异丁酰胺基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(29)的制备
于室温，将化合物29-1的粗产品(200mg,0.36mmol)、甲胺四氢呋喃溶液(2M)(100μL)，依次加入异丙醇(10.0mL)中。所得混合物于微波80℃反应2小时。反应液过滤，减压浓缩。所得残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)分离后，得到化合物29(16mg，收率31％)。
LC-MS(ESI+):528.2m/z[M+H]+。
实施例30：6-((1H-咪唑-2-基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(30)的合成
步骤1：6-溴-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(30-2)的制备
于室温，将6-溴烟酸(100mg，0.50mmol)和化合物1-6(140mg,0.60mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)，再依次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(278mg,0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(248uL,1.50mmol)。所得混合物于25℃搅拌2小时。将反应液倒入EtOAc(20.0mL)，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤三次。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10：1)纯化，得到化合物30-2(231mg收率62％)。
步骤2：6-((1H-咪唑-2-基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(30)的制备
于室温，将化合物30-2(130mg，0.28mmol)、2-氨基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(51.3mg，0.28mmol)、氯[2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)(20.6mg，0.03mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(25.5mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(24mg，0.25mmol)加入叔丁醇(5.0mL)中，氮气置换气三次。在氮气氛围下90℃搅拌16小时，冷却至室温。将冷却后 的反应混合物倒入水(50.0mL)，再用EtOAc(20.0mL×2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)分离后，得到化合物30(20mg，收率20％)。
LC-MS(ESI+):468.2m/z[M+H]+。
实施例31：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(间甲苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(31)的合成
步骤1：N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(31-2)的制备
0℃下，将3-甲基苯甲酸(1.00g，7.34mmol)溶于DCM(10mL)溶液中，加入N,N'-羰基二咪唑(1.19g,7.34mmol)的DCM(3.0mL)溶液，在此温度下搅拌0.5小时。0℃下，依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(716mg,7.34mmol)和三乙胺(743mg,7.34mmol)。在此温度下搅拌1小时后，室温搅拌过夜。将反应液依次用1N盐酸(50.0mL)水溶液，饱和碳酸钠(50.0mL)水溶液、饱和食盐水(50.0mL)各洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到化合物31-2(1.2g，粗收率91％)。
步骤2：1-(间甲苯基)乙烷-1-酮(31-3)的制备
室温下，将化合物31-2(500mg，2.79mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，0℃下加入甲基溴化镁(3M在THF中)(1.86mL,5.58mmol)，在0℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵(30.0ml)水溶液淬灭，EtOAc(30.0mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(30.0mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物31-3(300mg，粗收率80％)。
步骤3：1-(间甲苯基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺(31-4)的制备
室温下，将(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(360mg，2.04mmol)、化合物31-3(300mg，2.25mmol)溶于DCM(10mL)溶液中，依次加入乙酸钾(240mg，2.45mmol)、乙酸(122mg，2.04mmol)和4A分子筛(3.0g)。所得混合物在氮气氛下室温搅拌0.5小时，然后降温至0℃，分3批加入醋酸硼氢化钠(1.23g，6.13mmol)，加毕自然升至室温搅拌过夜。将反应液加入水(10.0mL)稀释，用饱和碳酸氢铵(20.0mL)水溶液洗涤，所得混合物用DCM(10.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物31-4(164mg，收率27％)。
步骤4：(Z)-N'-(5-((1-(间甲苯基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酰硫基)甲酯(31-5)的制备
室温下，将化合物1-4(120mg，0.57mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)溶液中，依次加入化合物31-4(167mg，0.57mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(318mg，0.68mmol)、N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.70mmol)。室温下搅拌2小时后，将反应液加水(10.0mL)稀释，用EtOAc萃取(10.0mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到’化合物(31-5)(300mg，粗收率＞100％)。
步骤5：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(间甲苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(31)的制备
室温下，将’化合物31-5(300mg，0.41mmol)溶于异丙醇(3.0mL)溶液中，加入甲胺乙醇溶液(30％，2.0mL)，微波80℃反应1小时。经Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)分离纯化，得到化合物31(32mg，收率11％)。
LC-MS(ESI+):471.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),9.29(s,1H),8.85(s,1H),8.57–8.51(m,2H),8.10–8.00(m,1H),7.56(s,1H),7.22(s,2H),7.10(s,3H),5.14(s,1H),4.78–4.74(m,1H),4.41–4.35(m,1H),2.95(s,3H),2.27(s,3H),1.83–1.62(m,3H)。
以下化合物依照实施例31的合成方法，利用相应原料可得以下化合物，其中，实施例35中使用环丁酮(购自上海泰坦科技探索平台)替代化合物31-3，实施例36中使用苯甲醛(购自上海泰坦科技探索平台)替代化合物31-3，实施例44中使用6,7-二氢-5H-喹啉-8-酮(购自毕得医药)替代化合物31-3：



实施例45：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(喹啉-8-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(45)的合成
步骤1：6-氟-N-(喹啉-8-基)烟酰胺(45-2)的制备
室温下，将6-氟烟酸(500mg，3.54mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10.0mL)中，依次加入喹啉-8-胺(511mg，3.54mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(2.48g，5.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.08g，10.6mmol)。室温下搅拌过夜后，向反应液加入水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物45-2(900mg，粗收率95％)。
步骤2：6-氟-N-(喹啉-8-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(45-3)的制备
室温下，将化合物45-2(300mg，1.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸盐(573mg，2.24mmol)、碳酸钾(465mg，3.36mmol)。50℃搅拌过夜后，向反应液加入水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物45-3(300mg，粗收率55％)。
步骤3：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(喹啉-8-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(45)的制备
室温下，将化合物45-3(300mg，0.70mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中，依次加入1-甲基胍盐酸盐(153mg，1.40mmol)、碳酸铯(153mg，2.80mmol)。100℃下搅拌过夜后，通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)分离纯化，得到化合物45(23.8mg，收率7％)。
LC-MS(ESI+):480.4m/z[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝3.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H),7.56–7.51(m,3H),6.50(s, 1H),5.59(s,1H),5.08(s,1H),2.71(s,3H)。
以下化合物依照实施例45的合成方法，利用相应原料可得：

