CN1154483C - 胺化合物用于制备阻止肿瘤细胞增殖的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能将氚化顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺从其受体上置换下来的化合物在制备抗细胞增殖的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及对顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺结合的受体具有良好亲和力的化合物的新用途，以及具有此性质的新化合物。
顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺，亦称为CM31747或SR 31747，而本文中称为“SR 31747”。该化合物描述于EP 376850，其中还讨论了其免疫抑制活性。现已发现，SR 31747阻止肿瘤细胞的增殖，因此其具有抗肿瘤活性。
此外，已发现SR 31747在这些细胞上有受体位点。
最近发现任何能将氚化SR 31747从其在肿瘤细胞的受体上置换下来的化合物可抑制细胞增殖。更具体地讲，已观察到能将氚化SR 31747(下文中称为“3H-SR 31747”)从其受体位点上置换下来的化合物具有阻止细胞增殖的活性。
因此，本发明一方面涉及能将氚化顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺由其受体上置换下来的化合物用于制备对抗细胞增殖的药物组合物的用途。用于本发明从受体上置换氚化SR 31747的化合物的能力，可利用生物化学方法用3H-SR 31747并将其结合在细胞上容易测定。
该测定可选择适当的肿瘤细胞进行，优选在体外容易增殖的细胞系，例如人骨髓瘤、肾癌或人肺细胞或乳腺癌细胞。
在本发明中，为了能在标准条件下进行测定，以得到稳定并可重现的结果，任选人乳腺肿瘤细胞系“MCF-7”。
另外，在本发明中，任选3H-SR 31747，其中氚结合在二价乙烯键上，但是SR31747可以任何方式标记，因为标记只是用来监控该产物由其受体上的置换情况。
从细胞具体地讲MCF-7细胞系的细胞上的受体置换3H-SR 31747的能力的测定，是通过总结合及特异性结合试验进行的。
按照本发明，当进行所述初步操作时，能将3H-SR 31747从其受体上置换下来的任何产物可用来制备抗细胞增殖的药物组合物。首先SR31747能从其受体上置换3H-SR 31747的并具有对细胞增殖具有很强的抑制活性。更具体地讲，本发明的主题是能从其受体上置换氚化顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺的化合物的用途，该化合物选自：
a)下式的胺
其中
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示环己基；
R3表示含3至6个碳原子的环烷基；
R4表示氢原子、含1至6个碳原子的烷基或含3至6个碳原子的环烷基；
A选自-CO-CH2-、-CH(Cl)-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2-CH2-、-CH＝CH-，-C≡C-；
b)式(I)胺的可药用加成盐；
c)式(II)的胺
其中
Aa选自：-CO-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH＝CH-，-C≡C-；
R1a表示氢原子或卤原子；
R2a表示环己基；
d)式(II)胺的可药用酸加成盐；
e)式(III)的胺
其中
-R1b表示氢原子或卤原子；
-R2b表示环己基；
-R3b表示氢原子或C1-C3烷基；
-R4b表示C1-C3烷基，该烷基可与R3b的烷基相同或不同；
-R3b和R4b一起可与它们连接的氮原子形成5至7元杂环，该杂环选自哌啶子基、吗啉代及吡咯烷-1-基；
Ab表示-CH2CH2-或-CH＝CH-基团；
f)式(III)的胺与酸形成的可药用加成盐；
g)式(IV)的胺
其中
-Ar1表示苯基、萘基、取代的苯基或取代的萘基，
-n表示1至4的整数，
-RB表示烷基，此时Ac表示单键，而RA和RC可相同或不同、彼此独立地表示氢原子或选自卤原子、烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基及烷氧基，
或者，RB和RC一起形成桥-(CH2)p-，其中p表示0、1或2，而此时RA表示在芳环5位的羟基或烷氧基或RA表示芳环上任意位置的氢原子或卤原子，
或者，RB和RC一起形成桥-CH＝，将其连接至芳环的键是单键，此时，Ac表示CH2基团而RA表示氢原子或芳环上5位的羟基或烷氧基，
或者，RB和RC一起形成一个键而Ac表示基团
其中羰基与氧原子连接而连接带侧链的碳原子与Ac的键是双键，且此时，RA表示氢原子或羟基或烷氧基，
-当RB表示烷基时，X和Y表示两个氢原子或与带有它们的碳原子一起形成C＝O基团，而RD代表氢原子或烷基，
-当RB和RC形成桥时，X和Y表示两个氢原子，而RD只有当与其相连碳原子的键都是单键时才存在并表示氢原子，
应当理解：
-术语“烷基”和“烷氧基”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和基团，
-术语“取代”涉及苯基或萘基的取代基时指它们可被1至3个选自羟基、烷基、被一个或多个卤原子取代的烷基、烷氧基和卤原子的基团取代，
h)式(IV)的胺的药用盐和溶剂化物；
i)式(V)的胺，其纯异构体或异构体混和物，
其中
-Ar2和Ar3可相同或不同，彼此独立地表示苯基、或萘基或被1至3个选自羟基、(C1-C6)烷基、烷氧基、卤原子和烷基、及被一个或多个卤原子取代的烷基的基团取代的苯基；
-X′和Y′表示两个氢原子或一起表示氧代基团，
-RE表示(C1-C6)烷基，
j)式(V)胺的可药用盐及溶剂化物，
k)式(VI)的胺
其中
-R3C是H或(C1-C3)烷基；
R1C和R2C可相同或不同，选自H、OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤原子和氰基；V1和V2一起形成与氧原子连接的双键或者与羟基亚氨基残基N-ON连接的双键，或连接成亚乙二氧基链-O-CH2-CH2-O-；
-Ad表示价键、氧原子、亚甲基或亚乙基；m′等于0、1或2；
n′是1至5的整数；
l)式(VI)胺与酸形成的可药用加成盐；
m)式(VII)的胺
其中
-m″和n″表示1或2，
-Cy表示(C3-C7)环烷基，
-Ar4表示芳基或杂芳基，选自苯基、萘基和噻吩基，它们任选性地被1至3个选自卤原子、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的基团取代；
n)式(VII)的胺与酸形成的药用加成盐，
o)式(VIII)的胺
其中：
基团L和L′之一是氢原子而另一个选自氢、氟、氯和硝基，或者L和L′都是氯原子，
Z表示：
(i)结构如下的基团：
其中：
-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、苄基或苯乙基，其中苯环被卤原子或甲氧基或硝基任选性地取代，
-或者G1和G2一起与其连接的氮原子形成含5至10个碳原子的饱和单氮桥连杂环或螺杂环；吗啉代；哌嗪-1-基，该基团无取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、苄基或苯乙基，其中苯环任选性地被卤原子、或甲氧基或硝基取代；选自4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-苄基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基团，所述基团中的苯基无取代或取代有卤原子或甲氧基或硝基，
