[go: up one dir, main page]

CN1028105C - 四氢吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

四氢吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1028105C
CN1028105C CN90100873A CN90100873A CN1028105C CN 1028105 C CN1028105 C CN 1028105C CN 90100873 A CN90100873 A CN 90100873A CN 90100873 A CN90100873 A CN 90100873A CN 1028105 C CN1028105 C CN 1028105C
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiadiazoles
solution
compound
picoline
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN90100873A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1045104A (zh
Inventor
波·沙尔伯格
波里奔·赫尔伯格·奥里森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flawson Corp
Original Assignee
Flawson Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK82589A external-priority patent/DK82589A/da
Priority claimed from DK231589A external-priority patent/DK231589D0/da
Application filed by Flawson Corp filed Critical Flawson Corp
Publication of CN1045104A publication Critical patent/CN1045104A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1028105C publication Critical patent/CN1028105C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗活性的哌啶化合物，制备该化合物的方法和含该化合物的药用组合物。该新的化合物用于刺激哺乳动物的前脑或海马的识别功能，尤其是治疗早老性痴呆、剧烈疼痛疾病和青光眼。

Description

由于西方世界健康状况的普遍改善，老年病现在比过去更常见，将来很可能更为常见。
老年症状之一是识别功能衰退，这种症状在称为早老性痴呆的病理生理疾病方面尤为明显，这种疾病与下橄榄核（无名质的一部分）中毒蕈碱胆碱能神经元高达90%的退化有关，且很可能是由这种退化引起的。这些神经元触至额叶前部的皮质和海马且对前脑以及海马的识别功能即学习、联想、思考和辨别能力具有一般的刺激作用。
虽然胆碱能神经元退化，但突触后毒蕈碱受体仍存在于前脑和海马中，这是早老性痴呆的一个特点。因此，毒蕈碱胆碱能激动剂可用于治疗早老性痴呆并改善老年人的识别功能。
众年周知，槟榔碱（1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯）是这样一种胆碱能激动剂（见式A），
Figure 901008737_IMG3
但是，槟榔碱具有很短的生物半寿期且在中央和外周毒蕈碱作用之间有小的区别。另外，槟榔碱是具有相当毒性的化合物。3-乙酸基-奎宁环（见式B）是一种毒蕈碱激动剂，这也是已知的。
Figure 901008737_IMG4
但是，该化合物的缺点与槟榔碱所述的缺点相同。
因此，本发明的任务是提供具有不同结构和不同活性水平的新的毒蕈碱胆碱能化合物。
本发明的新化合物是通式Ⅰ的化合物和其与药用酸形成的盐，
Figure 901008737_IMG5
式中Z为氧或硫，R为H、C1-3烷基、C3-4环烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，R1为C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、C3-7环烷基、C4-8环烷基烷基、苯氧基、苄氧基、吗啉代、C1-6烷基取代的派啶子基、卤素、氨基、C1-6酰氨基、C1-5烷氨基、C1-15二烷氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4、和R5各为C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基。
上述化合物的盐的例子包括无机和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药用无机酸和有机酸的加成盐。
本发明还包括对合适的吡啶化合物进行烷基化和还原以制备通式Ⅰ的化合物的方法。另外本发明还进一步包括含通式Ⅰ的化合物的药用组合物以及用这些化合物治疗早老性疾呆的方法。
本发明的化合物也是有效的止痛剂，因此可用于治疗剧烈疼痛的疾病。
再者，本发明的化合物可有效地治疗青光眼。
本发明包括制备具有通式Ⅰ的3-（1，2，5-噁二唑-3-基）或3-（1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢吡啶化合物的方法，
Figure 901008737_IMG6
该方法包括用烷基卤对式Ⅱ的化合物进行烷基化，
然后用含氢负离子的化合物对由此生成的化合物进行还原，从而生成上述通式Ⅰ的化合物或其与药用酸形成的盐
式中Z为氧或硫，R为H、C1-3烷基、C3-4环烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，R1为C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基、C3-7环烷基、C4-8环烷基烷基、苯氧基、苄氧基、吗啉代、C1-6烷基取代的派啶子基、卤素、氨基、C1-6酰氨基、C1-5烷基氨基、C1-15二烷基氨基、C1-15烷氧基氨基、S-R2或O-R2，其中R2为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基、R3-O-R4、R3-NH-R4、R3-S-R4、R3-O-R4-O-R5，其中R3、R4、和R5各为C1-15烷基、C2-15链烯基、C2-15炔基。
已知下面所示的所有结构对毒蕈碱受体具亲和力，但仅有3-烷基-1，2，4-噁二唑-5-基化合物（Ⅲ和Ⅶ）和3-烷基-1，2，4-噻二唑-5-基化合物（Ⅳ和Ⅷ）是激动剂，5-烷基-1，2，4-噁二唑-3-基化合物对（Ⅴ和Ⅸ）和5-烷基-1，2，4-噻二唑-3-基化合物（Ⅵ和Ⅹ）是拮抗剂
Figure 901008737_IMG9
（式中R为C1-2烷基）
与毒蕈碱受体具有亲和力的所有列出的杂环的共同特点在于取代基（R）总是处于环胺的β-位：
Figure 901008737_IMG11
X＝C    or    N
Z＝O    or    S
Ⅺ和Ⅻ的区别在于杂环上的电子分布。换句话说，Ⅺ中的双键与Ⅻ相比位于取代基的另一相应位置上。
不受任何理论和基理的约束，人们认为，这可能就是为什么具有结构Ⅺ的化合物是毒蕈碱激动剂，而具有结构Ⅻ的化合物是毒蕈碱拮抗剂的原因。
正如本文所公开的和要求保护的活性化合物一样，取代基在环胺的α位的杂环化合物是极为有效的酯等排物，这十分令人惊奇。以前人们并不知道α取代的杂环化合物是酯等排物。
例如，已发现3-（3-取代基-1，2，5-噻二唑-4-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（ⅩⅢ）是很有效的毒蕈碱激动剂，该激动剂的M1-选择性比β-位具有取代基的激动剂更好。
Figure 901008737_IMG12
再者，并不是所有α取代的杂环化合物都是酯等排物。人们认为，与取代基（R）有关的双键的位置是很重要的。如果静电性质不同于结构ⅩⅢ所指出的，则毒蕈碱激动剂活性剧烈降低。通式ⅩⅣ的化合物或者是拮抗剂或者无活性。
Figure 901008737_IMG13
X＝C    or    N
Z＝O    or    S
因此，通式ⅩⅤ的杂环化合物在结构上和生物活性上不同于结构Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅣ的化合物。
Figure 901008737_IMG14
    X＝C    or    N
Z＝O    or    S
化合物ⅩⅢ比结构Ⅲ至Ⅹ更适合于毒蕈碱受体的情形可在以下事实中反映出来，即在不丧失亲和力和激动活性的情况下取代基（R）可更大且具有更大的亲脂性。事实上，正是C4-8烷氧基具有最好的M1选择性。
测定本发明（式Ⅰ）化合物阻止3H-Oxotremorine-M（3H-Oxo）的专业性结合 可显示出其药理性。
3H-Oxo在CNS中标出毒蕈碱受体（优选是受体的激动范围）。3H-Oxo可标出3个不同的位置，这3个位置的亲和力分别为1.0，20和3000nM。采用现有试验条件，只能确定高等和中等亲和力位置。化合物在3H-Oxo结合方面的抑制效果反映了对毒蕈碱乙酰胆碱受体的亲和力。
除另有说明而外，所有制剂均在0-4℃配制成用Ultra-Turrax均化器将从雄性Wistar鼠（150-250g）身上取下的新鲜皮（0.1-1g）在10ml的20mM Hepes pH：7.4均化5-10秒钟。均化器用10ml缓冲液冲洗并将组合起来的悬浮液以40，000xg离心分离15分钟。用缓冲液冲洗丸片3次。每一步都同前一样将丸片均化在210ml缓冲液中并以40，000xg离心分离10分钟。最终的丸片均化在20mM Hepes pH：7.4中（100ml/g原始组织）并用来进行结合试验。向0.5ml等分试样中加入25ml试验液，然后与25ul H-Oxotremorine（1.0nM，最终浓度）混合并于25℃培育30分钟。用Arecoline（1ug/ml，最终浓度）作为试验物质测定非专业性结合3次。培育后向试样中加入5ml冰冷却缓冲液，然后在吸滤下直接倒在Whatman CF/C玻璃纤维过滤器上并立即用5ml冰冷却缓冲液冲洗2次。滤片上放射活性量是用常规的液体闪烁计数法确定的。专业性结合等于总结合量减去非专业性结合量。试验物质以2.2mg/ml的浓度溶于10ml水中（必要时在蒸发浴上加热不超过5分钟）。在计算IC50之前必须达到25-75%的专业性结合抑制率。
试验值以IC50给出1试验物质50%抑制3H-Oxo专业性结合的浓度（ng/ml）]。
IC50＝（应用试验物质浓度）× 1/([（Co/Cx）-1]) ng/ml
其中Co为对比试验的专业性结合量，而Cx为本发明测试试验的专业性结合量。（计算过程中假设为正常质量作用动力学）
本发明某些化合物的试验结果见于下表1。
表1
化合物号    体外抑制作用（OXO结合）
（ng/ml）
1    1.5
2    0.4
3    0.2
4    0.5
5    3.5
6    1.9
7    1.7
8    1.9
9    3.6
10    2.3
11    0.9
12    0.3
13    0.3
14    0.4
15    0.6
16    3.3
17    19.0
18    3.6
19    92
20    5.9
21    2.4
22    0.4
23    0.3
24    0.4
25    12
26    0.4
27    0.8
28    1.3
29    0.6
30    0.4
31    0.7
32    1.4
33    1.0
34    1.0
35    0.6
36    0.3
37    6.3
38    7.4
39    4.1
40    3.7
41    1.3
42    7.0
43    4.0
44    14
45    115
46    18
47    0.3
48    0.6
49    0.7
50    300
51    300
52    65
53    1.2
54    20
55    8
56    2.1
57    -
58    50
59    -
60    164
61    50
62    32
63    25
64    58
65    0.6
66    1.8
67    1.6
本发明化合物，必要时可以其药用酸加成盐的形式与常见辅药，载体或稀释剂一起制成药剂及其单位剂型，其形式有固体，如片剂或胶囊剂，或液体，如溶液，悬浮液，乳液，酏剂或含有上述液体的胶囊，均可口服，直肠用药时可制成栓剂;或制成肠胃外（包括皮下）无菌注射液。这些药物组合物及其单位剂型可以常规比例含有常见成分，可加或不加其它活性化合物或活性成分，并且这些单位剂型可含毒蕈碱胆碱能有效激动量的活性成分，这与用药时的要求日用量相当。因此，对于片剂，典型的单位剂型中每片含10mg活性成分，或范围更宽一点，每片含1-100mg活性成分比较合适。
因引，本发明化合物适用于制成口服或肠胃外用药物制剂，可按常规盖仑调剂法用于哺乳动物，包括人类。
常见赋形剂为药用无机或有机载体物质，适用于肠胃外或肠内使用，这些物质不会与活性成分发生有害反应。
这些载体例子可举出水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟乙氧基化蓖麻油，明胶，乳糖，淀粉酶，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸单苷和二苷，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
这种药物制剂可消毒并在必要时与助剂，乳化剂，影响渗迤压的盐，缓冲液和/或色素等混合，这些物质应不与活性化合物发生有害反应。
对于肠胃外用药来说，特别合适的是制成注射液或悬浮液，优选是将活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中制成的水溶液。
适宜的单位剂型为安瓿。
特别适用于口服的剂型为片剂，糖衣丸，或有滑石和/或碳水化合物或粘结剂等的胶囊，载体优选为乳糖和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在采用增甜载体时，可用糖浆或酏剂等。
一般来说，本发明化合物以每单位剂型于药用载体中含1-100mg的量服用。
本发明化合物作为药用于病体，如人时，用量为1-100mg/天，优选为10-70mg/天。
能用常规成片法制成的常规片剂含：
活性化合物    5.0mg
Lactosum    67.8mg    Ph.Eur
Avicel 31.5mg
Amberlite 1.0
Magnesii    stearas    2.5mg    Ph.Eur
由于本发明化合物具有很高的毒蕈碱胆碱能受体激动活性，所以以有效刺激前脑和海马的识别功能的剂量用药时，对治疗涉及哺乳动物大脑识别功能衰退的病症就极其有效。本发明化合物重要的激动活性包括抗病理生理疾病，早老性痴呆及抗脑功能正常退化均有活性。
因此可将本发明化合物给于需要刺激前脑和海马的识别功能的病体，如活体动物，包括人类，必要时可给于其药用酸加成盐（如氢溴化物，盐酸盐，或硫酸盐，但无论如何应以普通或常见方式制取，如游离碱在溶液中与酸一起蒸发至干），一般来说还共同或同时采用药用载体或稀释剂，尤其是可优先制成其药用组合物，给药形式为口服，直肠内，肠胃外（包括皮下）给药，用量为刺激前脑和海马区的有效量，并且无论如何要达到因其毒蕈碱胆碱能受体激动活性而改善哺乳动物识别功能的 量。
本发明化合物还是有用的止痛剂，因此可用来治疗严重疼痛疾病。
另外，本发明化合物还可用于治疗青光眼。
适宜的用量范围为1-100mg，10-100mg，特别是30-70mg/天，这常取决于实际服药形式，服用剂型，直接给药指示，涉及病体及其体重，以及就诊医生或兽医的倾向和经验。
以下实施例详述本发明化合物制法。
实施例1
A.3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向单氯化硫（2.4ml，30mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（5ml）溶液中缓慢加入α-氨基-α-（3-吡啶基）乙腈（Archive der Pharmazie 289 （4）（1956））（1.70g，10mmol）。反应混合物在室温下搅拌18小时。加水（20ml）后用乙醚萃取水相并除去乙醚相。将50%氢氧化钾溶液加入水相直至ph＞9。水相再用乙醚萃取几次并将醚相干燥和蒸发。残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1））提纯。收集到题示化合物880mg，收率45%，M+：197。
B.3-（4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-吡啶
向钠（460mg，20mmol）的甲醇（10ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶（750mg，3.8mmol）.，混合物于50℃搅拌1小时并蒸发。残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。有机相结合起来后干燥并蒸发而得题示化合物，再用石油醚重结晶，得到630mg，收率86%。
C.碘化3-（4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基-吡啶鎓
甲基碘（0.37ml，6mmol）和3-（4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（500mg，2.5mmol）在丙酮（10ml）中的混合物室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得，产量：1.0g（100%）。
D.1，2，5，6-四氢-3-（4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（460mg，12mmol）加入碘化3-（4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.0g，3mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中并将反应混合物于室温下搅拌1小时。蒸发后将残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。蒸发干燥的有机相后用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯残余物。题示化合物以草酸盐形式从丙酮中结晶出来。产量：390mg。（M.P.150℃;M+：211;化合物1）。
实施例2
A.3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（440mg，17mmol）的乙醇（10ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（540mg，3.3mmol）。在40℃搅拌混合物10小时并蒸发。将残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥并蒸发，得到520mg（76%）题示化合物。