实施例54：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)烟酰胺(54)的合成

步骤1：2-((甲基亚氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(54-2)的制备
将2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.5g，2.6mmol))溶在盛有DCM(5mL)的单口瓶中，依次加入MgSO4(1.2g，10.5mmol)和NH2Me(2M在THF中，2.6mL，5.2mmol)，所得混合物在室温搅拌18小时。将反应液过滤，滤饼真空干燥后得到化合物54-2(0.2g，收率37％，黄色固体)。
LC-MS(ESI+):204.0m/z[M+H]+。
步骤2：N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(54-3)的制备
室温下，将叔丁醇钾(1M THF溶液，2.4mL，2.4mmol)加入到溶有三甲基碘化亚砜(0.5g，2.4mmol)的THF(5mL)溶液中。所得混合物室温下搅拌0.5小时后，缓慢滴加(E)-2-((甲基亚氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(0.2g,0.9mmol)的THF(2mL)溶液，并继续在室温搅拌1小时，然后升温至50℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，过滤除去不溶的固体。向滤液中加入H2O(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物54-3((92mg，收率43％，无色油状)。
LC-MS(ESI+):218.0m/z[M+H]+。
步骤3：N'-(5-(甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰亚胺硫代甲酯(54-4)的制备将N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺((92mg，0.4mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入三乙胺(110mg，1.0mmol)和化合物1-4(90mg，0.4mmol)。所得混合物冷却至0℃后缓慢加入BOPCl(0.13g，0.5mmol)，并自然升至室温搅拌18小时。向反应液中加EtOAc(50mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析色谱(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物54-4(100mg，收率58％，无色油状)。
LC-MS(ESI+):411.0m/z[M+H]+。
步骤4：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-甲基-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)烟酰胺(54)的制备
将化合物54-4(50mg，0.1mmol)溶在盛有异丙醇(2mL)的封管中，加入 NH2Me(2M在THF中，0.3mL，0.6mmol)，所得混合物在90℃搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物54(40.3mg，收率85％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):394.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.49(s,1H),7.99(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.16–7.01(m,1H),6.41(s,0.6H),5.76(s,0.4H),4.83–4.60(m,2H),3.01(s,3H),2.74(s,3H)。
实施例55：6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-甲基-N-(6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)烟酰胺(55)的合成
步骤1：2-羟基-4-(吡啶-4-基)苯甲醛(55-2)的制备
将4-溴-2-羟基苯甲醛(50mg，0.2mmol)溶在盛有二氧六环/H2O(2mL/0.5mL)的单口瓶中，在室温下依次加入K2CO3(66mg，0.6mmol)和吡啶-4-基硼酸(30mg，0.6mmol)。所得混合物经氮气置换后，加入Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)，再次氮气置换后，加热至90℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)后，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物55-2(30mg，收率61％，黄色固体)。
LC-MS(ESI+):200.0m/z[M+H]+。
步骤2：2-((甲基亚氨基)甲基)-5-(吡啶-4-基)苯酚(55-3)的制备
将化合物55-2(0.2g，1.0mmol)溶在盛有DCM(2mL)的单口瓶中，依次加入硫酸镁(0.48g，4.0mmol)和甲胺(2M在THF中，1mL，2mmol)，所得 混合物在室温搅拌18小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到化合物55-3(0.2g，收率99％，黄色固体)，无需处理，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI+):213.1m/z[M+H]+。
步骤3：N-甲基-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(55-4)的制备
将三甲基碘化亚砜(0.5g,2.4mmol)溶在盛有THF(2mL)的三口瓶中，在氮气氛下缓慢加入t-BuOK(0.26g，2.36mmol)。所得混合物在室温搅拌0.5小时后，缓慢滴加化合物55-3(0.2g，0.9mmol)的THF(2mL)溶液，继续在室温搅拌1小时后，加热至50℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物55-4(90mg，收率42％，无色油状)。
LC-MS(ESI+):227.1m/z[M+H]+。
步骤4：N'-(5-(甲基(6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰亚胺硫代甲酯(55-5)的制备
将化合物55-4(90mg，0.3mmol)溶在盛有DMF(2mL)的单口瓶中，依次加入化合物1-4(0.1g，0.4mmol)和TEA(0.1g，0.9mmol)。所得混合物冷却到0℃后加入BOPCl(0.1g，0.4mmol)，并在室温搅拌18小时。向反应液中加入EtOAc(20mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物55-5(80mg，收率48％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):420.2m/z[M+H]+。
步骤5：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-甲基-N-(6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)烟酰胺(55)的制备
将化合物55-5(80mg，0.2mmol)溶在盛有异丙醇(2mL)的封管中，加入甲胺(2M在THF中，0.3mL，0.7mmol)，所得混合物在90℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物55(13mg，收率17％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):403.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.56(d,J＝4.9Hz,2H),8.47(dd,J＝15.5,2.1Hz,1H),8.01–7.83(m,1H),7.68(d,J＝5.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.12–7.04(m,1H),6.40(s,0.6H),5.76(s,0.4H),4.82–4.58(m,2H),3.00(s,1.2H),2.77(s,3H),2.50(s,1.7H)。
实施例56：6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(56)的合成
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-胺(56-2)的制备
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，8.47mmol)溶在盛有DMF(60mL)的单口瓶中，缓慢加入叔丁醇钾(1.9g，16.9mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时后，降温至0℃左右，慢慢滴加NH2Cl的乙醚溶液(0.15mol/L，84.7mL，12.7mmol)。滴加完毕，将反应液自然升至室温搅拌过夜。向反应液中加入水(100mL)，用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过Prep-TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到化合物56-2(322mg，收率26％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):134.1m/z[M+H]+。
步骤2：N'-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基亚氨基硫代甲酯(56-3)的制备
将化合物56-2(260mg，1.96mmol)溶在盛有DMF(15mL)的单口瓶中，加入化合物1-4(416mg，1.96mmol)、DIEA(504mg，3.91mmol)和PyBrOP(1.0g，2.15mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物56-3(500mg，收率78％，淡黄色油状)。
LC-MS(ESI+):327.1m/z[M+H]+。
步骤3：N'-(5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基甲酰亚胺硫代甲酯(56-4)的制备
将56-3(500mg，1.54mmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(391mg，1.54mmol)溶在盛有DMF(10mL)的单口瓶中，加入K2CO3(638mg，4.62mmol)， 所得混合物加热至40℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得化合物56-4(155mg，收率21％，淡黄色固体)。
LC-MS(ESI+):486.1m/z[M+H]+。
步骤4：6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(56)的制备
将化合物56-4(50mg，0.11mmol)溶在盛有异丙醇(3mL)的微波管中，加入甲胺(3N在THF中，0.5mL，0.43mmol)，所得混合物用氮气置换后，加热至80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩至干。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物56(5.82mg，收率12％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):469.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3Cl-d)δ8.79(s,1H),8.34–8.27(m,2H),7.89(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.16(d,J＝3.8Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.32(d,J＝3.8Hz,1H),5.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.89(d,J＝15.6Hz,1H),2.95(s,3H)。
以下化合物依照实施例56的合成方法，利用相应原料可得：

实施例57：2-(5-((2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1-甲基胍(57)的合成
步骤1：6-((((叔丁氧基羰基)氨基)(甲氨基)亚甲基)氨基)烟酸(57-1)的合成
将化合物1-5(130mg，0.67mmol)溶在盛有THF(5mL)的单口瓶中，依次加入Boc2O(294mg，1.36mmol)、TEA(275mg，2.7mmol)和DMAP(8.5mg，0.07mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时，向反应液中加水(20mL)，用DCM(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到化合物57-1(26mg，收率13％，棕色液体)。
LC-MS(ESI+):295.2m/z[M+H]+。
步骤2：2-(5-((2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-N-甲基-N`-叔丁氧羰基胍(57-3)的合成
将化合物57-1(26mg，0.09mmol)溶在盛有DMF(5mL)的单口瓶中，依次加入(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(17mg，0.09mmol)(57-2，合成方法参考WO2022026892A1说明书第655页步骤4A)、HATU(40mg，0.11mmol)和DIEA(46mg，0.35mmol)。所得混合物室温下搅拌18小时。向反应液加入水(40mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱层析色谱(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到化合物57-3(7mg，收率17％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):470.2m/z[M+H]+。
步骤3：2-(5-((2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1-甲基胍(57)的合成
将化合物57-3(7mg，0.015mmol)溶在盛有DCM(2mL)的单口瓶中，加入TFA(17mg,0.15mmol)，所得混合物室温下搅拌3小时。将反应液加入水(10mL)，NaHCO3水溶液(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物通过Prep-HPLC(ACN/H2O＝5-95％)纯化，冷冻干燥后得到化合物57(5.9mg，收率99％，白色固体)。
LC-MS(ESI+):370.10m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.43–8.35(m,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.40–7.29(m,2H),7.18–7.02(m,3H),5.57–5.38(m,1H),3.88–3.66(m,1H),3.29–3.24(m,2H),3.00(s,3H),2.27–2.15(m,2H),1.97–1.73(m,2H),1.46–1.35(m,1H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例65和66：rel-(S,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(65)和rel-(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(66)的制备

