CN115703733A

CN115703733A - 一种普芦卡必利中间体的制备方法

Info

Publication number: CN115703733A
Application number: CN202110886240.6A
Authority: CN
Inventors: 张乃华; 鲍广龙
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-08-03
Filing date: 2021-08-03
Publication date: 2023-02-17

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体的制备方法。本方法将1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶醇，经酰胺反应，最后酸解制得目标产品。可有效避免现有技术中操作危险的催化氢化技术以及还原试剂的应用，操作安全；避免Ts‑保护基的引入，缩短了反应步骤，减少了生产工时，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。

Description

一种普芦卡必利中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体的制备方法。

背景技术

琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-HT₄)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：

目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B及文献普卡必利的合成,《药学与临床研究》,2011,Aug；19(4):306-307等中，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始物料或关键中间体和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺反应制得。

专利CN108976216A则通过多步反应制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。

类似的，专利CN109232544A则通过多步反应制得(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。

由上可知，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体，因此1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。

目前关于1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法主要包括以下几种：

其中，专利CN102295594B中以N-保护氨基哌啶为起始物料，与1-取代-3-甲氧基丙烷在碱性条件下反应后，最后脱保护[苄氧羰基(Cbz)的脱保护条件一般为氢解或酸解裂解(HBt或TMSI)；乙酰基、丙酰基通常以碱解或酸解脱除]制得目标产品。但此方法起始原料价格较高，基本不具有市场竞争力。

专利CN102898356B则以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1-取代-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(Raney Ni和/或Pd/C)的作用下，反应制得目标产品。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险。

专利CN103193699B则以4-哌啶酮为起始物料，在K₂CO₃的碱性条件下与1-溴-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在甲酸/甲酸铵体系中，110℃回流反应8h后制得目标产品。但该工艺需要高温长时间反应，能耗较高，同时由于目标产品的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物及纯化的难度较大。

另文献Tetrahedron Lett,2001,42(25):4257-4259以Pd/C为催化剂、甲酸铵作氮源及氢源，直接将羰基还原为氨基。文献琥珀酸普卡必利的合成,《中国医药工业杂志》,2012,43(1):5-8中以饱和氨气的甲醇溶液作溶剂，经10％Pd/C催化氢化一步直接将羰基转化为氨基得到目标产品。

专利CN103508939A则以上述工艺中的关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料与盐酸羟胺加热回流脱水制得关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟，最后通过催化(Raney Ni)氢化制得目标产品。

此外，中国专利CN1143858(US6479487)同样沿用上述策略制备关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟后，采用四氢铝锂还原得到相应产品。但该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。

另外，该专利CN1143858A(US6479487)还采用4-甲酰胺哌啶、高价碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯[PhI(O₂CCF₃)₂]为原料，通过Hofmann重排生成目标产品。但该工艺中两个起始物料价格均较高，同时高价碘化合物仍存在的稳定性与安全性问题一直都制约其大规模用于工业化生产。

专利CN106146386A及文献琥珀酸普芦卡必利的合成,《中国医药工业杂志》,2015,46(11):1158-1160以价廉易得的4-哌啶甲酸为原料，在氯化亚砜-甲醇中酯化得4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐；然后与1-甲氧基-3-溴丙烷经烷基化反应制得1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-甲酸甲酯；之后在氨水中氨解获得1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-甲酰胺；最后与二溴海因在碱性条件下反应发生Hofmann重排得到粗品后再经精馏即可获得纯度大于99.5％的目标产品，4步总收率56％。但该工艺需要精馏提纯，操作繁琐。

专利CN103351329A同样以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，在氨的甲醇溶液或甲酸铵盐的条件下，经三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制得目标产品。

专利CN103848777A(WO2015139332)同样以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，最后经钯碳催化还原得到目标产品。

此外，专利CN103804281A以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，羰基先经NaBH₄还原得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶醇，然后经对甲苯磺酰氯酯化得1-(3-甲氧基丙基)-4-对甲基苯磺酸酯哌啶，最后与邻苯二甲酰亚胺反应再在碱性条件下肼解得到目标产品。但该工艺应用NaBH₄对羰基进行还原，工业放大时安全性较低，同时应用基因毒性物质对甲苯磺酰氯进行羟基的活化，使得合成步骤大大延长，操作更加烦琐。

鉴于目前制备1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、反应条件温和、操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备工艺仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前制备普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：

一种如式(I)所示的普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法:

优选方案，所述的SM-2和I-1中R为SES或Tosyl中的一种，其中特别优选SES；其中SM-2相关化合物结构式如下所示：

一种如式(I)所示的普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法，具体包括以下步骤：

步骤A：惰性气体保护且避光条件下，将干燥的SM-1、SM-2、还原性膦试剂加入到无水干燥的溶剂中，物料全部溶解后，控温加入氧化性偶氮试剂，滴加完毕，控温至反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水中，萃取剂提取，纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1；

反应路线如下：

其中R为SES或Tosyl中的一种。

优选方案，步骤A中所述的还原性膦试剂为三正丁基膦(TBP)、三苯基膦(TPP)、1,2-双二苯基膦乙烷(DPPE)、二苯基-(2-吡啶基)膦、4-(二甲氨基)三苯基膦、三[4-(二甲氨基)苯基]膦中的一种或其组合，其中特别优选三苯基膦。

优选方案，步骤A中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。

优选方案，步骤A中所述的氧化性偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶(ADDP)、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD)中的一种或其组合，其中特别优选偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。

优选方案，步骤A中所述的SM-1与SM-2、还原性膦试剂、氧化性偶氮试剂的投料摩尔比为1：1.1～1.6：1.4～2.8：1.4～2.8，其中特别优选1：1.3：2.0：2.0。

优选方案，步骤A中所述的滴加氧化性偶氮试剂的温度为-10～10℃，其中特别优选0～5℃；反应温度为15～30℃，其中特别优选20～30℃。

优选方案，步骤A中的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种。

本发明中，步骤A中所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，其中特别优选氩气。

本发明中，步骤A中所述的干燥的试剂是指通过分子筛除水或者精馏等手段获得的无水或者含水分不影响反应的试剂。

步骤B：室温，将化合物I-1、盐酸加入反应溶剂中，控温至反应结束，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，加入萃取剂提取，纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I；

反应路线如下：

其中R为SES或Tosyl中的一种。

优选方案，步骤B中所述的盐酸浓度为4～12mol/L，其中特别优选6mol/L。

优选方案，步骤B中所述的化合物I-1与盐酸的投料摩尔比为1：6～18，其中特别优选1：9。

优选方案，步骤B中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环中的一种或其组合，优选甲醇。

优选方案，步骤B中所述的反应温度为所用溶剂的回流温度。

优选方案，步骤B中的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种。

本发明的有益效果：

1.本发明提供了一条简便高效的制备普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法，SM-1与SM-2反应，最后酸解制得目标产品，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。

2.可有效避免现有技术中操作危险的催化氢化技术以及还原试剂的应用，操作安全。

3.该工艺通过改变反应条件避免Ts-保护基的引入，缩短了反应步骤，减少了生产工时。

4.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

本发明采用GC测定1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的纯度，色谱条件如下：

固定液：14％氰丙基苯基-36％二甲基聚硅氧烷或极性相近的(DB-1701,30m×0.53mm,1.5μm)；

进样口温度：210℃；

检测温度：250℃；

流速：4.0ml/min；

分流比：15：1；

梯度升温：起始温度60℃，维持5min，以15℃/min升温至210℃，维持5min，以10℃/min升温至250℃，维持10min。

其中1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的保留时间约在14.3min左右。

对本发明得到的化合物I-1-1结构确证数据如下：

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ：5.04～5.08(m,1H),3.47(t,J＝7.4Hz,2H),3.37～3.42(m,5H),2.82～2.86(m,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.43～2.48(m,2H),2.30～2.34(m,2H),1.82～1.86(m,2H),1.62～1.66(m,2H),1.49(s,9H),1.19(t,J＝7.4Hz,2H),0.18(s,9H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ：150.63,81.94,70.47,58.89,52.83,51.76,50.23,46.68,30.27,28.36,27.84,8.54,-2.55。

对本发明得到的化合物I-1-2结构确证数据如下：

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ：7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),3.40(s,3H),3.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.90～2.96(m,1H),2.71～2.77(m,4H),2.50(s,3H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.25～2.30(m,2H),1.65～1.71(m,2H),1.52～1.60(m,2H),1.46(s,9H)；¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ：151.68,141.74,138.46,120.76,128.10,81.23,70.30,56.93,52.46,50.25,48.01,31.35,28.78,27.47,21.15。

以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

I-1的合成：

实施例1

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(73.17g，0.26mol)、三苯基膦(TPP，104.92g，0.40mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，73.15g，0.42mol)，滴加完毕，控温20～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率94.3％，GC纯度为98.7％。

