CN115916170A - 固体形式的n-末端结构域雄激素受体抑制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结晶形式的化合物I、其盐、溶剂化物或溶剂化物盐或者无定形形式的化合物I、其盐、溶剂化物或溶剂化物盐。本发明还提供了包含结晶形式和/或无定形形式的组合物、结晶形式和/或无定形形式的治疗用途、及其组合物。

Description

固体形式的N-末端结构域雄激素受体抑制剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月17日提交的美国临时申请号63/011,671的权益，该临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物、包含结晶形式的药物组合物及其治疗用途。特别地，本公开涉及固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其可用于治疗各种疾病，包括癌症如前列腺癌。

背景技术

雄激素通过雄激素受体(AR)介导其效应。雄激素在广泛的发育和生理反应中发挥作用并涉及男性性别分化、精子发生的维持和男性促性腺激素的调节(R.K.Ross,G.A.Coetzee,C.L.Pearce,J.K.Reichardt,P.Bretsky,L.N.Kolonel,B.E.Henderson,E.Lander,D.Altshuler&G.Daley,Eur Urol 35,355-361(1999)；A.A.Thomson,Reproduction 121,187-195(2001)；N.Tanji,K.Aoki&M.Yokoyama,Arch Androl 47,1-7(2001))。若干证据线表明，雄激素与前列腺癌变的发展相关联。首先，雄激素在啮齿动物模型中诱导前列腺癌变(R.L.Noble,Cancer Res 37,1929-1933(1977)；R.L.Noble,Oncology34,138-141(1977))并且接受合成代谢类固醇形式的雄激素的男性患前列腺癌的发生率更高(J.T.Roberts&D.M.Essenhigh,Lancet 2,742(1986)；J.A.Jackson,J.Waxman&A.M.Spiekerman,Arch Intern Med 149,2365-2366(1989)；P.D.Guinan,W.Sadoughi,H.Alsheik,R.J.Ablin,D.Alrenga&I.M.Bush,Am J Surg 131,599-600(1976))。其次，如果人或犬在青春期之前被去势，则不会发展前列腺癌(J.D.Wilson&C.Roehrborn,J ClinEndocrinol Metab 84,4324-4331(1999)；G.Wilding,Cancer Surv 14,113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺的退化和前列腺上皮细胞的凋亡，而对其他男性外生殖器不产生影响(E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou,Cell Tissue Res 301,153-162(2000)；J.T.Isaacs,Prostate 5,545-557(1984))。这种对雄激素的依赖提供了用也称为雄激素消融疗法(ABT)或雄激素剥夺疗法(ADT)的化学或手术去势治疗前列腺癌的基本原理。

雄激素受体(AR)是在乳腺癌细胞中发挥双重作用的转录因子：取决于雌激素受体-α的表达和活性来促进或抑制增殖。在所有乳腺癌中高达90％的乳腺癌中检测到AR的表达。

雄激素还在女性疾病如多囊卵巢综合征以及癌症中发挥作用。一个实例为卵巢癌，其中雄激素水平的升高与患上卵巢癌的风险的增加相关联(K.J.Helzlsouer,A.J.Alberg,G.B.Gordon,C.Longcope,T.L.Bush,S.C.Hoffman&G.W.Comstock,JAMA 274,1926-1930(1995)；R.J.Edmondson,J.M.Monaghan&B.R.Davies,Br J Cancer 86,879-885(2002))。已在大多数卵巢癌中检测到AR(H.A.Risch,J Natl Cancer Inst 90,1774-1786(1998)；B.R.Rao&B.J.Slotman,Endocr Rev 12,14-26(1991)；G.M.Clinton&W.Hua,CritRev Oncol Hematol 25,1-9(1997))，而在不到50％的卵巢肿瘤中检测到雌激素受体-α(ERa)和黄体酮受体。

可用于晚期前列腺癌的唯一有效治疗是对于前列腺管腔细胞的存活所必需的雄激素的戒断。雄激素消融疗法导致肿瘤负荷的暂时降低，伴随血清前列腺特异性抗原(PSA)的减少。不幸的是，在没有睾丸雄激素(去势抵抗性疾病)的情况下，前列腺癌最终会再次生长(Huber等人,1987 Scand J.Urol Nephrol.104,33-39)。仍然受AR驱动的去势抵抗性前列腺癌在症状发作之前的生化特征为血清PSA滴度升高(Miller等人,1992 J.Urol.147,956-961)。一旦疾病变得去势抵抗，则大多数患者会在两年内死于其疾病。

AR具有不同的功能结构域，其包括羧基-末端配体结合结构域(LBD)、包含两个锌指基序的DNA-结合结构域(DBD)和在激活功能-1(AF-1)内含有两个转录激活单元(tau1和tau5)的N-末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其激活，使得受体可以有效地结合到启动子上其特定的DNA共有位点(称为雄激素反应元件(ARE))和“正常”雄激素调节基因的增强子区域如PSA以引发转录。在没有雄激素的情况下，可以通过用白介素-6(IL-6)和通过各种生长因子刺激cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA)途径来激活AR(Culig等人,1994 Cancer Res.54,5474-5478；Nazareth等人,1996 J.Biol.Chem.271,19900-19907；Sadar 1999 J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人,2002 A J.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人,2002 B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。AR的配体非依赖性转化的机制已被证实涉及：1)增加核AR蛋白，表明核易位；2)增加AR/ARE复合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999 J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人,2002 A J.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人,2002 B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。在没有睾丸雄激素的情况下，可以通过去势抵抗性疾病中的替代信号转导途径来激活AR，这与继发性前列腺癌肿瘤中存在核AR蛋白的发现一致(Kim等人,2002 Am.J.Pathol.160,219-226；和van der Kwast等人,1991 Inter.J.Cancer 48,189-193)。

AR的临床可用抑制剂包括非甾体抗雄激素如比卡鲁胺(Casodex^TM)、尼鲁米特、氟他胺和恩杂鲁胺。还有一类甾体抗雄激素，如醋酸环丙孕酮和螺内酯。甾体和非甾体抗雄激素均靶向AR的LBD，并据推测由于亲和性差和导致AR在这些相同的抗雄激素作用下的激活的突变(Taplin,M.E.,Bubley,G.J.,Kom Y.J.,Small E.J.,Uptonm M.,Rajeshkumarm B.,Balkm S.P.,Cancer Res.,59,2511-2515(1999))以及组成型活性AR剪接变体而大多失败。抗雄激素对缺乏配体-结合结构域(LBD)并且与去势复发性前列腺癌相关联(Dehm SM,Schmidt LJ,Heemers HV,Vessella RL,Tindall DJ.,Cancer Res 68,5469-77,2008；GuoZ,Yang X,Sun F,Jiang R,Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J,Tepper CG,KungHJ,Brodie AM,Edwards J,Qiu Y.,Cancer Res.69,2305-13,2009；Hu等人,2009 CancerRes.69,16-22；Sun等人,2010J Clin Invest.2010 120,2715-30)及对阿比特龙和恩杂鲁胺有抗性(Antonarakis等人,N Engl J Med.2014,371,1028-38；Scher等人,JAMAOncol.2016doi:10.1001)的组成型活性AR剪接变体没有影响。常规疗法集中在AR通过其C-末端结构域的雄激素依赖性激活上。

目前正在开发的先前报道的(参见WO 2010/000066；WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2015/031984；WO 2016/058080；和WO 2016/058082)与全长AR和/或截短AR剪接变体结合的其他相关AR拮抗剂包括：AR降解剂如氯硝柳胺(Liu C等人,2014)、加来特龙(Njar等人,2015；Yu Z等人,2014)和ARV-330/雄激素受体PROTAC(Neklesa等人,2016,J Clin Oncol 34pel 2S；abstr 267)；AR DBD抑制剂VPC-14449(Dalal K等人,2014,J Biol Chem.289(38):26417-29；Li H等人,2014,J Med Chem.57(15):6458-67)；抗雄激素阿帕鲁胺(Clegg NJ等人,2012)、ODM-201(Moilanen AM等人,2015)、ODM-204(Kallio等人,J Clin Oncol 2016,第34卷,no.2_suppl 230)、TAS3681(Minamiguchi等人,2015,J Clin Oncol 33,suppl 7；abstr 266)；和AR NTD抑制剂3E10-AR441bsAb(Goicochea NL等人,2015)和辛托卡胺(sintokamide)(Sadar等人,2008；Banuelos等人,2016)。

AR-NTD也是药物开发的目标(例如，WO 2000/001813；Myung等人,J.Clin.Invest2013,123,2948)，因为NTD含有激活功能-1(AF-1)，这是AR转录活性所需的必需区域(Jenster等人,1991.Mol Endocrinol.5,1396-404)。在没有雄激素的情况下，AR-NTD在AR的激活中发挥重要作用(Sadar,M.D.1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Sadar MD等人,1999Endocr Relat Cancer.6,487-502；Ueda等人,2002J.Biol.Chem.277,7076-7085；Ueda2002 J.Biol.Chem.277,38087-38094；Blaszczyk等人,2004 Clin Cancer Res.10,1860-9；Dehm等人,2006J Biol Chem.28,27882-93；Gregory等人,2004J Biol Chem.279,7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素进展中是重要的，如诱饵分子的应用所示(Quayle等人,2007,Proc Natl Acad Sci U S A.104,1331-1336)。

虽然已经解析了AR C-末端LBD的晶体结构，但对于NTD来说，情况并非如此，这是由于其在溶液中具有高灵活性和固有无序性(Reid等人,2002,J.Biol.Chem.277,20079-20086)，由此阻碍了虚拟对接药物开发方法(virtual docking drug discoveryapproaches)。潜在地通过与NTD结构域的相互作用来调节AR的化合物包括以下公布的PCT号中公开的双酚化合物：WO 2010/000066；WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2012/139039；WO 2012/145328；WO 2013/028572；WO 2013/028791；WO 2014/179867；WO 2015/031984；WO 2016/058080；WO 2016/058082；WO 2016/112455；WO 2016/141458；WO 2017/177307；WO 2017/210771；WO 2018/045450；WO 2019/226991；WO 2020/081999；和WO 2020/198710，其通过引用整体并入本文。

尽管雄激素的血液水平降低，转录活性雄激素受体仍在CRPC中起主要作用(Karantanos,T.等人,Oncogene 2013,32,5501-5511；Harris,W.P.等人,Nature ClinicalPractice Urology,2009,6,76-85)。AR对ADT的抗性机制包括：AR的过表达(Visakorpi,T.等人,Nature Genetics 1995,9,401-406；Koivisto,P.等人,Scandinavian Journal ofClinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996,226,57-63)；AR LBD中的功能获得性突变(Culig Z.等人,Molecular Endocrinology 1993,7,1541-1550)；瘤内雄激素合成(Cai,C.等人,Cancer Research 2011,71,6503-6513)；AR共激活因子的表达和功能改变(Ueda,T.等人,The Journal of Biological Chemistry 2002,277,38087-38094；Xu J.等人,Nature Reviews Cancer 2009,9,615-630)；AR的异常翻译后修饰(Gioeli D.等人,Molecular and Cellular Endocrinology 2012,352,70-78；van der Steen T.等人,International Journal of Molecular Sciences 2013,14,14833-14859)；和缺乏配体-结合结构域(LBD)的AR剪接变体(AR-Vs)的表达(Karantanos,T.等人,Oncogene 2013,32,5501-5511；Andersen R.J.等人,Cancer Cell 2010,17,535-546；Myung J.K.等人,TheJournal of Clinical Investigation 2013,123,2948-2960；Sun S.等人,The Journalof Clinical Investigation 2010,120,2715-2730)。抗雄激素如比卡鲁胺和恩杂鲁胺靶向AR LBD，但对截短的组成型活性AR-Vs如AR-V7没有影响(Li Y.等人,Cancer Research2013,73,483-489)。AR-V7的表达与对当前激素疗法的抗性相关联(Li Y.等人,CancerResearch 2013,73,483-489；Antonarakis E.S.等人,The New England Journal ofMedicine 2014,371,1028-1038)。