(ii)结构(2)的基团
其中
G3表示氢原子或羟基；
G4表示氢原子；
或者G3和G4一起组成一个或两个键，以与它们连接的碳原子形成1，2-亚乙烯基或亚乙炔基；
G5选自苯基、苄基和苯乙基的基团，其中所述基团的苯环可无取代或取代有卤原子、甲氧基或硝基；
G6表示羟基或氢原子；
G6和G7表示氢原子或可形成一个键；
或者，G5和G6一起形成正亚戊基；
(iii)结构(3)的基团
其中
-G3和G4定义如上；
-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)链烯基；
-G8表示1-金刚烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基或选自苯基、苄基和2-苯乙基的基团，所述基团的苯环上可无取代或取代有卤原子、甲氧基或硝基；
-或者，Alk和G8可相同或不同，表示(C4-C6)烷基；
-当L是氢原子或氟或氯原子，L′是氢原子而Alk是(C1-C6)烷基时，G8不是(C3-C6)环烷基；
p)式(VIII)胺的药用盐及溶剂化物。
本发明用途中的部分化合物描述于现有技术中。
特别是，式(I)的胺及其药用盐描述于EP 376850；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(II)的胺及其药用盐描述于EP461986；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(III)的胺及其药用盐描述于FR2249659中；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(IV)的胺及其药用盐描述于EP702010中；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(V)的胺及其药用盐描述于EP707004中；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(VI)的胺及其药用盐描述于EP581677中；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。式(VII)的胺及其药用盐描述于WO95/15948中；所述胺可按照此文献的描述制备并以碱、盐和/或溶剂化物的形式分离。
特别有利的化合物组(o)和(p)的化合物是新的并构成了本发明的另一内容。
因此，本发明还涉及新的化合物及含此化合物的药物组合物，该化合物以相同的方式将3H-SR31747从其受体上置换下来并具有令人瞩目的抗增殖性质。更具体地讲，本发明的主题也是选自如下的胺：
(A)下式的化合物
其中：
-基团L和L′之一是氢原子而另一个选自氢、氟、氯和硝基，或者L和L′都是氯原子，
-Z表示：
(i)结构如下的基团：
其中：
-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、苄基或苯乙基，其中苯环被卤原子或甲氧基或硝基任选性取代，
或者G1和G2一起与其连接的氮原子形成含5至10个碳原子的饱和单氮桥连杂环或螺杂环；吗啉代；哌嗪-1-基，该基团无取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、苄基或苯乙基，其中苯环任选性地被卤原子、或甲氧基或硝基取代；选自4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-苄基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基团，所述基团中的苯基无取代或取代有卤原子或甲氧基或硝基，
(ii)结构(2)的基团
其中
-G3表示氢原子或羟基；
-G4表示氢原子；
-或者G3和G4一起组成一个或两个键，以与它们连接的碳原子形成1，2-亚乙烯基或亚乙炔基；
G5代表选自苯基、苄基和苯乙基的基团，其中所述基团的苯环可无取代或取代有卤原子、甲氧基或硝基；
-G6表示羟基或氢原子；
-G6和G7表示氢原子或可形成一个键；
-或者，G5和G6一起形成正亚戊基；
-G6是羟基，且当G5不是任选性取代的苄基或苯乙基时，G5和G7可只形成一个键，
(iii)结构(3)的基团
其中
-G3和G4定义如上；
-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)链烯基；
-G8表示1-金刚烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基或选自苯基、苄基和2-苯乙基的基团，所述基团的苯环上可无取代或取代有卤原子、甲氧基或硝基；
-或者，Alk和G8可相同或不同，表示(C4-C6)烷基；
-当L是氢原子或氟或氯原子，L′是氢原子而Alk是(C1-C6)烷基时，G8不是(C3-C6)环烷基；
(B)式(VIII)化合物的药用盐和溶剂化物。
-式(VIII)的这些新化合物中，卤原子优选氯原子或氟原子，L和L′之一是氢原子而另一个是氟原子、氯原子或硝基，或者L和L′是相同的，为氢原子或氯原子。这些化合物是特别有利的。
在这些特别有利的化合物中，式(VIII)中Z定义如下的化合物、及其药用盐和溶剂化物是优选的：
(i′) 结构(1′)的基团：
其中：
-G1′表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
-G2′表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)环烷基、或选自苯基、苄基和苯乙基的基团，该基团中苯环可无取代或被卤原子或甲氧基或硝基取代，
-或者G1和G2一起与其连接的氮原子形成吗啉代、吡咯烷-1-基、哌啶子基或六氢氮杂-1-基，或选自4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-苄基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基团，所述基团中的苯基无取代或取代有卤原子或甲氧基或硝基，
(ii′)结构(2′)的基团
其中
G3′和G4′一起组成一个键，该键为反式，或优选顺式构型，G6′和G7′是氢原子而G5′是苯基或苄基，或者G5′和G6′一起形成1，5-亚戊基；
(iii′)结构(3′)的基团
其中G3′和G4′定义如上，Alk″是(C1-C6)烷基，G8′表示1-金刚烷基、苯基、苄基和2-苯乙基，或者Alk″和G8′相同，每个表示(C4-C6)烷基。
这些式(VIII)的新化合物可通过如下方法制备，其特征为：
-式(IX)的环丙烷羧酸的官能团衍生物
其中L和L′定义如上，与式(X)胺反应，
其中G1和G2定义如上，且如此得到的式(XI)酰胺
再进行还原反应从而以其游离碱或其药用盐的形式分离其中Z为结构(1)基团的式(VIII)胺；
-或者，式(XII)的化合物
其中L和L′定义如上，与甲醛和选自式(XIII)和(XIV)的胺反应
且这样获得的式(VIII)产物，其中Z具有结构(2)或(3)，其中G3和G4一起构成两个键以便与它们连接的碳原子形成亚乙炔基，任选地用两摩尔或一摩尔氢氢化，以便分离出相应的式(VIII)化合物，其中Z是结构(2)或(3)的基团，其中G3和G4分别都表示氢原子或一起表示一个键，与其连接的两个碳原子一起形成1，2-亚乙烯基；或者，这样获得的式(VIII)产物，其中Z具有结构(2)，其中G5是苯基，G6是羟基而G7是氢，被任选性脱水以便分离式(VIII)的化合物，其中Z具有结构(2)，其中G5是苯基，而G6和G7一起形成一个键；所述化合物可以其游离碱或其一种药用盐或溶剂化物的形式分离；
或者，式(XV)的苯乙酮
其中L和L′定义如上，与甲醛和上述式(XIII)或(XIV)的胺反应，这样得到式(XVI)产物
