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CN117050003A - 一种1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法 - Google Patents

一种1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法 Download PDF

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CN117050003A
CN117050003A CN202210495139.2A CN202210495139A CN117050003A CN 117050003 A CN117050003 A CN 117050003A CN 202210495139 A CN202210495139 A CN 202210495139A CN 117050003 A CN117050003 A CN 117050003A
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Inventor
祝士国
崔维琛
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶胺的制备方法。本方法将1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶酮与叔丁基亚磺酰胺进行还原胺化反应，再进行酸解，游离得到目标产物。避免了现有技术中高温、高压，耗时长等问题。整个合成方法操作简便、适合工业化生产。

Description

一种1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法。
背景技术
琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：
目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B及文献普卡必利的合成,《药学与临床研究》,2011,Aug；19(4):306-307等中，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始物料或关键中间体和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺反应制得。
专利CN109232544A则通过多步反应制得(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。
专利CN108976216A则通过多步反应制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛后与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。
由上可知，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体，因此1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。
目前关于1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法主要包括以下几种：
专利CN103508939A以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料与盐酸羟胺加热回流脱水制得关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟，最后通过催化(Raney Ni)氢化制得目标产品。
专利CN1143858(US6479487)同样沿用上述策略制备关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟后，采用四氢铝锂还原得到相应产品。但该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。
专利CN103351329A和文献原友志等，琥珀酸普卡必利的合成，《中国医药工业杂志》，2012年第43卷第1期，第5-8页。以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，先与氨的甲醇溶液或甲酸铵盐反应后，再经三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制得目标产品。但该步还原操作需要反应10h，生产周期较长，且收率波动较大64～84％。专利CN102898356B以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1-取代-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(Raney Ni和/或Pd/C)的作用下，反应制得目标产品。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳。
专利CN103193699B则以4-哌啶酮为起始物料，在K2CO3的碱性条件下与1-溴-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，最后在甲酸/甲酸铵体系中，110℃回流反应8h后制得目标产品。但该工艺需要高温长时间反应，能耗较高，同时由于目标产品的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物及纯化的难度较大。
专利CN103848777A(WO2015139332)同样以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，最后经钯碳催化还原得到目标产品。
专利CN103804281A以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，羰基先经NaBH4还原得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶醇，然后经对甲苯磺酰氯酯化得1-(3-甲氧基丙基)-4-对甲基苯磺酸酯哌啶，最后与邻苯二甲酰亚胺反应再在碱性条件下肼解得到目标产品。但该工艺应用基因毒性物质对甲苯磺酰氯进行羟基的活化，使得合成步骤大大延长，操作更加烦琐。
鉴于目前制备1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、反应条件温和、操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式(I)所示的普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法:
一种如式(I)所示的普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤A：
室温，将化合物SM-1，SM-2及钛酸酯加入反应溶剂-1中，控温T1反应，经检测反应完毕后，加入还原剂，继续控温T2反应，经检测反应完毕后，经后处理制得化合物I-1；反应路线如下：
优选方案，所述的SM-2为(R)-叔丁基亚磺酰胺、(S)-叔丁基亚磺酰胺、(R,S)-叔丁基亚磺酰胺中的一种，优选(R,S)-叔丁基亚磺酰胺。
优选方案，所述的钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯中的一种，优选钛酸四乙酯。
优选方案，所述的反应溶剂-1为四氢呋喃，甲苯，二甲苯中的一种或其组合，优选四氢呋喃，并且所述容剂经常规方法预充分干燥。
优选方案，所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂中的一种，优选硼氢化钠。
优选方案，所述的化合物SM-1与SM-2、钛酸酯、还原剂的投料摩尔比为1：1.05～2.2：1.2～2.3：3～8，优选1：1.1：1.5：4。
优选方案，所述的反应温度T1为45～66℃；T2为-80～0℃，优选-30～-25℃。
在一优选方案中，优选用四氢呋喃溶剂进行回流反应。
在一优选方案中，反应结束后，将反应液中加入甲醇淬灭，然后加入冰盐水中，垫硅藻土过滤，滤液萃取剂提取后，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1；所述的萃取剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
步骤B：
将化合物I-1、盐酸/溶剂-2中，控温T3至反应结束，过滤，滤饼用氢氧化钠或氢氧化钾溶液溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷萃取，干燥后，减压浓缩至干后即为化合物I；反应路线如下：
优选方案，所述的溶剂-2为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合。优选乙醇。
优选方案，所述的盐酸/溶剂-2的摩尔浓度为2～4mol/L，优选4mol/L。
优选方案，所述的化合物I-1与盐酸/溶剂-2的投料质量体积比为1：8～15，g/ml，优选1：12，g/ml。
优选方案，所述的反应温度T3为0～30℃，优选20～25℃。
优选方案，所述的氢氧化钠或氢氧化钾浓度为0.1～2mol/L，优选1mol/L。氢氧化钠浓度并不影响对滤饼的溶解，本领域常规浓度的选择。
所述的萃取后，干燥有机相常用的无水硫酸钠等干燥剂。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一条简便高效的制备普芦卡必利相关中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法，SM-1与SM-2经还原胺化反应制得I-1，最后酸解、碱游离制得目标产品，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。
2.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用GC测定1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的纯度，色谱条件如下：
固定液：14％氰丙基苯基-36％二甲基聚硅氧烷或极性相近的(DB-1701,30m×0.53mm,1.5μm)；
进样口温度：210℃；
检测温度：250℃；
流速：4.0ml/min；
分流比：15：1；
梯度升温：起始温度60℃，维持5min，以15℃/min升温至210℃，维持5min，以10℃/min升温至250℃，维持10min。
其中1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的保留时间约在14.3min左右。
对本发明得到的化合物I-1结构确证数据如下：
ESI-HRMS(m/z):277.1846[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：4.14(s,1H),3.40(s,3H),3.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.07～3.10(m,1H),2.70～2.72(m,2H),2.45(t,J＝6.4Hz,2H),2.40～2.43(m,2H),1.89～1.92(m,2H),1.65～1.67(m,2H),1.58～1.62(m,2H),1.38(s,9H)。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
I-1的合成：
实施例1
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.11mol)及钛酸四乙酯(34.22g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(15.13g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率96.7％，GC纯度为99.6％。
实施例2
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(12.12g，0.10mol)及钛酸四乙酯(34.22g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(15.13g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液氯仿(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率94.5％，GC纯度为99.3％。
实施例3
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(12.72g，0.105mol)及钛酸四丁酯(51.03g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(15.13g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率95.1％，GC纯度为99.4％。
实施例4
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(26.66g，0.22mol)及钛酸四乙酯(34.22g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温55～60℃反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钾(21.60g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液乙酸乙酯(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率95.9％，GC纯度为99.3％。
实施例5
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(27.88g，0.23mol)及钛酸四异丙酯(42.63g，0.15mol)加入甲苯(150ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(15.13g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率95.8％，GC纯度为99.2％。
实施例6
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.11mol)及钛酸四乙酯(27.37g，0.12mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(15.13g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液甲基叔丁基醚(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率96.2％，GC纯度为99.6％。
实施例7
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R,S)-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.11mol)及钛酸四乙酯(52.47g，0.23mol)加入二甲苯(150ml)中，控温50～55℃反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化锂(8.71g，0.4mol)，控温-30～-25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率96.4％，GC纯度为99.1％。
实施例8
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(S)-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.11mol)及钛酸四乙酯(34.22g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(11.35g，0.3mol)，控温-5～-0℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率95.2％，GC纯度为99.1％。
实施例9
室温，将化合物SM-1(17.12g，0.1mol)，(R)-叔丁基亚磺酰胺(13.33g，0.11mol)及钛酸四乙酯(34.22g，0.15mol)加入无水四氢呋喃(150ml)中，控温回流反应，经检测反应完毕后，加入硼氢化钠(30.26g，0.8mol)，控温-80～-75℃反应，经检测反应完毕后，将反应液中加入甲醇淬灭反应，然后加入冰盐水(800ml)中，垫硅藻土过滤，滤液二氯甲烷(300ml×3)提取后，饱和食盐水(300ml)洗涤，减压浓缩至干得化合物I-1，收率94.1％，GC纯度为99.0％。
I的合成
实施例10
将化合物I-1(17.12g，0.05mol)加入盐酸/乙醇溶液(4.0mol/L，204ml)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼用1mol/L氢氧化钠溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干后即为化合物I，收率97.5％，GC纯度为99.8％。
实施例11
将化合物I-1(17.12g，0.05mol)加入盐酸/乙醇溶液(4.0mol/L，137ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼用1mol/L氢氧化钠溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干后即为化合物I，收率95.3％，GC纯度为99.6％。
实施例12
将化合物I-1(17.12g，0.05mol)加入盐酸/乙醇溶液(4.0mol/L，120ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼用1mol/L氢氧化钠溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干后即为化合物I，收率94.8％，GC纯度为99.6％。
实施例13
将化合物I-1(17.12g，0.05mol)加入盐酸/甲醇溶液(3.0mol/L，257ml)中，控温0～5℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼用0.1mol/L氢氧化钠溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干后即为化合物I，收率97.4％，GC纯度为99.7％。
实施例14
将化合物I-1(17.12g，0.05mol)加入盐酸/异丙醇溶液(2.0mol/L，274ml)中，控温5～10℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤饼用2mol/L氢氧化钠溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干后即为化合物I，收率97.3％，GC纯度为99.5％。