发明内容

本公开涉及结晶形式的雄激素受体调节剂化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

(化合物I)

在一个实施方案中，化合物I为雄激素受体N-末端结构域抑制剂。

本公开涉及结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，结晶形式是无水的或非溶剂化的。在结晶形式的一个实施方案中，化合物I不以药学上可接受的盐存在。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。在一个实施方案中，XRPD图案还包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处的峰。在一个实施方案中，XRPD图案还包括至少两个选自约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2或29.95±0.2度2θ的峰。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐表现出包括表1B中的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，在约5.19±0.2、12.94±0.2、17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处的XRPD峰具有至少35％的峰强度。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I为表现出与图1基本上相似的XRPD图案的形式A，条件是不包括在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的峰。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐表现出包括在约182℃起始的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐表现出包括在约284℃起始的斜率变化的热重分析(TGA)热谱图。

在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有在约80％至约99％的范围内的纯度。在本公开的一个实施方案中，结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约95％或更高的纯度。在一个实施方案中，结晶形式具有约97％或更高的纯度。在一个实施方案中，结晶形式具有约99％或更高的纯度。

本公开涉及无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，无定形形式是无水的或非溶剂化的。在无定形形式的一个实施方案中，化合物I不以药学上可接受的盐存在。在另一个实施方案中，无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐在药物组合物中。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含在固体分散体中的化合物I。

在本公开的一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与图7(从底部起第三个光谱)基本上相似的XRPD图案，条件是不包括在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的峰。

本公开涉及无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，其表现出包括在约91℃的放热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。在一个实施方案中，所述无定形形式表现出包括在约178℃起始的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

本公开涉及无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，其表现出在约61℃的玻璃化转变温度。

本公开涉及无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，其表现出包括在约280℃起始的斜率变化的热重分析(TGA)热谱图。

在本公开的一个实施方案中，无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有在约80％至约99％的范围内的纯度。在本公开的一个实施方案中，无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约95％或更高的纯度。在一个实施方案中，无定形形式具有约97％或更高的纯度。在一个实施方案中，无定形形式具有约99％或更高的纯度。

本公开还涉及一种组合物，其包含如本文所公开的结晶形式或无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐中的任何一种和药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，本文公开的组合物包含为形式A的结晶形式。在一个实施方案中，组合物还包含无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

在一个实施方案中，本文公开的组合物中的任何一种还可包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，本文公开的组合物中的任何一种还可包含一种或多种另外的治疗剂。

本公开还涉及一种治疗癌症的方法，其包括施用如本文所公开的结晶形式或无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐中的任何一种。在一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，癌症为前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌为原发性或局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌表达全长雄激素受体或截短的雄激素受体剪接变体。

本公开还涉及一种调节雄激素受体活性的方法，施用如本文所公开的结晶形式或无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐中的任何一种。在一个实施方案中，调节雄激素受体活性用于治疗选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性的病患或疾病。

附图说明

图1示出了结晶形式A的化合物I的X-射线粉末衍射(XRPD)光谱。

图2示出了结晶形式A的化合物I的热重分析(TGA)/差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3示出了结晶形式A的化合物I的动态蒸汽吸着(DVS)曲线。

图4示出了呈结晶形式A的化合物I、材料C+结晶形式A、材料B和材料D的XRPD光谱叠置图。

图5示出了化合物I的材料D的热重分析(TGA)/差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图6示出了呈结晶形式A的化合物I、干燥前的材料D和在50-52℃下真空干燥3天后的材料D的XRPD光谱叠置图。

图7示出了NaCl、无定形形式的化合物I、无序形式A的化合物I和无序形式的化合物I的XRPD光谱叠置图。

图8示出了无定形形式的化合物I的温度调制型DSC热谱图。

图9示出了无定形形式的化合物I的TGA热谱图。

图10示出了从无定形和无序的化合物I的结晶实验获得的无序形式A和形式A的XRPD光谱叠置图。

图11示出了实验获得的形式A的化合物和来自单晶数据的形式A的计算图案的XRPD光谱叠置图。

图12示出了在对荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠口服施用代表性化合物的实验结束时测量的个体肿瘤体积相对于基线的变化

图13示出了SDD组合物A-E和形式A的化合物I的XRPD光谱叠置图。

图14示出了化合物I的SDD组合物A-E的调制型DSC热谱图叠置图。

图15示出了SDD组合物H-J和N-R化合物I的XRPD光谱叠置图。

图16示出了无定形形式的化合物I的溶解度。

具体实施方式

所有出版物、专利和专利申请，包括其中的任何附图和附录，通过整体引用出于所有目的并入，其程度就好像每一个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录被明确地且一个一个单独地指示通过整体引用出于所有目的并入一样。

定义

虽然据信本领域普通技术人员将很好地理解以下术语，但阐述以下定义以便于对目前公开的主题的解释。

化合物I为N-{4-[(4-{2-[3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基]丙烷-2-基}苯氧基)甲基]嘧啶-2-基}甲磺酰胺，其具有下面示出的结构。化合物I在WO 2020/081999中公开，其通过整体引用并入本文。在一个实施方案中，化合物I为雄激素受体N-末端结构域抑制剂。

(化合物I)

在整个本说明书中，术语“约”和/或“大约”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”应理解为意指接近于所叙述的值的那些值。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解表述“小于约[某值]”或“大于约[某值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。

在整个本说明书中，为某些量提供了数值范围。应理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值均可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有端点如55-80、50-75等的范围)。

术语“一种”(a或an)是指一种或多种该实体；例如，“一种雄激素受体调节剂”是指一种或多种雄激素受体调节剂或至少一种雄激素受体调节剂。因此，术语“一种”(a或an)、“一种或多种”和“至少一种”可在本文中互换使用。另外，由不定冠词“一种”(a或an)提及“一种抑制剂”并不排除存在多于一种抑制剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种且仅一种抑制剂。

如本文所用，如在本说明书中和在权利要求书中使用的动词“包含”及其词形变化在其非限制性意义上使用以意指包括紧跟该单词的项目，但是不排除未具体地提及的项目。本发明可以合适地“包含”权利要求书中描述的步骤、元件和/或试剂，“由”权利要求书中描述的步骤、元件和/或试剂“组成”，或“基本上由”权利要求书中描述的步骤、元件和/或试剂“组成”。

还需注意的是，权利要求书可撰写为排除任何任选的要素。因此，这种陈述旨在充当结合权利要求要素的叙述来使用诸如“仅仅”、“仅”等排他性术语或使用“否定”限制的前提基础。

术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员还将认识到，酸加成盐可经由许多已知方法中的任一种使化合物与适宜的无机或有机酸反应来制备。

如本文所用，“溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与本发明的活性剂的分子或离子的化合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本发明的活性剂)与一种或多种溶剂分子组成的聚集体。在本发明中，优选的溶剂化物为水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应理解，本发明的化合物的药学上可接受的盐也可以溶剂化物形式(溶剂化物盐)存在。溶剂化物通常经由水合形成，水合是本发明化合物的制备的一部分或是通过本发明的无水化合物自然吸收水分。包括水合物的溶剂化物可以化学计量比组成，例如，每个溶剂化物或每个水合物分子有两个、三个、四个盐分子。另一种可能性是，例如，两个盐分子与三个、五个、七个溶剂或水合物分子化学计量相关。用于结晶的溶剂，如醇，尤其是甲醇和乙醇；醛；酮，尤其是丙酮；酯，例如乙酸乙酯；可被包埋在晶格中。优选的是药学上可接受的溶剂。

术语“治疗”意指减轻、缓解、延迟、减少、改善或管理受试者的病患的至少一种症状中的一种或多种。术语“治疗”还可以意指阻止、延迟发作(即，病患的临床表现之前的时间段)或降低病患发生或恶化的风险中的一种或多种。

“有效量”意指当施用于患者以治疗状态、病症或病患时足以实现这样的治疗的根据本发明的配制物的量。“有效量”将随活性成分、待治疗的状态、病症或病患及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而异。

应用于剂量或量的术语“治疗上有效的”是指在向有此需要的患者施用后足以产生期望的临床益处的化合物或药物配制物的量。

如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可能被怀疑患有癌症如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌或有患上这些癌症的风险，或者被怀疑患有痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性或有患上这些疾病的风险。针对各种癌症如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的诊断方法，针对痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，以及癌症如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的临床描述，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述，是本领域普通技术人员已知的。

“哺乳动物”包括人，家养动物如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家养动物如野生动物等。

除非另有说明，否则本文提及的所有重量百分数(即，“按重量计％”和“重量％”和w/w)均相对于药物组合物的总重量度量。

如本文所用，“基本上”或“基本”是指动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象意指该对象是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，与绝对完全的确切许可偏离程度可能取决于具体的上下文。然而，一般而言，完全的接近将使得总体结果就好像获得了绝对且总的完全一样。当用于否定含义中时，“基本上”的使用同样适用，是指完全或接近完全缺乏行动、特征、性质、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”其他活性剂的组合物将完全缺乏其他活性剂，或如此几乎完全缺乏其他活性剂以致效果就好像其完全缺乏其他活性剂一样。换言之，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物仍可含有这样的项目，只要其没有可测量的效果即可。

同质多晶现象可以表征为化合物结晶成不同晶体形式同时保持相同的化学式的能力。给定药物物质的一种结晶多晶型物在化学上与该药物物质的任何其他结晶多晶型物相同，含有以相同方式彼此键合的相同原子，但其结晶形式不同，这会影响一种或多种物理性质，如稳定性、溶解性、熔点、堆积密度、流动性质、生物利用度等。

如本文所用，术语“固体分散体”为呈包含至少两种组分的固态(而不是液态或气态)的体系，其中一种组分或多或少均匀地分散在另外一种或多种组分中(均质混合)。通常，一种或多种治疗活性剂的固体分散体配制物是指一种或多种治疗活性剂在惰性载体中的分散混合物。惰性载体可以是结晶载体(如糖)、聚合物载体(如HPMCAS)或表面活性剂与聚合物的混合物。通常，治疗活性剂的固体分散体会增加治疗活性剂的表面积并增强药物溶解度和/或溶出速率。

以下描述包括对理解本发明可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者任何具体或隐含地引用的出版物是现有技术。

固体形式的化合物I

在一个实施方案中，本公开涉及固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，固体形式针对化合物I(不针对盐，不针对溶剂化物，不针对溶剂化物盐)。在一个实施方案中，固体形式针对化合物I的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，固体形式针对化合物I的药学上可接受的溶剂化物。在一个实施方案中，固体形式针对化合物I的药学上可接受的溶剂化物盐。在一个实施方案中，固体形式为无定形或结晶形式。

在另一个实施方案中，无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐在药物组合物中。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含在固体分散体中的化合物I。

在一个实施方案中，固体形式的化合物I为结晶形式A。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为无定形形式。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为材料B。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为材料C。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为材料D。

在一个实施方案中，本公开涉及分离的固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，分离的固体形式为分离的结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，分离的固体形式为分离的结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，分离的固体形式为分离的无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，分离的固体形式为分离的无定形形式的化合物I。

在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的纯度。

在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有至少约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％、约99.0％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有至少约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％、约99.0％、约98％、约97％、约96％、约95％、约94％、约93％、约92％、约91％或约90％的纯度。

在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约75％至约99％的纯度。在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约80％至约99％的纯度。在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约85％至约99％的纯度。在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约90％至约99％的纯度。在一个实施方案中，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约95％至约99％的纯度。

在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约75％至约99％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约80％至约99％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约85％至约99％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约90％至约99％的纯度。在一个实施方案中，就一种特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐而言，固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐具有约95％至约99％的纯度。