其中L和L′定义如上并且Z′代表结构(2′)或(3′)
其中Alk″、G5′、G6′、G7′和G8′定义如上，然后将该酮还原以便分离相应的式(VIII)的化合物，其中Z是结构(2)或(3)且其中G3是羟基而G4是氢原子，此后这样获得的式(VIII)产物，其中Z具有结构(2)，其中G5是苯基，G6是羟基且G7是氢，被任选性脱水以便分离式(VIII)的化合物，其中Z具有结构(2)，其中G5是苯基而G6和G7一起形成一个键；所述化合物可以其游离碱或其一种药用盐分离；并且所述式(VIII)的游离碱可被任选性地转变为其药用盐。
按照制备酰胺的标准方法进行酸(IX)与胺(X)的官能团衍生物间的反应。作为酸(IX)的官能团衍生物，可使用肽化学中的任何普通化合物，例如酰氯、酸酐、混和酸酐，例如与碳酸单乙酯(由酸(IX)与氯甲酸乙酯反应制备)形成的、活性酯或活性酰胺。作为官能团衍生物，当使用酰氯或酸酐时，在叔胺如三乙胺的存在下进行是有利的。
化合物(XI)也可在将酰胺转变为胺的标准条件下进行还原，使用金属氢化物如氢化锂铝或硼烷作为还原试剂。乙炔衍生物(XII)或苯乙酮(XV)与胺(XIII)和(XIV)在甲醛存在下的反应，在Mannich反应的标准条件下进行。
其中Z具有结构(2)或(3)、且G3和G4形成两个键的式(VIII)化合物，其还原反应通过用一个摩尔氢氢化进行，以便得到化合物(VIII)(Z＝结构2或3，其中G3+G4形成一个顺式构型的键)，或用二摩尔氢氢化以得到饱和化合物。
为了得到式(VIII)化合物，其中Z具有结构(2)或(3)，其中G3是羟基而G4是氢，将式(XVI)化合物进行还原，该还原反应按照标准方法进行。当需要得到手性碳具有特定构型的羟基化合物时，可使用立体专一性还原剂。
当此羟基化衍生物必须再脱水以便得到式(VIII)化合物，其中Z具有结构(2)或(3)，其中G3和G4形成一个键时，立体构型不重要，化合物(XVI)可用例如硼氢化钠还原。
Z具有结构(2)或(3)，其中G3是羟基而G4是氢的式(VIII)化合物的任选性脱水反应，在有利于消除和/或捕获水的试剂或仪器的存在下，例如使用Dean-Stark仪，加热进行。
这样得到的不饱和化合物(VIII)的构型是反式的。此化合物又可被氢化来制备式(VIII)的胺，其中Z具有结构(2)或(3)，其中G3和G4是氢。
式(IX)的起始酸和其官能团衍生物以及式(XI)的酰胺为新产物，它们可由4-(4-环己基-3，5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸制备。
更具体地讲，式(IX)的酸按如下制备：将酮4-(4-环己基-3，5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸(L和L′定义如上)还原，以得到4-(4-环己基-3，5-L-L′-苯基)4-羟基丁酸，再转变为内酯。该内酯被氯化并转变为4-氯-(4-环己基-3，5-L-L′-苯基)丁酸酯，再环合得到环丙烷羧酸(IX)。
4-(4-环己基-3，5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸(L和L′定义如上)制备如下：
当L和L′表示H时，按照N.P.Buu-Hoi等，Bull.Soc.Chim.France，1944，17的方法；
当L表示H，L′表示Cl时，按照F.Krausz等，Arzneim.-Forsh.，1974，24，1364-1367；BE 750233的方法；
当L表示H，L′表示NO2时，按照BE 750233的方法；
当L和L′表示Cl时，按照F.Krausz等，Arzneim.-Forsh.，1974，24，1364-1367的方法；
当L表示H，L′表示F时，通过将3-(4-环己基-3-氟)苯甲酰基丙烯酸催化氢化制备，后者描述于JP75770/71和DE2103749中。
因此，式IX的酸可通过如下方法制备：
-将下式的4-氧代丁酸用碱金属硼氢化物还原，
其中L和L′定义如上；
这样获得的下式4-羟基丁酸通过加热环合，同时除去形成的水；
-这样获得的下式内酯用亚硫酰氯在(C1-C4)醇中处理，分离，
得到下式的酯，
其中Alk′是(C1-C4)烷基；
-这样获得的式(XX)化合物在叔丁醇钾的存在下加热环合并分离式(IX)的环丙烷羧酸。
式(IX)的酸、其盐、其官能团衍生物，特别是酰氯、酸酐及与碳酸单(C1-C4)烷基酯形成的混和酸酐及式(XI)的酰胺为新产物，它们构成了本发明的另一部分内容。
因此，本发明还涉及式(XXI)的化合物，及式(XXI)酸(其中W是羟基)的碱金属盐、仲胺盐和叔胺盐和官能团衍生物，
其中L和L′定义如上而W是羟基或-NG1G2，其中：
G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、选自苯基、苄基和苯乙基的基团，该基团中苯环被卤原子或甲氧基或硝基任选性取代，
或者G1和G2一起与其连接的氮原子形成含5至10个碳原子的饱和单氮桥连杂环或螺杂环；吗啉代；哌嗪-1-基，该基团无取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、苄基或苯乙基，其中苯环选择性地被卤原子、或甲氧基或硝基取代；选自4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-苄基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基团，所述基团中的苯基无取代或取代有卤原子或甲氧基或硝基。
在W为羟基的式(XXI)化合物的碱金属盐中，钠盐(其中W＝ONa)是特别有利的，而在与仲胺或叔胺形成的盐中，三甲胺(W＝O-，N+(CH3)3)和三乙胺(W＝O-，N+(C2H5)3)的盐是特别有利的。在W为OH的式(XXI)酸的官能团衍生物中，酰卤，特别是酰氯(W＝Cl)，酸酐，与羧酸或磺酸形成的混和酸酐，特别是与碳酸单(C1-C4)烷基酯(W＝O-COOAlk′，Alk′是C1-C4烷基，优选乙基)，或与甲苯磺酸形成的混合酸酐，以及活性酯是特别有利的。
其中卤原子优选氯原子和氟原子，L和L′之一是氢而另一个是氟原子、氯原子或硝基，或者L和L′相同，为氢或氯原子的式(XXI)化合物是特别有利的。
在上述化合物中，W是-OH、-ONa、O-，N+(C2H5)3、Cl、O-COOAlk′(Alk′是C1-C4烷基)或-NG1G2的式(XXI)化合物是优选的。
按照生物化学和药理学研究，本发明的化合物在对癌细胞可得到抗增殖活性的相同条件下接触正常细胞，就所有的检测标准，如结构和细胞功能的完整性或活力的维持，不产生任何有害作用。因此，这些产物对肿瘤细胞具有较大的特异性。在多种体外人肿瘤细胞系和小鼠体内确认为这种抗肿瘤活性。使用的细胞都得自ATCC国际保藏中心。MCF-7细胞用来进行结合试验。
细胞膜制备如下：109 MCF-7细胞用Polytron在10ml Hepes缓冲液中均化10秒，该缓冲液pH＝7.4，含有：210mM D-甘露醇、70mM蔗糖、1mM EDTA、0.3mM PMSF。将此均化物以650×g离心15分钟，吸出上清液并以100000×g离心1小时。将沉淀重悬在pH＝7.4的Tris-HCl缓冲液中，浓度为1mg/ml，并在-70℃保存。总结合试验在5ml试管中进行，在该试管中加入：
50μl膜混悬液，其中含有10至50μg蛋白
175μl 50mM Tris缓冲液，pH＝7.4
25μl 20nM 3H-SR31747存在于50mM Tris pH＝7.4+0.1％BSA(胎牛血清白蛋白)中。
通过向上述溶液中加入25μl 10-5M SR31747(最终体积为250μl)然后在25℃孵育30分钟进行非特异结合。游离的和结合的部分通过将200μl置于1ml SephadexLH 20柱上分离并用50mM Tris缓冲液(pH＝7.4)从柱上洗脱，再检测开始的2ml的放射性。