化合物58经手性拆分(手性柱：AD-3,0.46cm×5cm；流动相：CO2：EtOH(0.05％DEA)＝80:20；流速：2.5mL/分钟；柱温：25℃)得到化合物(保留时间：2.11分钟)，随机定义为rel-(S,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(65)和化合物(保留时间：2.39分钟)，随机定义为rel-(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(66)。
化合物65：
LC-MS(ESI+):476.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.33(d,J＝3.2Hz,1H),8.27(s,1H)8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.74-7.22(m,6H),6.67(s,1H),5.85-5.36(m,1H),4.93-4.55(m,2H),2.77(s,3H),1.62(s,3H),1.25(s,1H)。
化合物66：
LC-MS(ESI+):476.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.33(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.47(m,4H),7.43-7.32(m,2H),6.70(s,1H),5.85-5.49(m,1H),4.83-4.56(m,2H),2.78(s,3H),1.63(s,3H),1.25(s,1H)。
实施例67：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((6'-吗啉基-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)烟酰胺(67)的制备
步骤1：(R)-(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67-2)的制备
室温下，将(R)-1-(2-氟苯基)乙胺(67-1，3.2g，23mmol)与二碳酸二叔丁酯(7.5 mL)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入二异丙基乙胺(6.5mL)。反应液于25℃搅拌12小时。反应液中加入水(30mL)淬灭，再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化，得到化合物67-2(4.4g，收率：80％)。
LC-MS(ESI+):240.2m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-((5-溴吡啶-2-基)甲基)(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67-3)的制备
将化合物67-2(1.2g，5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃加入氢化钠(240mg，10mmol)，反应液搅拌30分钟。将(5-溴吡啶-2-基)甲磺酸甲酯(1.3g，5mmol)加入反应液中。反应液于25℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液中加入水(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物67-3(1.6g，收率78％)。
LC-MS(ESI+):409.2m/z[M+H]+。
步骤3：(R)-(1-(2-氟苯基)乙基)((6'-吗啉基-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(67-4)的制备
室温下，将(R)-((5-溴吡啶-2-基)甲基)(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67-3，100mg,0.24mmol)/4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(141mg,0.48mmol)与[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg,0.02mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(102mg,0.73mmol)。反应液于氮气氛围下升温至100℃搅拌12小时。反应完毕后，反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到化合物67-4(100mg，收率83％)。
LC-MS(ESI+):493.2m/z[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(2-氟苯基)-N-((6'-吗啉基-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)乙胺(67-5)的制备
室温下，将化合物67-4(100mg，0.2mmol)溶于干燥二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)。反应液于25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到化合物67-5(盐酸盐，60mg，收率75％)。
LC-MS(ESI+):393.2m/z[M+H]+。
其余步骤与实施例4相同，除了用化合物67-5代替化合物1-6，合成得到化合物67。
LC-MS(ESI+):569.4m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例67的合成方法，利用相应原料可得：

实施例74：6-((Z)-(氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-((5-(1-氟乙基)吡啶-2-基)甲基)-N-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(74)的制备
步骤1：(R)-((5-乙酰基吡啶-2-基)甲基)(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(74-1)的制备
室温下，将化合物67-3(1.6g，3.9mmol)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2mL)溶于干燥1,4-二氧六环(20mL)中，加入四三苯基磷钯(451mg,0.39mmol)。反应液于氮气氛下升温至100℃搅拌12小时。反应完毕后，反应液中加入1N盐酸(40mL)进行淬灭，再用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物74-1(1.3g，收率：89％)。
LC-MS(ESI+):373.2m/z[M+H]+。
步骤2：((R)-1-(2-氟苯基)乙基)((5-(1-羟乙基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(74-2)的制备
室温下，将化合物74-1(150mg，0.4mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入硼氢化钠(30mg，0.8mmol)。反应液于25℃搅拌1小时。反应液中加入水(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物74-2(150mg，收率99％)。
LC-MS(ESI+):375.2m/z[M+H]+。
步骤3：((5-(1-氟乙基)吡啶-2-基)甲基)((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(74-3)的制备
室温下，将化合物74-2(150mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入二乙氨基三氟化硫(0.2mL)。反应液于25℃搅拌1小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到化合物74-3(120mg，收率80％)。
LC-MS(ESI+):377.4m/z[M+H]+。
其余步骤与实施例67相同，除了用化合物74-3的代替化合物67-4，得到化合物74。
LC-MS(ESI+):453.4m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.88(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.0(m,5H),5.75-5.58(m,1H),4.53-4.59(m,1H),4.35-4.21(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.82(s,3H),1.55-1.47(m,6H)。
实施例75：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((5-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(75)的制备
步骤1：((R)-1-(2-氟苯基)乙基)((5-(2-甲基环氧乙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(75-1)的制备
室温下，将三甲基碘化亚砜(709mg，3.2mmol)与叔丁醇钾(361mg,3.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，升温至50℃搅拌0.5小时。将化合物74-1(300 mg,0.8mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，然后加入反应液。反应液置于50℃搅拌12小时。反应完毕后，反应液中加入水(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到化合物75-1(250mg，收率80％)。
LC-MS(ESI+):387.4m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-(1-(2-氟苯基)乙基)((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(75-2)的制备
室温下，将化合物75-1(250mg，0.64mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入硼氢化钠(49mg，1.3mmol)。反应液于25℃搅拌12小时。反应液中加入水(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得到化合物75-2(150mg，收率60％)。LC-MS(ESI+):389.4m/z[M+H]+。
其余步骤与实施例67相同，除了用化合物75-2的代替化合物67-4，得到化合物75。
LC-MS(ESI+):467.4m/z[M+H]+。
实施例76：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-((5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(76)的制备
步骤1：(R)-((5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)甲基)(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(76-1)的制备
将化合物74-1(200mg，0.54mmol)和二乙氨基三氟化硫(173mg，1.07mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，加热到50℃反应12小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，食盐水洗涤(10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得化合物76-1(150mg，收率72％)。
LC-MS(ESI+):395.0m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-N-((5-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺(76-2)的制备
将化合物76-1(140mg，0.35mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，室温反应1小时，并减压浓缩，得化合物76-2(117.0mg，收率99.67％)。
LC-MS(ESI+):295.0m/z[M+H]+。
其余步骤与实施例67相同，除了用化合物76-2的代替化合物67-5，得到化合物76。
LC-MS(ESI+):471.0m/z[M+H]+。
实施例77：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(77)的制备
步骤1：(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲磺酸甲酯(77-2)的制备
室温下，将(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(77-1，300mg，1.5mmol)与二异丙基乙胺(0.8mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲磺酰氯(0.4mL)。反应液于25℃搅拌1小时。反应液中加入水(20mL)淬灭，再用二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化，得到化合物77-2(300mg，收率71％)。
LC-MS(ESI+):272.1m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-(1-(2-氟苯基)乙基)((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(77-3)的制备
冰水浴下，向(R)-(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氢化钠(60％，80mg，2mmol)，反应液在0℃搅拌30分钟。加入化合物77-2(283mg，1mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。反应液中加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并有 机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到化合物77-3(400mg，收率92％)。
LC-MS(ESI+):414.3m/z[M+H]+。
步骤3：(R)-(1-(2-氟苯基)-N-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(77-4)的制备
室温下，向化合物77-3(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)中加三氟乙酸(0.2mL)。反应液在25℃搅拌1小时直至原料消失。反应液减压浓缩,得到化合物77-4(TFA盐，70mg，产率92％)。
LC-MS(ESI+):314.2m/z[M+H]+。
其余步骤与实施例4相同，除了用化合物77-4的代替化合物1-6，得到化合物77。
LC-MS(ESI+):491.3m/z[M+H]+。
实施例78：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)烟酰胺(78)的制备
步骤1：2-甲基苯并噻唑-6-羧酸甲酯(78-2)的制备
室温下，将6-溴-2-甲基苯并噻唑(78-1，1.0g，4.38mmol)溶于10mL乙醇中，加入六羰基钼(2.89g，11.0mmol)、三乙胺(2.66g，26.3mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.27g，2.19mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(801mg，1.10mmol)，在氮气氛围下100℃反应过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)纯化，得到化合物78-2(400mg，收率44％)。
LC-MS(ESI+):208.2m/z[M+H]+。
步骤2：(2-甲基苯并噻唑-6-基)甲醇(78-3)的制备
室温下，将化合物78-2(300mg，0.48mmol)溶于6mL四氢呋喃中，在冰浴下滴加二异丁基氢化铝(172mg，1.21mmol)，在氮气氛围下冰浴反应2小时。将反应混合物加入水中淬灭反应，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物无需纯化，得到化合物78-3(300mg，收率92％)。
LC-MS(ESI+):180.2m/z[M+H]+。
步骤3：2-甲基苯并噻唑-6-甲醛(78-4)的制备
室温下，将化合物78-3(300mg，1.67mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入二氧化锰(437mg，5.02mmol)，在氮气氛围下室温反应过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到化合物78-4(150mg，收率50％)。
LC-MS(ESI+):178.2m/z[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(2-氟苯基)-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)乙-1-胺(78-5)的制备
室温下，将化合物78-4(100mg，0.56mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺(94mg，0.68mmol)、乙酸钾(55mg，0.56mmol)、乙酸(40mg，0.67mmol)。在冰浴下反应半小时后，加入醋酸硼氢化钠(359mg，1.68mg)，在氮气氛围下室温反应过夜。反应液加水淬灭，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)纯化，得到化合物78-5(80mg，收率47％)。
LC-MS(ESI+)：301.2m/z[M+H]+。
步骤5：(R,Z)-N'-(5-((1-(2-氟苯基)乙基)((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰亚胺硫代甲酯(78-6)的制备
室温下，在化合物78-5(80mg，0.27mmol)中加入化合物1-4(56mg，0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(101mg，0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)，在氮气氛围下室温反应过夜，反应液加水淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-5％)纯化，得到化合物78-6(50mg，收率，38％)。
LC-MS(ESI+):494.2m/z[M+H]+。
步骤6：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)甲基)烟酰胺(78)的制备
室温下，将化合物78-6(50mg，0.10mmol)溶于3mL二甲基亚砜中，加入甲胺乙醇溶液(1mL)、N,N-二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)，在微波下100℃反应2小时，反应液过滤，通过高效液相制备色谱法(水/乙腈＝95％/5％-10％/90％)纯化，冷冻干燥后，得到目标化合物78(12.3mg，收率25％)。
LC-MS(ESI+):477.2m/z[M+H]+。
实施例79：(R,Z)-6-((氨基(氨甲基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并噻唑-5-基)甲基)烟酰胺(79)的制备
步骤1：2-氨基-4-溴苯硫醇(79-2)的制备
室温下，将5-溴苯并噻唑-2-胺(79-1，10.0g，43.6mmol)、氢氧化钠水溶液(50％)(50mL)溶于乙二醇(50mL)中，室温反应2小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物79-2(5.00g，收率56％)。
LC-MS(ESI+):203.8m/z[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并噻唑(79-3)的制备
室温下，将2-氨基-4-溴苯硫醇(2.00g，869mmol)、1-甲基哌啶-4-羧酸(2.11g，1.30mol)溶于三氯氧磷(20mL)中，90℃反应12小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物79-3(2.00g，收率67％)。
LC-MS(ESI+):310.8m/z[M+H]+。
按照实施例78的合成方法，用化合物79-3代替化合物78-1，得到化合物79。
LC-MS(ESI+):560.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,3H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.55(s,1H),7.30(s,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,2H),5.32(s,1H),4.61(d,J＝16.0Hz,1H),4.39(s,1H),3.05(s,1H),2.87(s,5H),2.21(s,3H),2.10-2.05(m,5H),1.81-1.78(m,2H),1.64(s,2H)。
实施例80：(R,Z)-6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((2-(甲氨基苯并噻唑-5-基)甲基)烟酰胺(80)的制备
步骤1：2-溴苯并噻唑-5-羧酸甲酯(80-2)的制备
室温下，将苯并噻唑-5-羧酸甲酯(80-1，1.40g，7.25mmol)、四溴化碳(2.64g，7.97mmol)、叔丁醇钠(1.39g，14.49mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温反应2小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物80-2(650mg，收率33％)。
LC-MS(ESI+):271.8m/z[M+H]+。
按照实施例78方法用化合物80-2替换78-2合成得到化合物80。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,2H),7.91(s,1H),7.55-7.48(m,3H),7.34–7.31(m,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.12(m,2H),7.01(s,1H),6.79(s,1H),5.45(s,1H),4.55(d,J＝16.0Hz,1H),4.21(s,1H),2.91(d,J＝4.0Hz,3H),2.85(s,3H),2.54(s,1H),1.60(s,3H)。
LC-MS(ESI+):492.2m/z[M+H]+。
实施例81：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(苯并噻唑-5-亚甲基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(81)的制备