B.碘化3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基-吡啶鎓
将甲基碘（0.3ml，5mmol）和3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（520mg，2.5mmol）在丙酮（10ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.72g（83%）
C.3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（300mg，8mmol）加入碘化3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.72g，2mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在室温下搅拌小时。蒸发后将残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式从丙酮中结晶出来，并用甲醇重结晶而得190mg。（M.P.137℃;M+：225;化合物2）。
实施例3
A.3-（4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（440mg，17mmol）的1-丙醇（10ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（650mg，3.3mmol）。在50℃搅拌混合物2小时并蒸发。残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，蒸发，得到700mg（96%）题示化合物。
B.碘化3-（4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3- 基）-1-甲基吡啶鎓。
将甲基碘（0.37ml，6mmol）和3-（4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（700mg，3.1mmol）在丙酮（10ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集，得到0.98g（88%）。
C.1，2，5，6-四氢-1-甲基-3-（4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶草酸盐
将硼氢化钠（380mg，10mmol）加入碘化3-（4-丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶（980mg，2.7mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶而得440mg。（M.P.148℃;M+：239;化合物3）。
实施例4
A.3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（290mg，12.5mmol）的正丁醇（10ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）混合物在25℃下搅拌18小时并蒸发。将残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，蒸发，得到580mg（100%）题示化合物。
B.碘化3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.3ml，5mmol）和3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（580mg，2.5mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.60g（64%）。
C.3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-甲氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（240mg，6.4mmol）加入碘化3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.60g，1.6mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶而得280mg。（M.P.158℃;M+：253;化合物4）。
实施例5
A.3-（4-异丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（290mg，12.5mmol）的异丙醇（10ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。在25℃搅拌混合物18小时并蒸发。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机相，蒸发，得到540mg（98%）题示化合物。
B.碘化3-（4-异丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.3ml，5mmol）和3-（4-异丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（540mg，2.4mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.68g（77%）。
C.1，2，5，6-四氢-3（4-异丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（280mg，7.2mmol）加入碘化3-（4-异丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（650mg，1.8mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮生结晶而得280mg。（M.P.164℃;M+：239;化合物5）。
实施例6
A.3-（4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（230mg，10mmol）的1-戊醇（20ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。在50℃搅拌混合物3小时并蒸发。残余物于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，蒸发，而得到所需化合物。
B.碘化3-（4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.3ml，5mmol）和3-（4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（620mg，2.5mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅 拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集到0.81g（84%）。
C.1，2，5，6-四氢-1-甲基-3-（4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶草酸盐
将硼氢化钠（300mg，8mmol）加入碘化3-（4-戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.81g，2mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后将残余物溶于水并用乙醚萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶并用甲醇重结晶而得220mg。（M.p.150℃;M+：267;化合物6）。
实施例7
A.3-（4异丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（230mg，10mmol）的异丁醇（10）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。混合物在50℃搅拌3小时并蒸发。残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，蒸发，得到所需化合物。
B.碘化3-（4-异丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.6ml，10mmol）和3-（4-异丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（588mg，2.5mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.88g（87%）。
C.1，2，5，6-四氢-3-（4-异丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（160mg，4.3mmol）加入碘化3-（4-异丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.82g，2.2mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后残余物溶于水平用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶而得400mg。（M.p.135℃;M+：253;化合物7）。
实施例8
A.3-（4-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（230mg，10mmol）的异丙醇（20ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。混合物在50℃搅拌2小时并蒸发。残余物溶于水并用乙醚萃取。干燥合并的有机相，蒸发，得到所需化合物。
B.碘化3-（4-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶
将甲基碘（0.5ml，10mmol）和3-（4-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（622mg，2.5mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.78g（81%）。
C.1，2，5，6-四氢-3-（4-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（150mg，4mmol）加入碘化3-（4-异戊氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（780mg，2mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在0℃搅拌1小时。蒸发后残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶而得350mg。（M.p.152℃;M+：267;化合物8）。
实施例9
A.3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（230mg，10mmol）的1-己醇（15ml）溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。混合物在50℃搅拌2小时并蒸发。残余物溶于水并用乙醚萃取。干燥合并的有机相并蒸发，得到所需化合物。
B.碘化3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.5ml，7.5mmol）和3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（658mg，2.5mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。题示化合物从溶液中沉淀出来并过滤收集而得0.81g（80%）。
C.3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（230mg，6mmol）加入碘化3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶 鎓（810mg，2mmol）的乙醇（99.9%，20ml）溶液之中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发后将剩余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相后，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））提纯。题示化合物以草酸盐形式用丙酮结晶而得350mg。（M.p.148℃;M+：281;化合物9）。
实施例10
A.3-（4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往钠（490mg，2.5mmol）和苄醇（15ml）的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）。混合物于50℃搅拌2小时并蒸发。残余物溶于水中并用乙醚萃取。干燥和蒸发合并的有机相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.5ml，7.5mmol）、3-（4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（673mg，2.5mmol）和丙酮（5ml）构成的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出并用过滤法收集，产量为0.75g（73%）。
C.3-（4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（230mg，6mmol）加到碘化3-（4-苄氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（750mg，1.8mmol）和乙醇（99.9%，20ml）的溶液中，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。标题化合物用丙酮以草酸盐的形式结晶出，产量为340mg。（M.p.149℃;M+：287;化合物10）。
实施例11
A.3-（4-（3-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往3-丁烯-1-醇（540mg，7.5mmol）氢化钠（180mg，7.5mmol）和无水四氢呋喃构成的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）溶于无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚基萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到650mg标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）、3-（4-（3-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（583mg，2.5mmol）和丙酮（5ml）构成的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，用过滤法收集，产量为890mg（96%）。
C.3-（4-（3-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（210mg，5.5mmol）加到碘化3-（4-（3-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.03g，2.8mmol）溶于乙醇（99.9%，20ml）的溶液中，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。蒸发之后，将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。标题化合物用丙酮以草酸盐的形式结晶出，产量为380mg。（M.p.141℃;M+：251;化合物11）。
实施例12
A.3-（4-2-丁炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往2-丁炔-1-醇（530mg，7.5mmol）、氢化钠（180mg，7.5mmol）和无水四氢呋喃构成的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）溶于无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌2小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-丁炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）、3-（4-（2-丁炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（578mg，2.5mmol）和丙酮（5ml）构成的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，用过滤法收集，产量为0.88g（95%）。
C.3-（4-（2-丁炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（180mg，4.7mmol）加到碘化3-（4-（2-丁炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.88g，2.35mmol）溶于乙醇（99.9%，20ml）的溶液中，并将反应混合物于 0℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，在甲醇中重结晶，产量为140mg（M.p.158℃;M+：249;化合物12）。
实施例13
A.3-（4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往炔丙醇（420mg，7.5mmol）、氢化钠（180mg，7.5mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）溶于无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌2小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到530mg（98%）的标题化合物。