本发明使用的化合物和新化合物显示IC50为10-10至10-6M的活性。
在使用的其它细胞中，下列细胞系常规培养于RPMI培养基中，该培养基中补充有10％胎牛血清(FCS)：
人骨髓瘤U266和RPMI8226
人肾癌293
人肺癌A549
人乳腺癌MCF-7
MCF-7人淋巴细胞白血病
按照Mosmann T.，Journ.of Imm.Methods；1983，65，55的描述，用MTT即3-(4，5-二甲基噻唑-2，5-二苯基四唑鎓)溴化物以比色法测定抗肿瘤活性。
此比色试验可定量检测本发明化合物溶液的抗肿瘤活性。
按照该方法，在1ml孔中特定介质中接种2×105细胞/ml悬浮细胞(如骨髓瘤细胞)。在1ml孔中RPMI培养基+0.5％FCS中以5×104细胞/ml浓度接种粘着细胞过夜。第二天，将细胞层洗涤两次并更换所述特定介质。
所述特定介质为：RPMI+10μg/ml胰岛素+10μg/ml人运铁蛋白。
为了进行此试验，将细胞在含本发明化合物的溶液中保持5天，然后向培养基中加入MTT。
5天相应于活性的最佳时间。培养5天后，通过上述试验检测细胞增殖。检测570nm的光密度。孔中颜色变蓝，而其中细胞仍存活。颜色的强度与活细胞的量成比例。
结果描述于下表A中。
表A：处理5天后，SR 31747对不同的人肿瘤细胞系的作用。该结果以细胞增殖占未处理对照组(100％)的百分率表示。
| ST 31747 | U266 | RPMI 8226 | MCF-7 | 293 | A549 |
| 10μM | 11 | 6 | 5 | 7 | 10 |
| 1μM | 52 | 9 | 34 | 10 | 14 |
| 100nM | 67 | 54 | 58 | 36 | 38 |
| 10nM | 82 | 66 | 75 | 43 | 50 |
| 1nM | 95 | 79 | 83 | 80 | 56 |
| 100pM | 100 | 91 | 100 | 84 | 88 |
| 10pM | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
可见，即使1nM至1μM的低浓度也足以引起50％的生长抑制，并且对所有的被检肿瘤细胞都得到此种作用。
对MCF-7细胞系的体外抑制作用在裸鼠体内进行了研究，按照NeriC.，等，癌症研究(Cancer Research)1990，50，5892-5897及Berebbi M.，等，癌基因(Oncogene)，1990，5，505-509的模型以3至100mg/kg的剂量腹膜内给药。
为了确定SR31747对乳腺和前列腺上皮肿瘤细胞体外和体内生长的作用，进行了另一个试验。
该试验包括评价SR 31747对不同乳腺癌上皮细胞系生长的潜在抗肿瘤活性。在细胞培养物中进行体外试验，以及在无胸腺裸鼠中接种乳腺肿瘤细胞系后进行体内试验。
使用的细胞系如下：
对激素敏感的MCF-7细胞系来源于乳腺癌的胸膜积液。抗雌激素抗性MCF-7LY2细胞在高亲和抗雌激素存在下通过选择得自MCF-7细胞系。MCF-7LCC1和MCF-7LCC2细胞系在接种MCF-7细胞系后产生于裸鼠。这两个细胞系是不依赖于雌激素的。MCF-7LCC2细胞还是抗雌激素抗性的。MCF-7AZTD5细胞系在用H-ras癌基因稳定转染后得自MCF-7细胞系。MCF-7AZTD5细胞在体外是抗雌激素抗性的。所有这些细胞系在含有10％除去补体的胎牛血清和16ng/ml人胰岛素的DMEM/F12(1/1，体积/体积)中保持。MCF-7LCC2细胞系在10-7M羟基三苯氧胺持续存在下培养。MDA-MB231乳腺肿瘤上皮细胞是雌激素和抗雌激素非敏感的。它们培养于L15培养基中，该培养基中补充有10％FCS、1％基础氨基酸和10μg/ml人胰岛素。
InCap、PC3和DU145上皮细胞系得自前列腺腺癌。只有LnCap细胞为激素敏感的。这三个细胞系培养于补充有10％FCS的RPMI中。
除MDA-MB231细胞在无二氧化碳条件下培养外，所有细胞系在37℃下在潮湿空气/二氧化碳(95％/5％)气氛下保持。定期检查细胞系有无支原体污染。
对动物接种和处理按如下进行：
使用的动物为雌性无胸腺“裸”小鼠，它们可以切除或不切除卵巢，为4周龄(R.Janvier)。在接种激素敏感的乳腺细胞(MCF-7、MCF-7AZTD5)前，经皮给动物施用10μl 10-5M雌二醇的乙醇溶液。在一周内该处理重复三次。在100μl PBS/Ca-2中悬浮的一百万个细胞皮下接种于每只小鼠的臀部。随后，动物接受200μl注射液(乙醇/土温80/生理血清，1/1/18，v/v)，其中含有预定浓度的不同反应物。每天腹膜内重复该注射。
结果
SR31747对不同乳腺肿瘤上皮细胞系增殖的体外活性
表B中给出了SR31747对培养中的乳腺上皮细胞增殖作用的有关结果。在不同浓度的血清存在下评价SR31747的活性。在低浓度的血清存在下，SR31747对所有被测肿瘤上皮细胞系的增殖表现出抑制作用。培养基中较大量的血清存在下部分或全部拮抗SR31747对细胞生长的抑制活性。
对于给定的血清浓度，SR31747抑制增殖的能力也随细胞系变化。存在0.1％FCS时，该浓度可维持最小的细胞增殖并能观察到随后的SR31747的活性，测得激素敏感的MCF-7细胞系(MCF-7、MCF-7AZ、MCF-7 22HTB)的IC50为2×10-9M至7×10-8M。MDA-MB231和MCF-7LCC细胞也得到了相似的IC50值。另一方面，MCF-7AZTD5和MCF-7LY2细胞系对SR31747的抑制作用更敏感，其IC50值分别为2×10-10M和5×10-12M。
在所有情况下，在10-6M和有时在10-7M SR31747存在下观察到的对细胞增殖的几乎全部抑制显然是细胞毒效应。
所得结果也表明SR31747不能逆转雌二醇对激素敏感的MCF-7细胞系的刺激作用。
表B：SR 31747对乳腺上皮细胞增殖的作用。处理6天后测定IC50值，每48小时更换培养基。
| 细胞 | 敏感性 | 10％FCS | 0.5％FCS | 0.1％FCS | 0％FCS |
| MCF7 p23-25 | 激素敏感的 | 2×5 10-7M10-7M | 2×10-9M2×10-8M | ||
| MCF7 PRMI p6-7 | 激素敏感的 | 7×10-8M | 3×10-8M | ||
| MCF7 22HTBRPMI p+4 | 激素敏感的 | 2×10-9M | |||
| LY2 p22-23 | 抗雌激素抗性的 | ＞10-7M＞10-7M | 10-12M5×10-12M | ||
| MCF7 AZTD5 | H-ras转染的抗雌激素 | 6×10-7M | 2×10-10M | ||
| SN 47 p4 | 正常细胞 | ＞10-6M | 4×10-7M | ||
| MCF7 AZ | 激素敏感的 | ＞10-6M | 2×5 10-8M | ||
| MCF7+E2 10-9M | 激素敏感的 | 4×10-7M4×10-7M4×10-7M | 5×10-10M2×10-9M2×10-9M | ||
| MDA MB231p131 | 激素敏感的 | 8×10-7M4×10-7M | 2×10-9M2×10-9M | ||
| LCC1 p23-24 | 不依赖雌激素的 | 5％FCS10-6M | 2×10-9M | ||
| LCC2 p26-27 | 不依赖雌激素的抗雌激素抗性 | 5％DCC4×10-7M3×10-7M | 0.1％DCC2×10-9M2×10-9M |
给裸鼠接种乳腺肿瘤上皮细胞系后，SR31747对肿瘤发生频率和大小的体内作用
图1和2表明了SR31747对由MDA-MB231细胞在卵巢切除裸鼠体内发展的肿瘤的作用。