步骤1：(R)-N-(苯并噻唑-5-亚甲基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(81-2)的制备
室温下，将(R)-N-((2-溴苯并噻唑-5-基)甲基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(按照实施例78步骤2-4方法用80-2替换78-2合成得到)(81-1，100mg，0.27mmol)、钯碳(29mg，2.27mmol)加入甲醇(5mL)中，氢气氛下室温反应2小时。反应液经过滤，减压浓缩，得到化合物81-2(70mg，收率89％)。
LC-MS(ESI+):287.0m/z[M+H]+。
按照实施例7方法，用化合物81-2替换化合物1-6合成得到化合物81。
LC-MS(ESI+):463.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.39(s,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.04(s,2H),5.40(s,1H),4.62(d,J＝16.0Hz,1H),4.46(d,J＝16.0Hz,1H),2.85(s,3H),1.65(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例82：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-N--((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(82)的制备
步骤1：(R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺(82-2)的制备
室温下，将(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙烷-1-胺(82-1，100mg，0.64mmol)和5-(三氟甲基)吡啶甲醛(134mg，0.76mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和醋酸(1mL)的混合溶液中，反应液于25℃搅拌1小时。随后向反应液中加入醋酸硼氢化钠(60 mg，0.95mmol)，反应液于25℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液中加入水(20mL)淬灭，使用二氯甲烷(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(甲醇/二氯甲烷＝8％)纯化，得到化合物82-2(120mg，收率59％)。
LC-MS(ESI+):317.2m/z[M+H]+。
步骤2：(R,Z)-N'-(5-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰亚胺硫代甲酯(82-3)的制备
室温下，将化合物82-2(120mg，0.38mmol)、化合物1-4(160mg，0.76mmol)、N,N-二异丙基乙胺(147mg，1.14mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(145mg，0.57mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，反应液于25℃搅拌16小时。反应完毕后，反应液中加入水(20mL)淬灭，使用二氯甲烷(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化，得到化合物82-3(50mg，收率26％)。
LC-MS(ESI+):510.2m/z[M+H]+。
步骤3：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(82)的制备
室温下，将化合物82-3(50mg，0.09mmol)、甲胺盐酸盐(13mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.29mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，反应液于90℃搅拌16小时。反应完毕后，反应液中加入水(20mL)淬灭，使用二氯甲烷(10mLx3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过高效液相制备色谱法(水/乙腈＝95％/5％-10％/90％)纯化，冷冻干燥，得到化合物82(21.2mg，收率44％)。
LC-MS(ESI+):493.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.51–8.31(m,2H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.16–6.89(m,3H),5.35(s,1H),4.79–4.36(m,2H),2.86(s,3H),1.63(s,3H)。
以下化合物依照实施例82的合成方法，利用相应原料可得：


