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CN115427406A - 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 - Google Patents

作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物 Download PDF

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CN115427406A
CN115427406A CN202180027885.2A CN202180027885A CN115427406A CN 115427406 A CN115427406 A CN 115427406A CN 202180027885 A CN202180027885 A CN 202180027885A CN 115427406 A CN115427406 A CN 115427406A
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fluoro
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Abstract

本发明涉及一种具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物、其光学异构体或其药用盐，它们用于制备治疗药物的用途，含有它们的药物组合物和使用所述组合物的治疗方法，以及它们的制备方法。根据本发明的新型化合物、其光学异构体或其药用盐具有HDAC6抑制活性，其有效地预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病或神经退行性疾病。

Description

作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物 以及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体、其药用盐；用于制备治疗药物的用途；使用它们的治疗方法；含有它们的药物组合物；以及它们的制备方法。
背景技术
细胞中的翻译后修饰诸如乙酰化是生物过程的中心处的非常重要的调节模块，并且受到许多酶的严格控制。组蛋白是构成染色质的核心蛋白，充当DNA围绕其缠绕的线轴以帮助DNA凝聚。另外，组蛋白的乙酰化和脱乙酰化之间的平衡在基因表达中发挥非常重要的作用。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是除去构成染色质的组蛋白赖氨酸残基的乙酰基的酶，已知这些酶与基因沉默相关并且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，据报道，HDAC酶功能的抑制通过在体内降低癌细胞存活相关因子的活性和激活癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞死亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人类中，已知有18种HDAC，并且根据它们与酵母HDAC的同源性而分为4组。此处，使用锌作为辅因子的11种HDAC可以分成三组：I类(HDAC 1、2、3和8)、II类(IIa：HDAC 4、5、7和9；IIb：HDAC 6和10)和IV类(HDAC11)。此外，7种III类的HDAC(SIRT 1-7)采用NAD+而不是锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2006,5(9),769-784)。
各种HDAC抑制剂处于临床前或临床开发阶段。然而，到目前为止，只有非选择性HDAC抑制剂被认为是抗癌剂，其中伏立诺他(vorinostat)(SAHA)和罗米地辛(romidepsin)(FK228)已被批准作为用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗剂，并且帕比司他(panobinostat)(LBH-589)已被批准作为用于多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，通常已知非选择性HDAC抑制剂在高剂量下引起副作用诸如疲劳和恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。据报道，这些副作用是由I类HDAC的抑制引起的，并且由于这些副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌剂以外的领域中的药物开发中受到限制(Witt等人,Cancer Letters277(2009)8.21)。
同时，据报道，选择性II类HDAC抑制可能不会显示出在I类HDAC抑制中所见的毒性，并且如果开发了选择性II类HDAC抑制剂，则可能解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用(诸如毒性等)，并且因此选择性HDAC抑制剂具有被开发作为用于各种疾病的有效治疗剂的潜力(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
HDAC6(IIb类HDAC中的一种)主要存在于细胞质中，并且已知参与包括微管蛋白在内的许多非组蛋白底物(HSP90、皮动蛋白(cortactin)等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell2005,18,601-607)。HDAC6具有两个催化结构域，并且锌指结构域的C-末端可以与泛素化蛋白结合。由于HDAC6具有大量的非组蛋白作为底物，所以已知它在多种疾病诸如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和神经退行性病症等中发挥重要作用(Santo等人,Blood 2012 119:2579-258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology2013,16,72-78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各种HDAC抑制剂的一个共同结构特征是它们由帽基团、接头基团和锌结合基团(ZBG)组成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员通过帽基团和接头基团的结构修饰研究了酶的抑制活性和选择性。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性和选择性中发挥更重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051-5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure BDA0003884388990000031
大多数的锌结合基团是异羟肟酸(hydroxamic acid)或苯甲酰胺，并且它们之中，异羟肟酸衍生物表现出强的HDAC抑制作用，但是具有诸如生物利用度低和严重脱靶活性等的问题。由于苯甲酰胺含有苯胺，所以存在在体内可能导致有毒代谢物的问题(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015，线上公开)。
因此，为了治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和神经退行性病症等，需要开发一种具有锌结合基团的选择性HDAC6抑制剂，不同于具有副作用的非选择性抑制剂，所述抑制剂具有改善的生物利用度而没有副作用。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种具有选择性组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐。
本发明的又一个目的是提供一种它们的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种包含所述化合物的药物组合物，其用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)介导的疾病，包括感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神和行为障碍；神经系统疾病；眼睛和附器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤和皮下组织疾病；肌肉骨骼和结缔组织疾病；或先天性畸形、改变和染色体异常。
本发明的又一个目的是提供化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗HDAC6介导的疾病。
本发明的又一个目的是提供一种用于预防或治疗HDAC6介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含如上所述的化合物的组合物。
问题的解决方案
本发明人发现了用于抑制或治疗HDAC6介导的疾病的具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生物化合物，并且完成了本发明。
1,3,4-噁二唑衍生物化合物
在一个总体方面，本发明提供了一种由以下化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐：
[化学式I]
Figure BDA0003884388990000041
在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为三个或更多个N；
L、L1或L2各自独立地是-(C0-C2亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；
R是
Figure BDA0003884388990000042
Ra至Rd各自独立地是-H或-(C1-C4烷基)；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)或-C(＝O)-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
m或n各自独立地为1、2或3；并且
X是F、Cl、Br或I。
此外，根据本发明的一个实施方案，在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L、L1或L2各自独立地是-(C0-C2亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；
R是
Figure BDA0003884388990000051
Ra至Rd各自独立地是-H或-(C1-C4烷基)；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)或-C(＝O)-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
m或n各自独立地为1、2或3；并且
X是F、Cl或Br。
此外，根据本发明的一个实施方案，在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L是-(C1亚烷基)-；
L1或L2各自独立地是-(C0亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X取代；
R是
Figure BDA0003884388990000061
Ra至Rd各自独立地是-H；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X取代；
m或n各自独立地为1或2；并且
X是F或Cl。
此外，根据本发明的一个实施方案，在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CF，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L是-(C1亚烷基)-；
L1或L2各自独立地是-(C0亚烷基)-；
R1是-CF2H或-CF3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-F取代；
R是
Figure BDA0003884388990000062
Ra至Rd各自独立地是-H；
R'是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X取代；
R”是-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；
m或n各自独立地为1或2；并且
X是F或Cl。
另外，根据本发明的一个实施方案，本发明的由化学式I表示的具体化合物在下表1中示出：
[表1]
Figure BDA0003884388990000071
Figure BDA0003884388990000081
Figure BDA0003884388990000091
Figure BDA0003884388990000101
Figure BDA0003884388990000111
Figure BDA0003884388990000121
Figure BDA0003884388990000131
Figure BDA0003884388990000141
在本发明中，药用盐是指制药工业中常用的盐，例如可以包括由钙、钾、钠和镁等制备的无机离子盐，由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸和硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；以及用三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐，但是本发明中提及的盐的类型不受上面列出的这些盐的限制。
本发明的由化学式I表示的化合物可以含有一个或多个不对称碳，从而能够作为外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和各个非对映异构体存在。这些异构体可以使用常规技术分离，例如通过分配(诸如通过柱色谱、HPLC等)由化学式I表示的化合物进行。备选地，由化学式I表示的化合物中的每一种的立体异构体可以是使用具有已知排列的光学纯起始材料和/或试剂而立体有择地合成的。
用于制备1,3,4-噁二唑衍生物化合物的方法
本发明提供了一种用于制备由化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐的方法。
用于制备根据本发明的由化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐的优选方法与以下反应方案1和2相同，其也包括在对于本领域技术人员显而易见的水平上改进的制备方法。
[反应方案1]
Figure BDA0003884388990000151
[反应方案1]示出了一种用于合成具有α氟代酰胺结构的化合物的方法。首先，使化合物1-1与肼反应以合成酰肼化合物1-2。进行与二氟乙酸酐或三氟乙酸酐的环化反应以合成化合物1-3，接着是溴化反应以合成化合物1-4。通过与其中引入了取代基的苯胺反应，合成了化合物1-5。通过使草酰氯与其中在α位置处引入了氟的羧酸反应而合成了化合物1-6，然后使其与化合物1-5反应以合成化合物1-7。合成了在酸条件下从其中除去保护基的化合物1-8，并且通过引入各种官能团而合成了标题化合物1-9。
通过以上反应方案制备的化合物是2865、2866、2867、2868、2869、2951、2952、2953、2954、2969、2970、2971、2972、2973、2974、2975、2976、2995、2996、2997、2998、2999、3000、3001、3002、3003、3004、3005、3006、3007、3047、3048、3049、3050、3051、3052、3053、3054、3055、3090、3091、3092、3093、3094、3095、3096、3097、3098、3152、3153、3154、3155、3156、3157、3158、3159、3160、3161、3162、3163、3164、3165、3166、3167、3168、3169、3170、3171、3172、3216、3217、3218、3429、3430、3431、3432、3433、3434、3435、3436、3437、3438、3439、3440、3441、3442、3443、6890和6891。
[反应方案2]
Figure BDA0003884388990000161
[反应方案2]也示出了一种用于合成具有α氟代酰胺结构的化合物的方法。首先，使反应方案1中合成的化合物1-8经过还原胺化反应以合成化合物2-1。合成了在酸条件下从其中除去保护基的化合物2-2，并且通过引入各种官能团而合成了标题化合物2-3。
通过以上反应方案制备的化合物是3105、3106、3107、3108、3109、3110、3111、3112、3113、3114、3115、3219、3220、3221、3222、3223、3224、3389、3390、3391、3392、3393、3394、3395、3396、3397、3398、3399、3400、3401、3402、3403、3404、3405、3406、3407、3408、3409和3410。
包含1,3,4-噁二唑衍生物化合物的组合物、其用途以及使用其的治疗方法
本发明提供了一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有由以下化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐作为活性成分：
[化学式I]
Figure BDA0003884388990000171
化学式I与如上所定义的相同。
本发明的药物组合物在通过选择性地抑制组蛋白脱乙酰酶6来预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病方面表现出显著的效果。
组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病包括感染性疾病，诸如朊病毒病；赘生物，诸如良性肿瘤(例如骨髓增生异常综合征)或恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、结肠直肠癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿道上皮细胞癌、乳腺癌、黑素瘤、皮肤癌、肝癌、脑癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、口腔癌或胶质瘤)；内分泌、营养和代谢疾病，诸如威尔逊病(Wilson's disease)、淀粉样变性或糖尿病；精神和行为障碍，诸如抑郁症或雷特综合征(Rett syndrome)；神经系统疾病，诸如中枢神经系统萎缩(例如亨廷顿病(Huntington'sdisease)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑共济失调(SCA))、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease))、运动障碍(例如帕金森病(Parkinson's disease))、神经病变(例如遗传性神经病变(夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease))、散发性神经病变、炎性神经病变、药物性神经病变)、运动神经病变(例如肌萎缩性侧索硬化(ALS))或中枢神经系统脱髓鞘(例如多发性硬化(MS))；眼睛和附器疾病，诸如葡萄膜炎；循环系统疾病，诸如心房颤动、卒中等；呼吸系统疾病，诸如哮喘；消化系统疾病，诸如酒精性肝病、炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性肠病等；皮肤和皮下组织疾病，诸如牛皮癣；肌肉骨骼和结缔组织疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等；或先天性畸形、改变和染色体异常，诸如常染色体显性多囊肾病，并且还包括与组蛋白脱乙酰酶功能异常有关的症状或疾病。
药用盐与以上在本发明的由化学式I表示的化合物的药用盐方面所描述的相同。
除了由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐以外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种用于施用的药用载体。药用载体可以通过混合盐水、无菌水、林格溶液(Ringer's solution)、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇和这些成分中的一种或多种来使用，并且如果需要，则还可以添加其他常规添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂等。此外，可以通过进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂来配制可注射制剂(诸如水溶液、混悬剂、乳剂等)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。因此，本发明的组合物可以是贴剂、液体剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等。这些制剂可以通过本领域中用于制剂的常规方法或通过在Remington's Pharmaceutical Science(雷明顿药物科学)(最新版)，Mack Publishing Company，Easton PA中公开的方法制备，并且根据相应的疾病或成分配制成各种制剂。
本发明的组合物可以根据所期望的方法经口或肠胃外地(例如，静脉内、皮下、腹膜内或局部地)施用，并且剂量范围根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病严重程度等而有所变化。本发明的由化学式I表示的化合物的日剂量可以为约1至1000mg/kg，优选地5至100mg/kg，并且可以每天施用一次或每天分成几次施用。
除了上述由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐以外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种表现出相同或相似药学作用的活性成分。
本发明提供了一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐。
本发明中使用的术语“治疗有效量”是指这样的由化学式I表示的化合物的量，所述量对于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病是有效的。
另外，本发明提供了一种用于通过向包括人在内的哺乳动物施用由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐来选择性地抑制HDAC6的方法。
本发明的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的方法还包括在症状出现之前施用由化学式I表示的化合物以治疗疾病本身，而且抑制或避免其症状。在疾病的管理中，特定活性成分的预防或治疗剂量将根据疾病或病况的特性和严重程度以及活性成分的施用途径而有所变化。剂量和用药频率将根据个体患者的年龄、体重和反应而有所变化。考虑到这些因素，理所当然地可以由本领域普通技术人员容易地选择合适的剂量方案。另外，本发明的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的方法还可以包括与由化学式I表示的化合物一起施用治疗有效量的可用于治疗疾病的另外的活性剂，其中另外的活性剂可以与由化学式I表示的化合物一起表现出协同或辅助作用。
本发明还旨在提供上述由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病。用于制备药物的上述由化学式I表示的化合物可以与可接受的佐剂、稀释剂、载体等混合，并且可以与其他活性剂一起制备成复合制剂以具有活性成分的协同作用。
本发明的用途、组合物和治疗方法中所提及的事项同等地适用，只要它们彼此之间不矛盾。
发明的有利效果
本发明的上述由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐能够选择性地抑制组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)，由此对HDAC6介导的疾病具有显著优异的预防或治疗作用。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例和实验例更详细地描述本发明。然而，这些实施例等仅仅是本发明的示例，而本发明的范围不限于此。
1,3,4-噁二唑衍生物化合物的制备
用于制备由化学式I表示的化合物的具体方法如下所示。
实施例1：合成化合物2865，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
[步骤1]合成N-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-氟苄基)苯胺
Figure BDA0003884388990000201
在室温下将苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(4.286g，13.959mmol)、碳酸钾(2.968g，21.475mmol)和碘化钾(0.178g，1.074mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中。将所得溶液在相同温度下搅拌16小时。将水倒入通过在减压下从反应混合物中除去溶剂而获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(1.900g，55.4％)，为无色油状物。
[步骤2]合成4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000202
将1-(叔丁氧基羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸(1,000g，4.044mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并且在0℃下加入草酰氯(0.417mL，4.853mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.031mL，0.404mmol)并且在室温下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(1.070g，99.6％)，为无色油状物。