每只小鼠在臀部接受上述5×106 MDA-MB231细胞(即每只小鼠接种两个点)。然后通过腹膜内途径处理动物并接受500μg SR31747+0.003μg E2(20只小鼠)。对照组接受0.003μg E2(20只小鼠)。在处理过程的不同时间测定肿瘤发展的量(以接种肿瘤的百分率表示)和大小。处理的最后(第92天)，将动物处死并称重。将肿瘤摘除并称重。
附图表明SR31747具有降低在卵巢切除裸鼠体内由MDA-MB231细胞发展的肿瘤的大小、重量和频率的倾向。但是，由于每组中观察到的较大变异性，对照组和SR31747组之间肿瘤的大小和重量无显著性差异。
因此，体外SR31747对所研究的所有乳腺肿瘤上皮细胞的增殖具有抗增殖活性。此活性在低浓度血清存在下特别明显，并呈线性关系变化。虽然在多数情况下，在0.1％FCS中测定的IC50值在2×10-9M和2×10-8M之间变化，但是观察到MCF-7LY2细胞对SR31747极端敏感。
观察到SR31747同时降低MDA-MB231细胞发展的肿瘤的大小、重量和频率的总趋势。本发明也涉及肿瘤的体内造影术，其中结合3H-SR31747的受体用作本发明标记化合物的靶标，例如用123I、18F、11C或13N标记的。实际上，肿瘤细胞上这些受体的密度高，并提示使用PET(正电子发射成象术)和SPECT(单光子发射成象术)技术时它们可有利地用来结合放射性配体。
本发明因此还涉及使用本领域技术人员熟知的同位素标记的化合物作为放射标记的显象剂。
此外，可使用涉及抗原-放射标记的抗体复合物的其它造影技术。
这样的方法包括，但不限于SPECT技术或PET技术。
本发明化合物的用途还包括用于下述治疗方法的药物的制备，在该治疗方法中，放射标记的产物作为射线释放剂靶向于肿瘤附近或肿瘤本身中，用所述化合物将放射标记的产物靶向至肿瘤上或其邻近环境中以便将肿瘤细胞置于所述标记产物发射的辐射中。
本发明化合物的用途还包括放射治疗的步骤，其中细胞接触具有电离性辐射效应的化合物，所述电离性辐射包括，例如，γ-射线、β-射线、X-射线或α粒子，它们可通过外源物施用，如X-射线或γ-射线，或者通过直接给上述患者使用放射性核素施用，例如下列文献中所述：癌症放疗原理，癌症学原理与实践：(Principles of Radiation Therapy in Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita，V.T.等编，第4版，J.B.Lippincott Co.Philadelphia)，1993，15，248-275。
这些化合物还可与其它本领域技术人员熟知的抗癌活性成分结合给药。
按照上述生物化学和药学研究，下列化合物或其药用盐或溶剂化物显示了最好的活性：
N-苄基-N-甲基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]胺
1-(3-硝基-4-环己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-2-醇
反式-3-[3-(3-硝基-4-环己基苯基)烯丙基]-4-苯基哌啶
1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]-4-苯基哌啶
1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶
1-[3-(4-环己基苯基)丙基]-4-苯基哌啶
顺式-3-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷
3-[3-(3-氯-4-环己基苯基]丙基]-3-氮杂螺[5，5]十一烷
顺式-N-金刚烷-1-基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
4-苄基-1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]哌啶
1-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-1-醇
N-环己基-N-乙基[3-(4-环己基苯基)丙基]胺
顺式-N-乙基-N-苯基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
N-苄基-N-甲基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]胺
N-苯乙基-N-甲基-1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]胺
顺式-N-环己基-N-乙基-[3-(4-环己基苯基)烯丙基]胺
N-环己基-N-乙基-[3-(3，5-二氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
反式-N，N-二己基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
顺式-N-环己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
反式-N-环己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
N-环己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]胺
1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]氮杂庚环
反式-N，N-二环己基-3-[(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
N-环己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]胺
1-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(环己基乙基氨基)丙-1-酮
1-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(环己基乙基氨基)丙-1-醇
反式-N，N-二乙基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺
4-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]吗啉
4-[3-氯己基苯基)丁-2-烯基]吗啉
4-[4-(3-氯-4-环己基苯基)丁基]吗啉
可从其受体置换3H-SR31747的这些化合物可用于治疗引起肿瘤细胞增殖的任何病理过程。该细胞增殖可以是激素敏感的或激素不敏感的。
更精确地讲，这些化合物的临床应用可包括细胞增殖导致的疾病，特别是成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病及结肠、结肠直肠、上皮、肝、肺、乳腺、卵巢、胰腺或前列腺肿瘤。
为此目的，能从受体上置换3H-SR31747的化合物，特别是式(I)至(VIII)化合物及其药用盐，可用于制备口服、非肠道、舌下、透皮或局部药物组合物。这些药物组合物含有至少一种与药用惰性载体结合的上述产物。
更具体地讲，按照本发明的另一方面，本发明涉及含式(VIII)化合物或其一种药用盐作为活性成分的药物组合物。
酸，不论有机酸或无机酸，可用于与式(VIII)的胺形成酸加成盐，该酸无毒且是可药用的，特别是硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、双羟萘酸、乙烷二磺酸、甲磺酸、琥珀酸、环己基磺酸、富马酸、马来酸及苯甲酸。
为了口服或舌下给药，可特别使用简单片剂或糖包衣片剂、明胶胶囊、可具有延迟释放作用的颗粒剂、滴剂或脂质体。为了静脉内、皮下或肌肉内给药，使用灭菌或可灭菌的溶液，特别是静脉输液，而同时可制备常规的帖剂用于透皮给药。为了局部使用，使用霜剂或洗剂涂在皮肤上。
本发明的药物组合物可按照药学技术领域熟知的常规方法制备。