B.碘化3-（4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.45ml，7.2mmol）、3-（4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（430mg，2.4mmol）和丙酮构成的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，用过滤法收集，产量为0.58g（67%）。
C.1，2，5，6-四氢-1-甲基-3-（4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶草酸盐
将硼氢化钠（230mg，6mmol）加到碘化3-（4-炔丙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.68g，1.9mmol）溶于乙醇（99.9%，20ml）的溶液中，并将反应混合物于0℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为200mg（M.p.155℃;M+：235;化合物13）。
实施例14
A.3-（4-环丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往环丙基甲醇（360mg，5mmol）、氢化钠（110mg，5mmol）和无水四氢呋喃构成的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）溶于无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌3小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到400mg（69%）的标题化合物。
B.碘化3-（4-环丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.25ml，4mmol）、3-（4-环丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（400mg，1.7mmol）和丙酮（5ml）的混合物于室温下搅拌36小时。标题化合物从溶液中析出，通过过滤收集，产量为0.41g（65%）。
C.3-（4-环丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（170mg，4.4mmol）加到碘化3-（4-环丙基甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（410mg，1.1mmol）溶于乙醇（99.9%，20ml）的溶液中，并将反应混合物于0℃下搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为130mg（M.p.153℃;M+：251;化合物14）。
实施例15
A.碘化3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（1.98g，10mmol）、甲基碘（4.25g，30mmol）和丙酮（10ml）的溶液于室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀物，得到3.40g（100%）标题化合物。
B.3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
在0℃下，将碘化3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.46g，4.3mmol）加到硼氢化钠（330mg，8.6mmol）于乙醇（20ml）中的悬浮液中。反应混合物搅拌1小时（于0℃）。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥之后，蒸发乙酸乙酯相，残余物用柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇（4∶1））。产量：880mg（95%）。用丙酮以草酸盐的形式结晶，得到标题化合物（M.p.124℃;M+：215和217;化合物16）。
C.1，2，5，6-四氢-3-（4-甲氧基乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶草酸盐
往钠（120mg，5mmol）和2-甲氧基乙醇（10ml）的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐（310mg，1mmol）。混合物于50℃搅拌18小时并蒸发。残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发合并的有机相。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为270mg（M.p.152.1;M+：253;化合物15）
D.3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐
在0℃下，往3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（670mg，3.1mmol）和1，2-二氯乙烷（20ml）的溶液中加氯甲酸-1-氯-甲酯（440mg，3.1mmol）和1，2-二氯乙烷的溶液。反应混合物加热到40℃，历时2小时并蒸发。残余物溶于甲醇中并加热回流1小时。冷却到室温后，用过滤法收集沉淀物，产量为320mg（41%）（M.p.224℃;M+：201和203;化合物17）。
E.3-（4-丁氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢吡啶草酸盐
往钠（150mg，6.5mmol）和1-丁醇（15ml）的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢吡啶盐酸盐（240mg，1mmol）。反应混合物于50℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发乙酸乙酯相，得到一种油状物（200mg）。用丙酮以草酸盐的形式结晶，得到标题化合物。产量：170mg（52%）（M.p.173-174℃;M+：239;化合物18）。
实施例16
A.碘化3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基吡啶鎓
将3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（1.13g，5.7mmol）、乙基碘（22.65g，17mmol）和丙酮的（15ml）溶液于40℃搅拌16小时。用过滤法收集沉淀物，得到标题化合物。产量：510mg（26%）。
B.3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶草酸盐
在0℃下，往硼氢化钠（170mg，4.5mmol）和乙醇（10ml）的悬沲液中加碘化3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基吡啶鎓（510mg，1.5mmol）。反应混合物于0℃搅拌1小时。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥之后，蒸发乙酸乙酯相，残余物用柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇（4∶1）），用丙酮以草酸盐的形式结晶，得到70mg标题化合物（M.p.143℃;M+：229和231;化合物19）。
实施例17
A.碘化3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基吡啶鎓
将3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶鎓（0.90g，4.3mmol）、乙基碘（2.03g，13mmol）和丙酮（4ml）构成的溶液于40℃搅拌16小时。用过滤法收集沉淀物，得到1.34g（86%）的标题化合物。
B.3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶草酸盐
在0℃下，往硼氢化钠（410mg，10.8mmol）和乙醇（10ml）的悬浮液中加碘化3-（4-乙氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-乙基吡啶鎓（1.32g，3.6mmol）。混合物于0℃搅拌1小时。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥后，蒸发乙酸乙酯相，残余物用柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯∶甲醇（4∶1）），草酸盐用丙酮结晶，得到0.49g标题化合物（M.p.120-122℃;M+：239;化合物20）。
实施例18
3-（4-庚氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
往钠（120mg，5mmol）和1-庚醇的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐（310mg，1mmol）。反应混合物于50℃搅拌18小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发乙酸乙酯相，得到一油状物。用丙酮以草酸盐的形式结晶，得到标题化合物。产量：270mg（70%）（M.p.152℃;M+：295;化合物21）。
实施例19
A.3-（4-（3-戊炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往3-戊炔-1-醇（750mg，9mmol）、氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃构成的溶液中 加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃构成的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-戊炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.6ml，9mmol）、3-（4-（3-戊炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3ml）和丙酮（10ml）构成的混合物于室温下搅拌18小时。从溶液中析出标题化合物，过滤收集之，产量为0.68g（59%）。
C.3-（4-（3-戊炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（150mg，4mmol）加到碘化3-（4-（3-戊炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.68g，1.7mmol）和乙醇（99.9%，15ml）的溶液中，并将反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为240mg（m.p.166-167;M+：263;化合物22）。
实施例20
A.3-（4-（4-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往4-戊烯-1-醇（640mg，7.5mmol）、氢化钠（260mg，7.5mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（490mg，2.5mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（4-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）、3-（4-（4-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（2.5mmol）和丙酮（10ml）的混合物于室温下搅拌18小时。从溶液中析出标题化合物，通过过滤收集之，产量为0.67g（69%）。
C.3-（4-（4-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（150mg，4mmol）加到碘化3-（4-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶（0.67g，1.7mmol）和乙醇（99.9%，15ml）的溶液中，将反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为150mg（M.p.141-142;M+：265;化合物23）。
实施例21
A.3-（4-（2-丙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往烯丙醇（650mg，9mmol）、氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-丙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.4ml，6mmol）、3-（4-（2-丙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）的混合物于室温下搅拌18小时。从溶液中析出标题化合物，过滤收集之，产量为0.96g（88%）。
C.3-（4-（2-丙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（210mg，5.5mmol）加到碘化3-（4-（2-丙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶（0.96g，2.6mmol）和乙醇（99.9%，25ml）的溶液中，并将反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为270mg（M.p.136-137;M+：237;化合物24）。
实施例22
A.3-（4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往钠（350mg，15mmol）和1-辛醇（10ml）的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）。混合物于50℃搅拌1小 时并蒸发。残余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。干燥和蒸发合并的有机相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-辛氧基）-1，2，5-噻唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、3-（4-辛氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，过滤收集之，产量为0.81g（62%）。
C.3-（4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（210mg，5.6mmol）加到碘化3-（4-辛氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶（0.81g，1.87mmol）和乙醇（99.9%，10ml）的溶液中，并将反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为330mg（M.p.144-145℃;M+：309;化合物25）。
实施例23
A.3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往3-己炔-1-醇（880mg，9mmol）、氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、3-（4-3-己炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，过滤收集之，得到0.85g（71%）。
C.3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（190mg，5mmol）加到碘化3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.85g，2.1mmol）和乙醇（99.9%，10ml）的溶液中，并将反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为350mg（M.p.174-175℃;M+：277;化合物26）。
实施例24
A.3-（4-（3-甲基-2-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往3-甲基-2-丁烯-1-醇（780mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌0.3小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-甲基-2-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、3-（4-（3-甲基-2-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（3ml）的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，过滤收集之，产量为0.92g（79%）。
C.3-（4-（3-甲基-2-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（220mg，6mmol）加到碘化3-（4-（3-甲基-2-丁烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.92g，2.3mmol）和乙醇（99.9%，15ml）的溶液中，并将反应混合物于-10℃搅拌0.5小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为380mg（M.p.150-151℃;M+：265;化合物27）。
实施例25
A.3-（4-（3-丁烯-2-氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基吡啶
往3-丁烯-2-醇（650mg，9mmol）、氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室 温下搅拌18小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-丁烯-2-氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、3-（4-（3-丁烯-2-氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（3ml）的混合物于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，过滤收集之，产量为0.73g（65%）。