[步骤3]合成4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨基 甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000211
向其中在室温下将步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(0.900g，2.819mmol)和三乙胺(1.179mL，8.456mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入步骤2中制备的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.974g，3.664mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至35％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.570g，36.9％)，为泡沫状固体。
[步骤4]合成化合物2865
Figure BDA0003884388990000212
将步骤3中制备的4-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.638mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且在0℃下加入三氟乙酸(0.977mL，12.761mmol)并且在室温下搅拌16小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.355g，98.9％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(m,1H),7.76(m,1H),7.60(m,1H),7.36-7.71(m,6H),5.08(s,2H),3.11(m,2H),2.84(m,2H),2.44-2.27(m,2H),2.04(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 449.4(M++1)。
实施例2：合成化合物2866，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000221
将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.070g，0.124mmol)、多聚甲醛(0.007g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，43.4％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.58(m,1H),7.33(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.03(s,2H),2.96(m,2H),2.56-2.34(m,7H),1.99(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 463.6(M++1)。
实施例3：合成化合物2867，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000222
将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.070g，0.124mmol)、乙醛(0.011g，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，40.5％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.57(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.03(s,2H),3.04(m,2H),2.64-2.35(m,6H),2.00(m,2H),1.15(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 477.6(M++1)。
实施例4：合成化合物2868，1-环丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000231
将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.070g，0.124mmol)、环丁酮(0.019mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，35.2％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.32(m,3H),7.06-6.60(m,3H),5.03(s,2H),2.75(m,3H),2.45-2.31(m,2H),2.02-1.90(m,8H),1.73-1.63(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 503.4(M++1)。
实施例5：合成化合物2869，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000241
将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.070g，0.124mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.016mL，0.249mmol)和乙酸(0.007mL，0.124mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.079g，0.373mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，35.0％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(m,1H),7.74(m,1H),7.59(m,1H),7.33(m,3H),7.06-6.80(m,3H),5.04(s,2H),4.61(m,4H),3.44(m,1H),2.58(m,2H),2.47-2.31(m,2H),2.02-1.91(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 505.4(M++1)。
实施例6：合成化合物2951，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-甲基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
[步骤1]合成6-甲基烟酰肼
Figure BDA0003884388990000242
将6-甲基烟酸甲酯(25.000g，165.377mmol)和一水合肼(40.188mL，826.884mmol)在室温下溶解在乙醇(220mL)中的溶液加热至回流达16小时，然后将温度降低至室温以终止反应。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将沉淀的固体过滤，用己烷洗涤，并且干燥，获得标题化合物(25.000g，100.0％)，为白色固体。
[步骤2]合成2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003884388990000251
将步骤1中制备的6-甲基烟酰肼(15.000g，99.226mmol)和咪唑(20.265g，297.678mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中。在0℃下加入2,2-二氟乙酸酐(37.008mL，297.678mmol)并且加热至回流达16小时，然后将温度降低至室温以终止反应。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将所获得的产物过滤并且在减压下浓缩，获得标题化合物(20.900g，99.7％)，为红色固体。
[步骤3]合成2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003884388990000252
将步骤2中制备的2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(20.900g，98.972mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(200mL)中。在室温下加入偶氮二异丁腈(AIBN，0.813g，4.949mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，22.900g，128.664mmol)并且加热至回流达16小时，然后将温度降低至室温以终止反应。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(5.400g，18.8％)，为红色固体。
[步骤4]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺
Figure BDA0003884388990000253
在室温下将苯胺(0.490mL，5.369mmol)、步骤3中制备的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.635g，5.637mmol)、碳酸钾(1.484g，10.738mmol)和碘化钾(0.089g，0.537mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。将所得溶液在相同温度下搅拌16小时。将水倒入通过在减压下从反应混合物中除去溶剂而获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(1.300g，80.1％)，为黄色固体。
[步骤5]合成4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯 基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000261
向其中在室温下将步骤4中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.700g，2.316mmol)和三乙胺(0.968mL，6.947mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入实施例1的步骤2中制备的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.861g，3.242mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至35％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.400g，32.5％)，为泡沫状固体。
[步骤6]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4- 氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000262
将步骤5中制备的4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.564mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并且在0℃下加入三氟乙酸(0.432mL，5.644mmol)并且在室温下搅拌16小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.305g，99.1％)，为泡沫状固体。
[步骤7]合成化合物2951
Figure BDA0003884388990000271
将步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.075g，0.138mmol)、多聚甲醛(0.008g，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.413mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.023g，37.6％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(m,1H),8.33(m,1H),7.46(m,1H),7.33(m,3H),7.23(m,2H),6.94(m,1H),5.04(s,2H),3.30(m,2H),2.76(m,2H),2.63(m,5H),2.12(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 446.4(M++1)。
实施例7：合成化合物2952，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000272
将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.075g，0.138mmol)、丙酮(0.020mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.413mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.018g，27.6％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(m,1H),8.36(m,1H),7.47(m,1H),7.34(m,3H),7.23(m,2H),6.95(m,1H),5.05(s,2H),3.44(m,3H),2.90-2.86(m,4H),2.18(m,2H),1.28(m,6H)；
LRMS(ES)m/z 474.4(M++1)。
实施例8：合成化合物2953，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000281
将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.075g，0.138mmol)、环丁酮(0.021mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.413mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，33.0％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(m,1H),8.35(m,1H),7.37(m,1H),7.33(m,3H),7.23(m,2H),6.95(m,1H),5.06(s,2H),3.18–3.08(m,3H),2.63–2.52(m,4H),2.33(m,2H),2.08(m,4H),1.84–1.68(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 486.4(M++1)。
实施例9：合成化合物2954，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000291
将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.075g，0.138mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.018mL，0.275mmol)和乙酸(0.008mL，0.138mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.087g，0.413mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，35.8％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(m,1H),8.35(m,1H),7.35(m,1H),7.32(m,3H),7.22(m,2H),6.95(m,1H),5.08(s,2H),4.60(m,4H),3.45(m,1H),2.58(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.97(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
实施例10：合成化合物2969，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
[步骤1]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟 苯胺
Figure BDA0003884388990000292
向其中在室温下将3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)和碳酸钾(1.866g，13.499mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入实施例6的步骤3中制备的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.480g，8.549mmol)和碘化钾(0.747g，4.500mmol)并且在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(2.340g，81.2％)，为黄色固体。
[步骤2]合成4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3- 氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000301
向其中在室温下将步骤1中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(0.490g，1.530mmol)和三乙胺(0.640mL，4.590mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入实施例1的步骤2中制备的4-(氯羰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.528g，1.989mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和含水水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.430g，51.1％)，为黄色固体。
[步骤3]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4- 氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000302
在室温下将步骤2中制备的4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.430g，0.782mmol)和三氟乙酸(1.198mL，15.650mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.350g，99.5％)，为褐色液体。
[步骤4]合成化合物2969
Figure BDA0003884388990000311
在室温下将步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.088g，0.196mmol)、甲醛(0.012g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.587mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.011g，12.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32-9.19(m,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(ddd,J＝13.5,6.8,4.2Hz,1H),7.09-6.81(m,4H),5.06(s,2H),2.72(d,J＝11.2Hz,2H),2.50-2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.16(t,J＝11.6Hz,2H),2.02-1.89(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 464.6(M++1)。
实施例11：合成化合物2970，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000312
在室温下将实施例10的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.088g，0.196mmol)、丙-2-酮(0.023g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.587mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，24.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.00(ddd,J＝73.7,45.8,33.6Hz,4H),5.07(s,2H),2.74(s,2H),2.45-2.24(m,4H),1.98(d,J＝11.1Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 492.5(M++1)。
实施例12：合成化合物2971，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000321
在室温下将实施例10的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.088g，0.196mmol)、环丁酮(0.027g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.587mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.035g，35.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.10-6.80(m,4H),5.07(s,2H),2.70(t,J＝11.7Hz,3H),2.45-2.22(m,2H),2.07-1.83(m,7H),1.75-1.59(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 504.4(M++1)。
实施例13：合成化合物2972，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000331
在室温下将实施例10的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.088g，0.196mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.028g，0.392mmol)、乙酸(0.011mL，0.196mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.125g，0.587mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.045g，45.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.10-6.81(m,4H),5.07(s,2H),4.62(dt,J＝15.9,6.4Hz,4H),3.47(p,J＝6.6Hz,1H),2.59(d,J＝8.6Hz,2H),2.49-2.27(m,2H),2.00(dt,J＝24.8,12.4Hz,4H)；
LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
实施例14：合成化合物2973，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-(氯羰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000332
将1-(叔丁氧基羰基)-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酸(0.500g，2.281mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在0℃下加入草酰氯(DCM中的2.00M溶液，1.483mL，2.965mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.018mL，0.228mmol)，并且在室温下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.540g，99.6％)，为米色固体。
[步骤2]合成3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯 基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000341
向其中在室温下将实施例6的步骤4中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.500g，1.654mmol)和三乙胺(0.692mL，4.962mmol)溶解在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入步骤1中制备的3-(氯羰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.511g，2.150mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，40g柱；乙酸乙酯/己烷＝5％至50％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.610g，73.2％)，为泡沫状固体。
[步骤3]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000342
将步骤2中制备的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.397mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中。在0℃下加入三氟乙酸(0.913mL，11.917mmol)，并且在室温下搅拌16小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.200g，97.3％)，为泡沫状固体。
[步骤4]合成化合物2973
Figure BDA0003884388990000351
将步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.097mmol)、多聚甲醛(0.006g，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.290mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.021g，52.1％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(m,1H),8.39(m,1H),7.59(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.60(m,2H),3.18(m,2H),2.34(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 418.5(M++1)。
实施例15：合成化合物2974，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-异丙基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000352
将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.097mmol)、丙酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.290mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，51.1％)，为泡沫状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(m,1H),8.38(m,1H),7.58(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.53(m,2H),3.11(m,2H),2.30(m,1H),0.90(m,6H)；
LRMS(ES)m/z 446.6(M++1)。
实施例16：合成化合物2975，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000361
将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.097mmol)、环丁酮(0.014mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.290mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，56.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(m,1H),8.38(m,1H),7.57(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.12(s,2H),3.53(m,2H),3.12(m,1H),3.06(m,2H),1.91(m,2H),1.66(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 458.5(M++1)。
实施例17：合成化合物2976，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000371
将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.097mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.012mL，0.193mmol)和乙酸(0.006mL，0.097mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.290mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，54.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(m,1H),8.38(m,1H),7.57(m,1H),7.35(m,3H),7.25(m,2H),6.95(m,1H),5.13(s,2H),4.67(m,2H),4.47(m,2H),3.80(m,3H),3.25(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 460.6(M++1)。
实施例18：合成化合物2995，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000372
在室温下将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.096g，0.223mmol)、2-氧杂螺[3.3]庚-6-酮(0.050g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.141g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.032g，27.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.21(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.09(s,2H),4.70(s,2H),4.59(s,2H),2.66(d,J＝11.7Hz,2H),2.48(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),2.41-2.31(m,3H),2.26(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),1.98(ddd,J＝40.7,19.6,8.9Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 529.4(M++1)。
实施例19：合成化合物2996，1-环戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000381
在室温下将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.096g，0.223mmol)、环戊酮(0.037g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.141g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.037g，33.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.22(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.01(d,J＝11.4Hz,2H),2.67(d,J＝7.2Hz,1H),2.59-2.38(m,2H),2.38-2.24(m,2H),1.98(d,J＝11.7Hz,2H),1.82(d,J＝21.6Hz,2H),1.71(s,2H),1.54(s,4H)；
LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
实施例20：合成化合物2997，1-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000391
在室温下将实施例6的步骤6中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.096g，0.223mmol)、环己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.141g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.044g，38.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.97(dd,J＝65.0,38.4Hz,1H),5.09(s,2H),2.78(s,2H),2.39(d,J＝43.3Hz,5H),1.97(s,2H),1.78(s,5H),1.21(s,5H)；
LRMS(ES)m/z 515.5(M++1)。
实施例21：合成化合物2998，1-环戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000392
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.090g，0.223mmol)、环戊酮(0.038g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.669mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.051g，48.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29-9.20(m,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.27-7.22(m,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.51(dd,J＝23.8,10.3Hz,2H),3.11(dd,J＝21.8,10.4Hz,2H),2.69(d,J＝5.2Hz,1H),1.68-1.60(m,2H),1.60-1.43(m,4H),1.28(d,J＝6.1Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 473.4(M++1)。
实施例22：合成化合物2999，1-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000401
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.090g，0.223mmol)、环己酮(0.044g，0.445mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.669mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.050g，46.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.53(dd,J＝23.2,9.8Hz,2H),3.11(dd,J＝21.4,9.4Hz,2H),2.01-1.85(m,2H),1.72(d,J＝28.0Hz,2H),1.38-1.24(m,2H),1.24-1.10(m,3H),0.97(d,J＝11.8Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
实施例23：合成化合物3000，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000411
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.090g，0.223mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.045g，0.446mmol)、乙酸(0.013mL，0.223mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.669mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.032g，29.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28-9.23(m,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.93(dt,J＝11.4,3.6Hz,2H),3.57(dd,J＝23.2,10.0Hz,2H),3.35(td,J＝11.2,1.9Hz,2H),3.13(dd,J＝21.6,10.1Hz,2H),2.24(s,1H),1.57(d,J＝13.2Hz,2H),1.33(td,J＝14.5,4.7Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
实施例24：合成化合物3001，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000421
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.042g，81.8％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.75(dd,J＝22.9,10.9Hz,2H),3.24(dd,J＝21.6,10.5Hz,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 433.4(M++1)。
实施例25：合成化合物3002，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000431
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.029g，54.7％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.56(dd,J＝22.8,10.1Hz,2H),3.14(dd,J＝21.6,9.3Hz,2H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),1.32(dt,J＝19.6,9.8Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 447.5(M++1)。
实施例26：合成化合物3003，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000432
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.038g，69.5％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.27-7.21(m,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J＝22.8,9.4Hz,2H),3.14(dd,J＝21.5,10.3Hz,2H),2.42(s,2H),1.34-1.24(m,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 461.5(M++1)。
实施例27：合成化合物3004，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-异丁基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000441
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、异丁醛(0.017g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.040g，73.2％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.62-3.46(m,2H),3.15(dd,J＝21.8,9.7Hz,2H),2.25(d,J＝7.1Hz,2H),1.54(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),0.85(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
实施例28：合成化合物3005，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-羟基丙-2-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000451
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、1-羟基丙-2-酮(0.018g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.023g，41.9％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,3.2Hz,3H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.94-3.75(m,2H),3.62-3.51(m,1H),3.47-3.26(m,3H),2.60(s,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 463.5(M++1)。
实施例29：合成化合物3006，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000461
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、3-(二甲基氨基)丙酰氯(0.021g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.029g，48.5％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.32-7.24(m,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.76(dd,J＝21.7,10.2Hz,1H),4.36(dd,J＝22.7,12.1Hz,1H),4.04(dd,J＝22.6,10.5Hz,1H),3.69(dd,J＝22.9,11.7Hz,1H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(d,J＝10.1Hz,8H)；
LRMS(ES)m/z 504.4(M++1)。
实施例30：合成化合物3007，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000462
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.048g，0.119mmol)、4-(二甲基氨基)丁酰氯(0.023g，0.155mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.033g，53.7％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.28(d,J＝5.9Hz,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),4.73(dd,J＝22.1,11.0Hz,1H),4.38(dd,J＝23.1,11.7Hz,1H),4.02(dd,J＝22.7,10.4Hz,1H),3.70(dd,J＝22.8,12.3Hz,1H),2.48(d,J＝6.7Hz,2H),2.36(s,6H),2.16(t,J＝7.1Hz,2H),1.90-1.79(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 517.4(M++1)。
实施例31：合成化合物3047，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3- 氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003884388990000471
向其中在室温下将实施例10的步骤1中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(1.100g，3.434mmol)和三乙胺(1.436mL，10.303mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中加入实施例14的步骤1中制备的3-(氯羰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.061g，4.465mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(1.210g，67.6％)，为黄色固体。
[步骤2]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000481
在室温下将步骤1中制备的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.080g，2.145mmol)和三氟乙酸(3.285mL，42.901mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.865g，100.0％)，为褐色凝胶。
[步骤3]合成化合物3047
Figure BDA0003884388990000482
在室温下将步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.032g，61.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.01(dt,J＝83.3,28.8Hz,4H),5.10(s,2H),3.67(s,2H),3.21(s,2H),2.36(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 437.5(M++1)。
实施例32：合成化合物3048，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000491
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丙-2-酮(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.011mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.026g，47.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.11-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.61(s,2H),3.16(s,2H),2.34(d,J＝6.0Hz,1H),0.92(d,J＝6.2Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
实施例33：合成化合物3049，1-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000492
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环丁酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.019g，33.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.01(dt,J＝86.0,28.3Hz,4H),5.10(s,2H),3.66(s,2H),3.15(d,J＝7.2Hz,3H),2.00-1.92(m,2H),1.78(dd,J＝18.8,9.9Hz,2H),1.61(s,2H)；
LRMS(ES)m/z 477.4(M++1)。
实施例34：合成化合物3050，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000501
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.033g，58.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.13-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.69(t,J＝6.9Hz,2H),4.54-4.47(m,2H),3.91-3.74(m,3H),3.34(d,J＝22.0Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
实施例35：合成化合物3051，1-环戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000511
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环戊酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.036g，62.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.56(d,J＝23.0Hz,2H),3.18(d,J＝13.0Hz,2H),2.73(s,1H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.44(m,4H),1.29(d,J＝7.4Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 491.5(M++1)。
实施例36：合成化合物3052，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000521
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.020g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，41.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.56(d,J＝23.0Hz,2H),3.18(d,J＝13.0Hz,2H),2.73(s,1H),1.71-1.64(m,2H),1.60-1.44(m,4H),1.29(d,J＝7.4Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例37：合成化合物3053，1-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000522
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环己酮(0.023g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.030g，50.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29-9.24(m,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.10-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.69-3.52(m,3H),3.18(d,J＝12.1Hz,2H),2.00(s,1H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,3H),1.36-1.25(m,2H),1.24-1.14(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 505.4(M++1)。
实施例38：合成化合物3054，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000531
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.024g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.027g，45.0％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.12-6.81(m,4H),5.10(s,2H),3.94(dt,J＝7.2,3.8Hz,2H),3.63(d,J＝11.9Hz,2H),3.36(td,J＝11.2,2.2Hz,2H),3.21(d,J＝22.0Hz,2H),2.28(s,1H),1.58(s,2H),1.41-1.29(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 507.4(M++1)。
实施例39：合成化合物3055，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000541
将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、三乙胺(0.033mL，0.237mmol)和甲磺酰氯(0.009mL，0.119mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在0℃下搅拌1小时并且在室温下进一步搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入通过在减压下从反应混合物中除去溶剂而获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水溶液层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.041g，69.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.42(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),7.16-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.46(dd,J＝22.1,10.5Hz,2H),3.82(dd,J＝22.1,10.3Hz,2H),2.91(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
实施例40：合成化合物3090，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000551
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.026g，48.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),6.93(ddd,J＝86.8,42.3,27.5Hz,4H),5.01(s,2H),3.53(dd,J＝21.1,9.8Hz,2H),3.10(dd,J＝22.0,9.2Hz,2H),2.40(q,J＝7.1Hz,2H),0.91-0.82(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 450.5(M++1)。
实施例41：合成化合物3091，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000552
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丙醛(0.014g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.034g，61.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.02-6.68(m,4H),5.01(s,2H),3.52(dd,J＝22.8,9.0Hz,2H),3.11(dd,J＝21.4,8.9Hz,2H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.26(dq,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 464.3(M++1)。
实施例42：合成化合物3092，1-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000561
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.050g，88.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.12-6.79(m,4H),5.10(s,2H),3.61(dd,J＝22.3,7.1Hz,2H),3.27-3.10(m,2H),2.44(s,2H),1.34-1.24(m,4H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
实施例43：合成化合物3093，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000571
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、异丁醛(0.017g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.041g，72.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.11-6.79(m,4H),5.10(s,2H),3.56(dd,J＝13.2,8.8Hz,2H),3.21(dd,J＝22.0,9.3Hz,2H),2.26(d,J＝7.0Hz,2H),1.55(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 479.4(M++1)。
实施例44：合成化合物3094，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000581
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、1-羟基丙-2-酮(0.018g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.041g，72.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-6.78(m,4H),5.08(d,J＝13.5Hz,2H),3.83(t,J＝30.9Hz,2H),3.61-3.49(m,1H),3.44-3.27(m,3H),2.56(s,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
实施例45：合成化合物3095，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000582
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.037g，60.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.01(dt,J 76.0,29.3Hz,4H),5.10(s,2H),3.63(dd,J＝21.3,7.9Hz,2H),3.19(dd,J＝21.3,9.0Hz,2H),3.00(t,J＝8.6Hz,2H),2.76(dd,J＝19.4,13.1Hz,2H),2.53(d,J＝10.0Hz,3H),2.36(s,1H),1.90(s,2H),1.57(s,2H)；
LRMS(ES)m/z 519.4(M++1)。
实施例46：合成化合物3096，1-(4,4-二氟环己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000591
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、4,4-二氟环己-1-酮(0.032g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.034g，53.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.14-6.75(m,4H),5.10(s,2H),3.62(dd,J＝22.1,8.6Hz,2H),3.19(dd,J＝21.0,9.0Hz,2H),2.24(s,1H),2.12-1.97(m,2H),1.79-1.58(m,4H),1.47(dd,J＝21.3,13.0Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 541.6(M++1)。
实施例47：合成化合物3097，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000601
在室温下将实施例31的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、3-(二甲基氨基)丙酰氯(0.021g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.035g，56.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),7.05-6.69(m,4H),5.01(s,2H),4.70(dd,J＝21.2,10.8Hz,1H),4.46(dd,J＝21.4,12.0Hz,1H),3.99(dd,J＝21.8,10.2Hz,1H),3.78(dd,J＝21.7,11.7Hz,1H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),2.70(s,6H),1.26(t,J＝7.3Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 521.5(M++1)。
实施例48：合成化合物3098，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(二甲基氨基)丁酰基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000611
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、4-(二甲基氨基)丁酰氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.029g，45.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.03(dt,J＝75.6,30.1Hz,4H),5.10(d,J＝1.9Hz,2H),4.72(dd,J＝21.3,10.5Hz,1H),4.48(dd,J＝21.6,11.6Hz,1H),4.03(dd,J＝21.8,9.8Hz,1H),3.82(dd,J＝22.8,11.9Hz,1H),2.78(s,6H),1.35(t,J＝7.3Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 535.3(M++1)。
实施例49：合成化合物3105，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1'-甲基-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷(1,3'-biazetidine)]-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯 基)氨基甲酰基)-3-氟-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000612
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.250g，0.620mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.212g，1.240mmol)、乙酸(0.035mL，0.620mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.394g，1.859mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.300g，86.7％)，为黄色凝胶。
[步骤2]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000621
在室温下将步骤1中制备的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)氨基甲酰基)-3-氟-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯(0.262g，0.469mmol)和三氟乙酸(0.718mL，9.381mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.215g，100.0％)，为黄色凝胶。
[步骤3]合成化合物3105
Figure BDA0003884388990000622
在室温下将步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.087mmol)、甲醛(0.005g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.262mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.014g，34.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(dd,J＝64.5,38.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.86(s,2H),3.69(dd,J＝21.1,9.0Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.31-3.12(m,4H),2.60(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 473.5(M++1)。
实施例50：合成化合物3106，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000631
在室温下将实施例49的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.087mmol)、乙醛(0.008g，0.175mmol)、乙酸(0.007mL，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.262mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，51.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dt,J＝10.6,3.6Hz,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(dd,J＝64.9,38.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.75-3.60(m,2H),3.43(dt,J＝29.9,6.6Hz,3H),3.17(dd,J＝21.7,10.1Hz,2H),2.96(d,J＝6.9Hz,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
实施例51：合成化合物3107，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1'-丙基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000641
在室温下将实施例49的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.087mmol)、丙醛(0.010g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.262mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.018g，41.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,3H),7.25(d,J＝5.4Hz,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.97(s,2H),3.68(dd,J＝23.3,12.6Hz,3H),3.34-3.11(m,4H),2.80(s,2H),1.54(dd,J＝15.2,7.8Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
实施例52：合成化合物3108，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000651
在室温下将实施例49的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.087mmol)、丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.262mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.018g，40.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,3H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.66(d,J＝21.7Hz,3H),3.46(s,1H),3.17(dd,J＝21.7,9.9Hz,2H),3.04(s,2H),2.59(s,2H),1.43-1.24(m,5H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
实施例53：合成化合物3109，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1'-异丁基-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000652
在室温下将实施例49的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.087mmol)、异丁醛(0.013g，0.175mmol)、乙酸(0.005mL，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.055g，0.262mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.016g，35.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝5.4Hz,3H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(dd,J＝64.8,38.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.67(dd,J＝22.5,9.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.17(dd,J＝22.4,10.4Hz,2H),2.89(s,2H),2.26(d,J＝6.6Hz,2H),1.67-1.49(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 516.5(M++1)。
实施例54：合成化合物3110，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基) (苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000661
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(1,000g，2.479mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.988g，4.958mmol)、乙酸(0.142mL，2.479mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.576g，7.437mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和含水水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，40g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(1.100g，75.6％)，为白色固体。
[步骤2]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000671
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.000g，1.705mmol)和三氟乙酸(0.718mL，8.523mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌3小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.800g，96.5％)，为黄色凝胶。
[步骤3]合成化合物3110
Figure BDA0003884388990000672
在室温下将步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、甲醛(0.005g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，48.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(t,J＝51.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J＝23.1,9.9Hz,2H),3.12(dd,J＝21.5,10.2Hz,2H),2.83(s,2H),2.35(s,3H),2.11(s,3H),1.71(s,2H),1.41(s,2H)；
LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
实施例55：合成化合物3111，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000681
在室温下将实施例54的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、乙醛(0.007g，0.164mmol)、乙酸(0.007mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.017g，40.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,3H),7.25(s,2H),6.96(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J＝23.4,9.9Hz,2H),3.12(dd,J＝21.4,9.5Hz,2H),2.93(s,2H),1.72(s,7H),1.47(s,2H),1.20(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 515.5(M++1)。
实施例56：合成化合物3112，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000682
在室温下将实施例54的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、丙醛(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.011g，25.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,3H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.55(dd,J＝23.2,9.9Hz,2H),3.12(dd,J＝21.4,10.2Hz,2H),2.90(s,2H),1.68(s,9H),1.42(s,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 529.6(M++1)。
实施例57：合成化合物3113，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000691
在室温下将实施例54的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，49.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.1Hz,3H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(dd,J＝64.6,38.7Hz,1H),5.13(s,2H),3.54(d,J＝22.8Hz,2H),3.12(d,J＝12.0Hz,2H),2.89(s,2H),1.66(s,10H),1.41-1.29(m,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 543.6(M++1)。
实施例58：合成化合物3114，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-异丁基哌啶-4-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000701
在室温下将实施例54的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、异丁醛(0.012g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.017g，38.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),6.95(t,J＝51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.54(dd,J＝23.1,9.9Hz,2H),3.12(dd,J＝21.2,10.2Hz,2H),2.76(s,2H),2.06(s,2H),1.91(s,2H),1.77(s,2H),1.59(s,2H),1.28(s,2H),0.89(d,J＝6.1Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 544.5(M++1)。
实施例59：合成化合物3115，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000711
在室温下将实施例54的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.040g，0.082mmol)、丙-2-酮(0.010g，0.164mmol)、乙酸(0.005mL，0.082mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.016g，36.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,3H),7.26(s,2H),6.96(t,J＝51.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.55(dd,J＝23.0,9.5Hz,2H),3.41(s,1H),3.12(dd,J＝21.0,10.1Hz,3H),2.12(s,2H),1.85(s,4H),1.64(s,2H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
实施例60：合成化合物3152，1-乙酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000712
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、乙酰氯(0.014m，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，22.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),7.20(d,J＝4.3Hz,2H),6.88(dd,J＝64.1,39.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.67(dd,J＝21.4,10.4Hz,1H),4.25(dd,J＝22.5,11.7Hz,1H),3.94(dd,J＝22.7,9.6Hz,1H),3.58(dd,J＝23.1,11.8Hz,1H),1.79(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 446.5(M++1)。
实施例61：合成化合物3153，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000721
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、丙酰氯(0.018g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，35.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.28(d,J＝4.5Hz,2H),6.97(dd,J＝64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.74(dd,J＝21.6,10.4Hz,1H),4.35(dd,J＝22.6,11.8Hz,1H),4.02(dd,J＝22.8,9.9Hz,1H),3.68(dd,J＝23.1,11.7Hz,1H),2.11(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
实施例62：合成化合物3154，1-丁酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000731
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、丁酰氯(0.021g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.021g，29.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.19(d,J＝4.5Hz,2H),6.88(dd,J＝64.1,39.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.66(dd,J＝21.7,10.4Hz,1H),4.25(dd,J＝22.4,12.2Hz,1H),3.93(dd,J＝22.6,10.0Hz,1H),3.58(dd,J＝23.5,12.0Hz,1H),1.97(t,J＝7.5Hz,2H),1.54(dq,J＝14.8,7.5Hz,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 475.5(M++1)。
实施例63：合成化合物3155，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲基丁酰基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000741
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、3-甲基丁酰氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.019g，26.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.28(d,J＝5.0Hz,2H),6.97(dd,J＝64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.76(dd,J＝21.6,10.4Hz,1H),4.34(dd,J＝22.8,12.3Hz,1H),4.03(dd,J＝22.8,10.1Hz,1H),3.67(dd,J＝23.2,12.4Hz,1H),2.11(td,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.96(d,J＝7.1Hz,2H),0.95(t,J＝6.5Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
实施例64：合成化合物3156，1-(环己基甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000742
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、环己烷甲醛(0.033g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.024g，32.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.16(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),6.88(dd,J＝65.1,38.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.45(dd,J＝22.6,8.4Hz,2H),3.06(dd,J＝20.8,9.5Hz,2H),2.19(d,J＝6.6Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.60(s,2H),1.27-0.95(m,5H),0.76(dd,J＝21.4,11.4Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 501.4(M++1)。
实施例65：合成化合物3157，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1-(3-甲氧基丙酰基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000751
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、3-甲氧基丙酰氯(0.024g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.031g，42.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),7.19(d,J＝4.9Hz,2H),6.88(dd,J＝64.4,38.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.67(dd,J＝21.5,10.2Hz,1H),4.27(dd,J＝22.5,12.3Hz,1H),3.96(dd,J＝22.7,10.1Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.28-3.23(m,3H),2.24(t,J＝6.2Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 490.2(M++1)。
实施例66：合成化合物3158，1-(环丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000761
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、环丙烷羰基氯(0.020g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.019g，27.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.33(m,3H),7.33-7.20(m,2H),6.97(dd,J＝64.1,39.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.88(dd,J＝21.1,10.1Hz,1H),4.35(dd,J＝22.9,11.2Hz,1H),4.15(dd,J＝22.1,9.9Hz,1H),3.68(dd,J＝23.5,11.9Hz,1H),3.46(d,J＝27.5Hz,1H),1.71(ddd,J＝12.7,8.0,4.7Hz,1H),1.36(ddd,J＝12.5,8.1,4.6Hz,1H),1.16(d,J＝12.6Hz,1H),0.83-0.77(m,1H)；
LRMS(ES)m/z 472.2(M++1)。
实施例67：合成化合物3159，1-(环丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000771
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、环丁烷羰基氯(0.023g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，27.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(dd,J＝64.3,39.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.58(dd,J＝21.8,10.3Hz,1H),4.24(dd,J＝22.7,11.7Hz,1H),3.86(dd,J＝22.7,10.5Hz,1H),3.57(dd,J＝23.3,11.6Hz,1H),2.92(p,J＝8.5Hz,1H),2.31-2.12(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.96-1.74(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
实施例68：合成化合物3160，1-(环戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000772
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、环戊烷羰基氯(0.026g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.011g，14.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,3.1Hz,3H),7.28(s,2H),6.97(dd,J＝64.1,39.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.78(dd,J＝21.7,10.1Hz,1H),4.33(dd,J＝22.7,11.9Hz,1H),4.05(dd,J＝22.9,10.1Hz,1H),3.67(dd,J＝23.3,11.4Hz,1H),2.53(d,J＝7.8Hz,1H),1.74(s,8H)；
LRMS(ES)m/z 500.2(M++1)。
实施例69：合成化合物3161，1-(环己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000781
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、环己烷羰基氯(0.028g，0.193mmol)和三乙胺(0.062mL，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.032g，41.9％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),7.28(d,J＝6.9Hz,2H),6.97(dd,J＝64.2,39.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.80(dd,J＝21.2,10.3Hz,1H),4.32(dd,J＝22.4,11.9Hz,1H),4.07(dd,J＝22.6,10.3Hz,1H),3.65(dd,J＝23.2,12.2Hz,1H),2.10(ddd,J＝11.6,7.5,3.2Hz,1H),1.86-1.68(m,4H),1.44(dt,J＝33.2,16.7Hz,2H),1.26(d,J＝15.1Hz,4H)；
LRMS(ES)m/z 514.3(M++1)。
实施例70：合成化合物3162，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000791
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、四氢-4H-噻喃-4-酮(0.035g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.019g，25.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dt,J＝10.5,3.6Hz,3H),7.22-7.10(m,2H),6.86(t,J＝51.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.47(dd,J＝22.9,8.7Hz,2H),3.04(dd,J＝21.3,9.1Hz,2H),2.59(t,J＝11.8Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),1.98(s,1H),1.81(d,J＝13.0Hz,2H),1.48-1.30(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例71：合成化合物3163，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000801
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丙酰氯(0.014g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.023g，40.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),6.93(dt,J＝75.5,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.67(dd,J＝21.3,9.9Hz,1H),4.30(dd,J＝21.9,11.3Hz,1H),3.97(dd,J＝22.3,9.6Hz,1H),3.68(dd,J＝23.6,12.3Hz,1H),2.03(q,J＝7.5Hz,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 478.6(M++1)。
实施例72：合成化合物3164，1-乙酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000802
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、乙酰氯(0.011m，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，40.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),7.19-6.74(m,4H),5.10(s,2H),4.78(dd,J＝21.3,9.6Hz,1H),4.39(dd,J＝22.1,11.3Hz,1H),4.08(dd,J＝22.0,10.1Hz,1H),3.76(dd,J＝22.7,12.1Hz,1H),1.90(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
实施例73：合成化合物3165，1-丁酰基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000811
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丁酰氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.021g，36.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),6.93(dt,J＝75.8,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.68(dd,J＝21.0,10.0Hz,1H),4.29(dd,J＝22.1,11.7Hz,1H),3.98(dd,J＝22.3,10.0Hz,1H),3.67(dd,J＝22.8,11.7Hz,1H),1.98(t,J＝7.4Hz,2H),1.55(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 493.5(M++1)。
实施例74：合成化合物3166，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲基丁酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000821
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、3-甲基丁酰氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，41.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝14.9,7.8Hz,1H),6.93(dt,J＝75.7,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.68(dd,J＝21.2,10.3Hz,1H),4.29(dd,J＝22.0,11.5Hz,1H),3.98(dd,J＝22.3,10.4Hz,1H),3.67(dd,J＝23.0,11.6Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.88(d,J＝7.1Hz,2H),0.89-0.84(m,6H)；
LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
实施例75：合成化合物3167，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000831
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、3-甲氧基丙酰氯(0.019g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，41.5％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),7.09-6.68(m,4H),5.01(s,2H),4.69(dd,J＝21.9,10.1Hz,1H),4.31(dd,J＝22.3,11.9Hz,1H),4.01(dd,J＝22.6,10.6Hz,1H),3.81-3.64(m,1H),3.57(q,J＝6.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.26(t,J＝6.2Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 508.2(M++1)。
实施例76：合成化合物3168，1-(环丁烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000832
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环丁烷羰基氯(0.018g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，41.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝99.3,44.9,30.2Hz,4H),5.00(s,2H),4.60(dd,J＝21.5,10.1Hz,1H),4.28(dd,J＝22.2,11.7Hz,1H),3.90(dd,J＝22.4,10.5Hz,1H),3.66(dd,J＝23.3,11.9Hz,1H),2.93(p,J＝8.6Hz,1H),2.22(tt,J＝17.6,8.7Hz,2H),2.00(dt,J＝25.6,12.9Hz,2H),1.93–1.76(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
实施例77：合成化合物3169，1-(环戊烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000841
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环戊烷羰基氯(0.020g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.033g，53.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J＝14.7,8.0Hz,1H),6.93(dt,J＝75.6,30.1Hz,4H),5.01(s,2H),4.70(dd,J＝21.3,10.3Hz,1H),4.28(dd,J＝22.2,11.7Hz,1H),4.00(dd,J＝22.4,9.8Hz,1H),3.66(dd,J＝23.0,11.9Hz,1H),2.45(d,J＝7.5Hz,1H),1.66(s,6H),1.47(d,J＝5.1Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 518.2(M++1)。
实施例78：合成化合物3170，1-(环己烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000851
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环己烷羰基氯(0.023g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.031g，49.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H),7.08-6.69(m,4H),5.01(s,2H),4.72(dd,J＝21.2,9.5Hz,1H),4.27(dd,J＝21.4,11.8Hz,1H),4.02(dd,J＝22.4,9.1Hz,1H),3.65(dd,J＝22.4,11.7Hz,1H),2.03(t,J＝11.7Hz,1H),1.70(s,3H),1.44-1.31(m,3H),1.23-1.09(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 532.3(M++1)。
实施例79：合成化合物3171，1-(环己基甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000861
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环己烷甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.028g，45.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(td,J＝8.2,6.4Hz,1H),6.91(dt,J＝84.0,29.1Hz,4H),5.00(s,2H),3.52(dd,J＝25.3,13.7Hz,2H),3.12(d,J＝12.5Hz,2H),2.19(t,J＝13.2Hz,2H),1.77-1.52(m,9H),0.77(dd,J＝22.1,11.5Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 519.3(M++1)。
实施例80：合成化合物3172，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000862
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、四氢-4H-噻喃-4-酮(0.028g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.018g，29.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),7.04-6.70(m,4H),5.01(s,2H),3.64-3.39(m,2H),3.22-3.02(m,2H),2.61(d,J＝13.9Hz,2H),2.52-2.35(m,2H),1.99(d,J＝10.9Hz,1H),1.83(d,J＝13.0Hz,2H),1.39(dd,J＝20.5,10.2Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 523.2(M++1)。
实施例81：合成化合物3216，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000871
在室温下将实施例14的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.060g，0.149mmol)、四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.034g，0.297mmol)、乙酸(0.009mL，0.149mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.446mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，29.5％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,J＝1.7Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.57(t,J＝9.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.1Hz,3H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(dd,J＝64.8,38.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.99-3.89(m,2H),3.65-3.44(m,2H),3.34(dd,J＝11.6,10.2Hz,2H),3.17(d,J＝13.5Hz,2H),2.34(s,2H),1.58(d,J＝13.1Hz,2H),1.32-1.16(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 503.3(M++1)。
实施例82：合成化合物3217，1-(环丙烷羰基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000881
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、环丙烷羰基氯(0.016g，0.154mmol)和三乙胺(0.050mL，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.014g，24.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),7.15-6.82(m,4H),5.11(s,2H),4.91(s,1H),4.40(s,1H),4.20(d,J＝15.3Hz,1H),3.76(s,1H),3.47(s,1H),1.02-0.96(m,2H),0.83-0.75(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 490.5(M++1)。
实施例83：合成化合物3218，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000891
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.027g，0.237mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.075g，0.356mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，35.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J＝86.4,42.5,28.2Hz,4H),5.10(s,2H),3.99-3.88(m,2H),3.65(s,2H),3.56-3.46(m,1H),3.42-3.30(m,2H),3.21(s,2H),2.37(s,2H),1.37-1.16(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
实施例84：合成化合物3219，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-甲基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3- 氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990000892
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.250g，0.593mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.203g，1.187mmol)、乙酸(0.034mL，0.593mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.377g，1.780mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.300g，87.7％)，为黄色凝胶。
[步骤2]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000901
在室温下将步骤1中制备的3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-甲酸叔丁酯(0.380g，0.659mmol)和三氟乙酸(1.009mL，13.182mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.314g，100.0％)，为褐色凝胶。
[步骤3]合成化合物3219
Figure BDA0003884388990000902
在室温下将步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、甲醛(0.006g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.023g，44.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝14.5,8.1Hz,1H),7.13-6.80(m,4H),5.10(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.61(s,2H),3.44(s,1H),3.32-3.19(m,2H),3.13(s,2H),2.48(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例85：合成化合物3220，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1'-乙基-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1，3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000911
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、乙醛(0.009g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，47.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.04-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.74-3.56(m,2H),3.39(d,J＝27.2Hz,3H),3.23-3.06(m,2H),2.91(s,2H),2.50(s,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
实施例86：合成化合物3221，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-丙基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000921
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、丙醛(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.025g，45.9％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J＝87.4,42.7,28.5Hz,4H),5.10(s,2H),3.81-3.65(m,2H),3.44(s,3H),3.25(dd,J＝21.9,8.9Hz,2H),3.00(s,2H),2.49(s,2H),1.42(dd,J＝14.5,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
实施例87：合成化合物3222，1'-丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000922
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.022g，39.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-6.80(m,4H),5.09(s,2H),3.72(d,J＝22.8Hz,2H),3.50(d,J＝34.3Hz,3H),3.33-3.16(m,2H),3.03(s,2H),2.56(s,2H),1.44-1.30(m,4H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
实施例88：合成化合物3223，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-异丁基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000931
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、异丁醛(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.021g，37.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.02(ddd,J＝87.3,42.4,27.7Hz,4H),5.10(s,2H),3.72(dd,J＝21.4,9.1Hz,2H),3.42(s,3H),3.24(dd,J＝22.3,9.7Hz,2H),2.94(s,2H),2.29(d,J＝6.3Hz,2H),1.62(dt,J＝13.1,6.7Hz,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 534.4(M++1)。
实施例89：合成化合物3224，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-异丁基-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000941
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、丙-2-酮(0.012g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.12-6.79(m,4H),5.09(s,2H),3.80-3.63(m,2H),3.53(s,2H),3.42(s,1H),3.24(dd,J＝21.0,9.7Hz,2H),3.01(s,2H),2.50(s,1H),1.02(d,J＝5.6Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
实施例90：合成化合物3389，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
[步骤1]合成3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基) (3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003884388990000951
在室温下将实施例10的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.458g，1.019mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.349g，2.038mmol)、乙酸(0.058mL，1.019mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.648g，3.057mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，24g柱；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.300g，48.7％)，为黄色凝胶。
[步骤2]合成1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990000952
在室温下将步骤1中制备的3-(4-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.496mmol)和三氟乙酸(0.760mL，9.924mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.250g，99.9％)，为黄色凝胶。
[步骤3]合成化合物3389
Figure BDA0003884388990000961
在室温下将步骤2中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、甲醛(0.006g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，29.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.50-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.02-6.74(m,4H),4.97(s,2H),4.16(s,1H),3.39(d,J＝21.9Hz,2H),3.33-3.18(m,1H),2.87-2.61(m,2H),2.46(d,J＝9.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝30.1,16.9,8.7Hz,3H),1.93(dt,J＝25.0,11.9Hz,4H),1.25-1.19(m,1H),0.84-0.72(m,1H)；
LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
实施例91：合成化合物3390，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000971
在室温下将实施例90的步骤2中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.15(m,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.01-6.72(m,4H),4.97(s,2H),3.69(d,J＝25.8Hz,2H),3.03(dd,J＝11.9,5.6Hz,3H),2.60-2.52(m,2H),2.52-2.42(m,2H),2.33-2.13(m,2H),1.90(dt,J＝32.9,11.9Hz,4H),1.47-1.36(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 547.0(M++1)。
实施例92：合成化合物3391，1-(1-丁基氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000972
在室温下将实施例90的步骤2中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.10(m,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.43(t,J＝9.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.01-6.71(m,4H),4.97(s,2H),3.71(s,2H),3.02(dd,J＝14.8,6.1Hz,3H),2.62-2.53(m,2H),2.53-2.43(m,2H),2.22(dtd,J＝25.2,13.0,8.2Hz,2H),1.99-1.80(m,4H),1.41-1.31(m,2H),1.25(td,J＝14.4,7.1Hz,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
实施例93：合成化合物3392，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000981
在室温下将实施例90的步骤2中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、异丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.02-6.70(m,4H),4.97(s,2H),3.66(s,2H),3.05-2.85(m,3H),2.53-2.43(m,2H),2.40-2.13(m,4H),1.97-1.80(m,4H),1.65(dt,J＝13.1,6.7Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
实施例94：合成化合物3393，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990000991
在室温下将实施例90的步骤2中制备的1-(氮杂环丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丙-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),7.03-6.71(m,4H),4.99(d,J＝13.6Hz,2H),3.64(s,2H),2.96(s,3H),2.58-2.44(m,3H),2.34-2.11(m,2H),1.90(dt,J＝31.4,11.9Hz,4H),0.98(d,J＝6.3Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 547.1(M++1)。
实施例95：合成化合物3394，1'-环丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001001
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、环丁酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，26.9％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dt,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.92(dt,J＝85.9,29.1Hz,4H),5.00(s,2H),3.63(dd,J＝21.5,9.2Hz,2H),3.40-3.27(m,3H),3.15(dd,J＝17.6,9.8Hz,3H),2.93(s,2H),1.96-1.84(m,2H),1.80(dd,J＝19.3,9.6Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.60(dt,J＝10.3,8.6Hz,1H)；
LRMS(ES)m/z 531.0(M++1)。
实施例96：合成化合物3395，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001002
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.015g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，26.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.04-6.69(m,4H),5.00(s,2H),4.60(t,J＝6.7Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.06-3.91(m,1H),3.88(s,1H),3.66(ddd,J＝63.0,30.5,14.3Hz,4H),3.34(s,1H),3.25-3.13(m,2H),3.00(s,1H),1.30-1.20(m,1H),0.83-0.72(m,1H)；
LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
实施例97：合成化合物3396，1'-环戊基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001011
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、环戊酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，26.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.13(m,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.92(dt,J＝85.4,29.4Hz,4H),5.00(s,2H),3.63(dd,J＝21.8,9.3Hz,2H),3.46(t,J＝7.3Hz,2H),3.41-3.30(m,1H),3.15(dd,J＝21.7,9.2Hz,2H),2.95(d,J＝7.0Hz,2H),2.83(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H),1.71-1.53(m,4H),1.46(ddd,J＝9.2,7.6,2.5Hz,2H),1.39-1.29(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
实施例98：合成化合物3397，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氢呋喃-3-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001021
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.018g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，26.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(td,J＝8.1,6.4Hz,1H),7.02-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.80(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),3.59(dddd,J＝26.6,12.0,8.7,3.9Hz,5H),3.27(s,3H),3.15(dd,J＝21.9,9.2Hz,2H),2.93(td,J＝8.0,2.9Hz,1H),2.82(d,J＝11.4Hz,2H),1.78(ddd,J＝15.1,12.8,7.5Hz,1H),1.60(dddd,J＝12.5,7.5,4.9,2.9Hz,1H)；
LRMS(ES)m/z 548.1(M++1)。
实施例99：合成化合物3398，1'-环己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001031
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、环己酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，25.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dt,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.92(dt,J＝85.6,29.2Hz,4H),5.00(s,2H),3.64(dd,J＝21.3,9.1Hz,2H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.46-3.35(m,1H),3.15(dd,J＝21.5,9.1Hz,2H),3.00(s,2H),2.15(d,J＝4.2Hz,1H),1.68(d,J＝5.6Hz,4H),1.54(s,1H),1.09(d,J＝5.2Hz,5H)；
LRMS(ES)m/z 559.1(M++1)。
实施例100：合成化合物3399，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001041
在室温下将实施例84的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.105mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.021g，0.210mmol)、乙酸(0.006mL，0.105mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.067g，0.315mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，25.5％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21-9.16(m,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.03-6.71(m,4H),5.00(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.63(dd,J＝21.7,9.2Hz,2H),3.35-3.21(m,5H),3.15(dd,J＝22.1,9.2Hz,2H),2.81(d,J＝6.6Hz,2H),2.14(ddd,J＝14.0,10.0,3.9Hz,1H),1.53(d,J＝11.9Hz,2H),1.25(ddd,J＝13.9,10.6,3.9Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 562.2(M++1)。
实施例101：合成化合物3400，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基) (3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990001042
在室温下将实施例31的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.513g，1.217mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.485g，2.435mmol)、乙酸(0.070mL，1.217mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.774g，3.652mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，24g柱；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.610g，82.9％)，为白色固体。
[步骤2]合成N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3- 氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990001051
在室温下将步骤1中制备的4-(3-(((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.610g，1.009mmol)和三氟乙酸(1.545mL，20.178mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.500g，98.2％)，为黄色凝胶。
[步骤3]合成化合物3400
Figure BDA0003884388990001052
在室温下将步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、乙醛(0.009g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，28.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.90(ddd,J＝51.7,26.5,17.8Hz,4H),5.75-5.43(m,2H),5.00(s,2H),3.60-3.43(m,2H),3.08(d,J＝20.8Hz,4H),2.82(s,2H),1.84(s,2H),1.65(d,J＝5.9Hz,3H),1.51–1.33(m,3H)；
LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
实施例102：合成化合物3401，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-丙基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001061
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丙醛(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.04-6.72(m,4H),5.00(s,2H),3.61-3.44(m,2H),3.09(dd,J＝21.3,9.3Hz,2H),2.86(t,J＝8.3Hz,2H),2.50(t,J＝16.0Hz,4H),2.20(d,J＝25.1Hz,1H),1.89(s,2H),1.61(dd,J＝15.6,7.7Hz,2H),1.47-1.37(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
实施例103：合成化合物3402，1-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001071
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.93(dt,J＝88.2,28.3Hz,4H),5.00(s,2H),3.53(dd,J＝22.5,9.0Hz,2H),3.08(dd,J＝20.9,9.0Hz,2H),2.91(t,J＝9.2Hz,2H),2.63(dd,J＝21.6,13.8Hz,4H),2.31(s,1H),2.00(d,J＝5.0Hz,2H),1.68-1.55(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.32-1.21(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 561.2(M++1)。
实施例104：合成化合物3403，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-异丁基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001081
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、异丁醛(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.02-6.72(m,4H),5.00(s,2H),3.61-3.42(m,2H),3.09(dd,J＝21.4,9.1Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),2.13(dd,J＝21.2,13.2Hz,5H),1.70(d,J＝31.3Hz,3H),1.28(dd,J＝9.0,3.5Hz,2H),0.83(d,J＝6.5Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
实施例105：合成化合物3404，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001082
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、丙-2-酮(0.012g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.22(m,1H),6.93(dt,J＝76.2,29.2Hz,4H),5.00(s,2H),3.59-3.45(m,2H),3.09(dd,J＝21.3,9.8Hz,3H),2.95(t,J＝10.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.38(s,1H),2.28–2.15(m,2H),1.53(d,J＝13.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 547.2(M++1)。
实施例106：合成化合物3405，1-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001091
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、环丁酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22-9.15(m,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.04-6.69(m,4H),5.00(s,2H),3.58-3.40(m,2H),3.08(dd,J＝21.5,9.3Hz,2H),2.85(s,1H),2.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.16(dd,J＝15.3,7.8Hz,4H),1.99(dd,J＝16.1,8.2Hz,3H),1.81(d,J＝27.2Hz,2H),1.77-1.65(m,1H),1.58(dt,J＝18.8,9.5Hz,1H),1.33(d,J＝23.7Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 559.5(M++1)。
实施例107：合成化合物3406，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001101
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(0.014g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，27.0％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),7.03-6.70(m,4H),5.00(s,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,4H),3.52(dd,J＝22.3,8.6Hz,2H),3.41(s,1H),3.11(dd,J＝21.4,8.2Hz,2H),2.55(d,J＝10.7Hz,2H),2.05(s,1H),1.85(s,2H),1.58(s,2H),1.34-1.21(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
实施例108：合成化合物3407，1-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001111
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、环戊酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.015g，26.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.05-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.61-3.41(m,2H),3.08(dd,J＝21.4,9.1Hz,2H),3.01-2.69(m,5H),2.33(s,1H),2.13(dd,J＝22.8,15.0Hz,2H),1.88(d,J＝10.2Hz,4H),1.75(s,2H),1.55-1.42(m,4H)；
LRMS(ES)m/z 573.3(M++1)。
实施例109：合成化合物3408，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001112
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.017g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.005g，8.8％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.03-6.71(m,4H),5.00(s,2H),3.86(td,J＝8.6,4.4Hz,1H),3.77(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H),3.69(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),3.63-3.41(m,3H),3.10(dd,J＝21.6,9.4Hz,2H),2.92(s,1H),2.77(s,1H),2.61(s,1H),2.15-1.93(m,4H),1.80(s,1H),1.59(s,2H),1.29(dd,J＝27.5,16.4Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 575.4(M++1)。
实施例110：合成化合物3409，1-(1-环己基哌啶-4-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001121
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、环己酮(0.019g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.005g，8.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H),7.05-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.04(s,4H),2.46(s,2H),2.16(dd,J＝18.4,10.9Hz,2H),1.83(d,J＝12.8Hz,2H),1.58(dd,J＝32.7,12.5Hz,6H),1.37(dt,J＝26.8,13.2Hz,3H),1.23(dd,J＝17.5,8.8Hz,5H)；
LRMS(ES)m/z 587.5(M++1)。
实施例111：合成化合物3410，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001131
在室温下将实施例101的步骤2中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-氟-N-(3-氟苯基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.099mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.020g，0.198mmol)、乙酸(0.006mL，0.099mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.297mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.005g，8.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(dd,J＝14.5,8.2Hz,1H),7.04-6.70(m,4H),5.00(s,2H),3.97(d,J＝10.7Hz,2H),3.59-3.44(m,2H),3.30(t,J＝11.2Hz,2H),3.09(dd,J＝21.6,9.4Hz,2H),2.92(s,2H),2.02-1.76(m,3H),1.67(s,3H),1.57(s,2H),1.48(s,2H),1.33-1.21(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 589.2(M++1)。
实施例112：合成化合物3429，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-甲基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-(((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨 基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003884388990001141
向其中在室温下将实施例1的步骤1中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)苯胺(1.000g，3.132mmol)和三乙胺(1.436mL，9.396mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入实施例14的步骤1中制备的3-(氯羰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.968g，4.072mmol)并且在相同温度下搅拌16小时。将饱和氯化铵水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，12g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.527g，32.3％)，为黄色固体。
[步骤2]合成N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯 基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990001142
在室温下将步骤1中制备的3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)(苯基)氨基甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.527g，1.013mmol)和三氟乙酸(1.551mL，20.251mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.425g，99.9％)，为褐色凝胶。
[步骤3]合成化合物3429
Figure BDA0003884388990001151
在室温下将步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、甲醛(0.007g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，38.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.65(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝6.8,3.9Hz,3H),7.04-6.97(m,2H),6.84(t,J＝51.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.54(dd,J＝22.2,10.5Hz,2H),3.15-2.99(m,2H),2.27(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 436.1(M++1)。
实施例113：合成化合物3430，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1-乙基-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001152
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、乙醛(0.010g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，37.5％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.13-7.07(m,2H),6.95(dd,J＝70.2,33.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.57(dd,J＝22.5,10.3Hz,2H),3.11(dd,J＝21.7,10.4Hz,2H),2.48(q,J＝7.1Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 450.1(M++1)。
实施例114：合成化合物3431，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-异丙基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001161
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丙-2-酮(0.014g，0.238mmol)、乙酸(0.007mL，0.119mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.076g，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，36.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.64(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝6.9,3.7Hz,3H),7.05-6.98(m,2H),6.84(t,J＝51.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.46(dd,J＝22.7,10.3Hz,2H),3.00(dd,J＝21.6,10.4Hz,2H),2.28-2.15(m,1H),0.81(d,J＝6.2Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 464.4(M++1)。
实施例115：合成化合物3432，1-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001171
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、乙酰氯(0.013mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，36.4％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.12-6.78(m,3H),5.14(d,J＝14.6Hz,1H),5.03(d,J＝14.8Hz,1H),4.77(dd,J＝21.6,10.9Hz,1H),4.29(dd,J＝22.7,12.4Hz,1H),4.03(dd,J＝22.4,10.2Hz,1H),3.63(dd,J＝23.4,11.9Hz,1H),1.89(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 463.4(M++1)。
实施例116：合成化合物3433，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-丙酰基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001172
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、丙酰氯(0.017g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，35.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.11-6.78(m,3H),5.19-4.98(m,2H),4.82-4.67(m,1H),4.29(dd,J＝22.1,11.3Hz,1H),4.00(dd,J＝22.2,8.8Hz,1H),3.63(dd,J＝22.3,10.6Hz,1H),2.11(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 478.2(M++1)。
实施例117：合成化合物3434，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-异丁酰基-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001181
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、异丁酰氯(0.019g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，34.3％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),7.13-6.79(m,3H),5.20-4.98(m,2H),4.80(dd,J＝21.6,10.1Hz,1H),4.28(dd,J＝22.6,11.9Hz,1H),4.04(dd,J＝22.6,10.2Hz,1H),3.62(dd,J＝23.4,11.8Hz,1H),2.41(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.09(t,J＝7.8Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
实施例118：合成化合物3435，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001191
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.042g，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，32.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.77(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,3H),7.11-6.78(m,3H),5.10(dd,J＝37.8,14.6Hz,2H),4.96(dd,J＝22.4,11.8Hz,1H),4.49(dd,J＝22.2,12.5Hz,1H),4.23(dd,J＝22.0,11.9Hz,1H),3.81(dd,J＝23.2,13.5Hz,1H)；
LRMS(ES)m/z 516.9(M++1)。
实施例119：合成化合物3436，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-1-(甲基磺酰基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001201
在室温下将实施例112的步骤2中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-3-氟-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.119mmol)、甲磺酰氯(0.014mL，0.178mmol)和三乙胺(0.050mL，0.357mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，33.7％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.12-6.78(m,3H),5.09(s,2H),4.40(dd,J＝23.1,11.7Hz,2H),3.68(dd,J＝22.2,11.7Hz,2H),2.89(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
实施例120：合成化合物3437，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-异丙基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001202
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、丙-2-酮(0.013g，0.223mmol)、乙酸(0.007mL，0.112mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.071g，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，36.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),6.99(ddd,J＝92.0,32.0,26.7Hz,3H),5.04(s,2H),2.84(d,J＝29.5Hz,3H),2.47(d,J＝46.4Hz,4H),1.97(s,2H),1.08(d,J＝6.3Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
实施例121：合成化合物3438，1-乙酰基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001211
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、乙酰氯(0.012mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，36.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝6.9,3.7Hz,3H),7.08-6.78(m,3H),5.04(d,J＝7.9Hz,2H),4.49(d,J＝10.3Hz,1H),3.68(s,1H),3.23(s,1H),2.73(s,1H),2.42-2.22(m,2H),2.11(s,3H),1.96(d,J＝8.9Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 491.1(M++1)。
实施例122：合成化合物3439，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-丙酰基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001221
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、丙酰氯(0.015mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，35.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),6.99(ddd,J＝88.9,33.1,28.3Hz,3H),5.04(s,2H),4.49(s,1H),3.74(s,1H),3.16(s,1H),2.73(s,1H),2.41-2.12(m,4H),1.95(s,2H),1.16(dd,J＝8.9,6.0Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
实施例123：合成化合物3440，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-异丁酰基-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001222
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、异丁酰氯(0.018mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，34.6％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝6.9,3.7Hz,3H),6.99(ddd,J＝90.2,32.5,27.7Hz,3H),5.04(d,J＝9.1Hz,2H),4.52(d,J＝11.0Hz,1H),3.82(d,J＝9.3Hz,1H),3.18(d,J＝14.5Hz,1H),2.85–2.56(m,2H),2.25(ddd,J＝52.7,39.7,12.9Hz,2H),1.96(d,J＝10.4Hz,2H),1.14(dd,J＝7.3,4.9Hz,6H)；
LRMS(ES)m/z 519.4(M++1)。
实施例124：合成化合物3441，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001231
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、3,3,3-三氟丙酸酐(0.040g，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，32.9％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.8,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),7.08-6.79(m,3H),5.04(d,J＝4.7Hz,2H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.91(d,J＝13.1Hz,1H),3.29(t,J＝12.8Hz,1H),2.94(t,J＝12.7Hz,1H),2.46-2.22(m,2H),2.08-1.98(m,2H)；
LRMS(ES)m/z 546.2(M++1)。
实施例125：合成化合物3442，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-1-(甲基磺酰基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001241
在室温下将实施例1的步骤4中制备的N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-4-氟-N-苯基哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.050g，0.112mmol)、甲磺酰氯(0.013mL，0.167mmol)和三乙胺(0.047mL，0.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.020g，34.1％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),7.10-6.79(m,3H),5.05(s,2H),3.69(d,J＝11.3Hz,2H),2.89-2.78(m,2H),2.75(s,3H),2.57-2.32(m,2H),2.06(d,J＝9.1Hz,2H)；
LRMS(ES)m/z 527.1(M++1)。
实施例126：合成化合物3443，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003884388990001242
在室温下将实施例10的步骤3中制备的N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-氟-N-(3-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.200g，0.445mmol)、乙醛(0.039g，0.890mmol)、乙酸(0.025mL，0.445mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.283g，1.335mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过色谱(SiO2板，20x20x1 mm；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.080g，37.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.11-6.78(m,4H),5.07(s,2H),2.86(s,2H),2.43(dd,J＝39.0,9.5Hz,4H),2.24(d,J＝10.4Hz,2H),2.02(d,J＝18.6Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；
LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
实施例127：合成化合物6890，3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[步骤1]合成2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003884388990001251
将实施例6的步骤1中制备的6-甲基烟酰肼(2.000g，13.230mmol)和咪唑(2.702g，39.690mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且在0℃下加入三氟乙酸酐(5.606mL，39.690mmol)，然后加热至回流达16小时。接下来，将温度降低至室温以终止反应。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将所获得的产物过滤并且在减压下浓缩，获得标题化合物(2.650g，87.4％)，为黄色固体。
[步骤2]合成2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003884388990001252
将步骤1中制备的2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(2.650g，11.564mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(100mL)中，并且在室温下加入偶氮二异丁腈(AIBN，0.190g，1.156mmol)和1-溴吡咯烷-2,5-酮(NBS，2.676g，15.033mmol)并且加热至回流达16小时。通过将温度降低至室温来终止反应。将水倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，80g柱；乙酸乙酯/己烷＝15％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.750g，21.1％)，为红色固体。
[步骤3]合成3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基) 苯胺
Figure BDA0003884388990001261
在室温下将步骤2中制备的2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.500g，1.623mmol)、3-氟苯胺(0.271g，2.435mmol)、碳酸钾(0.336g，2.435mmol)和碘化钾(0.135g，0.812mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和氯化铵水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，24g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至70％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.280g，51.0％)，为黄色固体。
[步骤4]合成化合物6890
Figure BDA0003884388990001262
向其中在室温下将实施例14的步骤1中制备的3-(氯羰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.137g，0.576mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入步骤3中制备的3-氟-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(0.150g，0.443mmol)并且在相同温度下搅拌。向反应混合物中加入三乙胺(0.185mL，1.330mmol)并且在相同温度下进一步搅拌16小时。将溶剂在减压下从反应混合物中除去。将饱和氯化铵水溶液倒入所获得的浓缩物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，24g柱；乙酸乙酯/己烷＝0％至60％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.150g，62.7％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),7.09(t,J＝10.5Hz,3H),5.10(s,2H),4.63-4.33(m,2H),3.83(d,J＝45.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
实施例128：合成化合物6891，3-氟-N-(3-氟苯基)-1-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[步骤1]合成3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003884388990001271
在室温下将实施例127的步骤4中制备的3-氟-3-((3-氟苯基)((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.148mmol)和三氟乙酸(0.227mL，2.966mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂之后，获得标题化合物(0.065g，99.8％)，为黄色凝胶。
[步骤2]合成化合物6891
Figure BDA0003884388990001272
在室温下将步骤1中制备的3-氟-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(0.070g，0.159mmol)、甲醛(0.010g，0.319mmol)、乙酸(0.009mL，0.159mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.101g，0.478mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并且将所得溶液在相同温度下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将所获得的产物通过塑料过滤器过滤以除去固体剩余物和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱(SiO2，4g柱；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化并且浓缩，获得标题化合物(0.050g，69.2％)，为黄色凝胶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.13-7.00(m,3H),5.10(s,2H),3.68(dd,J＝21.6,9.4Hz,2H),3.25(dd,J＝21.5,8.8Hz,2H),2.37(s,3H)；
LRMS(ES)m/z 453.6(M++1)。
本发明的化合物的活性测量和分析方案
<实验例1>HDAC酶活性抑制测定(体外)
为了通过HDAC1和HDAC6酶活性抑制实验来确认本发明的由化学式I表示的化合物对HDAC6的选择性，使用已经开发的化合物作为对照组进行对比实验。
使用HDAC荧光药物发现试剂盒(Enzo Life Sciences,Inc.,BML-AK511,516)来测量HDAC酶活性。对于HDAC1酶活性测试，使用人重组HDAC1(BML-SE456)作为酶源，并且使用Fluor de
Figure BDA0003884388990001281
-SIRT1(BNL-KI177)作为底物。在将5倍稀释的化合物分配到96孔板中之后，向板的每个孔中加入0.3μg的酶和10μM底物，并且使其在30℃下反应60分钟。接下来，加入Fluor de
Figure BDA0003884388990001282
Developer II(BML-KI176)并且反应30分钟以完成反应，然后使用多板读出器(Flexstation 3，Molecular Device)来测量荧光值(Ex 360，Em 460)。根据与HDAC1酶活性测试方法相同的方案，使用来自Calbiochem Inc.的人重组HDAC6(382180)来测试HDAC6酶。对于最终结果值，使用GraphPad Prism 4.0程序来计算相应的IC50值(表2)。
[表2]HDAC酶活性抑制测定的结果
Figure BDA0003884388990001291
Figure BDA0003884388990001301
Figure BDA0003884388990001311
Figure BDA0003884388990001321
如上表2所显示的，根据HDAC1和HDAC6的活性抑制测定的结果发现，本发明的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐表现出约30至约2906倍高的选择性HDAC6抑制活性。
<实验例2>HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响的分析(体外)
分析了HDAC6特异性抑制剂对线粒体轴突运输的影响。具体地，为了确认本发明的由化学式I表示的化合物是否选择性地抑制HDAC6活性以增加作为HDAC6的主要底物的微管蛋白的乙酰化，由此改善在神经元轴突中通过淀粉样蛋白-β处理降低的线粒体轴突运输速率，使用已经开发的材料作为对照组进行对比实验。
将来自处于胚胎第17-18天(E17-18)的Sprague-Dawley(SD)大鼠胚胎的海马神经元在细胞外基质涂覆的培养皿中培养7天以用于进行成像，然后用1M的淀粉样蛋白-β肽片段处理。在24小时后，在体外培养的第8天用化合物处理，并且在3小时后，用MitoTrackerRed CMXRos(Life Technologies，NY，USA)处理最后5分钟以对线粒体染色。关于经染色的神经元线粒体的轴突运输，通过使用共聚焦显微镜(Leica 5P8；Leica Microsystems，UK)拍摄图像(以1秒间隔，持续1分钟)，利用IMARIS分析软件(BITPLANE，Zurich，瑞士)来确定每个线粒体的运输速率。
作为结果，证实了本发明的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐显示出对线粒体轴突运输速率的改善作用。

Claims (9)

1.一种由以下化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐：
[化学式I]
Figure FDA0003884388980000011
在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为三个或更多个N；
L、L1或L2各自独立地是-(C0-C2亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；
R是
Figure FDA0003884388980000012
Ra至Rd各自独立地是-H或-(C1-C4烷基)；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)或-C(＝O)-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
m或n各自独立地为1、2或3；并且
X是F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的由化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L、L1或L2各自独立地是-(C0-C2亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)或-O(C1-C4烷基)取代；
R是
Figure FDA0003884388980000021
Ra至Rd各自独立地是-H或-(C1-C4烷基)；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)或-C(＝O)-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；
m或n各自独立地为1、2或3；并且
X是F、Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的由化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CX，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L是-(C1亚烷基)-；
L1或L2各自独立地是-(C0亚烷基)-；
R1是-CH2X或-CX3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-X取代；
R是
Figure FDA0003884388980000031
Ra至Rd各自独立地是-H；
R'和R”各自独立地是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X取代；
m或n各自独立地为1或2；并且
X是F或Cl。
4.根据权利要求3所述的由化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中在以上化学式I中，
Z1至Z4各自独立地是N、CH或CF，其中Z1至Z4不可以同时为两个或更多个N；
L是-(C1亚烷基)-；
L1或L2各自独立地是-(C0亚烷基)-；
R1是-CF2H或-CF3；
R2是芳基，其中所述芳基的至少一个-H可以各自独立地被-F取代；
R是
Figure FDA0003884388980000032
Ra至Rd各自独立地是-H；
R'是-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C4烷基)-(C2-C6杂环烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C7环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-S(＝O)2-(C1-C4烷基)，其中-(C1-C4烷基)或-C(＝O)-(C1-C4烷基)的至少一个-H可以被-X、-OH、-N(CH3)2或-O(C1-C4烷基)取代，并且-(C3-C7环烷基)环的至少一个-H可以被-X取代；
R”是-(C1-C4烷基)、-(C3-C7环烷基)或-(C2-C6杂环烷基)；
m或n各自独立地为1或2；并且
X是F或Cl。
5.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中所述化合物是下表中列出的化合物中的任一种：
Figure FDA0003884388980000041
Figure FDA0003884388980000051
Figure FDA0003884388980000061
Figure FDA0003884388980000071
Figure FDA0003884388980000081
Figure FDA0003884388980000091
Figure FDA0003884388980000101
Figure FDA0003884388980000111
6.一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的药物组合物，其中
所述组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病是感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神和行为障碍；神经系统疾病；眼睛和附器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤和皮下组织疾病；肌肉骨骼和结缔组织疾病；或先天性畸形、改变或染色体异常。
8.一种用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其光学异构体或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6介导的疾病。
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