Claims (10)

1.一种1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤A：
室温，将化合物SM-1，SM-2及钛酸酯加入反应溶剂-1中，控温T1反应，经检测反应完毕后，加入还原剂，继续控温T2反应，经检测反应完毕后，经后处理制得化合物I-1；反应路线如下：
步骤B：
将化合物I-1、盐酸/溶剂-2中，控温T3至反应结束，过滤，滤饼用氢氧化钠或氢氧化钾溶液溶解，并控制溶液pH＝13-14，二氯甲烷萃取，干燥后，减压浓缩至干后即为化合物I；反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的钛酸酯为钛酸四乙酯，钛酸四异丙酯，钛酸四丁酯中的一种，优选钛酸四乙酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂中的一种，优选硼氢化钠。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的化合物SM-1与SM-2、钛酸酯、还原剂的投料摩尔比为1：1.05～2.2：1.2～2.3：3～8，优选1：1.1：1.5：4。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应温度T1为45～66℃；T2为-80～0℃，优选-30～-25℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应溶剂-1为四氢呋喃，甲苯，二甲苯中的一种或其组合。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的溶剂-2为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的盐酸/溶剂-2的摩尔浓度为2～4mol/L；步骤B中所述的化合物I-1与盐酸/溶剂-2的投料质量体积比为1：8～15，g/ml。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的反应温度T3为0～30℃，优选20～25℃。
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