在一个实施方案中，具有高纯度的特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐为结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，具有高纯度的特定固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐为无定形形式的化合物I。

在一个实施方案中，本公开涉及固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，其中所述固体形式包含一种或多种固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，本公开的固体形式包含一种或多种选自以下的形式：化合物I的结晶形式A、化合物I的无定形形式、化合物I的材料B、化合物I的材料C和化合物I的材料D。

结晶形式的化合物I

在一个实施方案中，本公开涉及结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，本公开涉及无水或非溶剂化结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本公开涉及无水或非溶剂化结晶形式的化合物I(不为盐)。在一个实施方案中，本公开涉及结晶形式的化合物I(不为盐)。在一个实施方案中，本公开涉及结晶形式的化合物I，其为形式A。

在一个实施方案中，结晶形式由通过X-射线粉末衍射(XRPD)图案确定的晶格间平面间隔表征。XRPD的光谱通常由峰的强度对峰的位置即以度为单位的衍射角2θ(two-theta)作图的图来表示。强度常常用以下缩写在括号中给出：非常强＝vst；强＝st；中等＝m；弱＝w；和非常弱＝vw。可以根据峰位置和它们的相对强度来选择给定XRPD的特征峰以方便地将这种结晶结构与其他结晶结构区分开来。峰相对于最强峰的强度％可以表示为I/Io。

本领域技术人员应认识到，对于同一化合物的给定结晶形式，XRPD峰位置和/或强度的测量值将在误差范围内变化。2θ度的值允许适宜的误差范围。通常，误差范围用“±”表示。例如，约17.48±0.2”的2θ度表示约17.46至17.50 2θ度的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人为操作变化等，本领域技术人员应认识到，XRPD的适宜误差范围可为约±0.7、±0.6、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05或更小。

用于XRPD分析的方法和设备的其他细节在实施例部分中描述。

在一个实施方案中，结晶形式由差示扫描量热法(DSC)表征。DSC热谱图通常通过由以瓦特/克(“W/g”)为单位的归一化热流量对以摄氏度为单位的测量样品温度作图的图来表示。通常从DSC热谱图求取外推的起始温度和结束(终末(outset))温度、峰值温度和熔化热。DSC热谱图的峰特征值常被用作特征峰以区分这种结晶结构与其他结晶结构。

本领域技术人员应认识到，对于同一化合物的给定结晶形式，DSC热谱图的测量值将在误差范围内变化。以摄氏度表示的单峰特征值的值允许适宜的误差范围。通常，误差范围用“±”表示。例如，约“17.48±0.2”的单峰特征值表示约17.46至17.50的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人为操作变化等，本领域技术人员应认识到，单峰特征值的适宜误差范围可为±2.5、±2.0、±1.5、±1.0、±0.5或更小。

用于DSC热谱图分析的方法和设备的其他细节在实施例部分中描述。

在一个实施方案中，结晶形式由动态蒸汽吸着(DVS)表征。DVS曲线通常由样品相对湿度(RH)对质量变化(％)作图的图来表示。DVS曲线提供关于结晶形式在不同RH条件下的吸湿性的信息。

用于DVS的方法和设备的其他细节在实施例部分中描述。

在一个实施方案中，本公开涉及形式A，其为无水或非溶剂化的结晶形式的化合物I。在一个实施方案中，形式A比其他结晶形式的化合物I、其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐更稳定。在一个实施方案中，形式A表现出高稳定性。在一个实施方案中，形式A是热力学最稳定的形式。

在一个实施方案中，形式A的结晶形式的化合物I可以包含一种或多种多晶型物形式的化合物I的混合物。在一些实施方案中，结晶形式的化合物I可以包含一种多晶型物类型的基本上纯的形式。在一个实施方案中，结晶形式的化合物I可以包含超过约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％或约99.0％的形式A。在另一个实施方案中，结晶形式的化合物I可以包含超过约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％的形式A。在一些实施方案中，结晶形式的化合物I可以包含超过约90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％的形式A。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.48、20.78和21.80度2θ处的峰的XRPD图案，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在另一个实施方案中，结晶形式A的化合物I的XRPD还包括在约5.19和12.94度2θ处的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在进一步的实施方案中，结晶形式A的化合物I还包括至少两个选自约17.80、18.74、19.57、22.59、25.28或29.95度2θ的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在进一步的实施方案中，结晶形式A的化合物I还包括至少三个选自约17.80、18.74、19.57、22.59、25.28或29.95度2θ的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在进一步的实施方案中，结晶形式A的化合物I还包括至少四个选自约17.80、18.74、19.57、22.59、25.28或29.95度2θ的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在进一步的实施方案中，结晶形式A的化合物I还包括至少五个选自约17.80、18.74、19.57、22.59、25.28或29.95度2θ的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。在进一步的实施方案中，结晶形式A的化合物I还包括在约17.80、18.74、19.57、22.59、25.28和29.95度2θ处的峰，误差范围为约±0.5、约±0.4、约±0.3、约±0.2、约±0.1、约±0.05或更小。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少50％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少60％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少65％的强度的峰的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处具有至少30％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处具有至少35％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处具有至少40％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2、12.94±0.2、17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少35％的强度的峰的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括至少两个选自约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2或29.95±0.2度2θ的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2和29.95±0.2度2θ处的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2和29.95±0.2度2θ处具有至少15％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2和29.95±0.2度2θ处具有至少20％的强度的峰的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2、12.94±0.2、17.48±0.2、17.80±0.2、18.74±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少30％的强度的峰的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约5.19±0.2、12.94±0.2、17.48±0.2、18.74±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处具有至少35％的强度的峰的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物表现出包括下表1A中示出的峰的XRPD。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括下表1B中示出的峰的XRPD。

表1A.形式A的化合物I的XRPD表

表1B.形式A的化合物I的XRPD表

在一个特定的实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出与图1基本上相似的XRPD图案。在一个实施方案中，图1中呈现的XRPD光谱含有少量NaCl。在一个实施方案中，图1中在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的XRPD峰归属于少量NaCl的存在。在一个实施方案中，表1A中在27.3±0.2度2θ处的XRPD峰归属于少量NaCl的存在。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出与图1基本上相似的XRPD图案，条件是不包括在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的峰，因为它不是形式A的表征的一部分。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括表1A中示出的峰的XRPD图案，条件是不包括在27.3±0.2度2θ处的峰，因为它不是形式A的表征的一部分。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出与图2(顶部)基本上相似的TFA热谱图。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I显示出在约284℃开始(起始)的TGA热谱图斜率的变化。不受任何理论的束缚，TGA热谱图斜率的这种变化很可能与结晶形式A的化合物I的分解相关联。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约182℃处(起始)的吸热峰的DSC热谱图，误差范围为约±2.5、约±2.0、约±1.5、约±1.0、约±0.5或更小。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出包括在约185℃处(峰)的吸热峰的DSC热谱图，误差范围为约±2.5、约±2.0、约±1.5、约±1.0、约±0.5或更小。在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I表现出与图2(底部)基本上相似的DSC热谱图。

在一个实施方案中，结晶形式A的化合物I可作为合适的单晶体获得。在一个实施方案中，形式A的单晶体具有单斜的晶系并且空间群为P2₁/c。在一个实施方案中，形式A的单晶体的晶胞参数和计算体积为约：a＝

α＝90°，β＝104.5717±0.0015°，γ＝90°，和

在一个实施方案中，形式A的单晶体具有约1.384g/cm³的密度。

无定形形式的化合物I

在一个实施方案中，本公开涉及固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，本公开涉及无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，本公开涉及无定形形式的无水或非溶剂化的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本公开涉及无定形形式的无水或非溶剂化的化合物I(不为盐)。在一个实施方案中，本公开涉及无定形形式的化合物I(不为盐，不为溶剂化物、不为溶剂化物盐)。

在另一个实施方案中，无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐在药物组合物中。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含在固体分散体中的化合物I。

在一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与图6(从底部起第三个光谱)基本上相似的XRPD图案，不包括在约27和约32度2θ处归属于NaCl的存在的峰。

在一个实施方案中，无定形形式的化合物I在约61℃下以逆向热流信号的阶跃变化表现出玻璃化转变(Tg)，误差范围为约±2.5、约±2.0、约±1.5、约±1.0、约±0.5或更小。在一个实施方案中，玻璃化转变温度通过温度调制型DSC(TMDSC)测量。在一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出包括在约91℃处(峰)的放热峰的DSC热谱图，误差范围为约±2.5、约±2.0、约±1.5、约±1.0、约±0.5或更小。在一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出包括在约178℃处(起始)的吸热峰的DSC热谱图，误差范围为约±2.5、约±2.0、约±1.5、约±1.0、约±0.5或更小。在一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与图7基本上相似的DSC热谱图。

在一个实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与图8基本上相似的TGA热谱图。在一个实施方案中，无定形形式的化合物I显示出在约280℃开始(起始)的TGA热谱图斜率的变化。不受任何理论的束缚，TGA热谱图斜率的这种变化很可能与无定形形式的化合物I的分解相关联。

在一些实施方案中，如通过差示扫描量热计所测量，无定形形式的化合物I表现出在约60℃至约180℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。在一些实施方案中，如通过差示扫描量热计所测量，无定形形式的化合物I表现出在约60℃至约90℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。在一些实施方案中，如通过差示扫描量热计所测量，无定形形式的化合物I表现出在约70℃至约80℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。在一个特定的实施方案中，无定形形式的化合物I在药物组合物中，或在一个更特定的实施方案中，在固体分散体组合物中。

在一些实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与图13和15中示出的图案中的任何一个基本上相似的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。在一个特定的实施方案中，无定形形式的化合物I在药物组合物中，或在一个更特定的实施方案中，在固体分散体组合物中。

在一些实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与在图13中标记为SDD-A、SDD-B、SDD-C、SDD-D或SDD-E的图案或在图15中标记为SDD-H、SDD-I、SDD-J、SDD-N、SDD-O、SDD-O、SDD-P、SDD-Q或SDD-R的图案基本上相似的XRPD图案。在一些实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与在图15中标记为SDD-H、SDD-I、SDD-J、SDD-N、SDD-O、SDD-O、SDD-P、SDD-Q或SDD-R的图案基本上相似的XRPD图案。在一个特定的实施方案中，无定形形式的化合物I在药物组合物中，或在一个更特定的实施方案中，在固体分散体组合物中。

在一些实施方案中，无定形形式的化合物I表现出与在图14中标记为SDD-A、SDD-B、SDD-C、SDD-D或SDD-E的热谱图基本上相似的调制型差示扫描量热法(mDSC)热谱图。在一个特定的实施方案中，无定形形式的化合物I在药物组合物中，或在一个更特定的实施方案中，在固体分散体组合物中。

药物组合物和配制物

在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所公开的结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐作为活性成分，与药学上可接受的赋形剂或载体组合。在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的结晶形式A的化合物I和药学上可接受的赋形剂或载体。出于多种目的将赋形剂添加到配制物中。

在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含呈不同形式的混合物的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％或约99.0％包含结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％包含结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％包含结晶形式A的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、18％或20％包含结晶形式A的化合物I。

在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所公开的无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐作为活性成分，与药学上可接受的赋形剂或载体组合。

在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约99.9％、约99.8％、约99.7％、约99.6％、约99.5％、约99.4％、约99.3％、约99.2％、约99.1％或约99.0％包含无定形形式的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％包含无定形形式的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％包含无定形形式的化合物I。在一个实施方案中，药物组合物以化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、18％或20％包含无定形形式的化合物I。