实施例92：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(92)的制备
步骤1：(Z)-5H-环戊并[b]吡啶-7(6H)-酮肟(92-2)的制备
室温下，将5H-环戊并[b]吡啶-7(6H)-酮(92-1，800mg，6mmol)与盐酸羟胺(835mg,12mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入二异丙基乙胺(4mL)。反 应液升温至60℃搅拌12小时。反应完毕后，反应液中加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物92-2(700mg，收率78％)。
LC-MS(ESI+):149.2m/z[M+H]+。
步骤2：6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-胺(92-3)的制备
室温下，将化合物92-2(100mg，0.67mmol)溶于醋酸(2mL)中，加入锌粉(87mg,1.3mmol)。反应液升温至70℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液直接热过滤，滤液减压浓缩。得到化合物92-3(90mg，收率99％)。
LC-MS(ESI+):135.2m/z[M+H]+。
按照实施例82方法，用化合物92-3代替化合物82-1，得到化合物92。
LC-MS(ESI+):470.4m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例92的合成方法，利用相应原料可得：
实施例94：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(环丙基(2-氟苯基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(94)的制备
步骤1：环丙基(2-氟苯基)甲酮(94-2)的制备
氮气氛下，在干燥的100mL三口烧瓶中将1-溴-2-氟苯(94-1，3000mg，17mmol)溶于THF(30mL)溶液中。将反应液降温至-78℃后，滴加正丁基锂溶液(7.2mL，18mmol)。混合物在-78℃搅拌30分钟，随后向反应液中加入N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(2325mg，18.0mmol)。将反应液加热至室温并在此温度 下再搅拌2小时。反应结束后加入水(50mL)和饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯溶液萃取(150mL)。将合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩，得到化合物94-2(1600mg，收率57％)。
LC-MS(ESI+):165.2m/z[M+H]+。
步骤2：(Z)-N-(环丙基(2-氟苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(94-3)的制备
室温下，将化合物94-2(1000mg，6.09mmol)和2-甲基丙烷-2-硫酰胺(960mg，7.90mmol)溶于甲苯(10mL)中，随后向反应液中加入钛酸四异丙酯(5.2ml)。反应液于80℃搅拌16小时。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温并用乙腈(100mL)稀释。在该温度下向混合物中滴加水(50mL)，并搅拌该混合物30分钟。滤出固体，滤液减压浓缩，得到化合物94-3(1000mg，收率61％)。
LC-MS(ESI+):268.2m/z[M+H]+。
步骤3：N-(环丙基(2-氟苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-硫酰胺(94-4)的制备
室温下，将化合物94-3(1000mg，3.76mmol)溶于甲醇(10mL)和醋酸(1mL)的混合溶液中。随后向反应液中加入氰基硼氢化钠(471mg，7.50mmol)，反应液于50℃搅拌16小时。反应完毕后，减压除去甲醇，向反应液中加入水(50mL)淬灭，使用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝60％)纯化，得到化合物94-4(600mg，收率59％)。
LC-MS(ESI+):270.2m/z[M+H]+。
步骤4：环丙基(2-氟苯基)甲胺(94-5)的制备
室温下，将化合物94-4(600mg，2.23mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后0℃下向反应液中加入盐酸二氧六环溶液(2mL)。反应液于25℃搅拌16小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，得到化合物94-5(300mg，收率81％)。
LC-MS(ESI+):166.2m/z[M+H]+。
按照实施例82方法，用化合物94-5代替化合物82-1，得到化合物94。
LC-MS(ESI+):501.2m/z[M+H]+。
实施例95：(Z)-6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(95)的制备

步骤1：6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(95-2)的制备
将4-溴-2-羟基苯甲醛(95-1，9.0g，44.8mmol)和碘化三甲基硫氧鎓(14.8g,67.2mmol)溶于DMSO(90mL)中，0℃下加入叔丁醇钾(7.5g，67.2mmol)，25℃继续搅拌12小时。反应完毕后，将水(150mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3x80 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/10)纯化，得到白色固体化合物95-2(5.0g,收率52％)。
LCMS(ESI+):215.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.33(m,1H),7.11-7.09(m,2H),5.69(d,J＝5.6Hz,1H),5.28-5.24(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.31-4.27(m,1H)。
步骤2：3-叠氮基-6-溴-2,3-二氢苯并呋喃(95-3)的制备
将化合物95-2(3.0g，13.9mmol)和叠氮磷酸二苯酯(4.6g,16.7mmol)溶于甲苯(50mL)中，0℃下加入DBU(2.5g，16.7mmol)，25℃继续搅拌12小时。反应完毕后，将水(60mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x60 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到黄色固体化合物95-3(1.6g，收率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),5.37-5.35(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.55-4.51(m,1H)。
步骤3：6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(95-4)的制备
将化合物95-3(1.6g，6.7mmol)和三苯基膦(2.6g,10.0mmol)溶于THF(40mL)中，25℃搅拌1小时，加入氢氧化钾(1.1g，20.0mmol)和水(15mL)，继续搅拌12小时。反应完毕后，将水(60mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化，得到黄色固体化合物95-4(1.2g,收率84％)。
LCMS(ESI+)：214.1m/z[M+H]+。
按照实施例56步骤，用化合物95-4替换化合物56-2合成得到化合物95。
LCMS(ESI+):549.1m/z[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.37-8.31(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),5.68-5.60(m,1H),5.41(d,J＝3.2Hz,2H),4.96-4.90(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.43(s,3H)。
实施例96：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(96)的制备
步骤1：(R)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(96-2)的制备
将(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(96-1，600mg，4.08mmol)溶于甲醇/乙酸(2.5mL/0.5mL)中，室温下向其中加入5-(三氟甲基)吡啶甲醛(714mg，4.08mmol)，搅拌10分钟后，再向其中加入2-甲基吡啶硼烷(873mg，8.16mmol)，所得混合物在室温搅拌16小时。反应完毕后，先将反应液倒入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/5)纯化，得到化合物96-2(600mg，收率48％，黄色固体)。
LC-MS(ESI+):307.2m/z[M+H]+。
按照实施例7合成方法，用化合物96-2代替化合物1-6，得到化合物96。
LC-MS(ESI+):483.2m/z[M+H]+,。
实施例97：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N--((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)烟酰胺(97)的制备

步骤1：(R)-1-(2-氟苯基)-N-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)乙烷-1-胺(97-2)的制备
将2-甲基-2H-吲唑-5-甲醛(97-1，100mg，0.624mmol)溶在DCM(5mL)中，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(87mg，0.624mmol)和醋酸(0.1mL)，所得混合物在室温下搅拌半小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，0.93mmol)，在室温下搅拌16小时，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液调节pH>7，用DCM(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物97-2(160mg，收率90％，黄色油状)。
LC-MS(ESI+)：284.2m/z[M+H]+。
按照实施例7合成方法，用化合物97-2代替化合物1-6，得到化合物97。
LC-MS(ESI+)：460.2m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例97的合成方法，利用相应原料可得：