可将活性成分掺混进在这些药物组合物中常规使用的赋形剂中，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、水性或非水性载体、源自动物或植物的脂肪物质、石蜡衍生物、二元醇、多种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可有利地含有式(VIII)的化合物或其一种药用酸加成盐，它们与一种或多种用于相同治疗适应症的其它药物结合。
按照本发明的方法，每天使用的活性成分的量依赖于治疗指征的特性、要治疗疾病的严重程度及患者的体重以及给药途径。对于系统给药，对人的总剂量一般为每天1至100mg，例如2至50mg而3至40mg每天是更合适的。
系统给药的单位剂量形式一般含3至50mg(即3、5、10、20、30、40及50mg的产品)。这些单位剂量一般每天使用一次或多次，优选每天一至三次。
对于局部给药，药物组合物一般含有0.0001至10％的活性成分并优选0.01至5％。
下面的实施例举例说明本发明而不是对其进行限制。在这些实施例中，Y表示“收率”而m.p.表示“熔点”，该熔点在Koffler加热块上测定。
用于制备顺式化合物的乙炔衍生物的制备
制备例1：缩氨基脲衍生物
将73.6g(0.66mol)氨基脲盐酸盐和54.2g(0.66mol)醋酸钠溶解于600ml蒸馏水中，再将此混合物剧烈搅拌，并在室温快速加入溶解于600ml乙醇中的142.1g(0.6mol)3-氯-4-环己基苯乙酮。
再将此反应混合物在50℃加热2小时并室温搅拌过夜，然后滤出得到的结晶，用水、丙酮和乙醚洗涤，干燥并真空浓缩得到169.5g白色结晶，收率为96％。
制备例2：2-氯-1-环己基-4-乙炔基苯
此制备按照I.Lalezari等，Angew.Chem.Internat.Ed.，1970，9，464的方法进行。
先将26g(0.234mol)研细的氧化硒和58.7g(0.2mol)制备1得到的缩氨基脲在400ml冰醋酸中的混悬液在60℃油浴中加热1小时，再在80℃加热2小时，形成中间体亚硒酸基二氮杂茂。然后将油浴温度升至150℃并将此反应混合物加热3.5小时至亚硒酸基二氮杂茂彻底分解且氮气的释放停止。真空蒸除乙酸并在600ml乙醚中连续吸收此残余物、过滤、用水洗涤4次、用5％氢氧化钠水溶液洗涤1次、再用水洗涤两次、用硫酸钠干燥并随后真空蒸发。将此油状残余物在10-2mm汞柱、85-100℃温度下蒸馏得到24.8g无色油状物。
通过Mannich反应制备酮衍生物以获得反式化合物的羟基化前体
制备例3：1-(3-硝基-4-环己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙酮
将12.3g 3-硝基-4-环己基苯乙酮、9.85g 4-苯基哌啶、7.5g多聚甲醛和1.5ml浓盐酸溶解于100ml 1，2-二甲氧基乙烷中，并将此反应混合物搅拌下加热回流6小时。然后将此反应混合物室温下放置过夜，此后过滤分离出沉淀并用乙酸乙酯、乙醚连续洗涤得到17g标题化合物。
实施例1
3-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
将4.85g(0.022mol)制备2中得到的化合物和0.5g氯化铜溶解于25ml1，2-二甲氧基乙烷中。然后滴加2.7g 35％甲醛和3.74g 3-氮杂螺[5.5]十一烷在20ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。加毕，将此反应混合物在70℃加热30分钟，真空除去溶剂，然后连续进行如下处理：用乙醚回收、用5％氢氧化钠水溶液洗涤、用氯化钠饱和溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在乙酸乙酯中结晶此盐酸盐得到7.6g标题产物；m.p.＝241℃。
实施例2
顺-3-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
用10％氢氧化钠溶液将3g上述实施例1中得到的乙炔基化合物的盐酸盐中和。将用乙醚萃取后得到的油状物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。这样得到的残余物在100ml乙酸乙酯中回收，加入5ml甲醇，然后加入0.2g Pd/BaSO4并将此反应混合物室温和常压下氢化。通过二氧化硅过滤除去催化剂，真空将此滤液浓缩并将此残余的油状物在硅胶柱上进行色谱分离，洗脱液：98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇。将纯的馏份浓缩得到该盐酸盐，将其由乙酸乙酯中结晶；收率：44％；m.p.＝238℃。
实施例3和4
按照实施例1所述操作，通过4-环己基-3，5-二-氯-1-乙炔基苯分别与4-苯基哌啶及环己基乙胺在甲醛存在下反应，分别得到如下化合物：
4-苯基-1-[3-(3，5-二氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]哌啶盐酸盐，m.p.＝250℃(实施例3)；
N-环己基-N-乙基-3-(3，5-二氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例4)。
实施例5至10
按照实施例1所述操作，通过3-氯-4-环己基-1-乙炔基苯分别与乙基苯胺、1-金刚烷基乙胺、苄基甲胺、(2-苯乙基)甲胺、4-苄基哌啶及4-羟基-4-苯基哌啶在甲醛存在下反应，分别得到如下化合物：
N-乙基-N-苯基-3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例5)；
N-(1-金刚烷基)-N-乙基-3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例6)；
N-苄基-N-甲基-3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例7)；
N-甲基-N-(2-苯乙基)-3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例8)；
4-苄基-1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]哌啶盐酸盐(实施例9)；及
4-羟基-4-苯基-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙-2-炔基]哌啶盐酸盐(实施例10)。
实施例11和12
按照实施例1所述操作，通过4-环己基-1-乙炔基苯分别与环己基乙基胺及4-苯基哌啶在甲醛存在下反应，分别得到如下化合物：
N-环己基-N-乙基-3-(4-环己基苯基)丙-2-炔基胺盐酸盐；4-苯基-1-[3-(4-环己基苯基)丙-2-炔基]哌啶盐酸盐(实施例12)。
实施例13-16
按照实施例2所述操作，通过将实施例4至6和11的乙炔基衍生物氢化得到表I中顺式丙烯基胺。
表I：顺式化合物
实施例17
1-(3-硝基-4-环己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙醇
将13.8g制备例3中得到的酮悬浮于300ml甲醇中。将此混合物冷却至-10℃，然后加入8.42g硼氢化钠并将此反应混合物在-10℃放置10分钟，然后将温度升至室温。过滤分离出形成的沉淀并用甲醇洗涤得到9.5g标题化合物；m.p.＝148-150℃。
实施例18
反式-1-[3-[3-(3-硝基-4-环己基苯基)烯丙基]]-4-苯基哌啶盐酸盐