C.3-（4-（3-丁烯-2-氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（190mg，5mmol）加到碘化3-（4-（3-丁烯基-2-氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.73g，1.9mmol）和乙醇（99.9%，15ml）的溶液中，反应混合物于-10℃搅拌0.5小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为270mg（M.p.134-135℃;M+：251;化合物28）。
实施例26
A.3-（4-（4-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往4-己烯-1-醇（900mg，9mmol）、氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（4-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、3-（4-（4-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）的溶液于室温下搅拌18小时。标题化合物从溶液中析出，过滤收集之，产量为0.54g（45%）。
C.3-（4-（4-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（150mg，4mmol）加到碘化3-（4-（4-己烯氢基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.54g，1.3mmol）和乙醇（99.9%，15ml）的溶液，反应混合物于-10℃搅拌0.5小时。蒸发之后，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱纯化（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮将标题化合物以草酸盐的形式结晶出，产量为190mg（M.p.151-152℃;M+：279;化合物29）。
实施例27
反式-3-（4（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
往反式-3-己烯-1-醇（900mg，9mmol）、氢化钠（310mg、9mmol）和无水四氢呋喃的溶液中加3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃的溶液。反应混合物于室温下搅拌1小时。加水并用乙醚萃取混合物。干燥和蒸发醚相，得到标题化合物。
B.碘化反式-3-（4-（4-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）、反式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）的混合物于室温下搅拌18小时。从溶液中析出标题化合物，过滤收集之，产量为0.90g（75%）。
C.反式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化反式-3-（4-（4-己烯氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.90g，2.2mmol）在乙醇（99.9%，15ml）中的溶液加入硼氢化钠（190mg，5mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发无水的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐420mg（M.p.163-164℃;M+：279;化合物30）。
实施例28
A.顺式-3-（4-（2-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向顺式-2-戊烯-1-醇（780mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）和无水四氢呋喃中的溶 液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化顺式-3-（4-（2-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）和顺式-3-（4-（2-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液中沉淀并用过滤收集得到标题化合物0.53g（46%）。
C.顺式-3-（4-（2-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化顺式-3-（4-（2-戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.53g，1.3mmol）和乙醇（99.9%，15ml）中的溶液加入硼氢化钠（150mg，4mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发无水有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1）），用丙酮结晶出标题化合物草酸盐210mg（M.p.143-144℃;M+：261;化合物31）。
实施例29
A.顺式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向顺式-2-己烯-1-醇（900mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）和无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，反应混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化顺式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）和顺式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（4ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经从溶液中沉淀并过滤收集得到标题化合物。
C.顺式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化顺式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.6g，1mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（150mg，4mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发无水有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐150mg（M.p.122-123℃;M+：279;化合物32）。
实施例30
A.3-（4-（5-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向5-己烯-1-醇（900mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（5-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）和3-（4-（5-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）和丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀并过滤回收标题化合物0.75g（62%）
C.3-（4-（5-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（5-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.75g，1.8mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（150mg，4mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐250g（M.p.137-138℃;M+：279;化合物32）。
实施例31
A.顺式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向顺式-3-己烯-1-醇（900mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，混合物 用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化顺式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）和顺式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液中沉淀并过滤回收得到标题化合物0.9g（46%）。
C.顺式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化顺式-3-（4-（3-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.90g，2.2mmol）和乙醇（99.9%，15ml）中的溶液加入硼氢化钠（230mg，6mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐300mg（M.p.149-150℃;M+：279;化合物34）。
实施例32
A.反式-3-（4-（2-乙烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向反式-2-己烯-1-醇（900mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃的溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，混合物用醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化反式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，7.5mmol）和反式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（15ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液中沉淀并过滤收集，得到标题化合物1.09g（90%）。
C.反式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化反式-3-（4-（2-己烯氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.09g，2.7mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠，反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐400mg（M.p.130-131℃;M+：279;化合物35）。
实施例33
A.3-（1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向1-丁硫醇（2.7g，30mmol）和氢化钠（1.2g，30mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（1.2g，6mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发。残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）），得到标题化合物。
B.碘化3-（1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（1ml，15mmol）和3-（1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（6mmol）在丙酮（15ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集得到标题化合物1.2g（74%）。
C.3-（1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.2g，4.4mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（380mg，10mmol），反应混合物在-10℃搅拌0.5小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐430mg（M.p.189-190℃;M+：181;化合物36）。
实施例34
1，2，5，6-四氢-3-（3-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶草酸盐
向3-（4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（0.70g，2.4mmol）在1，2-二氯乙烷（20ml）中的溶液加入氯甲酸1-氯甲酯（0.35g，2.4mmol）在1，2-二氯乙烷中的溶液，加入温度为0℃。然后将反应混合物加热至40℃，保持2小时后蒸发。残余物溶于甲醇，加热回流1小时后蒸发。残余物 溶于稀释的氢氧化钠，用乙醚提取。干燥合并的醚相并蒸发。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐，产率为72%（620mg）（M.p.157-159℃;M+：267;化合物37）。
实施例35
A.3-（4-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向钠（210mg，9mmol）在2-（2-甲氧乙氧基）乙醇（10ml）中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）。混合物在50℃搅拌4小时后蒸发。残余物溶于水，用乙醚提取。干燥合并的有机相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（10ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集得到标题化合物0.76g（60%）。
C.3-（4-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（0.76g，1.8mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（150mg，4mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐70mg（M.p.142-143℃;M+：299;化合物38）。
实施例36
A.3-（4-（3-乙氧基-1-丙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向3-乙氧基-1-丙醇（940mg，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-乙氧基-1-丙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-乙氧基-1-丙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（5ml）中的混合物在室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集得到标题化合物。
C.3-（4-（3-乙氧基-1-丙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（3-乙氧基-1-丙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3mmol）在乙醇（99.9%，15ml）中的溶液加入硼氢化钠（190mg，5mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐210mg（M.p.149-150℃;M+：283;化合物39）。
实施例37
A.3-（4-（2-乙氧乙氧基）-1，2，5，-噻二唑-3-基）吡啶
向2-乙氧基乙醇（1.08g，12mmol）和氢化钠（410mg，12mmol）在无水四氢呋喃的溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（790mg，4mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。混合物在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-乙氧乙氧基）-1，2，5，-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-（2-乙氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（4mmol）在丙酮（3ml）中的溶液于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集得到标题化合物1.45g（92%）。
C.3-（4-（2-乙氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（2-乙氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.45g，3.7mmol）在乙醇（99.9%，15ml）的溶液中加入硼氢化钠（350mg，9mmol），反应混合物在-10℃ 搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐640mg（M.p.153-156℃;M+：269;化合物30）。
实施例38
A.3-（4-（2-丁氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向2-丁氧基乙醇（1.06g，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃的溶液中加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-丁氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-（2-丁氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（4ml）中的溶液于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集，得到标题化合物1.07g（85%）。