在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含结晶形式和无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的混合物。在一个实施方案中，混合物包含约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％的无定形形式的化合物I和约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％的结晶形式的化合物I，其中所述量代表占混合物中化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的百分数。在一个实施方案中，混合物包含约90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％的无定形形式的化合物I和约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的结晶形式的化合物I，其中所述量代表占混合物中化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的百分数。在一个实施方案中，混合物包含约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％的结晶形式的化合物I和约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或10％的无定形形式的化合物I，其中所述量代表占混合物中化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的百分数。在一个实施方案中，混合物包含约90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％的结晶形式的化合物I和约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％的无定形形式的化合物I，其中所述量代表占混合物中化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的总量的百分数。在一个实施方案中，结晶形式的化合物I为形式A。

在一个实施方案中，化合物I可作为药学上可接受的盐存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可作为药物溶剂化物存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可作为药物溶剂化物盐存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可以无定形形式存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可以不为形式A的结晶形式存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可以不为形式A的为无水化合物I的结晶形式存在于药物组合物中。在一个实施方案中，化合物I可以不为形式A的为化合物I的无水游离碱的结晶形式存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，如本文所述的药物组合物还包含一种或多种另外的治疗活性剂。在一个实施方案中，一种或多种另外的治疗活性剂选自可用于治疗癌症、神经系统疾病、以α-突触核蛋白的异常积累为特征的病症、衰老过程的病症、心血管疾病、细菌感染、病毒感染、线粒体相关疾病、智力迟钝、耳聋、失明、糖尿病、肥胖症、自身免疫性疾病、青光眼、Leber’s遗传性视神经病变和类风湿性关节炎的治疗剂。在一个实施方案中，一种或多种另外的治疗活性剂选自可用于治疗前列腺癌或乳腺癌的治疗剂。

在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼；雄激素受体配体-结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、醋酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP-6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗；促性腺激素释放激素激动剂，包括但不限于醋酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲(turosteride)、贝氯特来(bexlosteride)、艾宗特来(izonsteride)、FCE28260、SKF105,111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐珠单抗(Avastin)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括但不限于OSU-HDAC42；整合素α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶，包括但不限于舒尼替尼；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿哌利西(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、艾达利西布(idealisib)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD-4054；抗-CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX-010(伊匹单抗)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX 427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV-330、ARV-110；雄激素受体DNA-结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC-14449；溴结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI-894999、GSK25762、GS-5829；N-末端结构域抑制剂，包括但不限于辛托卡胺(sintokamide)；发射α粒子的放射性治疗剂，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群(elacestrant)、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、asoprisnil、lonaprisnil、乌利普雷(ulipristal)、特拉司酮(telapristone)；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；HER2受体拮抗剂，包括但不限于曲妥珠单抗、来那替尼；或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司；AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206；Bcl-2抑制剂，包括但不限于维奈托克(venetoclax)；极光激酶抑制剂，包括但不限于阿利色替(alisertib)；Wnt靶向拮抗剂，包括但不限于DKK-1-4蛋白(Dikhopf)、分泌的卷曲相关蛋白(sFRP)；CYP11a抑制剂，包括但不限于ODM-208；选择性雄激素受体N-末端结构域抑制剂，包括但不限于LY2452473；或EZH2抑制剂，包括但不限于CPI-1205。在另一个实施方案中，第二治疗活性剂为非甾体抗雄激素(NSAA)。

在一个实施方案中，药物组合物包含a)恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺，b)结晶形式A的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，和c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含a)恩杂鲁胺，b)结晶形式A的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，和c)药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，药物组合物包含a)恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺，b)无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，和c)药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含a)恩杂鲁胺，b)无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，和c)药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，药物组合物包含维奈托克、结晶形式A的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

在一个实施方案中，药物组合物包含维奈托克、无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

在本公开的又一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种固体形式的化合物I(例如，结晶形式如形式A或无定形形式)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，和药学上可接受的赋形剂或佐剂。出于多种目的将药学上可接受的赋形剂和佐剂添加到组合物或配制物中。在另一个实施方案中，包含一种或多种固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘结剂和/或稀释剂。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以其本领域确立的使用水平另外含有在药物组合物中常规存在的其他辅助组分。因此，例如，药物组合物可以含有另外的相容的药学活性材料，例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可以含有可用于物理配制本发明的组合物的各种剂型的另外的材料，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂、增稠剂和稳定剂。然而，这样的材料在添加时不应过度干扰本发明的组合物的组分的生物活性。配制物可以被灭菌，并且如果需要，可以与不会和配制物的寡核苷酸有害地相互作用的助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等混合。

就本公开的目的而言，本公开的固体形式的化合物I可配制用于通过多种方式施用，包括在含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的配制物中经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部或直肠施用。如这里所用，术语肠胃外包括用各种输注技术进行皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射。如本文所用，动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。

本文公开的固体形式的化合物I可根据适于所需施用途径的常规程序配制。因此，本文公开的固体形式的化合物I可采取形式如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的固体形式的化合物I还可配制成用于植入或注射的制剂。因此，例如，固体形式的化合物I可与合适的聚合物或疏水材料一起配制(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或与离子交换树脂一起配制，或配制为略溶的衍生物(例如，配制为略溶的盐)。或者，活性成分可呈粉末形式，以便在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原的水复溶(constitution)。用于这些施用方法中的每一个的合适配制物可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro编辑,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物使用已知技术制备，包括但不限于混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨细、乳化、囊封、包埋或压片方法。

在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所公开的式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐，与药学上可接受的载体组合。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的，并包括但不限于约0.01至约0.1M、优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这样的药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。适合在本申请中使用的非水性溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。

适合在本申请中使用的水性载体包括但不限于水、乙醇、酒精/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。

适合在本申请中使用的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化合物。可将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其他合适的药学添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。

适合在本申请中使用的液体载体包括但不限于水(部分地含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可包括油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可以包含固体形式的化合物I的无菌液体形式用于肠胃外施用。用于本文公开的加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。

适合在本申请中使用的固体载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体还可包括一种或多种充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质；其也可以是囊封材料。在粉末中，载体可以是与细碎的活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有高达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压缩或模制来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩呈自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘结剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂混合。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕并且可以被配制成提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。片剂可以任选地提供有肠溶包衣，以在除胃外的肠道部分中提供释放。

适合在本申请中使用的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液和非挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏右旋糖的那些等。还可存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

适合在本申请中使用的载体可根据需要使用本领域已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。还可使用不与化合物有害地反应的方法对载体灭菌，如本领域周知的。

可以向本发明的配制物中添加稀释剂。稀释剂将增加固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使含有该组合物和/或组合的药物剂型更容易被患者和护理人员操控。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。

另外的实施方案涉及其中配制物选自固体、粉末、液体和凝胶的药物配制物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物为固体(例如，粉末、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在某些这样的实施方案中，固体药物组合物包含一种或多种本领域已知的成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。

被压实成剂型如片剂的固体药物组合物可以包含赋形剂，其功能包括在压缩后帮助将活性成分与其他赋形剂粘结于一起。用于固体药物组合物和/或组合的粘结剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆(例如，carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。

压实的固体药物组合物在患者的胃中的溶出速率可通过向组合物和/或组合中添加崩解剂来增加。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联甲羧纤维素钠、交联聚维酮(例如，KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。

可以添加助流剂以改善非压实固体组合物和/或组合的流动性并改善给药的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙。

在通过压实粉状组合物来制备剂型如片剂时，使组合物经受来自冲头和冲模(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分有粘附到冲头和冲模的表面的趋势，这会导致产品具有麻点和其他表面不规则性。可向组合物和/或组合中添加润滑剂以减少粘附并使得产品从冲模的释放变得容易。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

调味剂和风味增强剂将使剂型对患者来说更适口。可以包含在本发明的组合物和/或组合中的药物产品的常用调味剂和风味增强剂包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。

固体和液体组合物也可以使用任何药学上可接受的着色剂染色以改善其外观和/或方便患者对产品和单位剂量水平的识别。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物为液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在某些这样的实施方案中，使用本领域已知的成分制备液体药物组合物，所述成分包括但不限于水、二醇、油、酒精、调味剂、防腐剂和着色剂。

液体药物组合物可使用一种或多种固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐和任何其他固体赋形剂制备，其中将组分溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。

例如，用于肠胃外施用的配制物可含有作为常见赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。特别地，生物相容的可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是用于控制活性化合物的释放的有用赋形剂。其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的配制物含有例如乳糖作为赋形剂，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或呈待鼻内施用的凝胶。用于肠胃外施用的配制物还可包含甘胆酸盐以供含服，包含甲氧基水杨酸盐以供直肠施用，或包含柠檬酸以供阴道施用。

液体药物组合物可含有乳化剂以使不可溶于液体载体中的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄耆胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。

液体药物组合物也可含有粘度增强剂以改善产品的口感和/或包覆胃肠道的内壁。这样的试剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、异丙二醇碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、黄蓍胶和黄原胶。

可以添加甜味剂如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。

可以安全摄入的水平添加防腐剂和螯合剂如酒精、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。

液体组合物也可含有缓冲剂如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和使用的量可以由配方科学家基于经验以及对标准程序和该领域中的参考作品的考虑来容易地确定。

在一个实施方案中，制备药物组合物用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内等)施用。在某些这样的实施方案中，药物组合物包含载体并且配制在水溶液如水或生理学上相容的缓冲液如Hanks溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液中。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，有助于溶解性或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适宜的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些用于注射的药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些用于注射的药物组合物为在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适合于在用于注射的药物组合物中使用的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油，如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，以及脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这样的悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加药物剂的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。

无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，可以常规地采用无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，同样可以在注射剂的制备中使用脂肪酸如油酸。用于静脉内施用的配制物可包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，配制物也可包含增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。通常，以单位剂型或分开或混合在一起供给成分，例如作为在气密密封容器如标明活性剂的量的安瓿或小囊中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。在通过输注施用固体形式的化合物I的情况下，可例如用含有无菌药物级水、盐水或右旋糖/水的输注瓶将其分配在配制物中。在通过注射施用固体形式的化合物I的情况下，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿以便可在施用之前混合成分。

合适的配制物还包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使配制物与预期接受者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制成储库制剂。某些这样的储库制剂通常比非储库制剂作用时间长。在某些实施方案中，这样的制剂通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。在某些实施方案中，储库制剂使用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂制备，或制备为略溶的衍生物，例如制备为略溶的盐。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水性化合物的那些。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂如二甲亚砜。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。某些这样的共溶剂系统包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在某些实施方案中，这样的共溶剂系统用于疏水性化合物。这样的共溶剂系统的一个非限制性实例为VPD共溶剂系统，其为包含3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v的聚乙二醇300的无水乙醇溶液。这样的共溶剂系统的比例可以有很大的变化而不显著改变它们的溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的种类可以变化：例如，可以使用其他表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小可以变化；其他生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可以取代右旋糖。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。这样的持续释放系统的一个非限制性实例为固体疏水性聚合物的半渗透基质。在某些实施方案中，取决于其化学性质，持续释放系统可以在数小时、数天、数周或数月的时间段内释放药物剂。

本公开的适宜的药物组合物可根据将组合物施用于受试者的任何临床上可接受的途径来确定。施用组合物的方式部分取决于原因和/或位置。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优点。方法包括施用有效量的治疗活性剂或者一种或多种固体形式的化合物I(或包含治疗剂或化合物I的组合物)以实现所需的生物反应，例如有效缓解、改善或者全部或部分预防待治疗的病患例如肿瘤和神经病症的症状的量。在各个方面，施用途径是全身性的，例如口服或通过注射。治疗剂或化合物I或其药学上可接受的盐或衍生物口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内、门静脉内和肠胃外施用。或者或另外，施用途径是局部的，例如局部、肿瘤内和肿瘤周。在一些实施方案中，固体形式的化合物I经口施用。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物制备用于口服施用。在某些这样的实施方案中，通过组合一种或多种药剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。某些这样的载体允许将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等，供受试者经口摄入。合适的赋形剂包括但不限于：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，这样的混合物任选被研磨并且任选地添加助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。