实施例114：(S,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(114)的制备
步骤1：(S)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(114-2)的制备
将(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(114-1，600mg，4.08mmol)溶于DMSO(2mL)中，室温下向其中加入(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1.56g，6.12mmol)和碳酸钾(1.68g，12.2mmol)，所得混合物在55℃下搅拌10小时。反应完毕后，先将反应液倒入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/5)纯化，得到化合物114-2(400mg，收率32％，黄色固体)。
LC-MS(ESI+):307.2m/z[M+H]+。
按照实施例31的合成方法，除了用化合物114-2代替化合物31-4，得到化合 物114。
LC-MS(ESI+):483.2m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例114的合成方法，利用相应原料可得：
实施例118：(Z)-6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(118)的制备
步骤1：1-(4-氟苯基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(118-2)的制备。
室温下，将(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(118-1，500mg，3.62mmol)、1-(4-氟苯)乙酮(765mg，4.34mmol)、醋酸钾(532mg，5.43mmol)、乙酸(1mL)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌0.5小时。0℃下分批加入三乙酰基硼氢化钠(1.53 g，7.24mmol)，室温反应4小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物118-2(270mg，收率25％)。
LC-MS(ESI+):298.8m/z[M+H]+。
步骤2：6-氟-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(118-3)的制备
室温下，将化合物118-2(211mg，0.71mmol)、6-氟烟酸(100mg，0.71mmol)、三乙胺(144mg，1.42mmol)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(495mg，1.06mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，室温反应12小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物118-3(250mg，收率71％)。
LC-MS(ESI+):422.0m/z[M+H]+。
步骤3：(Z)-6-((氨基(甲氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(118)的制备
室温下，将化合物118-3(250mg，0.59mmol)、1-甲基胍(86mg，1.19mmol)、碳酸铯(771mg，2.37mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(6mL)中，100℃反应12小时，加入水(100mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物118(8.7mg，收率3％)。
LC-MS(ESI+):475.2m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.36(s,1H),8.81(s,1H),8.53(s,3H),8.05(s,2H),7.50-7.11(m,4H),5.14(s,1H),4.69-4.41(m,2H),2.92(s,3H),1.56(s,3H)。
以下化合物依照实施例118的合成方法，利用相应原料可得：
实施例120：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(喹喔啉-5-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(120)的制备
步骤1：1-(喹喔啉-5-基)乙-1-酮(120-2)的制备
将5-溴喹喔啉(120-1，1.50g，7.18mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(5.18g,14.3mmol)、双三苯基磷二氯化钯(504mg，0.72mmol)和三乙胺(2.99mL，21.5mmol)的二氧六环(6mL)/DMF(2mL)溶液在氮气氛围下升至120℃反应3小时，冷却至室温，加入1N盐酸水溶液(3mL)溶液，继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用水洗涤5次(50mL)，合并有机相，食盐水洗涤(30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，并减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得化合物120-2(1.00g，收率83％)。
LC-MS(ESI+):173.0m/z[M+H]+。
按照实施例118的合成方法，用化合物120-2代替1-(4-氟苯)乙酮，得到化合物120。
LC-MS(ESI+):509.0m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例120的合成方法，利用相应原料可得：
实施例122：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(122)的制备
步骤1：5,6,7,8-四氢喹喔啉-1-氧化物(122-2)的制备
将5,6,7,8-四氢喹喔啉(122-1，3.00g，22.4mmol)、m-CPBA(4.87g，21.2mmol)溶于DCM(15mL)中，室温反应16h，反应完毕后，反应液倒入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x30 mL)，合并有机相，有机相用亚硫酸钠洗涤(3x30 mL)，再用饱和碳酸钠洗涤(3x30 mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品，直接用于下一步。
LC-MS(ESI+):151.2m/z[M+H]+。
步骤2：5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基乙酸酯(122-3)的制备
将化合物122-2(240mg，1.60mmol)溶于醋酸(2mL)和醋酸酐(2mL)中，120℃反应16h。反应完毕后，反应液倒入饱和碳酸钠溶液(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x20 mL)，合并有机相，有机相依次用水洗涤(3x20 mL)，食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品，直接用于下一步。
LC-MS(ESI+)：193.2m/z[M+H]+。
步骤3：5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-醇(122-4)的制备
将化合物122-3(306mg，1.59mmol)溶于MeOH(2mL)，向反应液中加入4M氢氧化钠水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕后，将反应混合物直接减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物122-4(134mg，收率56％)。
LC-MS(ESI+):151.2m/z[M+H]+。
步骤4：7,8-二氢喹喔啉-5(6H)-酮(122-5)的制备
将化合物122-4(134mg，0.89mmol)溶于DCM(2mL)中，在0℃下加入DMP(756mg，1.78mmol)，室温反应1h，反应完毕后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x20 mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物122-5(80mg，收率60％)。
LC-MS(ESI+):149.2m/z[M+H]+。
按照实施例120的合成方法，用化合物122-5代替化合物120-2，,得到化合物 122。
LC-MS(ESI+):485.2m/z[M+H]+。
实施例123：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(123)的制备
步骤1：6-氟-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(123-2)的制备
室温下，将6-氟吡啶-3-磺酰氯(200mg，0.94mmol)、1-(吡啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺(123-1，按照实施例118方法合成)(265mg，0.94mmol)和三乙胺(390μL，2.83mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，室温下继续反应12小时，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL x 3)，合并有机相，食盐水洗涤(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶层析色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得化合物123-2(100mg，收率23％)。
LC-MS(ESI+):441.0m/z[M+H]+。
按照实施例118合成方法，用化合物123-2代替化合物118-3，得到化合物123。
LC-MS(ESI+):494.0m/z[M+H]+。
实施例124：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1,5-萘吡啶-4-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(124)的制备

步骤1：4-氯-1,5-萘吡啶(124-2)的制备
将1,5-萘吡啶-4-醇(124-1，1.0g，6.84mmol)溶在三氯氧磷(10mL)中，所得混合物在110℃下搅拌半小时。向反应液中加入冰水(10mL)搅拌10分钟后，加入碳酸氢钠水溶液调节pH>7，用DCM(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝98/2)纯化，得到化合物124-2(0.7g，收率62％，黄色油状)。
LC-MS(ESI+)：165.2m/z[M+H]+。
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)-1,5-萘吡啶-4-胺(124-3)的制备
将化合物124-2(0.7g，4.25mmol)溶在正丁醇(10mL)中，加入4-甲氧基苄胺(1.75g，12.7mmol)，所得混合物在110℃搅拌18小时。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2)纯化，得到化合物124-3(800mg，收率71％，黄色油状)。
LC-MS(ESI+)：266.1m/z[M+H]+。
步骤3：1,5-萘吡啶-4-胺(124-4)的制备
将化合物124-3(0.8g，3.01mmol)溶在氢溴酸溶液(10mL)中，所得混合物在80℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)搅拌10分钟后，加入碳酸氢钠水溶液调节pH>7，用DCM(100mL x 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝97/2/1)纯化，得到化合物124-4(0.4g，收率90％，黄色油状)。
LC-MS(ESI+)：146.2m/z[M+H]+。
按照实施例45的合成方法，用化合物124-4替代化合物45-1，得到化合物124。
LC-MS(ESI+):481.2m/z[M+H]+。
实施例125：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(125)的制备
步骤1：N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-6-氟烟酰胺(125-2)的制备
将6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(125-1，300mg，1.40mmol)、6-氟烟酸(300mg,2.10mmol)、BOPCl(535mg,2.10mmol)、DIEA(362mg,2.80mmol)溶于DMA(8mL)中，25℃搅拌12小时。反应完毕后，将水(30mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x30 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5/10)纯化，得到黄色固体化合物125-2(350mg，收率74％)。
LCMS(ESI+):337.1m/z[M+H]+。
步骤2：N-(6-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-6-氟-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(125-3)的制备
将化合物125-2(250mg，0.74mmol)、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(284mg,1.11mmol)和碳酸钾(205mg,1.48mmol)加于DMSO(5mL)中，50℃搅拌4小时。反应完毕后，将水(25mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/10)纯化，得到黄色固体化合物125-3(150mg，收率41％)。
LCMS(ESI+):496.1m/z[M+H]+。
步骤3：6-氟-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(125-4)的制备
将化合物125-3(100mg，0.20mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(50mg,0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)、碳酸铯(200mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，在氮气氛下90℃搅拌12小时。反应完毕后，将水(25mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝8/10)纯化，得到黄色固体化合物125-4(70mg，收率70％)。
LCMS(ESI+)：498.1m/z[M+H]+。
步骤4：(Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-N-)((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)烟酰胺(125)的制备
将化合物125-4(70mg，0.14mmol)、1-甲基胍(50mg,0.70mmol)和磷酸钾(97mg,0.70mmol)溶于DMSO(2mL)中，90℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物通过反相高效液相色谱法(水/乙腈＝95％/5％-10％/90％)分离纯化，得到白色固体125(3.0mg，收率3.9％)。
LCMS(ESI+):551.1m/z[M+H]+。
以下化合物依照实施例125的合成方法，利用相应原料可得：
实施例127：((R，Z)-N-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N--(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(127)的制备