将实施例17中制备的醇10.6g和10.4g对甲苯磺酸溶解于300ml二甲苯中并在搅拌下将此反应混合物加热回流6小时，用Dean Stark仪收集形成的水。真空蒸除溶剂并连续进行如下处理：在乙酸乙酯中回收、用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥并真空浓缩至溶剂为50ml，然后向其中通入氯化氢气体。将此混合物真空浓缩并用乙醚清洗沉淀得到8g标题盐酸盐；m.p.＝225-233℃。
实施例19
3-(N-乙基-N-苯基)氨基-1-(3-氯-4-环己基)苯基丙醇盐酸盐
a)按照制备例3所述操作，以3-氯-4-环己基苯乙酮开始，通过与苯基乙基胺反应得到1-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(N-乙基-N-苯基氨基)丙酮。
b)按照实施例17所述处理，通过将步骤(a)中得到的酮用硼氢化钠还原，得到标题产物的盐酸盐形式；m.p.＝219℃。
实施例20
3-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]-3-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐
用10％氢氧化钠溶液将3g上述实施例1中得到的乙炔基化合物的盐酸盐中和。将用乙醚萃取后得到的油状物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。这样得到的油状残余物在100ml乙酸乙酯中回收，加入5ml甲醇，然后加入0.2g Pd/BaSO4并将此反应混合物室温和常压下氢化。通过硅藻土板过滤除去催化剂，真空将此滤液浓缩。将获得的残余物在50ml 2N盐酸的存在下在最少量的甲醇中回收，然后进行如下连续处理：用二氯甲烷萃取、用2N盐酸溶液洗涤、用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥并真空浓缩得到2g标题盐酸盐；m.p.＝266℃。
实施例21至26
按照实施例20所述操作，通过将实施例11、7、8、9、12和10中制备乙炔基衍生物分别氢化，分别得到表II中相应的饱和衍生物。
表II
实施例27
1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)丙基]-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐
将1g实施例26的化合物和0.51g对甲苯磺酸溶解于25ml二甲苯中。将此反应混合物加热回流2小时然后真空浓缩。用10％氢氧化钠溶液回收此残余物，然后连续用二氯甲烷萃取、用水洗涤、用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥并真空浓缩得到0.7g标题盐酸盐；m.p.＝210℃。
实施例28
a)4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-羟基丁酸
将20g 4-(3-氯-4-环己基苯基)-4-氧代-丁酸溶解于100ml四氢呋喃中，加入8.6ml氢氧化钠水溶液和100ml甲醇。将此反应混合物冷却至0-5℃并随后加入3.8g硼氢化钠并将此混合物室温放置过夜。
将此反应混合物倒入8l水中并随后加入85ml浓盐酸得到标题羟基衍生物。
b)5-(3-氯-4-环己基苯基)二氢呋喃-2-酮
将(a)中得到的混合物溶解于300ml甲苯中并在Dean-Stark仪的存在下将此反应混合物加热回流以除去水。然后真空浓缩溶剂得到标题的内酯；m＝16g；m.p.＝60℃。
c)4-氯-4-(3-氯-4-环己基苯基)丁酸甲酯
将(b)中得到的2.78g内酯溶解于30ml苯中，然后滴加2.2ml亚硫酰氯并将此反应混合物加热回流3小时。然后将此反应混合物加入氯化氢气体在甲醇中的冷溶液中，将此混合物室温搅拌过夜并真空浓缩得到3.5g标题氯代衍生物。
d)2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酸
将3g(c)中得到的酯溶解于10ml叔丁醇中，然后加入1.5g叔丁醇钾并将此混合物加热回流4小时。冷却后，加入50ml水并用乙醚萃取此混合物。浓缩溶剂后，通过将此残余物溶于存在0.8g氢氧化钾的20ml乙醇和10ml水中进行皂化，并将此反应混合物加热回流2小时。此溶液冷却后，加入水，并加入6N盐酸将此混合物酸化并用乙醚萃取，干燥并真空浓缩得到1.4g标题酸。
实施例29至32
a)按照实施例28(a)所述处理，以4-(4-环己基苯基)-4-氧代丁酸、4-(4-环己基-3，5-二氯苯基)-4-氧代丁酸、4-(4-环己基-3-氟苯基)-4-氧代丁酸和4-(4-环己基-3-硝基苯基)-4-氧代丁酸分别开始，通过用硼氢化钠还原得到如下化合物：
4-(4-环己基苯基)-4-羟基丁酸(实施例29a)；
4-(4-环己基-3，5-二氯苯基)-4-羟基丁酸(实施例30a)；
4-(4-环己基-3-氟苯基)-4-羟基丁酸(实施例31a)；及
4-(4-环己基-3-硝基苯基)-4-羟基丁酸(实施例32a)。
b)按照实施例28(b)所述处理，以上述实施例29a至32a中得到的羟基丁酸开始，通过在Dean-Stark仪的存在下在甲苯中加热回流得到如下化合物：
5-(4-环己基苯基)二氢呋喃-2-酮(实施例29b)；
5-(4-环己基-3，5-二氯苯基)二氢呋喃-2-酮(实施例30b)；
5-(4-环己基-3-氟苯基)二氢呋喃-2-酮(实施例31b)；
5-(4-环己基-3-硝基苯基)二氢呋喃-2-酮(实施例32b)。
c)按照实施例28(c)所述处理，通过将上述实施例29(b)至32(b)中得到的内酯与亚硫酰氯反应，然后用含氯化氢的甲醇处理，得到如下化合物：
4-氯-4-(4-环己基苯基)丁酸甲酯(实施例29c)；
4-氯-4-(4-环己基-3，5-二氯苯基)丁酸甲酯(实施例30c)；
4-氯-4-(4-环己基-3-氟苯基)丁酸甲酯(实施例31c)；
4-氯-4-(4-环己基-3-硝基苯基)丁酸甲酯(实施例32c)。
d)按照实施例28(d)所述处理，通过将上述实施例29(c)至32(c)中得到的酯在叔丁醇钾的存在下在叔丁醇中加热，得到如下化合物：
2-(4-环己基苯基)环丙基甲酸(实施例29d)；
2-(4-环己基-3，5-苯基)环丙基甲酸(实施例30d)；
2-(4-环己基-3-氟苯基)环丙基甲酸(实施例31d)；
2-(4-环己基-3-硝基苯基)环丙基甲酸(实施例32d)。
实施例33
a)2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰氯
将4g实施例28得到的酸和3.7ml亚硫酰氯溶解于50ml四氯化碳中。将此反应混合物加热回流3小时，然后真空浓缩得到5.9g标题酸的酰氯，为油状物形式。
b)N-环己基-N-乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺
将3g上述制备的甲酰氯溶解于50ml四氯化碳中，然后加入溶解于50ml四氯化碳中的2.9g环己基乙基胺，将此反应混合物室温搅拌20小时。然后用水洗涤此溶液至pH为中性，得到5.16g酰胺，为油状物形式。
实施例34至37
a)以实施例29(d)至32(d)中得到的环丙基甲酸开始，通过按照实施例33(a)所述与亚硫酰氯反应，得到如下化合物：
2-(4-环己基苯基)环丙基甲酰氯(实施例34a)；
2-(4-环己基-3，5-二氯苯基)环丙基甲酰氯(实施例35a)；
2-(4-环己基-3-氟苯基)环丙基甲酰氯(实施例36a)；及
2-(4-环己基-3-硝基苯基)环丙基甲酰氯(实施例37a)。
b)按照实施例33(b)所述处理，通过实施例上述34(a)至37(a)中得到的甲酰氯与环己基乙基胺反应，得到如下化合物：
N-环己基-N-乙基-2-(4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例34b)；
N-环己基-N-乙基-2-(4-环己基-3，5-二氯苯基)环丙基甲酰胺(实施例35b)；
N-环己基-N-乙基-2-(4-环己基-3-氟苯基)环丙基甲酰胺(实施例36b)；
N-环己基-N-乙基-2-(4-环己基-3-硝基苯基)环丙基甲酰胺(实施例37b)。
实施例38
[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲基]环己基乙基胺盐酸盐
将实施例33得到的酰胺5.1g溶解于50ml乙醚中，然后加入0.99g氢化锂铝在乙醚中的混悬液，并将此反应混合物室温搅拌3小时，然后倒入5％氢氧化钠水溶液中。用醚萃取此反应混合物并将有机相连续如下处理：倾析分离，用硫酸镁干燥并向溶液中通入氯化氢气体，得到3.54g标题盐酸盐；m.p.＝202℃。
实施例39
a)按照制备例3所述处理，以3-氯-4-环己基苯乙酮开始，通过与二正己基胺和甲醛反应，得到1-(3-氯-4-环己基苯基)-3-二己基氨基丙酮。
b)按照实施例17所述处理，通过用硼氢化钠将步骤(a)得到的酮还原，得到3-二己基氨基-1-(3-氯-4-环己基苯基)丙醇。
c)按照实施例18所述处理，通过将步骤(b)得到的醇脱氢化，得到N-反式-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]二己基胺；m.p.＝128℃。
实施例40至52
以实施例33(a)描述的2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰氯开始，通过其分别与二乙胺、二己基胺、(1-金刚烷基)乙基胺、乙基苯基胺、苄基甲基胺、甲基(2-苯乙基)胺、吗啉、哌啶、4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶、4-苯基哌啶、4-苄基哌啶、4-(2-苯乙基)哌啶、3-氮杂螺[5.5]十一烷反应，并按照实施例33(b)的方法处理，得到如下化合物：
N，N-二乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例40)；
N，N-二己基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例41)；
N-(1-金刚烷基)-N-乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例42)；
N-乙基-N-苯基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例43)；
N-苄基-N-甲基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例44)；
N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺(实施例45)；
4-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基吗啉(实施例46)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基哌啶(实施例47)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(实施例48)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基-4-苯基哌啶(实施例49)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基-4-苄基哌啶(实施例50)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基-4-(2-苯乙基)哌啶(实施例51)；
3-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]羰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷(实施例52)；
实施例53至65
按照实施例38所述处理，通过实施例40至52得到的酰胺还原得到如下化合物：
N，N-二乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例53)；
N，N-二己基-2-(3-氯4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例54)；
N-(1-金刚烷基)-N-乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例55)；
N-乙基-N-苯基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例56)；
N-苄基-N-甲基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例57)；
N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲胺(实施例58)；
4-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基吗啉(实施例59)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基哌啶(实施例60)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(实施例61)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基-4-苯基哌啶(实施例62)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基-4-苄基哌啶(实施例63)；
1-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基-4-(2-苯乙基)哌啶(实施例64)；
3-[2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基]甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷(实施例65)；
实施例66
N-环己基-N-乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺
a)将1.34g(12.3mmol)氯甲酸乙酯加入到3.4g(12.2mmol)2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酸和12.5g(12.3mmol)三乙胺的50ml二噁烷溶液中，冷却至-5℃。搅拌下将此内部温度保持20分钟，然后将此混合物的温度升至室温，滤出三乙胺盐酸盐，并得到2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酸和碳酸单乙酯的混合酸酐的溶液。
将1.56g环己基乙基胺的30ml四氢呋喃溶液加入到上述混合酸酐溶液中，并将此反应混合物室温搅拌8小时。用水洗涤此溶液、干燥并蒸除溶剂。于是得到N-环己基-N-乙基-2-(3-氯-4-环己基苯基)环丙基甲酰胺。
Claims (3)
1.顺-N-环己基-N-乙基[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备治疗由乳腺肿瘤或癌症细胞增殖导致的疾病的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其特征在于细胞增殖是激素敏感性的。
3.权利要求1的用途，其特征在于细胞增殖是激素非敏感性的。
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