C.3-（4-（2-丁氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（2-丁氧乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.07g，2.5mmol）在乙醇（99.9%，20ml）的溶液中加入硼氢化钠（230mg，6mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐490mg（M.P.152-153℃;M+：297;化合物41）。
实施例39
A.3-（4-（2-（2-丁氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向2-（2-丁氧乙氧基）乙醇（1.46g，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-（2-丁氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-（2-（2-丁氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集，得到标题化合物。
C.3-（4-（2-（2-丁氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（2-（2-丁氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（230mg，6mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐340mg（M.P.90-91℃;M+：341;化合物32）。
实施例40
A.3-（4-（2-（2-乙氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向2-（2-乙氧乙氧基）乙醇（1.21g，9mmol）和氢化钠（310mg，9mmol）在无水四氢呋喃中的溶液加入3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（590mg，3mmol）在无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，混合物用乙醚提取。干燥醚相并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（2-（2-乙氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，9mmol）和3-（4-（2-（2-乙氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3mmol）在丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集，得到标题化合物。
C.3-（4-（2-（2-乙氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（2-（2-乙氧乙氧基）乙氧基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加 入硼氢化钠（230mg，6mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐290mg（M.P.115-116℃;M+：313;化合物43）。
实施例41
A.3-（4-（4-甲基哌啶子基）-1，2，5，-噻二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（10.80g，4mmol）和4-甲基哌啶（1.96g，20mmol）在DMF（10ml）中的溶液在100℃加热3小时。蒸发后，向残余物中加水，用乙醚提取。蒸发合并的干燥有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶2））。产率为77%（0.8g）。
B.碘化3-（4-（4-甲基哌啶子基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，8mmol）和3-（4-（4-甲基哌啶子基）-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.8g，3.1mmol）在丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集，得到标题化合物1.14g（92%）。
C.3-（4-（4-甲基哌啶子基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-（4-甲基哌啶-1-基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.14g，2.8mmol）在乙醇（99.9%，20ml）中的溶液加入硼氢化钠（270mg，7mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐450mg（M.P.106-107℃;M+：278;化合物44）。
实施例42
A.3-（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3mmol）和吗啉（1.3g，15mmol）在DMF（5ml）中的溶液在100℃加热3小时。蒸发后向残余物加水，用乙醚提取。蒸发合并的干燥有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1））。产率为91%（0.68g）。
B.碘化3-（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.5ml，8mmol）和3-（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（680mg，2.7mmol）在丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时。经溶液沉淀和过滤收集，得到1.09g标题化合物（94%）。
C.3-（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.53g，39mmol）在乙醇（99.9%，30ml）中的溶液加入硼氢化钠（380mg，10mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐470mg（M.P.177-178℃;M+：266;化合物45）。
实施例43
A.3-（4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3mmol）和己胺（1.52g，15mmol）在DMSO（5ml）在100℃加热48小时，蒸发后，残余物中加水，用乙醚提取。干燥合并的有机提取物，蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
甲基碘（0.6ml，9.6mmol）和3-（4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3.2mmol）在丙酮（5ml）中的混合物于室温下搅拌18小时后蒸发。
C.3-（4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
向碘化3-（4-己氨基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（4.2mmol）在乙醇（99.9%，25ml）中的溶液加入硼氢化钠（380mg，10mmol），反应混合物在-10℃搅拌1小时。蒸发后，残余物溶于水，用乙酸乙酯提取。蒸 发干燥的有机相，残余物用色谱柱提纯（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））。用丙酮结晶出标题化合物草酸盐490mg（M.P.102-103℃∶M+280;化合物46）。
实施例44
A.3-（4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
向3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3mmol）在DMF中的溶液于室温下用时30分钟加入硫氢化钠（220mg，3mmol）。然后加入碳酸钾（1.24g，9mmol）和碘丙烷（0.76g，4.5mmol）。反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水，混合物用乙醚提取。干燥合并的有机提取物并蒸发，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（10.5ml，8毫摩尔）和3-（4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.63g，2.6毫摩尔）在丙酮（5ml）中的混合物于室温搅拌18小时，然后将其蒸发。
C.3-（4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（200mg，5毫摩尔）加到碘化3-（4-丙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（2.6毫摩尔）的乙醇（99.9%，15ml）溶液中，将该反应混合物于-10℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。由丙酮结晶得到标题化合物的草酸盐，产量310mg。
（熔点：138-139℃;M+：255;化合物47）
实施例45
A.3-（4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温将氢硫化钠（0.5g，6.8毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.5g，2.5毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中，并将该反应混合物搅拌30分钟。将碳酸钾（2g，14.5毫摩尔）和丁基碘（1ml，8.8毫摩尔）加到该反应混合物中并再搅拌10分钟。往反应混合物中加入水，用乙醚萃取。合并乙醚相，干燥，然后蒸除乙醚，得到标题化合物。产量：0.6g。
B.碘化3-（4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基-吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）加到3-（4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.6g，2.3毫摩尔）的溶液中，于室温搅拌该反应混合物48小时，然后蒸发。
C.3-（4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（250mg，6.2毫摩尔）加到碘化3-（4-丁硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）1-甲基吡啶鎓（2.3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中，该反应混合物于0℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶得到标题化合物的草酸盐，产量：300mg。
（熔点：148-150℃;M+：269;化合物48）。
实施例46
A.3-（4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温，将氢硫化钠（0.5g，6.8毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.5g，2.5毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中，然后搅拌30分钟。往其中加入碳酸钾（2g，14.5毫摩尔）和甲基碘（1ml，15毫摩尔），将该反应混合物再搅拌10分钟。往其中加入水（50ml），然后用乙醚萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚得到标题化合物。产量：0.5g。
B.碘化3-（4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基-吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）加到3-（4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.5g，2.3毫摩尔）溶液中，于室温搅拌该反应混合物48小时，然后蒸发。
C.3-（4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（250mg，6.2毫摩尔）加到碘化3-（4-甲硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶（2.3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中，于0℃搅拌该反应混合物1小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水用乙酸乙酯萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙 酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶得到标题化合物的草酸盐，产量：300mg。
（熔点：169-170℃;M+：227;化合物49）。
实施例47
A.α-肟基-3-吡啶基乙腈
将3-吡啶基乙腈（47.2g，400毫摩尔）溶于氢氧化钠（16g，400毫摩尔）的甲醇（100ml）溶液中，将通过把浓硫酸（12.8ml）和水（26ml）滴加到亚硝酸钠（33.2g，480毫摩尔）的水（20ml）和甲醇（20ml）溶液中所产生的亚硝酸甲酯于0℃加入3-吡啶乙腈溶液中，将该反应混合物搅拌1小时，过滤收集沉淀。用少量甲醇洗涤沉淀，得到所要产物，产率70%（41.1g）。M+：147。
B.α-肟基-3-吡啶乙酰胺肟
将α-肟基-3-吡啶基乙腈（41.0g，279毫摩尔），羟胺盐酸（21g，310毫摩尔）和乙酸钠（50.8g，620毫摩尔）的乙醇（99.9%，500ml）溶液所组成的混合物回流4小时，冷却后，过滤收集沉淀，然后干燥。该沉淀含所要的产物和乙酸钠（85g，168%）;M+：180。
C.3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
将粗α-肟基-3-吡啶乙酰胺肟（5g）和五氯化磷（5g）在无水乙醚（250ml）中回流6小时。加入水和碳酸钾，从而将pH调至碱性，分离开有机相和水相。水相用乙醚萃取，合并乙醚相，然后干燥。蒸发干燥的乙醚相得到标题化合物，产量：850mg;M+：162。
D.碘化3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
往3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（870mg，5.3毫摩尔）的丙酮（20ml）溶液中加入甲基碘（990μl，16毫摩尔），然后将该反应混合物于室温搅拌过夜。过滤收集沉淀出的标题化合物（1.1g，69%）。
E.3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
于0℃将硼氢化钠（262mg，6.9毫摩尔）加到碘化3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶（1.05g，3.45毫摩尔）的甲醇（80ml）溶液中。15分钟后，往其中加入水（40ml），然后用乙醚萃取该混合物。干燥乙醚相，蒸除乙醚，然后用柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯∶甲酯（2∶1））纯化。从含草酸的丙酮中结晶得到标题化合物，产量：310mg（50%），（熔点：181-183℃;M+：180;化合物50）。
实施例48
A.3-（4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
将粗的羟亚胺-3-吡啶甲偕胺肟（4.5g）和多磷酸（49g）于100℃搅拌18小时。冷却到室温后，往其中缓慢加入氨水（25%）使pH＞9。过滤收集沉淀。将该沉淀先溶于水，然后用二氯甲烷萃取。干燥有机相，然后蒸除有机溶剂，得到430mg标题化合物。
B.碘化3-（4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（450μl，7.2毫摩尔）加到3-（4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（490mg，2.4毫摩尔）的丙酮溶液中。该反应混合物于室温搅拌18小时。过滤收集沉淀。产量：640mg（77%）。
C.3-（4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
于0℃将硼氢化钠（140mg，3.7毫摩尔）加到碘化3-（4-乙酰氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（640mng，1.85毫摩尔）的甲醇（15ml）溶液中。15分钟后，往其中加入10ml水，然后用乙醚萃取该反应混合物。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚。用含草酸的丙酮结晶，得到140mg标题化合物。（熔点：180-184℃;M+：222;化合物51）。
实施例49
A.3-（1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶和3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
于0℃，将CuCl2（938mg，7毫摩尔）和铜线（100mg）加到3-（4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（1.0g，6.2毫摩尔）的冰乙酸（16ml）和浓盐酸（5.2ml）溶液中。10分钟后，于5℃往其中滴加亚硝酸钠（483mg，7毫摩尔）的水（3ml）溶液。将该反应混合物于0℃再搅拌30分钟。往其中加入氢氧化钠（2N）溶液使其pH呈碱性，然后用乙醚萃取该混合物。干燥乙醚相，蒸除乙醚得到标题化合物的混合物。用柱色谱 （SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯）分离该混合物，由上部得到230g含氯化合物，从下部得到60mg未取代产品。
B.碘化3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（230mg，1.2毫摩尔）的丙酮溶液中。于室温搅拌该反应混合物18小时，蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