步骤1：(R)-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)(1-(2-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(127-1)的制备
将化合物67-3(120mg，0.29mmol)、吡啶-4-基硼酸(72mg,0.59mmol)、碳酸钾(121mg,0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，90℃搅拌6小时。反应完毕后，将水(15mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝7/10)纯化，得到白色固体化合物127-1(110mg，收率92％)。
LCMS(ESI+):408.1m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-N-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(127-2)的制备
将化合物127-1(110mg，0.27mmol)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，25℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液直接减压浓缩，得到黄色液体127-2(80mg,收率96％)。
LCMS(ESI+):308.1m/z[M+H]+。
步骤3：(R)-N-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)-6-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(127-3)的制备
将化合物127-2(100mg，0.33mmol)、6-氟烟酸(69mg,0.49mmol)、BOPCl(125mg,0.49mmol)、DIEA(84mg,0.66mmol)溶于DMA(2mL)中，25℃搅拌2小时。反应完毕后，将水(20mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化，得到黄色液体127-3(80mg,收率57％)。
LCMS(ESI+):431.1m/z[M+H]+。
步骤4：((R,Z)-N-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N--(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(127)的制备
将化合物127-3(70mg，0.16mmol)、1-甲基胍(59mg,0.81mmol)和碳酸钾(112mg,0.81mmol)溶于DMSO(1mL)中，85℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相高效液相色谱法(水/乙腈＝95％/5％-10％/90％)分离纯化，得到白色固体化合物127(3.6mg,收率4.6％)。
LCMS(ESI+):484.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝27.8Hz,1H),8.70–8.67(m,3H),8.47(s,2H),8.12(s,1H),7.78–7.75(m,2H),7.56–7.52(m,1H),7.42–7.31(m,3H),7.23–7.10(m,3H),5.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(d,J＝15.6Hz,1H),4.43(d,J＝16.4Hz,1H),3.35–3.25(m,3H)，1.25(s,3H)。
以下化合物依照实施例127的合成方法，利用相应原料可得：
实施例130：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((6'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)烟酰胺(130)的制备
步骤1：(R)-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苯基)乙烷-1-胺(130-1)的制备
将化合物67-3(120mg，0.29mmol)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，25℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液直接减压浓缩，得到黄色液体130-1(80mg，收率88％)。
LCMS(ESI+):309.1m/z[M+H]+。
步骤2：(R)-N-([3,4'-联吡啶]-6-基甲基)-6-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(130-2)的制备
将化合物130-1(80mg，0.26mmol)、(Z)-6-((氨基(甲硫基)亚甲基)氨基)烟酸(82mg，0.39mmol)、BOPCl(100mg，0.39mmol)，DIEA(67mg，0.52mmol)溶于DMA(4mL)中，25℃搅拌2小时。反应完毕后，将水(20mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2x20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化，得到黄色液体130-2(80mg，收率62％)。
LCMS(ESI+):502.1m/z[M+H]+。
步骤3：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)烟酰胺(130-3)的制备
将化合物130-2(80mg，0.16mmol)、1-甲基胍(58mg，0.80mmol)和磷酸钾(169mg，0.80mmol)溶于DMSO(2mL)中，85℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(2x20 mL)，合并有机 相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，减压浓缩。得到粗品黄色固体130-3(40mg，收率52％)。
LCMS(ESI+):485.1m/z[M+H]+。
步骤4：(R,Z)-6-((氨基(甲基氨基)亚甲基)氨基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-((6'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)烟酰胺(130)的制备
将化合物130-3(40mg，0.08mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)哌嗪(37mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg，0.02mmol)、碳酸钾(23mg，0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，在氮气氛下90℃搅拌12小时。反应完毕后，将水(15mL)加入反应混合物，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过反相高效液相色谱法(水/乙腈＝95％/5％-10％/90％)分离纯化，得到白色固体化合物130(3.3mg，收率6.9％)。
LCMS(ESI+):582.1m/z[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.48–8.30(m,3H),8.08–7.81(m,3H),7.54-7.48(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26–7.04(m,3H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.37(s,1H),4.61(d,J＝16.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.57-3.51(m,4H),2.86(s,3H),2.43-2.37(m,4H),2.22(s,3H),1.62(s,3H)。
生物学测试
测试例1：化合物的PRMT5-MTA酶学抑制活性测试方法：
使用AlphaScreen方法检测化合物对PRMT5-MTA的酶学抑制活性。配制1×的甲基转移酶试验缓冲液IV(signalchem)作为该酶学反应各组分的稀释溶液。将终浓度为1nM的PRMT5/MET50蛋白，终浓度为1μM的5′-脱氧-5′-腺苷(sigma)和终浓度为2.5μM的S-(5′-腺苷)-L-甲硫氨酸氯化物二盐酸盐(sigma)混合后室温孵育30分钟，以每孔6μL的体积转移到OptiPlate-384孔板(PerkinElmer)中，对照孔不加PRMT5/MET50蛋白。使用Tecan D300e将待测化合物以1000nM起始3倍稀释10个浓度点的序列加入孔板中除对照孔外的所有孔中，离心机1000转离心1分钟后置于23℃孵育15分钟。将终浓度为5nM的组蛋白H4底物加入孔板，每孔4μL，离心机1000转离心1分钟后置于23℃培养箱中反应45分钟。抗组蛋白H4(对称的二甲基R3)抗体(abcam)事先与50μg/mL AlphaScreen Protein A Acceptor beads(PerkinElmer)室温孵育10分钟，以每孔10μL的体积加入孔板中，室温反应1小时。每孔加入10uL 50ug/mL的AlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer)室温反应1小时。使用Envision多功能酶标仪Alpha方法下检测孔板中信号值，在Xlfit 5.0软件中计算化合物对PRMT5/MET50酶活力抑制的IC50值。
表1、化合物对PRMT5+MTA酶活抑制的IC50值

结论：如上表所示，本发明的化合物表现出优异的PRMT5酶活抑制活性，大部分化合物的酶抑制IC50实测值小于10nM。
测试例2、化合物的细胞增殖抑制活性测试
将HCT116-WT(ATCC，CCL-247)和HCT116 MTAP KO(南京科佰，CBP75002)细胞分别以250个每孔的密度接种至白色低透96孔无菌细胞培养板中，培养基为McCoy's 5A Medium+10％FBS。平板置于37℃含5％ CO2条件下过夜培养。使用初始浓度10000nM，4倍稀释，8个浓度点的化合物梯度处理细胞，最后两列为只加DMSO的对照孔。继续将药物处理后的细胞培养6天，在第七天每孔加入50μLCellTiter试剂，室温摇床反应10分钟后使用BIOTEK H1多功能酶标仪在化学发光检测方法下检测孔板中的化学发光信号。在Xlfit 5.0软件中计算化合物对细胞活力抑制的IC50值。
表2、化合物对HCT116 MTAP KO/WT细胞生长抑制的IC50值

结论：如上表所示，本发明的化合物表现出优异的HCT116 MTAP KO细胞生长抑制活性，部分化合物的细胞生长抑制IC50实测值小于100nM。同时本发明的化合物表现出对HCT116-WT细胞的选择性，部分化合物的选择性大于20倍。