实施例2

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(61.91g，0.22mol)、三苯基膦(TPP，104.92g，0.40mol)加入到无水N,N-二甲基乙酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，80.88g，0.40mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率92.4％，GC纯度为98.7％。

实施例3

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(59.10g，0.21mol)、三正丁基膦(TBP，80.93g，0.40mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD，92.11g，0.40mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率91.8％，GC纯度为98.1％。

实施例4

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(90.06g，0.32mol)、1,2-双二苯基膦乙烷(DPPE，159.25g，0.40mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD，146.41g，0.40mol)，滴加完毕，控温15～20℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率89.3％，GC纯度为97.6％。

实施例5

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(95.69g，0.34mol)、二苯基-(2-吡啶基)膦(105.31g，0.40mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶(ADDP，100.93g，0.40mol)，滴加完毕，控温15～20℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率90.1％，GC纯度为98.4％。

实施例6

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(73.17g，0.26mol)、三苯基膦(68.20g，0.26mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD，44.77g，0.26mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率88.5％，GC纯度为97.3％。

实施例7

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(73.17g，0.26mol)、三[4-(二甲氨基)苯基]膦(219.24g，0.56mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温-5～0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，97.53g，0.56mol)，滴加完毕，控温15～20℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率88.9％，GC纯度为97.5％。

实施例8

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-1(73.17g，0.26mol)、三苯基膦(152.13g，0.58mol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温-10～-5℃加入4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD，98.70g，0.58mol)，滴加完毕，控温15～20℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，乙酸乙酯(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-1，收率91.3％，GC纯度为97.3％。

实施例9

氩气保护且避光条件下，将干燥的SM-1(34.65g，0.2mol)、SM-2-2(70.55g，0.26mol)、4-(二甲氨基)苯基双苯基膦(85.50g，0.28mol)加入到无水N-甲基吡咯烷酮(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA，79.63g，0.28mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml×3)提取，纯化水(400ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1-2，收率92.4％，HPLC纯度为97.5％。

I的合成

实施例10

室温，将化合物I-1-1(43.67g，0.10mol)、盐酸(6mol/L，150ml)加入甲醇(300ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，二氯甲烷(150ml×3)提取，纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，收率95.6％，GC纯度99.5％。

实施例11

室温，将化合物I-1-1(43.67g，0.10mol)、盐酸(4mol/L，150ml)加入乙醇(300ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，二氯甲烷(150ml×3)提取，纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，收率93.2％，GC纯度99.3％。

实施例12

室温，将化合物I-1-1(43.67g，0.10mol)、盐酸(12mol/L，42ml)加入1,4-二氧六环(300ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，二氯甲烷(150ml×3)提取，纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，收率89.1％，GC纯度98.3％。

实施例13

室温，将化合物I-1-1(43.67g，0.10mol)、盐酸(6mol/L，300ml)加入异丙醇(300ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，二氯甲烷(150ml×3)提取，纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，收率92.1％，GC纯度99.4％。

实施例14

室温，将化合物I-1-2(42.66g，0.10mol)、盐酸(6mol/L，316ml)加入甲醇(300ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液用氢氧化钠或氢氧化钾调pH至13～14，乙酸乙酯(150ml×3)提取，纯化水(150ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为I，收率94.5％，GC纯度99.3％。

Claims

1.一种普芦卡必利中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的底物SM-2和中间体I-1中R为SES或Tosyl中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤A：惰性气体保护且避光条件下，将干燥的SM-1、SM-2、还原性膦试剂加入到无水溶剂中，物料全部溶解后，控温加入氧化性偶氮试剂，滴加完毕，控温至反应结束后，过滤，滤液中加入纯化水中，萃取剂提取，纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后即为中间体I-1；

反应路线如下：

反应路线如下：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的还原性膦试剂为三正丁基膦、三苯基膦、1,2-双二苯基膦乙烷、二苯基-(2-吡啶基)膦、4-(二甲氨基)三苯基膦、三[4-(二甲氨基)苯基]膦中的一种或其组合。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的氧化性偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N',N'-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧酰胺、4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮中的一种或其组合。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的SM-1与SM-2、还原性膦试剂、氧化性偶氮试剂的投料摩尔比为1：1.1～1.6：1.4～2.8：1.4～2.8。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的滴加氧化性偶氮试剂的温度为-10～10℃；反应温度为15～30℃。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的盐酸浓度为4～12mol/L；步骤B中所述的化合物I-1与盐酸的投料摩尔比为1：6～18。

10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A和步骤B中的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种；步骤B中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环中的一种或其组合；步骤B中所述的反应温度为所用溶剂的回流温度。