在某些实施方案中，糖衣丸芯提供有包衣。在某些这样的实施方案中，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣添加染料或颜料。

在某些实施方案中，用于口服施用的药物组合物为由明胶制成的推入配合式胶囊。某些这样的推入配合式胶囊包含一种或多种本发明的药物剂，其与一种或多种填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁及任选地稳定剂混合。在某些实施方案中，用于口服施用的药物组合物为由明胶和增塑剂如甘油和山梨糖醇制成的软密封胶囊。在某些软胶囊中，一种或多种本发明的药物剂溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。

在某些实施方案中，药物组合物制备用于含服。某些这样的药物组合物为以常规方式配制的片剂或锭剂。

在某些实施方案中，药物组合物制备用于经粘膜施用。在某些这样的实施方案中，在配制物中使用适宜于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域周知的。

在某些实施方案中，药物组合物制备用于通过吸入施用。某些这样的用于吸入的药物组合物以在加压包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂的形式制备。某些这样的药物组合物包含推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气溶胶的某些实施方案中，可以用递送计量量的阀来确定剂量单元。在某些实施方案中，可以配制供在吸入器或吹入器中使用的胶囊和筒。某些这样的配制物包含本发明的药物剂与合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在其他实施方案中，本公开的固体形式的化合物I通过静脉内途径施用。在进一步的实施方案中，肠胃外施用可以推注或通过输注提供。

在某些实施方案中，药物组合物制备用于直肠施用，如栓剂或保留灌肠剂。某些这样的药物组合物包含已知成分，如可可脂和/或其他甘油酯。

在某些实施方案中，药物组合物制备用于局部施用。某些这样的药物组合物包含温和的保湿基料，如软膏或乳膏。示例性的合适的软膏基料包括但不限于矿脂、矿脂加挥发性有机硅、以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适的乳膏基料包括但不限于冷乳膏和亲水性软膏。

在某些实施方案中，治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或者延长被治疗的受试者的存活。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。

在某些实施方案中，一种或多种固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐配制成前药。在某些实施方案中，在体内施用时，前药以化学方式转化为生物学、药学或治疗上更活性的形式。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更易于施用。例如，在某些情况下，前药可以比相应的活性形式生物利用度更高(例如，通过口服施用)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前药可以具有改善的溶解性。在某些实施方案中，前药的水溶性比相应的活性形式低。在某些情况下，这样的前药具有优异的跨细胞膜传递性，在这里，水溶性不利于流动性。在某些实施方案中，前药为酯。在某些这样的实施方案中，酯在施用后代谢水解成羧酸。在某些情况下，含有固体形式的化合物I的羧酸为相应的活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在某些这样的实施方案中，肽在施用后被切割形成相应的活性形式。

在某些实施方案中，前药通过修饰药学活性化合物来产生，使得在体内施用后再生化合物I。可设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特性，掩盖副作用或毒性、改善药物的风味或改变药物的其他特性或性质。凭借体内药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一旦已知药学活性化合物就可设计该化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388-392)。

在各个方面，一种或多种固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐的量可以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如，约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg)施用。

所公开的固体形式的化合物I在药学上可接受的混合物中的浓度将随若干因素而异，包括待施用的固体形式的化合物I的剂量、所采用的一种或多种固体形式的药代动力学特征以及施用途径。可以单剂量或重复剂量施用药剂。根据多种因素选择使用本发明的固体形式的化合物I的剂量方案，这些因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病患的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体的固体形式或其盐。治疗可以是每天施用一次或更频繁地施用，这取决于许多因素，包括患者的整体健康状况，以及所选的一种或多种形式的配制物和施用途径。一般熟练的医生或兽医可容易地确定和开具预防、对抗或阻止病患进展所需的药物的有效量。

固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐或者本公开的药物组合物可以以单个或多个单位剂型制造和/或施用。

治疗用途

本公开的结晶形式和药物组合物可用于许多方法中。例如，在一些实施方案中，所述结晶形式和药物组合物可用于调节雄激素受体(AR)的方法中。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是在哺乳动物细胞中。在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)可在有此需要的受试者(例如，哺乳动物受试者)中并用于治疗任何所述病患或疾病。

在一个实施方案中，调节AR是与AR结合。在其他实施方案中，调节AR是抑制AR。

在一个实施方案中，调节AR是调节AR N-末端结构域(NTD)。在一个实施方案中，调节AR是与AR NTD结合。在其他实施方案中，调节AR是抑制AR NTD。在一个实施方案中，调节AR是调节AR N-末端结构域(NTD)。在一些实施方案中，调节AR是抑制雄激素受体N-末端结构域(NTD)的反式激活(transactivation)。

在其他实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性用于治疗至少一种选自以下的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩、年龄相关性黄斑变性及其组合。例如，在一些实施方案中，适应症为前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌为原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、或转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。而在其他实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌。在其他实施方案中，脊柱和延髓肌萎缩为肯尼迪病。

在本公开的一个实施方案中，提供了一种在有此需要的患者中治疗与细胞增殖相关联的病患的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症或肿瘤的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗前列腺癌或乳腺癌的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗前列腺癌的方法。

在本公开的一个实施方案中，提供了一种在有此需要的患者中减少、抑制或改善细胞增殖的方法。在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少、抑制或改善为在体内。在另一个实施方案中，所述减少、抑制或改善为在体外。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的细胞为癌细胞。在一个实施方案中，癌细胞为前列腺癌细胞。在一个实施方案中，前列腺癌细胞为原发性/局部前列腺癌(新诊断或早期)、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌(例如，用初级治疗未治愈的前列腺癌)、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌(例如，针对复发性前列腺癌去势后)、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的细胞。在另一个实施方案中，前列腺癌细胞为转移性去势抵抗性前列腺癌的细胞。在其他实施方案中，前列腺癌细胞为雄激素依赖性前列腺癌细胞或雄激素非依赖性前列腺癌细胞。在一个实施方案中，癌细胞为乳腺癌细胞。

在一个实施方案中，与细胞增殖相关联的病患或疾病为癌症。在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，癌症选自：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩和年龄相关性黄斑变性。在一个实施方案中，所述病患或疾病为前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在另一个实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌细胞或雄激素非依赖性前列腺癌。在一个实施方案中，所述病患或疾病为乳腺癌。在一个实施方案中，乳腺癌为AR-阳性的三阴性乳腺癌。

在本公开的另一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长的方法包括使肿瘤细胞与如本文所公开的药物组合物或组合接触。

在一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长包括减小肿瘤体积。在一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长包括完全消除肿瘤。在一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长包括停止或中止现有肿瘤的生长。在一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长包括降低肿瘤生长的速率。在一个实施方案中，减少或防止肿瘤生长包括降低肿瘤生长的速率使得在用本文公开的方法治疗患者之前肿瘤生长的速率(r1)比所述治疗之后肿瘤生长的速率(r2)快，使得r1>r2。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少或防止为在体内。在另一个实施方案中，治疗为在体外。

在一个实施方案中，本文公开的方法中的肿瘤细胞选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，肿瘤细胞为前列腺癌肿瘤细胞。在一个实施方案中，前列腺癌肿瘤细胞为原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在其他实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。在另一个实施方案中，肿瘤细胞为乳腺癌肿瘤细胞。

与雄激素受体驱动基因表达有关的治疗用途

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗受试者之前和/或之后获得癌症的样品。

在本公开的一个实施方案中，提供了一种单独地或与第二治疗剂组合地用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗具有异常雄激素受体驱动基因活性的患者的方法。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用固体形式的化合物I治疗之前获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平。在另一个特定的实施方案中，在测试雄激素受体驱动基因的表达水平之后，向受试者单独地和或与如本文所公开的第二治疗活性剂组合地施用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个特定的实施方案中，所述基因为选自以下的一种或多种：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在具有一种或多种雄激素受体驱动基因的异常基因表达的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体V7驱动基因。在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，癌症为前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症为乳腺癌。在一个特定的实施方案中，固体形式的化合物I为结晶形式A。在一个特定的实施方案中，固体形式的化合物I为无定形形式。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在具有一种或多种雄激素受体驱动基因的异常基因表达的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为结晶形式A或无定形形式，其与如本文所公开的第二治疗活性剂组合。在一个特定的实施方案中，第二治疗活性剂为非甾体抗雄激素(NSAA)。在本公开的药物组合物的一个实施方案中，雄激素受体配体-结合结构域抑制剂为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，雄激素受体配体-结合结构域抑制剂为恩杂鲁胺。

在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体V7驱动基因。在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，癌症为前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症为乳腺癌。在一个特定的实施方案中，固体形式的化合物I为结晶形式A并且第二治疗活性剂为恩杂鲁胺。在一个特定的实施方案中，固体形式的化合物I为无定形形式并且第二治疗活性剂为恩杂鲁胺。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的雄激素受体调节剂和/或第二治疗活性剂治疗受试者。在一个特定的实施方案中，所述基因选自以下中的一种或多种：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。在一个实施方案中，在获得癌症的样品之前施用的雄激素受体调节剂可与在评估雄激素受体驱动基因表达水平之后施用的雄激素受体调节剂相同或不同。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂为固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的该雄激素受体调节剂或不同的雄激素受体调节剂和第二治疗剂治疗受试者，其中所述基因选自以下中的一种或多种：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。在一个实施方案中，第二治疗剂为雄激素受体配体-结合结构域抑制剂，其为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204或TAS3681。在一个实施方案中，雄激素受体配体-结合结构域抑制剂为恩杂鲁胺。在一个实施方案中，第二治疗剂为Bcl-2抑制剂。在一个实施方案中，Bcl-2抑制剂为维奈托克。在一个实施方案中，第二治疗剂为雄激素受体N-末端结构域抑制剂。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂为固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐和恩杂鲁胺治疗受试者，其中所述基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂为固体形式的化合物I。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗受试者。在一个特定的实施方案中，恩杂鲁胺可以作为第二治疗剂共同施用。在另一个特定的实施方案中，所述基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用雄激素受体调节剂治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用雄激素受体调节剂治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗受试者，其中所述基因选自选自以下中的一种或多种：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。在一个实施方案中，雄激素受体调节剂为固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括在用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗之后获得癌症的样品，并测定该样品中雄激素受体驱动基因的表达水平，其中如果与参考标准水平相比基因表达水平在用固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗之前或之后降低，则继续或恢复用治疗有效量的固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐治疗受试者，其中所述基因选自选自以下中的一种或多种：KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1和PRR15L。

在本文公开的方法的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，癌症为前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在其他实施方案中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为雄激素依赖性前列腺癌或雄激素非依赖性前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症为乳腺癌。

在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，雄激素受体调节剂为固体形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为结晶形式A。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为无定形形式。在一个实施方案中，固体形式的化合物I为材料B、C或D。

在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体全长驱动基因。在一个实施方案中，雄激素受体驱动基因为雄激素受体V7驱动基因。

在本文公开的方法中的任何一个的一个实施方案中，具有异常活性的基因选自KLK2、FKBP5、TMPRSS2、KLK3、NCAPD3、NKX3-1、NDRG1、STEAP4、FAM105A、AKAP12、PMEPA1、PLPP1、SNAl2、ACSL3、ERRFl1、CDC6、ELL2、CENPN、RHOU、EAF2、SGK1、SLC16A6、TIPARP、IGF1R、CCND1、ADAMTS1或PRR15L。参见WO 2020/198710，其通过引用整体并入本文。

现已一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例以示意的方式提供而非意在限制本发明。

实施例

现已对本公开进行了一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本公开，这些实施例仅出于示意本发明的某些方面和实施方案的目的包括而非意在限制本发明。

一般程序–分析方法

X-射线粉末衍射(XRPD)

标有“由PatternMatch v3.0.4成像”的图是使用未经验证的软件生成的。XRPD图案用PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪或PANalytical Empyrean衍射仪使用由使用Optix长细焦源产生的Cu辐射的入射光束来收集。使用椭圆梯度多层反射镜来使Cu KαX-射线辐射聚焦穿过试样并到达检测器上。在分析之前，分析硅试样(NIST SRM 640e)以验证观察到的Si(111)峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间并以透射几何法分析。使用光束阻挡物、短抗散射延伸部分和抗散射刀口将由空气产生的背景最小化。使用用于入射束和衍射束的索勒狭缝(Soller slit)来使来自轴向发散的展宽最小化。使用位于距试样240mm处的扫描位置灵敏检测器(X’Celerator)及Data Collector软件5.5版来收集衍射图案。在本报告的数据部分中，每个图案的数据采集参数显示在图像上方(X'Pert PRO MPD)或每个图案的Data Viewer 1.8版图像(Empyrean)内。

XRPD指标化

在本研究中，使用专有的SSCI软件(Triads^TM，参见US 8,576,985)或X'Pert HighScore Plus 2.2a(2.2.1)对高分辨率XRPD图案进行指标化。指标化和结构精修为计算研究。允许的峰位置(用红色条标记)与观察到的峰之间的一致性表明一致的单位晶胞测定。图案的成功指标化表明样品主要由单个结晶相组成。与指定的消光符号一致的空间群、单位晶胞参数和导出量列表在每个图下方，示出了试探性指标化解析。为了确认试探性指标化解析，必须确定晶体学单位晶胞内的分子堆积基序。没有尝试进行分子堆积。

热重法(TGA)和TGA/DSC组合分析

使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行TGA和TGA/DSC组合分析。使用铟、锡和锌进行温度和焓调整，然后用铟进行验证。用草酸钙验证平衡。将样品置于开放的铝锅中。将锅气密密封，刺穿盖，然后插入到TG炉中。将配置为样品锅的称重铝锅放在参考平台上。在氮气下加热炉子。在本报告的附图部分或数据部分中，数据采集参数显示在图像中。

温度调制型差示扫描量热法(TMDSC)

使用Mettler-Toledo DSC3+差示扫描量热仪进行TMDSC。

在等温或倾斜变化的温度上叠加不同持续时间的随机温度脉冲的时间序列。用铟、锡和锌进行tau lag调整。用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌调整温度和焓。然后用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌验证该调整。将样品放入密封的铝制DSC锅中，并精确记录重量。锅盖被刺穿，然后插入到DSC池中。将配置为样品锅的称重铝锅放在所述池的参照侧。在-50℃至160℃之间收集数据，调制幅度为±0.25℃，时间为15至30秒，基础加热速率为2℃/分钟。

单晶体X-射线衍射(SCXRD)

1.单晶体样品的制备：制备化合物I在丙酮中的溶液并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到覆盖有穿孔箔的清洁玻璃小瓶中。让样品在环境温度下缓慢蒸发至干。从小瓶壁小心地取出单晶体以供分析。

2.数据收集：将具有0.28×0.12×0.04mm3的近似尺寸的无色板以随机取向安装在聚合物环上。初步检查和数据收集在Rigaku SuperNova衍射仪上进行，该衍射仪配备有铜阳极微焦点密封X-射线管(Cu Kα

)和Dectris Pilatus3 R 200K混合像素阵列检测器。使用在范围4.7930°<θ<77.0370°内6525次反射的设定角度，从最小二乘法精修得到用于数据收集的晶胞常数和取向矩阵。通过程序CRYSALISPRO(CrysAlisPro1.171.38.41r,Rigaku Oxford Diffraction,2015)确定空间群为P2₁/c(国际表编号14)。在室温下收集数据到155.124°的最大衍射角(2θ)。

3.数据归约：用CRYSALISPRO进行帧整合。总共收集13457次反射，其中5294次是唯一的。对数据应用Lorentz和偏振校正。Cu Kα辐射的线性吸收系数为3.352mm-¹。应用使用CRYSALISPRO的经验吸收校正。透射系数在0.789至1.000的范围内。对等效反射的强度求平均。基于强度的平均一致性因子为2.22％。

4.结构解析和精修：通过使用SHELXT的直接方法解析结构(参见Sheldrick,G.M.Acta Cryst.2015,A71,3-8)。其余的原子在随后的差值Fourier合成中定位。使用SHELXL-2014精修结构(参见Sheldrick,G.M.Acta Cryst.2008,A64,112-122；Id.)。独立地精修位于氮上的氢原子。位于碳上的氢原子被包括在精修中，但被约束为在其与之结合的原子上。通过最小化以下函数来在全矩阵最小二乘法中精修结构：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²

其中权重w定义为1/[σ²(F_o ²)+(0.1009P)²+(0.9289P)]，其中P＝(F_o ²+2F_c ²)/3。散射因子取自“国际晶体学表”(International Tables for Crystallography,卷C,KluwerAcademic Publishers:Dordrecht,荷兰,1992,表4.2.6.8和6.1.1.4.)。在精修中使用的5294次反射中，仅强度大于其不确定性两倍[I>2(I)]的4317次反射被用于计算拟合残差R。最后一轮精修包括351个可变参数、15个约束，并用如下的各未加权和加权一致性因子收敛：

R＝∑|F_o-F_c|/∑F_o＝0.0559

单位权重的观测值的标准偏差(拟合优度)为1.05。最终的差值Fourier中最高的峰具有

的电子密度。最小的反峰具有

的值。

5.计算的X-射线粉末衍射(XRPD)图案：使用MERCURY(Macrae，C.F.Edgington，P.R.McCabe，P.Pidcock，E.Shields，G.P.Taylor，R.Towler M.和van de Streek，J.J.Appl.Cryst.，2006，39，453-457)及来自单晶体结构的原子坐标、空间群和单位晶胞参数生成针对Cu辐射的计算的XRPD图案。

6.原子位移椭圆体和堆积图：使用MERCURY制作原子位移椭圆体图。原子由50％概率的各向异性热椭圆体表示。

缩写

缩写/首字母缩略词	全称/描述
		agg	聚集体
B/E	双折射/消光
		B	双折射
d	天
		FC	快速冷却
FD	冷冻干燥(冻干)
		FE	快速蒸发
h	小时
		LIMS	实验室信息管理系统
ppt	沉淀
		RE	旋转蒸发
RT	室温
		SC	缓慢冷却
SE	缓慢蒸发
		Tz	玻璃化转变温度
UM	未知形态
		VF	真空过滤
v/v	体积/体积

实施例1：结晶形式A的N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(化合物I)的合成和表征

步骤1：将4-(氯甲基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(1)(324mg，1.86mmol)、3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苄腈(2)(0.5g，1.43mmol)和K₂CO₃(493mg，3.57mmol)在MeCN(4mL)中的混合物于80℃搅拌5小时。LCMS和HPLC显示反应完成并且形成了81.4％的所需产物。将所得混合物用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过MPLC纯化，得到呈无色糖浆状的3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(((2-((甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄腈(3)(0.54g，收率：77.4％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.65(s,6H)。后处理后：HPLC(220nm)：94.7％。LCMS(220nm)：93.5％。确切质量：487.1；实测值：488.0/490.0。

步骤2：于20℃向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄腈(3)(1.07g，2.19mmol)在THF(20mmL)中的悬浮液中加入过硫酸氢钾制剂(Oxone)(5.39g，8.76mmol)在水(20mL)中的悬浮液。混合物于20℃搅拌16小时。LCMS和HPLC显示反应完成并且形成了93.0％的所需产物。用饱和Na₂SO₃淬灭所得混合物。用EtOAc(30mL×3)萃取水性层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色糖浆状的3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄腈(4)(1.04g，收率：91.2％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.30(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.40(s,3H),1.66(s,6H)。IPC检测：HPLC(220nm)：92.956％。LCMS(220nm)：93.0％。确切质量：519.1；实测值：520.1/522.1。

步骤3：将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄腈(4)(30mg，0.058mmol)、甲磺酰胺(11mg，0.12mmol)和K₂CO₃(15.9mg，0.12mmol)在MeCN(2mL)中的悬浮液于85℃搅拌5小时。LCMS显示反应完成并且形成了91.6％的所需产物。将所得混合物在EtOAc(2mL)和NH₄Cl水溶液(2mL)之间分配。用EtOAc(2mL×3)萃取水性层。合并有机层，用盐水(2mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的化合物I形式A(40mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.77(br s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.11(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.48(s,3H),1.65(s,6H)。IPC检测：LCMS(220nm)：纯度91.6％。确切质量：534.1；实测值：535.1/537.2。

如图1和表1A-1B中所示，获得形式A的XRPD光谱。样品很可能含有少量的NaCl。在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的锐峰与NaCl的存在一致。在此研究中成功确定了形式A，结果表明它是一种无水/未溶剂化的材料。

还获得了形式A的TGA/DSC热谱图，如图2中所示。根据TGA，从50-230℃观察到2.2重量％的重量损失，这很可能是由于样品中残余溶剂的损失所致。热谱图的斜率在约284℃下开始(起始)的急剧变化很可能与材料的分解相关联。根据DSC，在大约182℃(起始)下观察到吸热，这可能是由于材料的熔化。

对形式A进行DVS(动态蒸汽吸着)分析(表2，图3)。形式A的DVS曲线在5％至95％RH的吸着期间显示出总共5.474％的重量增加，其中大部分重量增加发生在55％ RH以上(从55％至85％ RH增加1.978重量％，从85％ RH至95％ RH增加3.106重量％)。在95％ RH至5％ RH的解吸期间，样品显示出5.472％的重量损失，并且在95％至25％ RH观察到一些滞后。DVS数据表明，形式A在5％-55％ RH内表现出低吸湿性，在55％-85％RH内表现出有限的吸湿性，而在85％-95％ RH内表现出显著的吸湿性。

DVS分析后回收的固体根据XRPD分析与形式A一致。

表2.DVS等温线分析

实施例2：溶解度实验和多晶型物筛选实验

化合物I在各种有机溶剂中的近似溶解度通过向经称重的样品化合物I中加入溶剂等分试样来测定。经称重的化合物I样品在环境温度下用测试溶剂或溶剂混合物的等分试样处理。通过目视检查确定测试材料的完全溶解。基于用来提供完全溶解的总溶剂体积估计溶解度。由于使用太大的溶剂等分试样或由于溶解速率慢，故实际溶解度可能大于计算的值。如果在实验期间没有实现完全溶解，则溶解度表示为“小于”(<)。如果仅通过一份等分试样添加就实现了完全溶解，则该值报告为“大于”(>)。

表3中提供了化合物I在各种有机溶剂中的近似溶解度的汇总。

表3.化合物I的近似溶解度

(a)：除非另有规定，否则溶解度是在环境温度下估计的并报告为最接近的mg/mL；如果未实现完全溶解，则该值报告为“<”；如果用溶剂的一份等分试样就实现了完全溶解，则该值报告为“>”；由于使用太大的溶剂等分试样或由于溶解速率慢，故实际溶解度可能大于计算的值。

(b)：基于在远更大的规模下筛选样品期间的观察，在对-二噁烷中的近似溶解度在35-103mg/mL内。

(c)：在24小时时获得的平衡溶解度数据。

如下所述进行多晶型物筛选的各种方法。

通过在指定的有机溶剂或溶剂混合物中于各种温度下搅拌化合物I达4-12天来进行浆化-研磨实验。向选定的溶剂或溶剂混合物中加入足量的固体的化合物I，使得保留过量的固体。然后用搅拌棒在标示的温度下研磨混合物达指定的时间段。通过使用配备有0.45μm尼龙过滤器的Spin-X离心管离心来分离固体。在分析之前将固体空气干燥。

实验条件和结果的汇总包括在表4中。基于XRPD分析，所有浆化-研磨实验都生成与形式A的化合物I一致的固体。

表4.化合物I的多晶型物筛选–浆化-研磨实验

(a)：温度和时间是近似的

为了检查化合物I以水合物存在的倾向，还在选定的具有高水活度(Aw≥～0.7)的水性混合物中进行了浆化-研磨实验。如表5中所示，所有水活度浆化都生成了形式A的化合物I。

表5.化合物I的多晶型物筛选–水活度浆化

(a)：溶剂比率是近似的且按体积计。

(b)：水活度值是近似的并代表溶剂体系在25℃下的水活度。活度系数计算基于对组分中存在的官能团之间的相互作用建模。这些计算的水活度值未经

实验验证。

使用各种基于溶剂的方法进行多晶型物筛选，包括蒸发、冷却、溶剂/反溶剂添加以及这些技术的组合。对于缓慢冷却(SC)和快速冷却(FS)实验，于升高的温度下在选定的溶剂中制备化合物I的饱和或浓缩溶液并在此温度下通过经预热的0.2-m尼龙过滤器(除非在表6中规定)过滤到经预热的清洁小瓶中。然后从加热板移开溶液并留在环境条件下(FC)，或让在加热板上在关掉热的情况下冷却至环境温度(SC)。如果小瓶中未出现可处理的量的固体，则将样品移至低于环境温度的条件下。如果在低于环境温度下储存后未出现可处理的量的固体，则将实验转换为反溶剂添加实验。

对于溶剂/反溶剂添加(SAS)实验，将来自冷却尝试的低于环境温度的溶液或在选定的溶剂中制备的化合物I的饱和/浓缩溶液在环境温度下通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到指定的反溶剂中。立即分离样品以供分析，或在分离之前于指定的条件下搅拌。详细的冷却和反溶剂添加实验条件、观察和XRPD结果汇总于表6中。

当在溶剂/反溶剂添加尝试期间使用二噁烷作为溶剂时，观察到反溶剂的选择显著影响实验结果。如表6中所详述的，将二噁烷溶液加到H2O中生成形式A，而加到庚烷或己烷中分别生成材料B或材料D。当将二噁烷溶液加到Et2O中时观察到固体的量不足。在所有这些尝试中，溶剂比率保持恒定于1:3(v/v)的二噁烷/反溶剂。

表6.化合物I的多晶型物筛选–冷却和反溶剂添加

(a)溶剂比率按体积计。MEK＝甲基乙基酮

进行了蒸发研究。对于快速蒸发(FE)和缓慢蒸发(SE)，在选定的溶剂中制备化合物I的溶液并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到清洁玻璃小瓶中，并让在环境温度下从开放的小瓶(FE)蒸发或从覆盖有穿孔铝箔的小瓶蒸发(SE)。在指示的情况下，用N2气的稳定流辅助快速蒸发。用于蒸发研究的详细实验条件、观察和XRPD结果汇总在表7中。

表7.化合物I的多晶型物筛选-蒸发

(a)通过单晶体x-射线衍射识别

用于多晶型物筛选的大多数实验条件产生了与形式A一致的固体。

实施例3：多晶型物筛选实验中材料B、C和D的观察

如实施例2中所示，在1:3(v/v)的二噁烷/庚烷中进行了多次溶剂/反溶剂尝试(表6)，其始终以标记为材料B的形式产生化合物I。对于材料B的XRPD光谱，参见图4。对材料B的XRPD图案的指标化尝试不成功。

发现材料B在干燥后不稳定(表8)，因此未对其进行进一步表征。当材料B在65-66℃下真空干燥时，获得形式A和材料C的混合物。对于材料C与形式A的XRPD光谱，参见图4。当在滤纸上于环境条件下干燥时，材料B转化为无序材料C。基于生成材料B的实验条件及其干燥研究，不受任何理论束缚，材料B可能是溶剂化材料，其可在干燥后转化为材料C。

表8.对材料B的干燥研究

(a)：温度和时间是近似的

为了评价形式A与材料C之间的相对稳定性，进行了竞争性浆化实验。将约等量(按质量计)的材料C(与一些形式A的混合物)和形式A加到丙酮中使得固体持续存在并在室温下搅拌9天。通过使用配备有0.45μm尼龙过滤器的Spin-X离心管离心来分离固体。观察到米色固体。根据XRPD，浆化后固体与纯相的形式A一致，表明形式A在检查的条件下比材料C更稳定。材料C可能为无水材料。

通过溶剂/反溶剂添加，然后环境浆化1天，在1:3(v/v)的二噁烷/己烷中观察到材料D(表5)。基于视觉观察，材料D和材料B似乎在其XRPD图案中具有一些相似性。关于材料D的XRPD光谱，参见图4。对材料D的XRPD图案的指标化尝试不成功。

对材料D进行了进一步的分析，包括¹H NMR和TGA/DSC。材料D的¹H NMR波谱与提供的化合物I的化学结构一致。基于NMR波谱，材料D含有约0.9mol/mol的二噁烷和痕量的己烷。

材料D的TGA/DSC热谱图在图5中示出。根据TGA，观察到在约93℃起始的阶跃状重量损失，表明材料D是溶剂化的材料。样品在48-125℃内显示出13.6重量％的重量损失，对应于～0.96摩尔的二噁烷，这与NMR数据一致。DSC热谱图示出了在约90℃下(起始)的吸热，这与TGA阶跃状重量损失相一致并且很可能是由于材料D的去溶剂化。进一步加热后，在182℃下(起始)观察到急剧的吸热，这可能是由于形式A的熔化。材料D很可能在去溶剂化后转化为形式A。

在182℃下观察到的吸热很可能是由于形式A熔化，因为当在50-52℃/真空条件下干燥3天时，通过XRPD观察到材料D去溶剂化为形式A(图6)。基于表征数据和干燥结果，不受任何理论束缚，材料D很可能是化合物I的溶剂化材料。

实施例4.无定形形式的化合物I

进行了多种基于溶剂的技术，包括旋转蒸发和冻干，来筛选无定形形式的化合物I。实验条件、观察和XRPD结果详述于表9中。

表9.筛选无定形形式的化合物I的实验

使用DCM作为溶剂进行旋转蒸发实验。在DCM中制备化合物I的稀溶液并通过0.2-μm尼龙过滤器过滤到透明圆底烧瓶中。将烧瓶连接到旋转蒸发器并浸入到指定温度下的水浴中，并在真空下将DCM快速蒸发至干。在XRPD测试之前，样品在真空烘箱中在真空下于室温进行二次干燥。

将由第一次旋转蒸发实验生成的样品在环境温度下在真空下二次干燥1天，然后通过XRPD进行分析。根据XRPD，样品显示出宽晕圈与归因于NaCl的结晶峰，表明成功生成了无定形形式的化合物I(“x-射线无定形”)。参见图7，从底部起第三个光谱。

描述为“x-射线无定形”的材料通常通过热分析进一步表征，其中玻璃化转化(Tg)的出现为材料的非结晶性质提供了支持。对材料进行温度调制型DSC以研究Tg(表10)。如图8中所示，在大约61℃下以逆向热流信号的阶跃变化观察到Tg。在进一步加热时，在约91℃下(峰)观察到很可能归因于结晶的放热。不受任何理论的束缚，在约178℃下(起始)的吸热可能是由于结晶材料的熔化，基于结晶研究，该结晶材料可能是形式A(表11)。该吸热具有比对形式A观察到的吸热(182℃，图2)略低的温度，这可能是由于试样含有无定形或无序部分(即，在分析过程中未完全结晶)。

表10.所选材料的分析

(a)：将来自DSC和TGA的温度四舍五入到整数；将来自TGA的ΔCp和重量％四舍五入到小数点后一位。

表11.无定形或无序形式的化合物I的结晶研究

(a)：时间是近似的。

还收集关于该无定形样品的进一步分析，包括¹H NMR和TGA(表10)。¹H NMR波谱与化合物I的化学结构一致并含有痕量的DCM。根据TGA(图9)，在45-200℃观察到约1.0重量％的损失，这很可能归因于材料中的残余DCM和水分。TGA热谱图的斜率在280℃下开始(起始)的急剧变化很可能与材料的分解相关联。在干燥器中于环境温度储存约10天后观察到无定形形式的化合物I变为无序形式A(图10，顶部光谱)，表明无定形化合物I在物理上不稳定并且在环境温度下结晶成形式A。在将样品于环境温度在真空下二次干燥3天后从DCM溶液反复的旋转蒸发尝试生成无序的化合物I形式A(图7，从底部起第二个光谱)，这提供了无定形化合物I在物理上不稳定的进一步证据。

从在二噁烷中的稀溶液进行针对无定形化合物I的一项冻干实验。制备化合物I在二噁烷中的稀溶液，并通过将其通过0.2-μm尼龙过滤器逐滴过滤到清洁玻璃烧瓶中来快速冷冻。在干冰/丙酮浴中将玻璃烧瓶预冷至-78℃。将样品连接到Labconco FreeZone 71040BenchtopFreeze干燥器并冻干6天。

通过XRPD发现所得固体为无序的化合物I(图7，底部光谱)。对这种无序材料进行结晶研究(表10)并在环境条件下将固体在丙酮和H2O中搅拌4天。两个实验都生成了结晶形式A(图10，底部的两个光谱)。

溶解度：一般来讲，无定形形式的溶解度高于相应的晶体形式，这是由于无定形状态中缺乏晶格力。通过将来自有机储备溶液的无定形形式缓慢添加到pH 6.5的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或在pH 6.5的PBS中的0.5重量％模拟肠液(SIF)中来研究无定形形式的化合物I的溶解度。当达到无定形溶解度时，形成通常会散射光的富含药物的相(例如，液-液相分离或LLPS)，这可通过UV/可见光的散射和/或通过动态光散射(DLS)来检测。

在结晶之前没有观察到散射事件。基于所获得的数据，在pH 6.5的PBS和0.5％的SIF(pH 6.5)中的无定形溶解度分别为>2.5μg/mL和>25μg/mL(图16)。虽然在该测试中无法确定确切的浓度，但在模拟肠介质中无定形溶解度似乎比结晶溶解度高至少20倍。图16示出了在将无定形形式的化合物I的95:5THF:水溶液加到空白PBS中或在PBS中的0.5％ SIF中期间，浓度(实线)和散射(点线)与时间的关系。

实施例5.形式A的化合物I的单晶体结构测定

在筛选期间，通过从丙酮溶液缓慢蒸发观察到形式A的单晶体(表7)。因此选择合适的单晶体并通过单晶体X-射线衍射法进行分析，成功地确定了形式A的结构。

晶系是单斜的并且空间群为P2₁/c。晶胞参数和计算体积为：

α＝90°，β＝104.5717(15)°，γ＝90°，和

在一个实施方案中，形式A的单晶体具有约1.384g/cm³的密度。分子量为535.43g/mol，Z＝4，导致计算密度为1.384g/cm³。标准不确定性以晶体学圆括号标记法表示，例如0.123(4)等同于0.123±0.004。

获得的结构的质量很高，如为0.0559(5.59％)的拟合残差R所指示。2％–6％的范围内的R-因子被引述为是最可靠地确定的结构(Glusker,Jenny Pickworth等人,CrystalStructure Analysis:A Primer,第2版；Oxford University press:New York,1985；第87页)。经确定，不对称单元含有一个化合物I分子。发现苯环上的氰基和氯部分旋转无序180°，在主要取向上精修至78％。从单晶体数据计算的形式A的XRPD图案与获得的实验图案(参见实施例1)一起示出在图11中。

实施例6.示例性化合物在细胞测定中的活性

将LNCaP细胞用PSA(6.1kb)-荧光素酶报告子瞬时转染24小时，然后用指定浓度的代表性化合物与合成雄激素R1881(1nM)处理24小时。在与R1881一起温育24小时后，收获细胞，并测定相对荧光素酶活性。为了确定IC₅₀，将处理物归一化至雄激素诱导的最大活性(在没有测试化合物的情况下，仅媒介物)(表12)。