Claims (25)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中：
    Z选自C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、
    A1选自N或CR7；
    A2选自N或CR8；
    X选自N或CR9；
    R1选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    其中，
    E选自N或CR16；
    Y选自O或S；
    每个R10各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R11a和R11b各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R12选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者，
    R11a或R11b与R10，或R12与R10，以及它们相连的原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R13和R14各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；或者
    R13与R14以及它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R16选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R2、R3、R7、R8各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R5、R6、R9各自独立地选自氢、-(CH2)p-Ra、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-NRaRb、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-S(＝O)2Ra、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、-B(ORa)2、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R4选自氢、-(CH2)p-R15、-NRaRb、-C(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者
    R4、R5、R6、R9中任意两者与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷 基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R15选自杂芳基、芳基、杂环基、环烷基，所述杂芳基、芳基、杂环基、环烷基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
    Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORc、-C(＝O)Rc、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)Rc、-NRcC(＝O)Rd、-S(＝O)2Rc、-NRcS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)Rc、-P(＝O)RcRd、-NRcS(＝O)2Rd、烷基、-ORc、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者Ra和Rb与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者Rc和Rd与他们连接的原子一起形成杂环基，所述杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    p为1至6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式 (II)或通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中，A1、A2、X、R1～R6如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中，
    A1、A2、X、R2～R6、R10、R11a、R11b如权利要求1所定义。
  4. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IIA)或通式(IIIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中：
    G选自N或CH；
    R17选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、X、R1～R3、R5、R6、Ra、Rb如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1或4所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVA)或通式(VA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中，
    G选自N或CH；
    R17选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；优选卤素、烷基、环烷基或卤代烷基；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、X、R2～R3、R5、R6、R10、R11a、R11b、Ra、Rb如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，A1为CR7且A2为N；或者A1为CR7且A2为CR8，或者A1为N且A2为N；R7和R8如权利要求1所定义，优选地，R7和R8各自独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
    X选自N或CR9；
    R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、的一个或多个基团取代；
    R9选自氢或C1-6烷基。
  8. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
    X选自N或CR9；
    R4、R5、R6、R9中任意两者与其相连的原子一起形成C3-10环烷基、5至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C3-10环烷基、5至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-NRaC(＝O)Rb、-ORa、卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；所述C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被C1-6烷基取代；
    其中Ra、Rb如权利要求1所定义。
  9. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
    X选自N或CR9；
    R4与R5、R6、R9中之一以及与其相连的原子一起形成5至10元杂环基、5至10元杂芳基，所述5至10元杂环基或5至10元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-NRaC(＝O)Rb、-ORa、卤代烷氧基、C3-6环烷基、5至10元杂环基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；所述C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被C1-6烷基取代；
    其中Ra、Rb如权利要求1所定义。
  10. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVB)或通式(VB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中，
    X选自N或CR9；
    G选自N或CH；
    G1和G2各自独立地选自N或CH；
    R5选自氢或C1-6烷基；
    R9选自氢或C1-6烷基；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被选自-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷 基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基的一个或多个基团取代；
    R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    或者，相邻的两个R18与其相连的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、-B(ORa)2、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
    Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
    Ra和Rb与他们连接的原子一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选进一步被C1-6烷基取代；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    n为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b如权利要求1所定义。
  11. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVC)或通式(VC)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

    其中，
    环A选自5至10元杂芳基、C6-10芳基、3至10元杂环基或3至10元环烷基，所述5至10元杂芳基、C6-10芳基、3至10元杂环基或3至10元环烷基优选9至10元并环杂芳基、萘基、9至10元并环杂环基、9至10元并环环烷基或C3-6环烷基；
    每个R19各自独立地选自氢、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被C1-6烷基取代；
    G选自N或CH；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    s为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b、Ra、Rb如权利要求1所定义。
  12. 根据权利要求11所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中 环A为其中环A4和环A5各自独立地选自C5-6环烷基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基和苯基；特别地，环A4选自C5-6环烷基、5至6元杂环基、5至6元杂芳基和苯基，且环A5选自5至6元杂芳基和苯基；
    优选地，环A选自：
    环A任选被一个或多个R19取代，R19如权利要求11所定义。
  13. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(IVD)或通式(VD)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

    其中，
    X选自N或CR9；
    环G选自5-10元杂芳基、C6-10芳基、5-10元杂环基，优选5-10元杂芳基、苯基或5-6元杂环基；
    G1和G2各自独立地选自N或CH；
    R5选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；
    R9选自氢或C1-6烷基；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基任选被选自-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、5-6元杂环基的一个或多个基团取代；
    R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    或者，相邻的两个R18与其相连的原子一起形成5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基，所述5-6元环烷基、5-6元杂环基、6元芳基或5-6元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、 羧基、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团；
    Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
    Ra和Rb与他们连接的原子一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选进一步被C1-6烷基取代；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    n为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3、R10、R11a、R11b如权利要求1所定义。
  14. 根据权利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中环G选自
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中：
    R10选自氢、-C(＝O)Ra、C1-6烷基；
    R11a选自氢、-ORa、-(CH2)p-ORa、-(CH2)p-C(＝O)ORa、-(CH2)p-NRaRb、-C(＝O)ORa、硝基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R11b选自氢和C1-6烷基；
    Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；
    或者，R11a、R11b其中之一与R10以及与它们相连的原子形成5至6元杂环基，R11a、R11b中另一个为氢；所述5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    p为1至6的整数，优选1。
  16. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中：
    R10选自氢和C1-6烷基；
    R11a选自C1-6烷基和羟基；
    R11b选自氢和C1-6烷基；
    Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；
    或者，R11a、R11b其中之一与R10以及与它们相连的原子形成5至6元杂环基，R11a、R11b中另一个为氢；所述5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    p为1至6的整数，优选1、2或3。
  17. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIA)或通式(VIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
    其中，
    Y选自O或S；
    X选自N或CR9；
    G选自N或CH；
    G1和G2各自独立地选自N或CH；
    R5选自氢或C1-6烷基；
    R9选自氢或C1-6烷基；
    R10选自氢或C1-6烷基；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
    R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    n为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3如权利要求1所定义。
  18. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIIA)、通式(VIIB)所示、通式(VIIC)或通式(VIID)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

    其中，
    E选自N或CR16；
    X选自N或CR9；
    G选自N或CH；
    G1和G2各自独立地选自N或CH；
    R5选自氢或C1-6烷基；
    R9选自氢或C1-6烷基；
    R10选自氢或C1-6烷基；
    R11a为C1-6烷基；
    R12选自氢或C1-6烷基；
    R16选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述芳基、杂芳基任选被C1-6烷基取代；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被C1-6烷基取代；
    R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    n为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3如权利要求1所定义。
  19. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式(VIIIA)或通式(VIIIB)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，

    其中，
    X选自N或CR9；
    G选自N或CH；
    G1和G2各自独立地选自N或CH；
    R5选自氢或C1-6烷基；
    R9选自氢或C1-6烷基；
    R13选自氢或C1-6烷基；
    R14选自5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者，R13与R14以及它们相连的氮原子一起形成5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R17各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
    R18各自独立地选自氢、氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-NRaS(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)Ra、-P(＝O)RaRb、-NRaS(＝O)2Rb、C1-6烷基、-ORa、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；优选氢、氘代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
    m为0至4的整数，优选1或2；
    n为0至4的整数，优选1或2；
    A1、A2、R2、R3如权利要求1所定义。
  20. 根据权利要求1至19中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R2、R3、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基。
  21. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基任选进一步被选自氘代、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
  22. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中所述化合物选自：







  23. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  24. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求23所述的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的用途。
  25. 根据权利要求1至22中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求23所述的药物组合物在制备预防或/和治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，所述疾病为癌症或肿瘤相关疾病，优选膀胱癌。
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