于0℃，将硼氢化钠（119mg，3.2毫摩尔）加到碘化3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1.2毫摩尔）的甲醇（5ml）溶液中。15分钟后，往其中加入水，用乙醚萃取该混合物。干燥乙醚相，然后蒸除乙醚。用含草酸的丙酮结晶，然后再用丙酮重结晶，结果得到60mg标题化合物。
（熔点：126-129℃;M+：198和200;化合物52）。
实施例50
A.碘化3-（1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）加到3-（1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（430mg，2.9毫摩尔）的丙酮（20ml）溶液中。该混合物于室温搅拌18小时。由溶液中沉淀出产品。过滤收集标题化合物，产率82%（700mg）。
B.3-（1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
于0℃将硼氢化钠（168mg，4.4毫摩尔）加到碘化3-（1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（640mg，2.2毫摩尔）的甲醇（15ml）和水（2ml）溶液中。15分钟后，往其中加入水，用乙醚萃取该混合物。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚。残余物由丙酮结晶成其草酸盐，得到100mg标题化合物。
（熔点：238-240℃（分解）;M+：165;化合物53）。
实施例51
A.3-（4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（180mg，1毫摩尔）加到含钠（100mg，4.3毫摩尔）的1-己醇（10ml）溶液中。于25℃搅拌该反应混合物18小时，蒸除溶剂。将残余物溶于水，用乙醚对其萃取。干燥合并的有机相，然后蒸除溶剂，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）和3-（4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（1毫摩尔）的丙酮（5ml）溶液的混合物于室温搅拌18小时，蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-己氧基-1，2，5-鎓二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（76mg，2毫摩尔）加到碘化3-（4-己氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（1毫摩尔）的甲醇（5ml）溶液中。该混合物于0℃搅拌15分钟。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，然后用乙醚提取。蒸发干燥的有机相，用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））对残余物纯化。由丙酮结晶得到呈草酸盐形式的标题化合物，产量：60mg。
（熔点：143-147℃;M+：265;化合物54）。
实施例52
A.3-（4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（350mg，1.9毫摩尔）加到含钠（150mg，6.5毫摩尔）的1-丁醇（5ml）溶液中。该混合物于25℃搅拌2小时，然后蒸除溶剂。将残余物溶于水，然后用乙醚对其萃取。干燥合并的有机相，然后蒸除溶剂，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）与3-（4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（1.9毫摩尔）的丙酮（10ml）溶液的混合物于室温搅拌18小时，然后蒸除溶剂。
C.3-（4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（148mg，3.8毫摩尔）加到碘化3-（4-丁氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基 吡啶鎓（1.9毫摩尔）的甲醇（20ml）溶液中。该混合物于0℃搅拌15分钟。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用乙醚对其萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。由丙酮结晶得到呈草酸盐形式的标题化合物，产量：120mg。
（熔点：132-135℃;M+：237;化合物55）。
实施例53
A.3-（4-（3-己炔氧基-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶
将3-（4-氯-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（450mg，2.5毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液加到3-己炔-1-醇（980mg，10毫摩尔）和氢化钠（240mg，10毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液中。该反应混合物于室温搅拌2小时。往其中加入水，然后用乙醚萃取该混合物。干燥乙醚相，蒸除溶剂，得到标题化合物。
B.碘化3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1.5ml，22毫摩尔）和3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噁二唑-3-基）吡啶（2.5毫摩尔）的丙酮（20ml）溶液的混合物于室温搅拌18小时，蒸除溶剂得标题化合物。
C.3-（4-己炔氧基）-1，2，5-噁二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（190mg，5毫摩尔）加到碘化3-（4-（3-己炔氧基）-1，2，5-噁二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（2.5毫摩尔）的甲醇（20ml）溶液中，该反应混合物于0℃搅拌15分钟。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，然后用乙醚萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。从丙酮中结晶得到呈草酸盐形式的标题化合物，产量：50mg。
（熔点：159-161℃;M+：261;化合物56）。
实施例54
草酸3-（4-戊基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃，将溴化戊镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（450mg，1.5毫摩尔）四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟。往其中加入水（20ml）。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物从丙酮中结晶，得到300mg（58%）草酸盐。用乙醇重结晶得到125mg（24%）标题化合物。
（熔点：156-157℃;M+：251;化合物57）。
实施例55
草酸3-（4-庚基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃，将溴化庚镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（450mg，1.5毫摩尔）的四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟。并往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物从丙酮中结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物，产量：400mg（73%）。
（熔点：151-152℃;M+：274;化合物58）。
实施例56
草酸3-（4-（5-己烯基）-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃，将溴化5-己烯镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（450mg，1.5毫摩尔）四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟。往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1）纯化。用丙酮结晶得到呈草酸盐形式的标题化合物340mg（64%）。
（熔点：113-115℃;M+：263;化合物59）。
实施例57
草酸3-（4-辛基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃，将溴化辛镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（450mg，1.5毫摩尔）的四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟并往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇（4∶1）纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物430mg（75%）。
熔点：157-158℃;M+：293;化合物60。
实施例58
草酸3-（4-异丁基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃，将溴化异丁基镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（300mg，1.5毫摩尔）的四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟并往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1）纯化。从丙酮中结晶得到呈草酸盐形式的标题化合物350mg（76%）。
熔点：148-149℃;M+：237;化合物61。
实施例59
草酸3-（4-环丙甲基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓
于0℃将环丙甲基溴镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（300mg，1.4毫摩尔）的四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟并往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物380mg（83%）。
熔点：147-148℃;M+：235;化合物62。
实施例60
3-（4-丙基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶鎓草酸盐
于0℃，将丙溴镁（1.5毫摩尔）的四氢呋喃溶液缓慢加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶（450mg，1.5毫摩尔）的四氢呋喃（20ml）溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟并往其中加入20ml水。用乙醚（3×100ml）萃取该产物，蒸发干燥的乙醚相。残余物用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物350mg（75%）。
熔点：141-142℃;M+：223;化合物63。
实施例61
A.3-（4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温，将氢硫化钠10.25g，3.3毫摩尔）加到3-（4-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中，然后搅拌30分钟。往其中加入碳酸钾（1.24g，9毫摩尔）和1-溴辛烷（0.8ml，4.5毫摩尔），将该反应混合物再搅拌10分钟。往其中加入50ml水，用乙醚对其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除乙醚得到标题化合物。
B.碘化3-（4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.5ml，7.5毫摩尔）加到3-（4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3毫摩尔）溶液中，然后将该混合物于室温搅拌48小时，蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（270mg，7毫摩尔）加到碘化3-（4-辛硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中，然后于0℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用乙酸乙酯对其萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱层析（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物400mg。
熔点：121-122℃;M+：325;化合物64。
实施例62
A.3-（4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温，将氢硫化钠（0.25g，3.3毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中，将该混合物搅拌30分钟。往其中加入碳酸钾（1.24g，9毫摩尔）和乙基碘（0.36ml，4.5毫摩尔），将该反应混合物再搅拌10分钟。往其中加入50ml水，用乙醚对其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶剂得到标题化合物。
B.碘化3-（4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.5ml，7.5毫摩尔）加到3-（4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3毫摩尔）溶液中，将该反应混合物于室温搅拌48小时，然后蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（270mg，7毫摩尔）加到碘化3-（4-乙硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中，将该反应混合物于0℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用乙酸乙酯对其萃取。蒸发干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物490mg。
熔点：145-146℃;M+：241;化合物65。
实施例63
A.3-（4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温，将氢硫化钠（0.25g，3.3毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中，将该混合物搅拌30分钟。往其中加入碳酸钾（1.24g，9毫摩尔）和溴戊烷（700mg，4.5毫摩尔），将该反应混合物再搅拌10分钟。往其中加入50ml水，用乙醚对其萃取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶剂得到标题化合物。
B.碘化3-（4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（0.5ml，7.5毫摩尔）加到3-（4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3毫摩尔）溶液中，将该反应混合物于室温搅拌48小时，蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（300mg，8毫摩尔）加到碘化3-（4-戊硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中并于0℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水，用乙酸乙酯对其提取。蒸除干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物430mg。
熔点：136-138℃;M+：283;化合物66。
实施例64
A.3-（4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶
于室温，将氢硫化钠（0.25g，3.3毫摩尔）加到3-（4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（0.59g，3毫摩尔）的DMF（20ml）溶液中并搅拌该混合物30分钟。往其中加入碳酸钾（1.24g，9毫摩尔）和己基溴（0.63ml，4.5毫摩尔），将该反应混合物再搅拌10分钟。往其中加入50ml水，用乙醚对其提取。干燥合并的乙醚相，蒸除溶剂得到标题化合物。
B.碘化3-（4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓
将甲基碘（1ml，15毫摩尔）加到3-（4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）吡啶（3毫摩尔）溶液中，于室温搅拌该反应混合物48小时，蒸除溶剂得到标题化合物。
C.3-（4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶草酸盐
将硼氢化钠（230mg，6毫摩尔）加到碘化3-（4-己硫基-1，2，5-噻二唑-3-基）-1-甲基吡啶鎓（3毫摩尔）的乙醇（99.9%，20ml）溶液中，该混合物于0℃搅拌1小时。蒸除溶剂后，残余物溶于水，用乙酸乙酯对其提取。蒸除干燥的有机相，残余物用柱色谱（SiO2，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（4∶1））纯化。用丙酮结晶，得到呈草酸盐形式的标题化合物350mg。
熔点：126-127℃;M+：297;化合物67。
应明白本发明不局限于详细介绍或描述的具体化合物，组合物，方法，步骤或优选实施例，对于本领域技术熟练人员来说明显的修饰是显而易见的。