荧光素酶测定：将裂解物在冰上解冻，然后收集到V-底96-孔组织培养板中。将裂解物在4℃下以4000rpm离心5分钟。为了测量LNCaP细胞裂解物的发光，根据制造商的操作规程，采用萤火虫荧光素酶测定系统(Promega)。

使用GraphPad Prism(针对Windows的版本6.01；La Jolla,CA,USA)进行统计分析。使用双向ANOVA与事后Dunnett和Tukey检验比较处理和对照组之间的比较。在P值小于0.05时，差异被认为是统计学显著的。相对AR水平的光密度定量由Image确定。

参考化合物X和EPI-002具有以下结构：

化合物X；

化合物I的PSA-Luc％抑制IC₅₀值示出在表12中。

表12.化合物I对雄激素诱导的PSA-荧光素酶活性的IC₅₀

细胞增殖测定：在LNCaP和PC3细胞中用Alamar blue测量细胞增殖/活力，并在LN-CaP95细胞中用BrdU掺入测量增殖。在LNCaP细胞中，通过测量用或不用0.1nM R1881处理的对照细胞之间的差异来计算AR特异性增殖。参见表13。

表13.化合物I对细胞增殖/活力的IC₅₀

实施例7：代表性化合物在LNCaP异种移植模型中的体内活性

在荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠中测量肿瘤生长。当肿瘤达到～100mm³时进行去势，并在去势后1周开始给药(60mg/kg PO qd)。在未显示药物相关毒性的动物中每两周记录一次小鼠的体重。实验结束时测量个体肿瘤体积相对于基线的变化。参见图12。数据证实代表性化合物显示出活性并诱导肿瘤生长的部分消退。表14中示出了代表性化合物的效力：在5mg/kg PO下的C_min和外推的C_min。

表14.在5mg/kg PO下的C_min和在5mg/kg PO下的C_min

实施例8：固体分散体组合物研究1

化合物I具有非常低的结晶溶解度和非常高的无定形溶解度增强。单独给药或与预先溶解的沉淀抑制聚合物一起给药时，它会迅速从过饱和水溶液结晶。无定形形式的化合物I具有适中的玻璃化转变温度(Tg＝62℃)并在无定形形式(2类成玻璃材料)的加热期间部分重结晶。

基于这些特征，用5种不同的聚合物或聚合物共混物制备10％活性物载量的组合物(表15)。根据x-射线粉末衍射(XRPD)，所有制造的配制物都是无定形的。

表15.组成

mgA/g＝每克SDD组合物的化合物I毫克数

在具有35kg/hr的干燥能力的Bend Lab干燥器(BLD-35)上以高收率成功制造了五种喷雾干燥分散体(SDD)组合物。所有SDD均在相同的雾化压力(120psig)下喷射。喷雾干燥后，将SDD在加热式真空托盘干燥器中二次干燥约24小时以除去残余溶剂。制造参数列于表16中。

表16.SDD组合物制造汇总

根据X-射线衍射分析，所有SDD都含有无定形形式的化合物I(图13)。每种SDD的Tg由聚合物的类型决定，如由调制型差示扫描量热法(mDSC)所确定。对每种SDD都观察到水或溶剂损失峰，SDD组合物D最为强烈(图14)。图14的mDSC热谱图的实线为逆向热流，虚线为非逆向热流。mDSC数据的汇总列于表17中。

表17.SDD组合物的列表mDSC数据

SDD编号	Tg(℃)	ΔCp(J/(g℃))
			A	99±0.5	0.33±0.02
B	97±0.6	0.33±0.03
			C	98±0.2	0.34±0.02
D	145±0.03	0.29±0.01
			E	176±2.0	0.41±0.10

实施例9：固体分散体组合物研究2

在具有35kg/hr的干燥气体能力的Bend Lab干燥器(BLD-35)上以高收率成功制造了化合物I的SDD组合物G-M(表18)。所有SDD均在相同的雾化压力(120psig)下喷射。喷雾干燥后，将SDD在加热式真空托盘干燥器中于40℃二次干燥约23小时以除去残余溶剂。制造参数列于表19中。

对于表18的SDD组合物，在单独的托盘干燥空间中通过顶空气相色谱法监测二次干燥。在二次干燥(湿样品)之前，表18的SDD组合物中的残余溶剂在5℃和30℃的储存温度下在密封的不锈钢容器中。在储存和/或采样期间观察到一些溶剂损失。SDD在二次干燥期间快速干燥，残余DCM在不到2小时内降至ICH限值(600ppm限值和6.0mg/天的允许每日暴露量)以下。数据支持约6小时的二次干燥步骤。

根据x-射线粉末衍射(XRPD)，所有制造的配制物(制造后储存在2-8℃下)都是无定形的，显示出预期的无定形晕圈，制造后没有结晶化合物I的迹象。

表18.SDD组成

¹来自实施例8。mgA/g＝每克SDD组合物的化合物I毫克数

表19.SDD组合物制造汇总

通过调制型差示扫描量热法(mDSC)测定所选SDD组合物的Tg。干燥Tg(在干燥条件下测定的Tg)随着化合物I的载量增加而降低。对于在干燥条件下的储存，所有SDD组合物的干燥Tg均显示为足够高(表20)。由于吸收的水的增塑作用，故Tg在升高的RH下降低。SDD组合物I和K在75％ RH下吸收约3％的水，而SDD组合物M吸收约6％的水，这与SDD组合物M在75％RH下观察到的Tg降低相一致。

表20.SDD组合物的列表mDSC数据

实施例10：固体分散体组合物研究3

在具有35kg/hr的干燥气体能力的Bend Lab干燥器(BLD-35)上以高收率成功制造了化合物I的SDD组合物H-J和N-R(表21)。所有SDD均在相同的雾化压力(120psig)下喷射。喷雾干燥后，将SDD在加热式真空托盘干燥器中于40℃和3升每分钟或2.5升每分钟的N₂吹扫气体下二次干燥约18.5-23小时以除去残余溶剂。制造参数列于表22中。

表21.SDD组成

mgA/g＝每克SDD组合物的化合物I毫克数；LOQ＝定量极限

表22.SDD组合物制造汇总

根据x-射线粉末衍射(XRPD)，所有制造的配制物(制造后储存在2-8℃下)都是无定形的，显示出预期的无定形晕圈，制造后没有结晶化合物I的迹象(图15)。

本文列出的专利和出版物描述了本领域的一般技术并出于所有目的和在就好像各自被明确地且单独地指出通过引用并入的相同程度上通过引用整体并入本文。如果在引用的参考文献与本说明书之间存在任何冲突，则以本说明书为准。在描述本申请的实施方案时，为了清楚起见，采用了特定的术语。然而，本发明并不旨在限于如此选择的特定术语。本说明书中的任何内容都不应被视为限制本发明的范围。呈现的所有实例都是代表性的且非限制性的。如本领域技术人员根据以上教导应理解的，可以在不偏离本发明的情况下修改或改变上述实施方案。因此，应理解，在权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不同于具体描述的方式实施。

Claims (52)

1.一种结晶形式的化合物I：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中化合物I是无水的或非溶剂化的。

3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，其中化合物I不以药学上可接受的盐存在。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式表现出包括在约17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

5.根据权利要求4所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括在约5.19±0.2和12.94±0.2度2θ处的峰。

6.根据权利要求4或5所述的结晶形式，其中所述XRPD图案还包括至少两个选自约17.80±0.2、18.74±0.2、19.57±0.2、22.59±0.2、25.28±0.2或29.95±0.2度2θ的峰。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式表现出包括表1B中的峰的XRPD图案。

8.根据权利要求4或5所述的结晶形式，其中在约5.19±0.2、12.94±0.2、17.48±0.2、20.78±0.2和21.80±0.2度2θ处的XRPD峰具有至少35％的峰强度。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式为表现出与图1基本上相似的XRPD图案的形式A，条件是不包括在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的峰。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式表现出包括在约182℃起始的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式表现出包括在约284℃起始的斜率变化的热重分析(TGA)热谱图。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约80％至约99％的范围内的纯度。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有约95％或更高的纯度。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有约99％或更高的纯度。

15.一种无定形形式的化合物I：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

16.根据权利要求15所述的无定形形式，其中化合物I是无水的或非溶剂化的。

17.根据权利要求15或16所述的无定形形式，其中化合物I不以药学上可接受的盐存在。

18.根据权利要求15-17中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式表现出与图7(从底部起第三个光谱)基本上相似的XRPD图案，条件是不包括在27.3±0.2和31.7±0.2度2θ处的峰。

19.根据权利要求15-18中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式表现出包括在约91℃的放热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

20.根据权利要求15-19中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式表现出包括在约178℃起始的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

21.根据权利要求15-20中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式表现出在约61℃的玻璃化转变温度。

22.根据权利要求15-21中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式表现出包括在约280℃起始的斜率变化的热重分析(TGA)热谱图。

23.根据权利要求15-22中任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式具有在约80％至约99％的范围内的纯度。

24.根据权利要求15-22中任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式具有约95％或更高的纯度。

25.根据权利要求15-22中任一项所述的无定形形式，其中所述无定形形式具有约99％或更高的纯度。

26.根据权利要求15所述的无定形形式，其中所述无定形形式表现出与图13和15中示出的图案中的任何一个基本上相似的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

27.根据权利要求26所述的无定形形式，所述无定形形式表现出与在图13中标记为SDD-A、SDD-B、SDD-C、SDD-D或SDD-E的图案或在图15中标记为SDD-H、SDD-I、SDD-J、SDD-N、SDD-O、SDD-O、SDD-P、SDD-Q或SDD-R的图案基本上相似的XRPD图案。

28.根据权利要求26所述的无定形形式，所述无定形形式表现出与在图15中标记为SDD-H、SDD-I、SDD-J、SDD-N、SDD-O、SDD-O、SDD-P、SDD-Q或SDD-R的图案基本上相似的XRPD图案。

29.根据权利要求26-28中任一项所述的无定形形式，如通过差示扫描量热计所测量，所述无定形形式表现出在约60℃至约180℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。

30.根据权利要求26-28中任一项所述的无定形形式，如通过差示扫描量热计所测量，所述无定形形式表现出在约60℃至约90℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。

31.根据权利要求26-28中任一项所述的无定形形式，如通过差示扫描量热计所测量，所述无定形形式表现出在约60℃至约80℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。

32.根据权利要求26-31中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式具有在约80％至约99％的范围内的纯度。

33.根据权利要求26-31中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式具有约95％或更高的纯度。

34.根据权利要求26-31中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式具有约99％或更高的纯度。

35.根据权利要求26-34中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式包含小于10％的结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

36.根据权利要求26-34中任一项所述的无定形形式，所述无定形形式包含小于5％的结晶形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。

37.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-14中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述结晶形式为形式A。

39.根据权利要求37或38所述的组合物，所述组合物还包含无定形形式的化合物I或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物盐。

40.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求15-36中任一项所述的无定形形式和药学上可接受的载体。

41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物为药物固体分散体组合物。

42.根据权利要求37-41中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。

43.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1-14中任一项所述的结晶形式。

44.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求15-36中任一项所述的无定形形式。

45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。

46.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述前列腺癌为原发性或局部前列腺癌、局部晚期前列腺癌、复发性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。

49.根据权利要求46所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短的雄激素受体剪接变体。

50.一种调节雄激素受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1-14中任一项所述的结晶形式。

51.一种调节雄激素受体活性的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求15-36中任一项所述的无定形形式。

52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述调节雄激素受体活性用于治疗选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌萎缩或年龄相关性黄斑变性的病患或疾病。

Images