Claims (2)

1、制备通式Ⅰ的化合物或其与药用酸形成的盐的方法，
Figure 901008737_IMG1
式中，Z为氧或硫，R为H和C1-3烷基，R1为C1-8烷基、C2-6链烯基、C4-8环烷基烷基、环丙基甲氧基、苄氧基、吗吡代、C1-6烷基取代的哌啶子基、卤素、氨基、乙酰氨基、C1-6烷基氨基、甲氧乙氧基、3-乙氧-1-丙氧基、2-乙氧乙氧基、2-丁氧乙氧基，2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基、2-(2-丁氧乙氧基)乙氧基，2-(2-乙氧乙氧基)乙氧基、-S-R2或-O-R2，其中R2为直链或支链C1-8烷基、直链或支链C2-6链烯基、直链或支链C2-6炔基，该方法包括：
a)当通式Ⅰ中R为C1-3烷基，而Z和R1如上所定义时，用一种烷基卤对通式Ⅱ的化合物进行烷基化，
Figure 901008737_IMG2
然后用含氢负离子的化合物对由此生成的化合物进行还原，从而生成上述通式Ⅰ的化合物；
b)当通式Ⅰ中R为H，而Z和R1如上所定义时，用氯甲酸1-氯甲酯与通式Ⅰ中R为甲基，而Z和R如上所定义的化合物在1，2-二氯乙烯中反应，从而生成上述通式Ⅰ的化合物；
或c)将步骤a)或b)的通式Ⅰ的化合物溶于有机溶剂中，接着往溶液中加入1当量的无机酸或有机酸，从而得到通式Ⅰ的化合物的药用酸形成的盐的沉淀。
2、权利要求1所述的化合物，其中步骤c）的有机溶剂是丙酮。
CN90100873A 1989-02-22 1990-02-22 四氢吡啶衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1028105C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK82589A DK82589A (da) 1989-02-22 1989-02-22 Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK0825/89 1989-02-22
DK231589A DK231589D0 (da) 1989-05-12 1989-05-12 Piperidinforbindelser og deres fremstilling og anvendelse
DK2315/89 1989-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1045104A CN1045104A (zh) 1990-09-05
CN1028105C true CN1028105C (zh) 1995-04-05

Family

ID=26064725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90100873A Expired - Fee Related CN1028105C (zh) 1989-02-22 1990-02-22 四氢吡啶衍生物的制备方法

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5043345A (zh)
EP (2) EP0384288B1 (zh)
JP (2) JPH02255680A (zh)
KR (1) KR0163763B1 (zh)
CN (1) CN1028105C (zh)
AR (1) AR247565A1 (zh)
AT (1) ATE123030T1 (zh)
AU (2) AU629302B2 (zh)
CA (2) CA2010579A1 (zh)
DE (1) DE69019550T2 (zh)
DK (1) DK0384288T3 (zh)
ES (1) ES2072323T3 (zh)
FI (2) FI900887A7 (zh)
GR (1) GR3017062T3 (zh)
HU (2) HU221623B1 (zh)
IE (1) IE69672B1 (zh)
IL (2) IL93352A (zh)
NO (2) NO179639C (zh)
NZ (1) NZ232615A (zh)
PH (1) PH26465A (zh)
PT (2) PT93242A (zh)
RU (1) RU2042676C1 (zh)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0561913B1 (en) * 1990-11-29 1998-04-01 Allergan, Inc. Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension
EP0492903A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
EP0665833B1 (en) * 1992-10-23 1999-07-14 MERCK SHARP & DOHME LTD. Dopamine receptor subtype ligands
NZ267062A (en) * 1993-06-04 1999-09-29 Novo Nordisk As Crystalline l-hydrogentartrate addition salt of xamoneline
PT734259E (pt) * 1993-08-19 2002-11-29 Novo Nordisk As Utilizacao de derivados de piperidina para o tratamento da esquizofrenia
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
US5545638A (en) * 1993-12-21 1996-08-13 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5665745A (en) * 1994-10-24 1997-09-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5484794A (en) * 1994-11-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
ES2144581T3 (es) * 1994-10-31 2000-06-16 Lilly Co Eli Tetrahidropiridina oxadiazol o tiadiazol para tratar la ansiedad.
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
US5565475A (en) * 1994-11-08 1996-10-15 Muhlhauser; Mark A. Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives
TW304167B (zh) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US5605701A (en) * 1995-02-17 1997-02-25 Eli Lilly And Company Transdermal formulation
US5763457A (en) 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
CZ174598A3 (cs) * 1995-12-07 1999-01-13 Eli Lilly And Company Způsob léčení bolesti
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP2000509042A (ja) * 1996-04-23 2000-07-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ヘテロサイクリック化合物群
EP0912183A4 (en) * 1996-04-23 1999-08-04 Lilly Co Eli HETEROCYCLIC COMPOSITIONS
WO1997040045A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5767274A (en) * 1996-06-28 1998-06-16 Biomeasure, Incorporated Prenyl transferase inhibitors
EP0821957A3 (en) * 1996-08-01 1998-04-22 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
EP0821958A3 (en) * 1996-08-01 1998-07-08 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating excessive aggression
EP0821959A3 (en) * 1996-08-01 1998-09-16 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine for treating nicotine withdrawal
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
EP0821956A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders
ES2171838T3 (es) * 1996-08-01 2002-09-16 Lilly Co Eli Uso de 3-(4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metilpiridina (xanomelina) para el tratamiento del trastorno bipolar.
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
EP0934040A1 (en) * 1996-10-23 1999-08-11 Eli Lilly And Company Method for treating dementia due to aids
JP2002500651A (ja) 1997-05-29 2002-01-08 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 精神分裂病及び精神病の治療方法
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6376675B2 (en) * 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6211204B1 (en) 1999-01-22 2001-04-03 University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6096767A (en) * 1999-01-22 2000-08-01 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009506069A (ja) * 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CN1821243B (zh) * 2005-08-30 2010-12-08 北京大学 取代的吡啶类m1受体激动剂、其制备方法及其用途
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20090012101A1 (en) * 2005-12-27 2009-01-08 University Of Toledo Mucarinic Agonists and Methods of Use Thereof
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP3061821B1 (en) 2009-07-22 2019-07-10 Puretech Health LLC Compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
CN103313712B (zh) 2010-11-15 2016-10-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知障碍的哒嗪衍生物、组合物和方法
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
US10329301B2 (en) 2013-12-20 2019-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
EP4019018A1 (en) 2015-09-11 2022-06-29 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio, Inc. derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA202190076A1 (ru) 2018-06-19 2021-09-22 Эйджинбайо, Инк. Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений
EP3856182B1 (en) 2018-09-28 2025-12-24 Karuna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating disorders ameliorated by muscarnic receptor activation
US11534434B2 (en) 2019-11-15 2022-12-27 Karuna Therapeutics, Inc. Xanomeline derivatives and methods for treating neurological disorders
WO2023061372A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 南京迈诺威医药科技有限公司 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
EP4572852A1 (en) 2022-08-19 2025-06-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US12269818B2 (en) 2023-04-24 2025-04-08 Terran Biosciences Inc. Analogs of xanomeline

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Substituted 1, 2, 4- oxadiazolyl piperidine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5017618A (en) * 1987-03-16 1991-05-21 University Of Florida Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
IE900504L (en) 1990-08-22
PT93241B (pt) 1996-01-31
ATE123030T1 (de) 1995-06-15
KR0163763B1 (ko) 1998-12-01
CA2010578C (en) 2000-05-23
IE69672B1 (en) 1996-10-02
NO900831L (no) 1990-08-23
FI900887A7 (fi) 1990-08-23
US5559138A (en) 1996-09-24
AR247565A1 (es) 1995-01-31
NO900830D0 (no) 1990-02-21
CA2010579A1 (en) 1990-08-22
KR910015569A (ko) 1991-09-30
CN1045104A (zh) 1990-09-05
HU211705A9 (en) 1995-12-28
FI900887A0 (fi) 1990-02-22
US5041455A (en) 1991-08-20
DE69019550D1 (de) 1995-06-29
EP0384285A2 (en) 1990-08-29
RU2042676C1 (ru) 1995-08-27
US5284859A (en) 1994-02-08
EP0384288A3 (en) 1991-04-10
US5043345A (en) 1991-08-27
JP2921578B2 (ja) 1999-07-19
FI900886A0 (fi) 1990-02-22
GR3017062T3 (en) 1995-11-30
PT93241A (pt) 1990-08-31
NO179639C (no) 1996-11-20
JPH02255680A (ja) 1990-10-16
AU4999690A (en) 1990-08-30
NO900830L (no) 1990-08-23
FI95704C (fi) 1996-03-11
NO900831D0 (no) 1990-02-21
NZ232615A (en) 1992-06-25
IL93352A (en) 1994-08-26
HUT58326A (en) 1992-02-28
CA2010578A1 (en) 1990-08-22
ES2072323T3 (es) 1995-07-16
EP0384288B1 (en) 1995-05-24
EP0384285A3 (en) 1991-04-24
IL93423A0 (en) 1990-11-29
IL93352A0 (en) 1990-11-29
US5712297A (en) 1998-01-27
NO179639B (no) 1996-08-12
DK0384288T3 (da) 1995-10-02
DE69019550T2 (de) 1995-10-05
EP0384288A2 (en) 1990-08-29
AU629302B2 (en) 1992-10-01
HU221623B1 (hu) 2002-12-28
HU900884D0 (en) 1990-05-28
AU4999790A (en) 1990-08-30
PH26465A (en) 1992-07-27
JPH02255679A (ja) 1990-10-16
PT93242A (pt) 1990-08-31
FI95704B (fi) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028105C (zh) 四氢吡啶衍生物的制备方法
CN1046721C (zh) 杂环化合物及其制备方法和用途
CN1045206C (zh) 一种环酰胺衍生物的制备方法
CN1024547C (zh) 一类环胺化合物的制备方法
CN1158258C (zh) 肾上腺素能α1B受体拮抗药
CN1151155C (zh) 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物
CN1087936C (zh) 噻二唑和噁二唑衍生物在制备抑制精神疾病药物中的用途
CN1079464A (zh) 治疗包括胆碱能功能降低的病症有价值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
CN1556805A (zh) 作为nmda受体拮抗剂的哌啶衍生物
CN1049337A (zh) 噻唑衍生物，制备它们的方法，以及含有它们的药用组合物
CN87107539A (zh) 取代的碱性2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1298391A (zh) 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体
CN1009831B (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1035178C (zh) 芳酰胺衍生物
CN1659164A (zh) 苯并噁嗪酮衍生的化合物、它们的制备方法和作为药物的用途
CN1066072A (zh) 6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
CN1022914C (zh) 新的1，3-二取代哌啶衍生物的制备方法
CN1051990C (zh) 制备环取代的2－氨基－1,2,3,4－四氢化萘的方法
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物
CN1433410A (zh) 具有3－羟基色烯－4－酮结构的cdk抑制剂
CN1124026A (zh) 新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的制备方法，和含有它们的药物组合物，作为止痛药的用途
CN1052667A (zh) 唑衍生物
CN1160332C (zh) 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C53 Correction of patent of invention or patent application
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: A/S FERROSAN TO: NOVOLIPETSK BROTHER GRAMS OF NORWEGIAN COMPANIES

CP03 Change of name, title or address

Address after: Denmark bagsvaerd

Applicant after: His brother Nuovo Corp.

Address before: Denmark Thorburg

Applicant before: A/S Ferrosan

C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee