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CN114907464A - 用于促进葡萄糖转运的肽 - Google Patents

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CN114907464A
CN114907464A CN202210535577.7A CN202210535577A CN114907464A CN 114907464 A CN114907464 A CN 114907464A CN 202210535577 A CN202210535577 A CN 202210535577A CN 114907464 A CN114907464 A CN 114907464A
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CN202210535577.7A
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N·哈尔迪
C·洛佩兹
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Nuritas Ltd
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Abstract

本发明描述了包含选自SEQUENCE ID NO:1至6的蛋白质的葡萄糖转运促进片段的天然葡萄糖转运促进肽和包含多种葡萄糖转运促进肽的组合物。本发明还公开了肽和组合物在改善哺乳动物中的肌肉状态中的用途，特别是促进锻炼后肌肉的恢复或增强身体性能。

Description

用于促进葡萄糖转运的肽
分案申请
本申请为申请号201680053425.6、申请日2016年7月18日、题为“用于促进葡萄糖转运的肽”的分案申请。
背景技术
近38％的人体由骨骼肌组成。这种类型的肌肉的基本功能是产生力量，并允许运动和移动。它也是全球蛋白质代谢的关键参与者，也是氨基酸的主要储库(WolfeR.R.2006)。肌肉在血糖水平调节中也起着至关重要的作用。事实上，80％消耗的葡萄糖被骨骼肌吸收，然后转化为糖原(一种能量储存形式)。所有这些使得骨骼肌维持健康，对整体健康和幸福至关重要。
肌肉健康至关重要的原因有很多。首先，肌肉损失导致无法移动，且随着人口老龄化的增加，这成为一个巨大的问题。其次，积极的个人想要保持他们的肌肉质量，保持运动、竞争力和健康。最后，低的肌肉-葡萄糖(muscle-glucose absorption)吸收会导致高血糖水平，从而会导致严重的症状，例如糖尿病前期，且最终导致糖尿病。
目前，存在用于改善肌肉健康或肌肉葡萄糖吸收的不同方法。前者通常使用富含单支链氨基酸的蛋白质奶昔来管理，然而这难以吸收，且其功效是值得商榷的。对于肌肉葡萄糖吸收，使用合成胰岛素。然而，胰岛素具有一系列影响身体其它部位的功能，从而导致副作用和胰岛素抵抗。
因此，对于数十亿罹患肌肉损失(muscle loss)和糖尿病的人来说，寻找一种有助于肌肉恢复和维持并允许葡萄糖进入肌肉而不靶向胰岛素受体的备选方案是必要的。
本发明的一个目的是克服上述问题中的至少一个并提供天然的食品级葡萄糖代谢增强剂。
发明内容
豌豆基因组编码了超过70,000种不同的蛋白质。申请人已经鉴定了这些蛋白质中的两种，每种蛋白质包含能够促进哺乳动物骨骼肌中葡萄糖转运的一种或多种肽(以下称为“葡萄糖转运促进肽”或“葡萄糖转运促进片段”)。同样，在由稻米基因组编码的超过60,000种蛋白质中，本申请人鉴定了四种蛋白质，每种蛋白质包含能够促进哺乳动物骨骼肌中葡萄糖转运的一种或多种肽。六种鉴定的蛋白质的葡萄糖转运促进片段，和包含多种葡萄糖转运促进肽的组合物已显示在体外响应于胰岛素刺激引起细胞表面GLUT4易位的显著增加(图1-6)。本文描述了衍生天然肽的特定植物蛋白质，例如在SEQUENCE ID NO:1-6中。在SEQUENCE ID NO:1-2中提供了衍生肽的特定豌豆蛋白质，并且在SEQUENCE ID NO:3-6中提供了衍生肽的特定大米蛋白质。这些蛋白质的同源物在SEQUENCE ID NO:67-84中描述。在豌豆蛋白质中最初鉴定的特定肽显示在SEQUENCE ID NO:7-46中。在大米蛋白质中最初鉴定的特定肽显示在SEQUENCE ID NO:47-66中。本发明的肽主要用于在哺乳动物骨骼肌中导致葡萄糖摄取增加，因此通常可以用于改善肌肉健康，而且还可以用于治疗或管理特征在于哺乳动物中葡萄糖或胰岛素水平失调的代谢症状，例如糖尿病，且更具体地调节葡萄糖体内平衡和减轻胰岛素抵抗。
在第一方面，本发明提供了一种肽，其长度通常为3至50个氨基酸，并且包含选自SEQUENCE ID NO:1至6或227至234的蛋白质的片段，或其同源物，或该肽的变体(以下称为“本发明的肽”)。在一个实施方案中，所述肽或其变体是生物活性的。在一个实施方案中，所述肽或其变体具有葡萄糖转运促进活性。
在一个实施方案中，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:7-66和85-226的序列。在一个实施方案中，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:7、13和51的序列。
在一个实施方案中，所述肽基本上由选自SEQUENCE ID NO:7-66和85-226的序列组成。在一个实施方案中，所述肽基本上由选自SEQUENCE ID NO:7、13和51的序列组成。
在一个实施方案中，本发明的肽是葡萄糖转运促进的。在其它实施方案中，肽或变体是消炎的(anti-inflammatory)。在其它实施方案中，肽或变体是抗菌的。在其它实施方案中，肽或变体具有细胞生长或增殖促进活性。
在一个实施方案中，片段具有8-23个氨基酸。在一个实施方案中，片段具有-5和+3的电荷。
优选地，c-末端氨基酸不是C、I、K、M、P、T或W。
优选地，n-末端氨基酸不是C、D、H、M、P、T、V、W。
优选地，所述片段的c-末端结构域不包含C、M或W。
优选地，所述片段的n-末端结构域不包含C、M、T或W。
优选地，所述片段或肽不包含C。
优选地，所述片段或肽不包含M。
优选地，本发明的肽包含选自SEQUENCE ID NO:7-66的片段或该片段的生物活性变体。
优选地，本发明的肽由选自SEQUENCE ID NO:7-66的片段或该片段的生物活性变体组成。
优选地，所述肽由选自SEQUENCE ID NO:7-66的序列组成。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:7-20的序列或由选自SEQUENCE ID NO:7-20的序列组成。
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:7或由SEQUENCE ID NO:7组成。
本发明还提供了修饰形式的本发明的肽(修饰肽)。
本发明还提供了包含缀合到结合配偶体(binding partner)的本发明的肽的缀合物。
[SEQUENCE ID NO:1(豌豆蛋白质1-P13918)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:1的蛋白质的生物活性片段或其同源物，或该片段的生物活性变体。优选地，生物活性肽或片段是葡萄糖转运促进的。
在一个实施方案中，生物活性片段包含序列LAIPVNR(SEQ ID NO:235)。包括LAIPVNR基序的生物活性片段的实例包括SEQ ID NO:7、8、10、12和14。
在一个实施方案中，本发明的肽(或生物活性片段)包含序列SFLLSGNQNQ(SEQ IDNO:236)。包括该基序的生物活性片段的实例包括SEQ ID NO:9、11、13、16、17、190、191、192和204。因此，在一个实施方案中，本发明包含序列。
在一个实施方案中，生物活性片段包含序列GSLLLPHYN(SEQ ID NO:237)。包括该基序的生物活性片段的实例包括SEQ ID NO:18和19。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:7-20的生物活性片段或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少1种，优选至少2种，优选至少3种，优选至少4种，优选至少5种，优选至少6种，优选至少7种，优选至少8种，优选至少9种，或优选至少10种本发明的生物活性肽的组合物。当组合物包含多种本发明的肽时，每种肽包含不同的SEQUENCE IDNO:1的生物活性片段(例如SEQ ID 7-20的片段)或其同源物。优选地，该组合物包含第一生物活性肽和第二生物活性肽，所述第一生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO:7-20的第一生物活性片段(或该片段的生物活性变体)，所述第二生物活性肽含有选自SEQUENCE IDNO:7-20的第二生物活性片段(或该片段的生物活性变体)。优选地，该组合物基本上包含全部的SEQ ID 7-20的片段或包含全部SEQ ID 7-20的片段的本发明的肽。
豌豆蛋白质1(SEQUENCE ID NO:1)的同源物包括蚕豆(Vicia fabia)、鹰嘴豆(Cicer arietinum)和兵豆(Lens culinaris)同源物(SEQ ID NO:67-69)。
[SEQUENCE ID NO:2(豌豆蛋白质2-Q9M3X6)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:2的蛋白质的生物活性片段或其同源物，或该片段的生物活性变体。优选地，所述肽或片段是葡萄糖转运促进的。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:21-46的生物活性片段，或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少1种，优选至少2种，优选至少3种，优选至少4种，优选至少5种，优选至少6种，优选至少7种，优选至少8种，优选至少9种，或优选至少10种本发明的生物活性肽的组合物。当组合物包含多种本发明的肽时，每种肽包含不同的SEQUENCE IDNO:2的生物活性片段(例如SEQ ID 21-46的片段)，或其同源物。优选地，该组合物包含第一生物活性肽和第二生物活性肽，所述第一生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO 21-46的生物活性片段，所述第二生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO 21-46的生物活性片段。优选地，该组合物基本上包含全部的SEQ ID 21-46的片段或包含全部SEQ ID 21-46的片段的本发明的肽。
豌豆蛋白质2(SEQUENCE ID NO:2)的同源物包括埃塞俄比亚豌豆(Pisumabyssinicum)、山黧豆葵(Lathyrus annuus)和长柔毛野豌豆(Vicia villosa)(SEQ ID70-72)。
[SEQUENCE ID NO:3(大米蛋白质1-Q0DEV5)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:3的蛋白质的生物活性片段，或其同源物，或该片段的生物活性变体。优选地，所述肽或片段是葡萄糖转运促进的。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO 47的生物活性片段，或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少1种，优选至少2种，优选至少3种，优选至少4种，优选至少5种，优选至少6种，优选至少7种，优选至少8种，优选至少9种，或优选至少10种本发明的生物活性肽的组合物。
大米蛋白质1(SEQUENCE ID NO:3)的同源物包括普通野生稻(Oryza rufipogon)、药用野生稻(Oryza officinalis)、青稞(Hordeum vulgare subsp.vulgare)(SEQ ID NO:73-75)。
[SEQUENCE ID NO:4(大米蛋白质2-P14323)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:4的蛋白质的生物活性片段，或其同源物，或该片段的生物活性变体。优选地，所述片段或肽是葡萄糖转运促进的。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:48-59的生物活性片段，或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少一种或多种本发明的肽的组合物，其包含SEQUENCE IDNO:4的不同生物活性片段或其同源物。优选地，该组合物包含第一肽和第二肽，所述第一肽含有生物活性片段SEQ ID NO:48-59，所述第二肽含有生物活性片段SEQ ID NO:48-59的第二肽。优选地，该组合物基本上包含全部的SEQ ID 48-59的片段或包含全部SEQ ID 48-59的片段的本发明的肽。
大米蛋白质2(SEQUENCE ID NO:4)的同源物包括短花药野生稻(Oryzabrachyantha)和菰(Zizania latifolia)(SEQ ID NO:76-78)。
[SEQUENCE ID NO:5(大米蛋白质3-P14614)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:5的蛋白质的生物活性片段，或其同源物，或该片段的生物活性变体。优选地，所述片段或肽是葡萄糖转运促进的。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:60-63的生物活性片段，或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少1种，优选至少2种，优选至少3种，优选至少4种，优选至少5种，优选至少6种，优选至少7种，优选至少8种，优选至少9种，或优选地至少10种本发明的生物活性肽的组合物，每种肽包含SEQUENCE ID NO:5的不同生物活性片段或其同源物。优选地，该组合物包含第一生物活性肽和第二生物活性肽，所述第一生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO 60-63的生物活性片段，所述第二生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO60-63的生物活性片段。
大米蛋白质3(SEQUENCE ID NO:5)的同源物包括粳稻组水稻(Oryza sativaJaponica Group)和种子储存球蛋白(Seed Storage Globulin)(SEQ ID NO:79-81)。
[SEQUENCE ID NO:6(稻米蛋白质4-P07728)]
优选地，所述肽包含SEQUENCE ID NO:6的蛋白质的生物活性片段或其同源物，或该片段的生物活性变体。
优选地，所述肽包含选自SEQUENCE ID NO:64-66的生物活性片段，或该片段的生物活性变体。
本发明还提供了包含至少1种，优选至少2种，优选至少3种，优选至少4种，优选至少5种，优选至少6种，优选至少7种，优选至少8种，优选至少9种，或优选至少10种本发明的生物活性肽的组合物，每种肽包含SEQUENCE ID NO:6的生物活性片段或其同源物。优选地，该组合物包含第一生物活性肽和第二生物活性肽，所述第一生物活性肽含有选自SEQUENCEID NO 64-66的生物活性片段，所述第二生物活性肽含有选自SEQUENCE ID NO64-66的生物活性片段。
大米蛋白质4(SEQUENCE ID NO:6)的同源物包括谷蛋白(粳稻组水稻(Oryzasativa Japonica Group))、谷蛋白前体(菰(Zizania latifolia))和球蛋白(燕麦(Avenasativa))(SEQ ID NO:82-84)。
本发明还提供了包含至少一种和优选多种本发明的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽的组合物，其中本发明的每种肽包含选自SEQUENCE ID NO:1-6的蛋白质的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段或其同源物，或其生物活性(即葡萄糖转运促进)变体或片段。
通常，本发明的所述肽或各种生物活性(即葡萄糖转运促进)肽选自或包含选自SEQUENCE ID NO:7-66和85-226的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段，或生物活性(即葡萄糖转运促进)变体或其片段。
本发明还提供了包含至少一种和优选多种本发明肽的组合物，其中本发明的所述肽或各种肽包含选自SEQUENCE ID NO:1-2的蛋白质的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段。通常，本发明的所述肽或各种肽选自或包含选自SEQUENCE ID NO:7-46的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段或该片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体。在一个实施方案中，组合物包含SEQUENCE ID NO 7和13，以及任选多种选自SEQ ID NO 8-12和14-46的肽。本发明还提供了一种组合物，其基本上包含SEQ ID NO 7-46的全部片段，或包含所述片段的肽，或所述片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体。
本发明还提供了包含至少一种和优选多种本发明的肽的组合物，其中本发明的所述肽或各种肽包含选自SEQUENCE ID NO:3-6的蛋白质的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段。通常，本发明的所述肽或各种肽选自或包含选自SEQUENCE ID NO:47-66的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段或该片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体。本发明还提供了一组合物，其基本上包含全部的SEQ ID NO 47-66片段，或包含该片段的肽，或该片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体。
优选地，该组合物包含本发明的至少两种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少三种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少四种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少五种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少六种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少七种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少八种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少九种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
优选地，该组合物包含本发明的至少十种不同的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽。
在一个实施方案中，本发明包含一组合物，其基本上包含全部的SEQUENCE ID NO:7-66片段，或含有该片段的肽，或该片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体，或该生物活性(即葡萄糖运输促进)片段和变体的混合物。
本发明还涉及包含本发明的生物活性(即葡萄糖转运促进)肽或片段的可食用产品。优选地，可食用产品是人造的。
本发明还涉及包含本发明的肽或片段的组合物的可食用产品。优选地，可食用产品是人造的。
优选地，可食用产品是用于人或动物或细胞消费(cellular consumption)的食品。
在一个实施方案中，人造可食用产品是营养补充剂。在一个实施方案中，可食用产品是运动营养产品，例如饮料、小吃或补充剂。在一个实施方案中，人造可食用产品是饮料。在一个实施方案中，人造可食用产品是烘焙产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是乳制品。在一个实施方案中，人造可食用产品是小吃产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是烘焙的挤压食品(extruded food product)。在一个实施方案中，人造可食用产品是奶粉。在一个实施方案中，人造可食用产品是婴儿制剂产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是糖果产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是酸奶。在一个实施方案中，人造可食用产品是酸奶饮料。在一个实施方案中，人造可食用产品是冰淇淋产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是冷冻食品。在一个实施方案中，人造可食用产品是早餐谷物。在一个实施方案中，人造可食用产品是面包。在一个实施方案中，人造可食用产品是调味乳饮料。在一个实施方案中，人造可食用产品是糖果点心(confectionary bar)。在一个实施方案中，人造可食用产品是茶或茶产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是基于挤压的小吃产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是油炸小吃产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是营养补充剂。在一个实施方案中，人造可食用产品是运动营养产品。在一个实施方案中，人造可食用产品是婴儿食品。在一个实施方案中，人造可食用产品是用于免疫功能低下的个体的特制食品。在一个实施方案中，人造可食用产品是用于老年病人的食品。
本发明还涉及用于改善哺乳动物中的肌肉状态的本发明的肽。
本发明还涉及用于改善哺乳动物中的肌肉状态的本发明的组合物。
本发明还涉及用于通常在锻炼之后促进肌肉恢复的本发明的肽。
本发明还涉及用于通常在锻炼之后促进肌肉恢复的本发明的组合物。
本发明还涉及用于在哺乳动物中维持或恢复肌肉健康(例如瘦肉组织克数)的本发明的肽。
本发明还涉及用于维持或恢复哺乳动物中的肌肉健康(例如瘦肉组织克数)的本发明的肽的组合物。
本发明还涉及用于增强身体性能的本发明的肽。
本发明还涉及用于增强身体性能的本发明的组合物。
本发明还涉及用于预防或治疗哺乳动物中的特征在于葡萄糖或胰岛素水平失调的代谢病症的本发明的肽。在一个实施方案中，病症是糖尿病。
本发明还涉及用于预防或治疗哺乳动物中的特征在于葡萄糖或胰岛素水平失调的代谢病症的本发明的组合物。在一个实施方案中，病症是糖尿病。
本发明还涉及用于改善哺乳动物中的血糖管理的本发明的肽。
本发明还涉及用于改善哺乳动物中的血糖管理的本发明的组合物。
本发明还涉及用于以下中的一种或多种的本发明的肽：降低哺乳动物中的血糖水平；调节葡萄糖体内平衡；和减轻胰岛素抵抗。
本发明还涉及用于以下中的一种或多种的本发明的组合物：降低哺乳动物中的血糖水平；调节葡萄糖体内平衡；和减轻胰岛素抵抗。
本发明还涉及用于治疗或预防特征在于嗜睡或低能量水平的疾病或症状的本发明的肽。
本发明还涉及用于治疗或预防特征在于嗜睡或低能量水平的疾病或症状的本发明的肽的组合物。
本发明还涉及包含本发明的肽与药学上可接受的载体组合的药物组合物。在一个实施方案中，肽是葡萄糖转运促进肽。
本发明还涉及包含本发明的肽的组合物与药学上可接受的载体组合的药物组合物。
本发明还涉及可食用产品，例如包含本发明的肽或组合物的食品，例如乳制品或非乳制品，固体食品或饮料，食品添加剂或补充剂。乳制品可以是牛奶、奶酪或酸奶。在一个实施方案中，食品是运动营养产品。食品可以包含任何含量的本发明的组合物，例如0.1％至30％(w/w)。
本发明的肽以美容或药学有效浓度用于本发明的局部化妆品或药物组合物中以获得所需效果；在关于组合物总重量的优选形式中，为0.00000001％(以重量计)至20％(以重量计)；优选0.000001％(以重量计)至15％(以重量计)，更优选0.0001％(以重量计)至10％(以重量计)，且甚至更优选0.0001％(以重量计)至5％(以重量计)。理想地，优选为占组合物的约0.00001％w/w至约0.5％w/w[0.1-5000ppm]，更优选为占组合物的0.00005w/w至约0.05w/w[0.5-500ppm]，最优选为占组合物的约0.0001w/w至约0.01w/w[1至100ppm]使用本发明的肽。理想地，优选以占组合物的约0.0001％w/w至约0.004％w/w使用本发明的肽。
对于本发明的肽的组合物，通常的每日剂量可以是0.2g至100g。然而，当作为特殊医疗用途的食品或医疗食品施用时，每日剂量可达每天50-500g。
用于食品和食物补充剂(即可食用组合物)的本发明的组合物的剂量将广泛地在0.2-100g/天的范围内。在一个实施方案中，每日剂量为1-10g/天，理想的是约3-8g/天。在一个实施方案中，每日剂量为10-20g/天。在一个实施方案中，每日剂量为20-30g/天。在一个实施方案中，每日剂量为30-40g/天。在一个实施方案中，每日剂量为10-100g/天。在一个实施方案中，每日剂量为约5g/天，理想地约3-8g/天。在一个实施方案中，剂量是2-1000mg/天/kg体重。在一个实施方案中，剂量是10-500mg/天/kg体重。在一个实施方案中，剂量是10-100mg/天/kg体重。在一个实施方案中，剂量是30-70mg/天/kg体重。用于食物补充剂的本发明的肽的剂量可以是每天0.00001mg-0.01mg或剂量。
食品可以是用于特定医学目的的食物(FSMP)，其被限定为专门配制，加工且旨在用于在医疗监督下正在接受治疗的个人的疾病、病症或医疗状况进行饮食管理的食物。这些食物旨在用于普通食物无法满足其营养需求的人群的的全部或部分食物。
本发明还提供了包含本发明的肽的局部组合物。应当理解，局部组合物可以包含多种肽、片段和/或变体。在一个实施方案中，局部组合物基本上包含所有的肽。在一个实施方案中，局部组合物基本上包含所有的变体。本发明的局部组合物可以存在于制剂中，所述制剂选自乳膏、复合乳液、无水组合物、水分散液、油、乳、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、凝乳、水醇溶液、水乙醇酸溶液、化妆品、个人护理产品、水凝胶、擦剂、浆液(sera)、皂、扑粉、糊剂、半固体制剂、擦剂、，清液、洗发水、护发素、软膏、任何冲洗剂、滑石粉，、摩丝、粉末剂、喷雾剂，、气雾剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂(elixirs)、多糖膜、贴剂、凝胶贴剂、绷带、粘合剂体系、油包水乳液、水包油乳液和硅酮乳液。
在本发明的一个实施方案中，乳液包含脂质或油。乳液可以是但不限于水包油、油包水、水包油包水(water-in-oil-in-water)和硅酮包水包油(oil-in-water-in-silcone)乳液。乳液可以包含保湿剂。乳液可以包含消泡剂如硅酮。乳液可以具有任何合适的粘度。乳液可以进一步包含乳化剂和/或消泡剂。制备乳液的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的局部组合物可以掺入用于施用的医疗器械中。这样的器械可以包括但不限于织物、贴片、绷带、计量器、袜子、紧身衣、内衣、敷料、手套、面罩、粘合剂贴片、非粘合剂贴片、闭塞贴片和微电贴片或合适的粘合剂体系。在这样的实施方案中，该器械与角质层(如皮肤)直接接触，从而释放本发明的肽。应当理解的是，局部组合物可以以本文详述的任何合适的形式掺入。例如，本发明的局部组合物或肽可以掺入装置中或存在于装置的表面上，或可以是乳膏、凝胶或蜡制剂或本文所限定的并掺入装置中或装置的表面上的任何合适的制剂形式。该装置可以适合于粘合或附着到皮肤上。
在一个实施方案中，该器械适合于释放恒定量的本发明的组合物或肽。应当理解，缓释体系中包含的组合物的量将取决于，例如组合物将在何处施用，本发明的组合物释放的动力学和持续时间，以及待治疗和/或护理的症状，病症和/或疾病的性质。该器械可以使得组合物由于身体水分、皮肤的pH或体温而通过器械的生物降解或通过器械和身体之间的摩擦而被释放。
在本发明的一个实施方案中，局部组合物可以进一步包含至少一种美容上或药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以与功能成分或添加剂互换使用。应当理解，虽然本发明的局部组合物可以单独施用，但是它们通常将与美容或药物赋形剂混合施用。美容上或药学上可接受的赋形剂在本领域中是公知的，并且可以使用任何已知的赋形剂，只要其适合于局部施用并且是皮肤病学可接受的而没有过度的毒性、不相容性和/或过敏反应。
优选地，包含的任何赋形剂以痕量存在。包含的赋形剂的量将取决于许多因素，包括所用赋形剂的类型、赋形剂的性质、局部组合物的组分，局部组合物中的活性物或肽的量和/或局部组合物的预期用途。任何赋形剂的性质和量不应当不可接受地改变本发明的肽的益处。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂可以是合适的稀释剂、载体、粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、防腐剂、稳定剂、染料、溶媒、增溶剂、碱、润肤剂、乳化剂、香料、保湿剂和/或表面活性剂。
合适的稀释剂的实例包括但不限于US2014120131或US2004132667中公开的任何稀释剂。实例包括乙醇、甘油和水。
合适的载体的实例包括但不限于乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇和US2014120131或US2004132667中公开的任何合适的载体。
合适的粘结剂的实例包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇以及US2014120131或US2004132667中公开的任何合适的粘结剂。
合适的润滑剂的实例包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠以及US2014120131或US2004132667中公开的任何合适的润滑剂。
载体可以是本领域公知的或在US2014120131或US2004132667中公开的任何合适的载体。在一些实施方案中，载体可以包括但不限于液体，如水，油或表面活性剂，包括来源于石油、动物、植物或合成的哪些，聚合物、油(如花生油、矿物油、蓖麻油、大豆油)、醇、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯、醚硫酸盐(ether sulfates)、硫酸盐、甜菜碱、糖苷、麦芽糖苷(maltosides)、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油或洋地黄皂苷。应当理解，载体将是皮肤病学可接受的。优选的载体包含乳液，例如水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液。乳液可以进一步包含乳化剂和/或消泡剂。
在本发明的一个实施方案中，局部组合物可以进一步包含一种或多种附加成分。本发明的局部组合物可以与一种或多种其它附加试剂连续、同时或相继地施用。这些附加成分可以是包含在局部组合物中有益处，或取决于局部组合物的预期用途有益处的那些。附加成分可以是活性的或功能性的或兼具活性和功能性。
这些附加成分的实例包括但不限于清洁剂、调理剂、防晒剂、色素(pigment)、保湿剂、增稠剂、胶凝剂、精油、收敛剂、颜料(pigments)、抗凝剂、消泡剂、粘结剂、添加剂、缓冲剂、螯合剂(chelating agents)、外用止痛剂、成膜剂或材料、填充剂、聚合物、乳浊剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、螯合剂(sequestrants)、皮肤漂白和增亮剂、皮肤调理剂、芦荟、愈合剂、舒缓剂、滑爽剂、泛酸、治疗剂、增稠剂、维生素、着色剂、药物、防腐剂、消泡剂、缓冲剂、收敛剂、聚合物、pH调节剂、除臭剂或任何其它皮肤病学可接受的载体或表面活性剂中的一种或多种。
应当理解，所列出的附加成分可以提供不只一种的益处。本文给出的分类仅仅是为了清楚和方便，并不意图将附加成分限制到所列出的特定应用或类别。
任何附加成分应当适合施用到皮肤而没有异常毒性、不相容性和/或过敏反应。
在一些实施方案中，附加成分具有葡萄糖转运活性或有助于葡萄糖转运活性。在一些实施方案中，附加成分具有消炎活性或有助于消炎活性。在一些实施方案中，附加成分具有抗老化活性或有助于抗老化活性。在一些实施方案中，附加成分用于角质层健康和/或发育、皮肤健康和/或发育，和/或肌肉健康，恢复和/或发育。活性剂可以是药理学增强剂。这样的活性剂是已知的且在市场上可得到。在这样的情况下，本发明的局部组合物可以与一种或多种其它活性剂连续、同时或相继地施用。
在一些实施方案中，附加成分可以是法尼醇([2E,6E],-3,7,11,-三甲基-2,6,10,十二碳三烯-1-醇)(farnesol([2E,6E],-3,7,11,-trimethyl-2,6,10,dodecatrien-1-ol))、植烷三醇(3,7,11,15,四甲基十六烷-1,2,3-三醇)(phytantriol(3,7,11,15,tetramethylhexadecane-1,2,3,-triol))、脱屑活性物、酶、酶抑制剂、酶活化剂、植物提取物和海洋提取物、抗痤疮活性物、抗皱纹或抗萎缩活性物、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂、类黄酮、消炎剂、消脂剂(anti-cellulite agents)、局部麻醉剂、晒黑活性物(tanningactives)、亮肤剂、皮肤愈合剂、红没药醇、抗微生物或抗真菌活性物、防晒活性物、颗粒材料、调理剂、结构化剂、增稠剂。
脱屑活性物可以是增强皮肤外观或皮肤质地的任何合适试剂，并且如US2014120131或US2004132667中所公开。
抗痤疮活性物的实例如US2014120131或US2004132667中所公开，并且包括间苯二酚、水杨酸、红霉素、锌、硫、过氧化苯甲酰。
增稠剂的实例如US2014120131或US2004132667中所公开，并且包括羧酸聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、多糖。
调理剂的实例如US2014120131或US2004132667中所公开，并且包括保湿剂、润肤剂或皮肤调理剂。
结构化剂的实例如US2014120131或US2004132667中所公开，并且包括为组合物提供流变学特征并且有助于组合物的稳定性的任何试剂。
可以使用任何合适的抗微生物或抗真菌活性物，并且实例如US2014120131或US2004132667中所公开。这些活性物能够破坏微生物，防止微生物的生长或作用。实例包括但不限于β-内酰胺药物、喹诺酮药物、四环素、红霉素、硫酸链霉素、水杨酸、过氧化苯甲酰。
颗粒材料的实例包括金属氧化物。消脂剂的实例包括黄嘌呤剂。晒黑活性物的实例包括1,3-二羟基-2-丙酮和US2014120131或US2004132667中公开的那些。局部麻醉剂的实例包括苯佐卡因、利多卡因和布比卡因以及US2014120131或US2004132667中公开的那些。
亮肤剂的实例包括本领域已知的任何试剂，如曲酸、抗坏血酸和US2014120131或US2004132667中公开的那些。
防晒活性物的实例包括任何合适的有机或无机防晒活性物。实例包括金属氧化物、2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯和US2014120131或US2004132667中公开的那些。
皮肤愈合剂的实例包括如US2014120131或US2004132667中公开的泛酸。
消炎剂的实例包括增强皮肤外观、肤色或颜色的任何试剂，包括但不限于皮质类固醇、氢化可的松、非甾体剂，如布洛芬和阿司匹林，以及US2014120131或US2004132667中公开的那些。
类黄酮的实例包括黄烷酮、甲氧基黄烷酮，未被取代的查耳酮及其混合物以及US2014120131或US2004132667中公开的那些。
酶的实例包括脂肪酶、蛋白酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、淀粉酶、过氧化物酶、葡糖醛酸糖苷酶、神经酰胺酶、透明质酸酶。酶抑制剂的实例包括胰蛋白酶抑制剂、鲍曼比尔克抑制剂(Bowmann Birkinhibitors)、胰凝乳蛋白酶抑制剂、植物提取物、类黄酮、槲皮素查耳酮和US2014120131或US2004132667中公开的那些及其混合物。酶活化剂的实例包括辅酶A、Q10(泛醌)、甘草甜素、黄连素、白杨素和US2014120131或US2004132667中公开的那些及其混合物。
抗皱纹或抗萎缩活性物的实例包括含硫的D和L氨基酸，特别是N-酰基衍生物，如N-乙酰基-L-半胱氨酸、羟基酸、植酸、硫辛酸、溶血磷脂酸、皮肤剥离剂、维生素B3、类维生素A和US2014120131或US2004132667中公开的那些及其混合物。
抗氧化剂/自由基清除剂可以是可以用于提供防UV辐射的任何试剂或可引起皮肤损伤的其它环境试剂，例如US2014120131或US2004132667中公开的那些。抗氧化剂/自由基清除剂的实例包括抗坏血酸，其盐和衍生物(维生素C)，生育酚及其盐和衍生物(维生素E)、丁基化羟基苯甲酸及其盐、过氧化物、没食子酸和烷基酯、山梨酸、硫辛酸、胺、氧脯氨酸甜菜碱(lycine pidolate)、精氨酸氧脯氨酸(arginine pilolate)、去甲二氢愈创木酸、生物类黄酮、姜黄素、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、超氧化物歧化酶、水飞蓟素、茶提取物及其混合物。
螯合剂的实例包括EDTA，NTA，异羟肟酸(hydoxamic acids)，植酸，乳铁蛋白和US2014120131或US2004132667中公开的那些及其混合物。螯合剂是指能够通过形成络合物来去除金属离子使得金属离子不能参与或催化化学反应的试剂。螯合剂可以用于防止UV辐射或其它可能导致皮肤损伤的环境因素。
应当理解，可以添加多种附加成分。附加成分的量可为组合物重量的约0.001％至约50％，优选为约0.01％至约20％，优选为约0.1％至约10％，约0.5％至约10％，约1％至约5％，优选为组合物重量的2％。所包括的附加成分的量取决于许多因素，包括所使用的附加成分的类型、附加成分的性质、局部组合物的成分、局部组合物中的活性物或肽的量和/或局部组合物的预期用途。任何附加成分的性质和量不应当不可接受地改变本发明的肽的益处。
局部组合物可以不含醇。
在本发明的一些实施方案中，除了本发明的肽(也称为组合物的活性物)之外，组合物还包含一种或多种附加的活性剂。另外或可备选地，组合物可以与一种或多种其它附加的活性剂一起施用。通常所述附加的活性剂仅以痕量存在。在一些实施方案中，组合物中可能不存在附加的活性剂。所包括的附加的活性剂的量将取决于许多因素，包括所使用的附加的活性剂的类型、附加的活性剂的性质、局部组合物的成分、局部组合物中的活性物或肽的量和/或局部组合物的预期用途。任何附加活性剂的性质和量不应当不可接受地改变本发明的肽的益处。
应当理解，在一种产品中被认为是“活性”成分的成分可能是另一种成分中的“功能”或“赋形剂”成分，反之亦然。还应当理解的是，一些成分发挥活性成分和功能成分或赋形剂成分的双重作用。
附加的活性剂的实例包括葡萄糖转运促进药物，皮肤补充剂，皮肤治疗和/或护理剂，消炎剂，抗老化剂，细胞生长促进剂和药理学增强剂。这样的试剂在本领域中是公知的，并且可以理解，可以使用任何合适的附加的活性剂。用于治疗和/或护理皮肤的附加的活性剂可以包括胶原合成剂，类维生素A、去角质剂、消脂剂、弹性蛋白酶抑制剂、黑素合成刺激或抑制剂、仿晒剂(self-tanning agents)、抗衰老剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂和愈合剂。活性剂还包括消炎剂。
任何附加的活性剂应当适合施加到皮肤，而没有异常毒性、不相容性和/或过敏反应。
应当理解的是，本文给出的分类仅仅是为了清楚和方便，并不旨在将附加成分、赋形剂或活性剂限制到所列出的特定应用或类别。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法和用途包括将本发明的肽或组合物与一种或多种其它活性剂(例如市场上现有的生长促进药物或药理学增强剂)组合施用。在这种情况下，本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂连续、同时或相继地施用。
本发明的效果通过将本文所述的本发明的局部组合物的局部应用或施用到需要治疗或护理的人、动物或患者来实现。局部递送优选表示递送到角质层，例如皮肤、毛发和/或指甲，但也可以表示递送到衬有上皮细胞的体腔(例如肺或气道、胃肠道、口腔)。效果可以局限于皮肤表面或可以在皮肤内或皮肤表面和皮肤内均可。
以美容或药学上有效的量施用本发明的局部组合物。换言之，以无毒但足以提供所需效果的量。应当理解的是，本领域技术人员将能够确定施用本发明的局部组合物的合适剂量，而无需过多的实验。或者，医师将根据待治疗或护理的特定症状、疾病或病症以及人的年龄、体重和/或健康状况确定最适合患者的实际剂量。这将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、，该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式方式和时间、排泄速率，药物组合、特定病症的严重程度以及正在接受治疗的个体。当然，可以存在个别情况(其中更高或更低的剂量范围是合适的)，这也在本发明的范围内。例如，所述组合物可以以0.01至50mg/kg体重，例如0.1至30mg/kg，更优选0.1至20mg/kg体重，更优选0.1至10mg/kg体重，优选0.1-5mg/kg体重的剂量施用。在一个示例性实施方案中，将向患者施用10至300mg/天或更优选10至150mg/天的一个或多个剂量。用量和频率是最适合目的的。根据每个受试者的需要，应用或施用的频率可以变化很大，并且推荐应用或施用范围从每月一次到每天十次，优选每周一次到每天四次，更优选为从每周三次到每天三次，甚至更优选为每天一次或两次。
在优选的实施方案中，提供了局部组合物的重复使用。
局部组合物可以通过但不限于摩擦或按摩到待治疗或护理的角质组织、皮肤或身体区域中施用。在一些实施方案中，组合物留在身体区域上或不从身体区域移除。在其它实施方案中，在一段时间之后，例如但不限于约2分钟至60分钟、约5分钟至约30分钟，优选为约10分钟至约20分钟之后除去组合物。在施加后可立即除去组合物。在本发明的一些实施方案中，本发明的组合物可以通过使本发明的组合物和/或肽获得更大渗透的手段施用于待治疗的区域，所述手段例如但不限于离子电渗疗法、超声电泳、电穿孔、微电贴片、机械压力、渗透压梯度、闭塞性固化、借助于压力的微注射或无针注射，例如通过氧压注射，或其任何组合。
本发明的肽以美容或药学上有效的浓度用于本发明的局部化妆品或药物组合物中以达到所需效果；在关于组合物总重量的优选形式中，为0.00000001％(以重量计)至20％(以重量计)；优选为0.000001％(以重量计)至15％(以重量计)，更优选为0.0001％(以重量计)至10％(以重量计)，且甚至更优选为0.0001％(以重量计)至5％(以重量计)。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物可以经由脂质体、混合脂质体、油质体、泡囊(niosomes)、醇质体、毫米胶囊(millicapsules)、胶囊、大胶囊、纳米胶囊、纳米结构脂质载体、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、球、脂质球、颗粒、纳米球、纳米颗粒、毫米颗粒、固体纳米颗粒以及微乳液(包括具有反胶束的内部结构的油包水微乳液和纳米乳液微球、微粒)中的任一种递送。
多种方法可以用于制备脂质体。例如参见Szoka等人，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)，美国专利号4,186,183、4,217,344、4,235,871、4,261,975、4,485,054、4,501,728、4,774,085、4,837,028、4,235,871、4,261,975、4,485,054、4,501,728、4,774,085、4,837,028、4,946,787、PCT公开号WO 91/17424，Deamer&Bangham，Biochim.Biophys.Acta 443:629-634(1976)；Fraley等人，PNAS 76:3348-3352(1979)；Hope等人，Biochim.Biophys.Acta 812:55-65(1985)；Mayer等人,Biochim.Biophys.Acta 858:161-168(1986)；Williams等人,PNAS85:242-246(1988)；Liposomes(Ostro(编辑)，1983，第1章)；Hope等人,Chem.Phys.Lip.40:89(1986)；Gregoriadis,Liposome Technology(1984)和Lasic,Liposomes:from Physics toApplications(1993))。合适的方法包括，例如超声处理、挤出、高压/均质化、微流化、洗涤剂透析、钙诱导的小脂质体载体的融合和醚融合方法，所有这些方法都是本领域公知的。
这些递送系统可以适合于实现本发明的化合物和/或肽的更大渗透。这可以改善药代动力学和药效学性质。递送系统可以是缓释系统，其中本发明的化合物或肽在一段时间内逐渐释放并且优选在一段时间内在恒定的释放速率下释放。递送系统通过本领域已知的方法制备。包含在缓释系统中的肽的量将取决于组合物将被递送到何处和释放的持续时间以及待治疗或护理的症状、疾病和/或病症的类型。
本发明的局部组合物可以用于人或兽医学用途的人或动物。
本发明的局部组合物可以用于药物、个人护理和/或美容用途。
所述组合物可以用于治疗或护理皮肤的任何疾病、病症或症状，包括但不限于牛皮癣、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、海绵状水肿、水肿、皮肤癌、溃疡、痤疮、疤痕、蜂窝组织炎、弹性组织变性、角化病、红斑痤疮、静脉曲张、炎性病症。
局部组合物可以用于治疗或护理可见的衰老迹象，包括但不限于皱纹、妊娠纹和黑眼圈、干燥、细纹、老年斑、红斑、皮肤下垂以及由日晒(包括晒伤)、压力、污染和/饮食引起的症状，。局部组合物也可以用于延缓、减缓或抑制皮肤或老化的发生。该组合物可以通过医疗器械，如本文所述的膏剂或贴片施用。
局部组合物可以用于治疗或护理哺乳动物的伤口。在另一个实施方案中，局部组合物用于治疗或预防特征在于受损的上皮细胞或组织，和/或受损的真皮或上皮细胞或组织的疾病或症状。这种疾病可以是但不限于癌症和创伤。
局部组合物可以用于治疗或护理任何肌肉症状，改善哺乳动物中的肌肉状态，通常在锻炼之后促进肌肉恢复，以在哺乳动物中维持或恢复肌肉健康(例如，瘦肉组织克数)，以增强身体性能，治疗或预防特征在于嗜睡或低能量水平的疾病或病症。
局部组合物可以用于促进组织生长、促进上皮组织生长、促进皮肤生长、促进器官生长、促进生物体生长。皮肤可以具有正常的病理和/或异常的病理。
局部组合物也可以用于治疗或护理任何炎性病症。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的肽或本发明的肽的组合物。尽管本发明的肽和组合物可以单独施用，但它们通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合施用，特别是用于人治疗。药物组合物可以用于人或兽医学用途的人或动物。用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的这种合适的赋形剂的实例可以在由A Wade和PJ Weller编的药用赋形剂，第2版,(1994)(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994))中获悉。特别地，用于局部递送的制剂在由David Osborne，,Antonio Aman，Taylor&Francis编的局部药物递送制剂(Topical drug delivery formulation)中描述，其全部内容通过引用并入本文。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且例如描述于雷明顿的药物科学，马克出版社(A.R.Gennaro编辑，1985)(Remington's Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.,1985)。合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可以根据预期的施用途径和标准的药学实践进行选择。所述药物组合物可以包含，例如除载体、赋形剂或稀释剂之外的任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。。合适的粘结剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至提供调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明的肽或组合物可适用于局部、口服、直肠、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、阴道、口腔或舌下施用途径。对于口服施用，特别使用压缩片剂、丸剂、片剂、凝胶剂、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg，且更优选为10-100mg的活性成分。其它形式的施用包括可以静脉内、动脉内、皮下、皮内、腹膜内或肌肉内注射的溶液或乳液，且该溶液或乳液由无菌或可消毒的溶液制备。本发明的药物组合物也可以是栓剂，阴道环，子宫托、悬浮液、乳液、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂或扑粉剂的形式。本发明的组合物可以配制用于局部递送。局部递送通常表示递送到皮肤，但也可表示递送到衬有上皮细胞的体腔，例如肺或气道、胃肠道、口腔。特别地，用于局部递送的制剂在由David Osborne，Antonio Aman，Taylor&Francis编的局部药物递送制剂(Topical drug delivery formulation)中描述，其全部内容通过引用并入本文。用于递送到气道的组合物或制剂描述于O'Riordan等人的(呼吸护理，2002，11月.47)(Respir Care，2002,Nov.47)、EP2050437、WO2005023290、US2010098660和US20070053845。用于将活性剂递送到回肠(iluem)，特别是近端回肠的组合物和制剂包括微粒和微胶囊，其中活性剂被包封在由聚合物或乳蛋白形成的保护基质内，该保护基质耐酸但易于溶解于回肠的更碱性的环境中。在EP1072600.2和EP13171757.1中描述了这种递送系统的实例。经皮施用的替代方式是使用皮肤贴片。例如，可将活性成分掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。还可以将活性成分以1至1010wt.％的浓度(以重量计)掺入到由白蜡或白软石蜡基质以及可能需要的这种稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
可注射形式每剂可包含10-1000mg，优选10-250mg的活性成分。
组合物可以以单位剂量形式配制，即以含有单位剂量或多个或亚单位的单位剂量的离散部分(discrete portions)的形式配制。
本领域的普通技术人员可以容易地确定本发明的组合物中的一种的合适剂量以施用到受试者而无需过多实验。通常，医生医师将确定最适合于个体患者的实际剂量，并且这将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合，特定症状的严重程度以及正在接受治疗的个体。本文公开的剂量是平均案例的示例。当然可以存在个别情况(其中更高或更低的剂量范围是合适的)，且这些也在本发明的范围内。根据需要，所述试剂可以以0.01至30mg/kg体重，例如0.1至10mg/kg，更优选为0.1至1mg/kg体重的剂量施用。在一个示例性的实施方案中，将10至300mg/天或更优选为10至150mg/天的一个或多个剂量施用到患者用于治疗炎性病症。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法和用途包括将本发明的肽或组合物与一种或多种其它活性剂(例如市场上现有的消炎药物或药理学增强剂)组合施用。在这样的情况下，本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂连续、同时或相继地施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的肽可以以包含所述肽的缀合物的形式施用，并且本发明的肽可以任选地包含连接肽(linker)和配偶体分子，例如蛋白质，例如旨在增加体内缀合物的半衰期的抗体分子。在一个实施方案中，所述肽可被修饰以采用用于连接配偶体分子的氨基酸替换一个或多个氨基酸。例如，氨基酸可以被赖氨酸残基取代，以便缀合配偶体分子，例如PEG分子。
定义
为了所有目的，本文提到的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献都通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示以通过引用并入，并且其内容被完整引用。
在本文中使用的情况下，且除非另外明确指出，除了术语在本领域可能享有的任何更宽(或更窄)的含义之外，以下术语旨在具有以下含义：
除非上下文另有要求，否则本文使用的单数被解读为包括复数，反之亦然。与实体相关的术语“一(a)”或“一(an)”应被解读为指该实体中的一个或多个。因此，术语“一(a)”(或“一(an)”)，“一个或多个(one or more)”和“至少一个(at least one)”在本文中可互换使用。
如本文所使用的，术语“包括(comprise)”或其变型，例如“包含(comprises)”或“含有(comprising)”应被理解为指示包括任何叙述的整体(例如，特点、元素、特征、性质、方法/过程步骤或限制)或整体的集合(例如特点、元素、特征、性质、方法/过程步骤或限制)，但不排除任何其它整体或整体的集合。因此，如本文所使用的，术语“包括(comprising)”是包含性的或开放性的，并且不排除另外的未提及的整体或方法/过程步骤。
如本文所使用的，术语“疾病”用于限定损害生理功能并与特定症状相关的任何异常状况。该术语广泛地用于涵盖不考虑病因的性质(或实际上是否确定疾病的病因学基础)，而生理功能受损的任何病症、病患(illness)、异常、病理、疾病、症状或综合征。因此，它涵盖了由感染、创伤、损伤、手术、放射消融、中毒或营养缺陷引起的症状。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”表示干预(例如向受试者施用试剂)，其治愈、改善或减轻疾病症状或消除其病因(或减轻其病因)(例如，减少溶酶体酶的病理水平的累积)。在这种情况下，该术语与术语“疗法(therapy)”同义使用。
此外，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”表示干预(例如向受试者施用试剂)，其预防或延迟疾病的发作或进展，或降低(或根除)其在受治疗人群中的发病率。在这种情况下，术语治疗与术语“预防(prophylaxis)”同义使用。
如本文所使用的，试剂的有效量或治疗有效量限定了可以与合理的利益/风险比相称的，可以施用到受试者而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，但足以提供所需的效果，例如治疗或预防表现为受试者症状中的永久或暂时改善的用量。用量将因受试者不同而变化，其取决于个体的年龄和总体状况、施用方式和其它因素。因此，虽然不可能规定确切的有效量，但是本领域技术人员将能够使用常规实验和背景常识在任何个别情况下确定合适的“有效”量。在这种情况下的治疗结果包括根除或减轻症状、减轻疼痛或不适、延长存活、改善移动性和临床改善的其它指标。治疗结果不一定是完全治愈的。
术语“人或动物”应当理解为包括人、哺乳动物和其它非哺乳动物，例如鱼。人可能是婴儿、幼儿、儿童、青少年、成年人或老年人。在本发明的一个实施方案中，人是老年人，例如55岁或以上。在一个实施方案中，人是经历瘦肉组织克数恶化的老年人。在一个实施方案中，人是运动员。在一个实施方案中，人是孕妇。在一个实施方案中，人正在经受昏睡或感觉到缺乏能量。
本文使用的术语“肽”表示通常通过肽键连接的由5至50个氨基酸单体组成的聚合物。本发明的肽和用于本发明的肽(包括其片段和变体)可以通过化学合成或通过从核酸表达来全部或部分地生成。例如，本发明的肽和用于本发明的肽可以根据本领域已知的公认的标准液体，或优选固相肽合成方法容易地制备(参见例如J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成，第2版,皮尔斯化学公司，罗克福德，伊利诺斯州(1994)(J.M.Stewart andJ.D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition,Pierce Chemical Company，Rockford，Illinois(1984))；在M.Bodanzsky和A.Bodanzsky中的肽合成,斯普林格出版社，纽约(1984)(M.Bodanzsky and A.Bodanzsky,The Practice of Peptide Synthesis，Springer Verlag，New York(1984))。在必要时，本发明中使用的任何肽可以被化学修饰以增加其稳定性。经化学修饰的肽或肽类似物包括肽的任何功能化学等价物，其特征在于相对于本发明的实践其在体内或体外的稳定性和/或功效增加。术语肽类似物也指如本文所述的肽的任何氨基酸衍生物。肽类似物可以通过包括但不限于对侧链的修饰，在肽合成期间掺入非天然氨基酸和/或其衍生物以及使用交联剂和对肽或其类似物施加构象约束的其它方法的程序产生。侧链修饰的实例包括氨基的修饰，例如通过与醛反应，然后用NaBH4还原进行还原性烷基化；用亚氨酰乙酸甲酯(methylacetimidate)进行酰胺化；用乙酸酐进行化；用氰酸酯对氨基进行氨基甲酰化；用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)对氨基进行三硝基苄基化；用琥珀酸酐和四氢邻苯二甲酸酐对氨基进行烷基化；和用吡哆醛-5'-磷酸酯对赖氨酸进行吡哆酰基化，接着用NABH4还原。精氨酸残基的胍基可以通过与试剂例如2,3-丁二酮、苯基乙二醛和乙二醛形成杂环缩合产物来改性。羧基可以通过经由O-酰基异脲形成的碳二亚胺活化，接着随后的衍生化(例如至相应的酰胺)来修饰。巯基可以通过以下方法改性，如与碘乙酸或碘乙酰胺的羧甲基化；过甲酸氧化成磺基丙氨酸；与其它硫醇化合物形成混合的二硫化物；与马来酰亚胺、马来酸酐或其它被取代的马来酰亚胺反应；使用4-氯汞苯甲酸、4-氯汞苯基磺酸、氯化苯汞、2-氯汞-4-硝基苯酚和其它汞剂形成汞衍生物；在碱性pH下用氰酸酯进行氨基甲酰化。色氨酸残基可以通过，例如用N-溴代丁二酰亚胺氧化或用2-羟基-5-硝基苄基溴或磺酰卤将吲哚环烷基化来修饰。可以通过用四硝基甲烷硝化以形成3-硝基酪氨酸衍生物来修饰酪氨酸残基。组氨酸残基的咪唑环的改性可以通过用碘代乙酸衍生物的烷基化或用焦碳酸二乙酯进行N-乙氧基化(N-carbethoxylation)来完成。在肽合成期间掺入非天然氨基酸和衍生物的实例包括但不限于使用正亮氨酸、4-氨基丁酸、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸、6-氨基己酸、叔丁基甘氨酸、正缬氨酸、苯基甘氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸、2-噻吩基丙氨酸和/或氨基酸的D-异构体。肽结构修饰包括生成包含由D-氨基酸编码的反向序列的逆反肽(retro-inverso peptide)。
“修饰肽”：在本发明的一个实施方案中，肽是修饰肽。术语“修饰肽”与术语“肽的衍生物”可互换使用。修饰肽包括已经被一个或多个如本文所定义的基团取代的肽。该修饰可以是提供本发明的肽和/或组合物增加的穿透细胞的能力的任何修饰。该修饰可以是增加本发明的组合物或肽的半衰期的任何修饰。在一个实施方案中，该基团是保护基团。保护基团可以是N-末端保护基团，C-末端保护基团或侧链保护基团。肽可以具有这些保护基团中的一个或多个。本领域技术人员知道使氨基酸与这些保护基团反应的合适技术。这些基团可以通过本领域已知的制备方法来添加，例如US2014120141的段落[0104]至[0107]中概述的方法。该基团可以保留在肽上或可以被去除。保护基团可以在合成期间加入。在本发明的一个实施方案中，所述肽可以选自以下的基团取代：一个或多个直链或支链、长链或短链、饱和或不饱和的、被羟基、氨基、氨基酰基、硫酸酯或硫化物基团取代的、或未被取代的具有1至29个碳原子的基团。N-酰基衍生物包括衍生自乙酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、辛酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸(behenic acid)、亚油酸、亚麻酸、硫辛酸、油酸、异脂酸、反油酸(elaidoic acid)、2-乙基己酸(2-ethylhexaneic acid)、椰子油脂肪酸、牛油脂肪酸、硬化牛油脂肪酸、棕榈仁脂肪酸、羊毛脂脂肪酸或类似的酸。这些可以被取代或未被取代。当被取代时，它们优选被羟基或含硫基团取代，例如但不限于SO3H、SH或S-S。在本发明的一个实施方案中，肽是R1-X-R2。R1和/或R2基团分别与肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)结合。在一个实施方案中，所述肽是R1-X。或者，所述肽是X-R2。优选地，R1是H、C1-4烷基、乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。X是本发明的肽；R2是OH或NH2。在一个实施方案中，R1选自H、非环状的被取代或未被取代的脂族基团、被取代或未被取代的脂环基团、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂芳基烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和R5-CO-，其中R5选自H、非环状的被取代或未被取代的脂族基、被取代或未被取代的脂环基团、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂环基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；R2选自-NR3R4、-OR3和-SR3，其中R3和R4独立地选自H、非环状的被取代或未被取代的脂族基团、被取代或未被取代的脂环基团、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的杂芳基烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的芳烷基；并且条件是R1和R2不是α-氨基酸。根据另一个优选的实施方案，R2为-NR3R4、-OR3或-SR3，其中R3和R4独立地选自H、被取代或未被取代的C1-C24烷基、被取代或未被取代的C2-C24链烯基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、被取代或未被取代的C2-C24炔基、被取代或未被取代的C3-C24环烷基、被取代或未被取代的C5-C24环烯基、被取代或未被取代的C8-C24环炔基、被取代或未被取代的C6-C30芳基、被取代或未被取代的C7-C24芳烷基、被取代或未被取代的3-10元的杂环基，和被取代或未被取代的2-24个碳原子和1-3个非碳原子的杂芳基烷基，其中烷基链具有1-6个碳原子。任选地，R3和R4可以通过饱和或不饱和的碳-碳键连接，与氮原子形成环。更优选地，R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、被取代或未被取代的C1-C24烷基、被取代或未被取代的C2-C24烯基、被取代或未被取代的C2-C24炔基、被取代或未被取代的C3-C10环烷基、被取代或未被取代的C6-C15芳基和被取代或未被取代的3-10元的杂环基、被取代或未被取代的具有3至10元环和1至6个碳原子的烷基链的杂芳基烷基。更优选地，R3和R4选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。甚至更优选地，R3是H，且R4选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。根据甚至更优选的实施方案，R2选自-OH和-NH2。根据本发明的另一个实施方案，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2为-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地，R2是-OH或-NH2。更优选地，R1是乙酰基或棕榈酰基，且R2是-NH2。在一个优选的实施方案中，酰基与肽的至少一个氨基酸的N-末端结合。在本发明的一个实施方案中，肽被修饰以包含侧链保护基团。侧链保护基团可以是包括苄基或基于苄基的基团、基于叔丁基基团、苄氧基-羰基(Z)基团和烯丙氧基羰基(alloc)保护基团中的一个或多个基团。侧链保护基团可以衍生自非手性氨基酸，如非手性甘氨酸。非手性氨基酸的使用有助于稳定所得到的肽，也有利于本发明的简易合成途径。优选地，所述肽还包含修饰的C-末端，优选为酰胺化的C-末端。非手性残基可以是α-氨基异丁酸(甲基丙氨酸)。应当理解，所用的特定侧链保护基团将取决于肽的序列和所使用的N-末端保护基团的类型。
“缀合物”：在本发明的一个实施方案中，所述肽与结合配偶体缀合，连接或融合，例如一种或多种聚乙二醇聚合物或其它化合物，如分子量增加化合物或亲脂基团。分子量增加化合物是将增加所得缀合物的分子量通常10％至90％，或20％至50％，并且可以具有200至20,000，优选为500和10,000的分子量的任何化合物。分子量增加化合物可以是PEG、任何水溶性(两亲性或亲水性)聚合物部分、PEG的均聚物或共聚物、PEG(mPEG)和聚氧乙烯甘油(POG)的单甲基亚取代聚合物、聚氨基酸(如多聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸)，特别是L构型的那些，无药理学活性的蛋白质(如白蛋白质)、明胶、脂肪酸、多糖，脂质氨基酸和葡聚糖。聚合物部分可以是直链或支链的，并且其可以具有500至40000Da，5000至10000Da，10000至5000Da的分子量。化合物(结合配偶体)可以是任何合适的细胞穿透化合物，例如穿膜肽(tat peptide)、穿膜肽(penetratin)、pep-1肽。化合物(结合配偶体)可以是抗体分子。化合物(结合配偶体)可以是亲脂性部分或聚合物部分。亲脂性取代基和聚合物取代基在本领域中是已知的。亲脂性取代基包括形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺的一部分的酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。亲脂性部分可以包括具有4至30个C原子，优选8至12个C原子的烃链。它可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的。烃链可以被进一步取代。它可以是环烷烃或杂环烷烃。所述肽可以在N-末端，C-末端或二者上被修饰。聚合物或化合物(结合配偶体)优选与氨基、羧基或硫基连接，并且可以通过任何氨基酸残基的侧链的N-末端或C-末端连接。聚合物或化合物(结合配偶体)可以与任何合适的残基的侧链缀合。聚合物或化合物(结合配偶体)可以通过间隔物(spacer)缀合。间隔物可以是天然或非天然氨基酸、琥珀酸、赖氨酰、谷氨酰、天冬酰胺、甘氨酰、β-丙氨酰、γ-氨基丁酰。聚合物或化合物(结合配偶体)可以通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺缀合。本领域技术人员知道制备所描述的缀合物的合适手段。
应用于生物活性(即葡萄糖转运促进)肽的术语“天然”表示包括以下组分的肽：(a)植物蛋白质的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段，通常为大米或豌豆蛋白质，或豌豆蛋白质变体，包括兵豆、甜豌豆或鹰嘴豆或大米蛋白质变体，包括燕麦、草、玉米、野生稻米和香蕉，或(b)植物蛋白质片段的生物活性(即葡萄糖转运促进)变体，例如植物蛋白质的同源物的生物活性(即葡萄糖转运促进)片段。本发明的肽或片段可以从植物蛋白质中分离，或使用本领域技术人员已知的和本文所述的方法合成。
应用于片段的“C-末端结构域”表示片段c-末端的前三个氨基酸。
应用于片段的“N-末端结构域”表示片段n-末端的最后三个氨基酸。
应用于肽或片段的“生物活性”表示当施用到哺乳动物时具有生物活性。生物活性可能是健康促进活性。生物活性的实例包括葡萄糖转运促进、抗菌、消炎或促进细胞生长或增殖。在一个实施方案中，术语“生物活性”表示葡萄糖转运促进。
应用于肽或片段的“葡萄糖转运促进”或“葡萄糖转运促进活性”表示与未处理的对照物相比，当以2μM浓度在如下所述的体外测定中使用时，能够增加GLUT4易位至骨骼肌中的肽或片段。优选地，与未处理的对照物相比，肽或片段能够将GLUT4易位增加至少50％(即在GLUT4易位中，相对单位增加1％至1.5％)。
应用于肽或片段的“抗菌”或“抗菌活性”表示在以下基于琼脂板的生长抑制测定中，能够可见地抑制细菌生长的肽或片段：溶解于DMSO的肽储液＝5mg/mL。将细菌接种物调整到McFarland 0.5标准，并且将MHA板擦拭。将空白片置于板中，并加入10μL每种化合物(在64μg/mL-最大试验浓度下)。板在37℃下温育16-18小时。还进行合适的对照(DMSO；单独的水解酪蛋白(Mueller-Hinton)培养基；和两种抗生素片-环丙沙星和四环素)。
应用于肽或片段的“消炎”表示当用100μM的肽或片段处理巨噬细胞时，能够显著减少由LPS刺激的J774.2巨噬细胞的TNFα分泌(与未处理的LPS刺激的J774.2巨噬细胞相比)的肽或片段。将J774.2巨噬细胞用100μM合成肽处理24小时，然后用(A)LPS(10ng/ml)刺激5小时，或(B)LPS(10ng/ml)刺激5小时，然后用ATP(5mM)刺激1小时。收集上清液并通过ELISA测定TNFα的水平。
应用于肽或片段的“细胞生长或增殖促进”表示在以下测定中能够增加使用20μM肽或片段的溶液处理的人皮肤的弹性蛋白产生或细胞增殖的肽或片段。从腹部整形手术中制备皮肤外植体。将一些外植体用酒精脱脂以获得脱水皮肤。将这些外植体维持在由供应商Bioprédic International供应的维持培养基中5天。试验项目每天施加两次，每个外植体5μL。在试验结束时，用MTT在两个外植体上实现活性对照，将第三外植体固定在4％的甲醛中用于组织学和细胞染色。对于每次分析(D1和D5)，进行脱脂外植体、用试验项目处理的外植体、DMSO0.3％对照和水对照的组织学分析。在实验室中收到之后，在3小时期间用5μL酒精将维持培养基中的每个皮肤外植体脱脂。在3小时之后，将所有皮肤外植体每天用试验项目处理两次，并将其在37℃±2℃，5％CO2下温育1天或5天。系统的完整性在第1天和第5天用MTT的存活率对照实现。组织学分析通过实验室Gredeco实现，且对弹性蛋白和Ki67的免疫染色由同一个实验室实现。对丝聚合蛋白的免疫染色由实验室Intertek实现。使用免疫过氧化物酶技术两层(ABC试剂盒，Vector Laboratories)进行弹性蛋白(兔单克隆抗体，克隆PI 5502，LSBio)的检测，并通过AEC(3-氨基-9-乙基咔唑)显示。使用半定量组织学评分评估弹性纤维中的免疫组织化学染色强度。使用抗Ki67抗体通过免疫组织化学分析上皮增殖。使用间接免疫过氧化物酶技术三层进行免疫检测，扩增(DAKO试剂盒)并通过AEC(3-氨基-9-乙基咔唑)显示。计数标记的细胞(表皮的基底层的角质形成细胞)的数量，并提供基底细胞的总数以计算标记的细胞的％。丝聚合蛋白的特异性染色用免疫过氧化物酶染色(ABC试剂盒，Fisher)进行。相对于溶剂的阴性对照组(水或DMSO 0.3％)评估表皮中的免疫组织化学标记的强度。
应用于本发明的组合物的“富含分子量小于10KD的肽”表示分子量小于10KD的组合物中的肽的干重％大于分子量为10KD或更高的组合物中的多肽/蛋白质的干重％。
参考蛋白质的“同源物”应当理解为表示来自具有与参考蛋白质至少60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同源性的不同种类植物的蛋白质。因此，例如，豌豆蛋白质P13918的同源物包括：
>gi|137584|sp|P08438.1|VCL_VICFA RecName：完整＝豌豆球蛋白；标志：前体[蚕豆]
>gi|22057|emb|CAA68559.1|豌豆球蛋白[小蚕豆(Vicia faba var.minor)]>gi|383931031|gb|AFH56916.1|豌豆球蛋白[蚕豆]
>gi|502105533|ref|XP_004492829.1|预测：豌豆球蛋白样亚型X1[鹰嘴豆(Cicerarietinum)]鹰嘴豆(ChickPea)
>gi|29539109|emb|CAD87730.1|过敏原Len c 1.0101[兵豆(Lens culinaris)]小扁豆(Lentil)
生物活性(即葡萄糖转运促进)片段的“变体”应被认为表示具有与参考生物活性(即葡萄糖转运促进)片段基本上相同的氨基酸序列，并且具有如上定义的相关生物活性(即葡萄糖转运促进活性)的片段。因此，例如，该术语应当被认为包括相对于一个或多个氨基酸残基改变的片段。优选地，这种改变只涉及插入、添加、缺失和/或取代5个或更少的氨基酸，更优选为4个或更少，甚至更优选为3个或更少，最优选为1或2个氨基酸。设想用天然和修饰的氨基酸插入、添加和替换。该变体可以具有保守的氨基酸变化，其中被引入的氨基酸在结构上、化学上或功能上与被替换的氨基酸类似。在一个实施方案中，一个或多个L-氨基酸被D-氨基酸替换。通常，所述变体将具有至少70％的氨基酸序列同源性，优选为至少80％的序列同源性，更优选为至少90％的序列同源性，并且理想地与参考葡萄糖转运促进片段具有至少95％、96％、97％、98％或99％序列同源性。在本说明书中，术语“序列同一性”应当理解为包含序列同一性和类似性二者，即与参考序列共享70％序列同一性的变体(或同源物)是其中变体(或同源物)的任何70％的比对残基在序列的整个长度上与参考序列中的相应残基相同或是其保守取代的变体(或同源物)。序列同一性是两个不同序列之间完全匹配的字符量。因此，不计算缺口，且测量与两个序列中较短的一个相关。就“序列同源性”而言，该术语应当理解为表示当变体(或同源物)的比对残基的百分比与参考序列中的相应残基相同或是其保守替换时和在变体(或同源物)共享与参考序列相同的功能的情况下，与参考序列共享限定的百分比类似性或同一性的变体(或同源物)。该比对和百分比同源性或序列同一性可以使用本领域已知的软件程序来确定，例如，一个比对程序是使用默认参数的BLAST。这些程序的详细信息可以在以下互联网地址找到：httD：// www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cgi。
以下提供SEQUENCE ID NO：7的变体，其包括具有1、2或3个保守氨基酸替换，1、2至3个非保守氨基酸替换，1-2个氨基酸添加，1、2或3个氨基酸缺失的变体：
一个保守氨基酸替换：
ILDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 85)；VLELAIPVNRPGQL(SEQ ID 86)；VLDLAVPVNRPGQL(SEQ ID 87)；VLDLAIPINRPGQL(SEQ ID 88)；VLDLAIPVNKPGQL(SEQ ID 89)；VLDLAIPVEKPGQL(SEQ ID 90)；VLDLAIPVNKPGEL(SEQ ID 91)
两个保守的氨基酸替换：
ILELAIPVNRPGQL(SEQ ID 92；ILDLAVPVNRPGQL(SEQ ID 93)；VLELAVPVNRPGQL(SEQID 94)；VLELAIPVNKPGQL(SEQ ID 95)；ILDLAIPVNKPGQL(SEQ ID 96)；VLDLAVPVNKPGQL(SEQID 97)；VLDLAIPVEKPGEL(SEQ ID 98)；ILDLAIPVNKPGEL(SEQ ID 99)；VLELAIPVEKPGQL(SEQID 100).
三个保守的氨基酸替换：
ILELAVPVNRPGQL(SEQ ID 101)；ILELAIPVNKPGQL(SEQ ID 102)；VLELAVPVNKPGQL(SEQ ID 103)；ILELAIPVNRPGEL(SEQ ID 104)；ILDLAIPVNKPGEL(SEQ ID 105)；VLDLAVPVEKPGQL(SEQ ID 106)；VLDLAVPVERPGEL(SEQ ID 107)；VLELAIPVERPGEL(SEQ ID108).
一个非保守氨基酸替换
KLDLAIIVNRPGQL(SEQ ID 109)；VLDLAIPVNRPGQK(SEQ ID 110)；VLDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 111)；VLDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 112)；；VLDLAIPVNRPCQL(SEQ ID 113)；VLDLWIPVNRPGQL(SEQ ID 114)；VLDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 115)；VLYLAIPVNRPGQL(SEQ ID116).
两个非保守氨基酸替换
VLDLYIPVGRPGQL(SEQ ID 117)；VKDLAIPWNRPGQL(SEQ ID 118)；VLDLAIPVNRPCCL(SEQ ID 119)；VLDLAGGVNRPGQL(SEQ ID 120)；VLDLAIPKNEPGQL(SEQ ID 121)；PLDLAIPVNDPGQL(SEQ ID 122)；VLDLAIPVNRPIQL(SEQ ID 123)；VLDHAIPVNRPGQL(SEQ ID124)
三个非保守氨基酸替换
VLDLAIPVNRPGGG(SEQ ID 125)；VLDLHIPGNEPGQL(SEQ ID 126)；VYKLAIPVNEPGQL(SEQ ID 127)；VLDLAIPVNRPYPG(SEQ ID 128)；VLDYAIPKNDPGQL(SEQ ID 129)；VLDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 130)；RRRLAIPVNRPGQL(SEQ ID 131)；VLDLAIGVNRGPQL(SEQ IID132)
一个或两个氨基酸添加
VLDLAIPVNRPGFQL(SEQ ID 133)；VLDLADIPVNRPGQL(SEQ ID 134)；VLDLAIPVGNRPGQL(SEQ ID 135)；VLQQDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 136)；VLDLAIPVNRGPGQKL(SEQID 137)；VLDGLPLAIPVNRPGQL(SEQ ID 138)；VLDLAIPVNRPGQLLL(SEQ ID 139)；VLDLFLGAIPVNRPGQL(SEQ ID 140)
一个、两个或三个氨基酸缺失
VLDLAIPVNRGQL(SEQ ID 141)；VLDLAPVNRPGQL(SEQ ID 142)；LDLAIPVNRPGQL(SEQID 143)；VLDLAIPVNRPGQ(SEQ ID 144)；DLAIPVNRPGQL(SEQ ID 145)；VLDLAIPVNRPG(SEQID 146)；VLDLAINRPGQL(SEQ ID 147)；VLDAIVNPGQL(SEQ ID 148)
SEQUENCE ID NO：8的变体包括SEQ ID 7(三个缺失)、SEQ ID 14(一个氨基酸缺失)和SEQ ID 15(一个添加)。SEQUENCE ID NO：9的变体包括SEQ ID 13(一个添加)和SEQID 11(三个氨基酸添加)。SEQUENCE ID NO：10的变体包括SEQ ID 158和161。SEQUENCE IDNO：11的变体包括SEQ ID 9和SEQ ID 13。SEQUENCE ID NO：12的变体包括SEQ ID 8和16。SEQUENCE ID NO：13的变体包括SEQ ID 9和11。SEQUENCE ID NO：14的变体包括SEQ ID 10和15。SEQUENCE ID NO：15的变体包括SEQ ID 7、8、12和14。SEQUENCE ID NO：16的变体包括SEQ ID 12。SEQUENCE ID NO：17的变体包括SEQ ID 12和13。SEQUENCE ID NO：18的变体包括SEQ ID 19。SEQUENCE ID NO：19的变体包括SEQ ID 18。
术语“变体”也应当被认为包括本发明的肽的片段。通常片段的长度为8-23个连续的氨基酸。通常，片段的电荷为-5至+3。合适地，片段包含不是C、I、K、M、P、T或W的c-末端氨基酸。合适地，片段具有通常不是C、D、H、M、P、T、V、W的n-末端氨基酸。使用Cameselle，J.C.，Ribeiro，J.M.和Sillero，A(1986).Derivation and use of a formula to calculatethe net charge of acid-base compounds.Its application to amino acids,proteinsand nucleotides(推导和使用公式来计算酸碱化合物的净电荷。其应用于氨基酸、蛋白质和核苷酸).Biochem.Educ.14,131-136的方法测定肽、片段或区域的电荷。
“本发明的肽的片段”或“肽片段”可以具有至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个氨基酸残基，并且通常具有生物活性，例如消炎活性、抗老化活性、葡萄糖转运促进活性或抗菌活性。在一个实施方案中，所述片段由参考序列的至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％组成。下面提供了本发明的片段的实例：
VLDLAIPVNRPGQ(SEQ ID 149)；VLDLAIPVNRPG(SEQ ID 150)；VLDLAIPVNRP(SEQ ID151)；LDLAIPVNRPGQL(SEQ ID 152)；DLAIPVNRPGQL(SEQ ID 153)；LAIPVNRPGQL(SEQ ID154)；LDLAIPVNRPGQ(SEQ ID 155)；DLAIPVNRPG(SEQ ID 156)；LAIPVNRP(SEQ ID 157)；VLDLAIPVN(SEQ ID 158)；AIPVNRPGQL(SEQ ID 159)；VNRPGQL(SEQ ID 160)；VLDLAIPV(SEQID 161)，和VLDLAIPVNR(SEQ ID 10)。
“药物组合物”：本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的肽或本发明的肽的组合物。尽管本发明的肽和组合物可以单独施用，但它们通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合施用，特别是用于人治疗。药物组合物可以在人和兽用药中用于人或动物用途。用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的这种合适的赋形剂的实例可以在由A Wade和PJ Weller编的药用赋形剂，第2版,(1994)(“Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994)”)中找到。特别地，用于局部递送的制剂在由David Osborne，Antonio Aman，Taylor&Francis编的局部药物递送制剂(Topical drug delivery formulation)中描述，其全部内容通过引用并入本文。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且描述于例如雷明顿的药物科学，马克出版社(A.R.Gennaro编辑，1985)(Remington'sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985))中。合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。药物载体，赋形剂或稀释剂的选择可以根据预期的施用途径和标准的药学实践进行选择。药物组合物可以包含除载体、赋形剂或稀释剂之外的任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。合适的粘结剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至提供调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明的肽或组合物可适用于局部、口服、直肠、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、阴道、口腔或舌下施用途径。对于口服施用，特别使用压缩片剂、丸剂、片剂、凝胶剂、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg，且更优选为10-100mg的活性成分。其它施用形式包括静脉内、动脉内、皮下、皮内、腹膜内或肌肉内注射且由无菌或可灭菌的溶液制备的溶液或乳液。本发明的药物组合物也可以是栓剂、阴道环、子宫托、悬浮液、乳液、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂或扑粉剂的形式。本发明的组合物可以配制用于局部递送。局部递送通常表示递送到皮肤，但也可表示递送到衬有上皮细胞的体腔，例如肺或呼吸道、胃肠道、口腔。特别地，用于局部递送的制剂在由David Osborne，Antonio Aman，Taylor&Francis编的局部药物递送制剂(Topical drugdelivery formulation)中描述，其全部内容通过引用并入本文。递送到气道的组合物或制剂描述于O'Riordan等人的(呼吸护理，2002，11月.47)(Respir Care，2002,2002,Nov.47)、EP2050437、WO2005023290、US2010098660和US20070053845。用于将活性剂递送到回肠(iluem)，特别是近端回肠的组合物和制剂包括微粒和微胶囊，其中活性剂被包封在由聚合物或乳蛋白形成的保护基质内，该保护基质耐酸但易于溶解于回肠的更碱性环境。在EP1072600.2和EP13171757.1中描述了这种递送系统的实例。经皮施用的替代方式是使用皮肤贴片。例如，可将活性成分掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。还可以将活性成分以1至10％的浓度(以重量计)掺入由白蜡或白软石蜡基质以及可能需要的这种稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
可注射形式每剂量可包含10-1000mg，优选10-250mg的活性成分。
组合物可以以单位剂量形式配制，即以含有单位剂量或多个或亚单位的单位剂量的离散部分的形式配制。
本领域的普通技术人员可以容易地确定本发明的其中一种组合物的的合适剂量以施用到受试者，而无需过多实验。通常，医师将确定最适合于个体患者的实际剂量，并且这将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、特定症状的严重程度以及正在接受治疗的个体。本文公开的剂量是平均案例的示例。当然可以存在个别情况(更高或更低的剂量范围是合适的)，且这些也在本发明的范围内。根据需要，所述试剂可以以0.01至30mg/kg体重，例如0.1至10mg/kg，更优选为0.1至1mg/kg体重的剂量施用。在一个示例性的实施方案中，将10至300mg/天，或更优选为10至150mg/天的一个或多个剂量施用到患者用于治疗炎性病症。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法和用途涉及将本发明的肽或组合物与一种或多种其它活性剂(例如市场上现有的消炎药物或药理学增强剂)组合施用。在这样的情况下，本发明的化合物可以与一种或多种其它活性剂连续、同时或相继地施用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的肽可以以包含所述肽的缀合物的形式施用，并且可以任选地包含连接肽和配偶体分子，例如蛋白质，例如旨在增加体内缀合物的半衰期的抗体分子。在一个实施方案中，所述肽可以被修饰以采用用于连接配偶体分子的氨基酸替换一个或多个氨基酸。例如，氨基酸可以被赖氨酸残基取代，以便缀合配偶体分子，例如PEG分子。
应用于可食用产品的“人造”应当理解为表示由人手制备且在自然界中不存在。
“改善肌肉状态”表示改善肌肉健康，例如促进骨骼肌蛋白质合成、骨骼葡萄糖吸收、改善治疗或非治疗情况下的瘦肉组织克数，通常在活动锻炼之后促进肌肉恢复，或改善肌肉性能。该方法或用途可以是治疗性或非治疗性的。术语“改善瘦肉组织克数状态”应当理解为表示增加瘦肉组织克数，或抑制或防止瘦肉组织质量下降的速率。
“促进肌肉恢复”表示与未经处理的骨骼肌相比，骨骼肌中的葡萄糖吸收增加。
“特征在于嗜睡或低能量水平的疾病或症状”表示特征在于感觉或疲倦或低能量的任何症状或疾病。实例包括过敏、哮喘、贫血、癌症及其治疗、慢性疼痛、心脏病、感染、抑郁症、进食障碍、悲伤、睡眠障碍、甲状腺问题、药物副作用，酒精使用或药物使用。
“维持或恢复肌肉健康”表示帮助保持或恢复锻炼期间所造成的损害所引起的哺乳动物肌肉健康。通过促进骨骼肌中的葡萄糖转运，肽促进锻炼恢复，并减轻与锻炼有关的肌肉酸/痛和损伤。它们也可以用于减少和防止肌肉痉挛，并允许从肌肉痉挛中快速恢复。痉挛可能是由身体压力、精神压力和/或重复性压力损伤造成的。通过促进葡萄糖转运，肽有助于减少肌肉肌病，且有助于预防哺乳动物肌肉减少症，促进锻炼期间的损伤恢复，并减轻与锻炼有关的肌肉酸/痛和损伤。本发明还涉及用于维持或恢复哺乳动物肌肉健康的本发明的肽或组合物。
“特征在于哺乳动物中的葡萄糖或胰岛素水平失调的代谢病症”应当理解为包括糖尿病前期、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、糖尿病性血脂异常、高脂血症、高血压、高甘油三酯血症、高脂肪酸血症(hyperfattyacidemia)、高胆固醇血症、高胰岛素血症、MODY和HNF1A-MODY。
“改善血糖管理”应当理解为表示降低血浆血糖水平，特别是餐后血糖水平，治疗或预防高血糖症，增加餐后胰岛素分泌，调节葡萄糖体内平衡以及减少或减轻胰岛素抵抗中的一种或多种。
附图说明
图1A：合成肽SEQ ID 51(大米)对骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取的影响。
图1B：合成肽-SEQ ID 13(豌豆)对骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取的影响。
图2：合成肽SEQ ID 66(大米)对骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取的影响。
图3：合成肽SEQ ID NO:7(大米)对L6-GLUT4myc骨骼肌细胞中的GLUT4易位的影响。
图4：肽组合物E_1_BE对L6-GLUT4myc骨骼肌细胞中的GLUT4易位的影响。
图5：肽组合物I_2_BE对L6-GLUT4myc骨骼肌细胞中的GLUT4易位的影响。
具体实施方式
实施例1
使用2-脱氧葡萄糖(2-DG)测量葡萄糖摄取是用于研究骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取的广泛接受的方法。2-DG被葡萄糖转运蛋白吸收并代谢为2-DG-6-磷酸(2-DG6P)。累积的非代谢2-DG6P的量与细胞摄取的葡萄糖成正比。
方法：
1.将人骨骼肌成肌细胞(Sigma 150-05a)以10,000个细胞/孔接种在96孔板的骨骼肌分化培养基中，并在实验前分化72小时。
2.在用胰岛素或合成肽刺激之前，使分化的细胞血清饥饿24小时。在饥饿后，除去无血清培养基，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗细胞，并用100μl克-林二氏磷酸盐-HEPES(Krebs-Ringer-Phosphate-HEPES)(KRPH)代替培养基并温育1小时。
3.然后将细胞分别用100nM胰岛素刺激30分钟或用5μg/mL、0.5μg/mL或0.05μg/mL合成肽刺激3小时。
4.在刺激后，将细胞用10μl/孔的2-DG溶液温育40min，并使用“PrismColor葡萄糖摄取测定试剂盒”(Molecutools)测量葡萄糖摄，所有步骤均按照制造商的说明书进行。
5.结果以未处理对照物的百分比计算。光密度读数的增加表明2-DG6P的更大掺入和葡萄糖摄取的增加。所有实验在三个板(6个孔/条件)上一组两份地进行。使用学生式t检验(Students t-test)确定显著性(与对照物相比*p<0.05，与对照物相比**p<0.01，与对照物相比***p<0.001)
结果显示在图1和2中-所有合成肽导致细胞中的葡萄糖摄取显著增加。
实施例2
研究描述
在胰岛素刺激或餐后条件下，骨骼肌是葡萄糖处理(80％)的主要部位。在这些条件下，主要通过胰岛素响应葡萄糖转运蛋白GLUT4促进葡萄糖转运到骨骼肌中，胰岛素响应葡萄糖转运蛋白GLUT4在胰岛素或收缩刺激时易位到细胞表面。
我们使用L6大鼠骨骼肌细胞系确定六种合成肽(SP1-6)和四种肽组合物对体外GLUT4易位的影响。包含用c-myc表位标记的GLUT4的过表达的L6细胞系的克隆(由多伦多儿童医院的Amira Klip教授提供(courtesy of Prof.Amira Klip,Hospital for SickChildren,Toronto))被用于研究每个合成肽和肽组合物的功效在剂量响应设计中对GLUT4易位的影响。
SP2[SEQ ID7]是豌豆蛋白质P13918的葡萄糖转运促进片段，而肽SP1和SP3-SP6是比较肽(comparative peptides)。
SP1(E_685two_BE)DTFYNAAWDPSNR [SEQ ID 85]
SP2(E_64two_BE)VLDLAIPVNRPGQL [SEQ ID 7]
SP3(E_93_BE)YQHQQGGKQEQENEGNNIFSGFK [SEQ ID86]
SP4(I_641_BE)ALDWAIANLLR [SEQ ID 87]
SP5(I_1021_BE)YDYENVDAGAAK [SEQ ID 88]
SP6(I_24_BE)EVQDSPLDACR [SEQ ID 89]
在体外试验中试验以下肽组合物的骨骼肌葡萄糖转运活性：
I_2_BE(包含SEQ ID NO:7和10的肽)
E_1_BE(包含SEQ ID NO:48、49、50、51、54、58、60、61、62、63的肽)。
细胞培养物
L6-GLUT4myc细胞在10％FBS和2μg/mL杀稻瘟菌素中生长。细胞生长48-72小时，然后在2％FBS中以每孔15,000个细胞接种在24孔板中，并在实验之前分化6至8天。
将L6-GLUT4myc细胞血清饥饿3小时，然后与100nM胰岛素温育30分钟，或分别与200、20、2.0和0.2μM SP以及2、1、0.5和0.25mg/ml肽组合物温育3小时。基于先前的发现选择3小时的温育期，所述发现鉴定与含有二肽的支链氨基酸温育3小时增加了L6肌管1中的葡萄糖摄取。为了确定在同一时间点的GLUT4myc易位，治疗是交错的。
在L6肌管中测量GLUT4myc易位
通过抗体偶联比色测定法测量在细胞表面上myc标记的GLUT4的量。简言之，在分别与胰岛素温育30分钟，或与合成肽或肽组合物温育3小时后，通过与3％多聚甲醛(PFA)温育固定L6-GLUT4myc细胞。然后加入0.1M甘氨酸溶液以猝灭PFA，并用5％山羊血清封闭细胞。将肌管单层暴露于抗myc抗体，然后用过氧化物酶缀合的驴抗小鼠IgG(donkey anti-mouse IgG)温育。向每个孔中加入1mL邻苯二胺二盐酸盐(OPD)试剂，并通过加入250μL/孔的3M HCl终止该反应。为了确定GLUT4易位至细胞表面，使用在492nm的吸光度在板读数器上通过分光光度法测定各条件的测量等分部分(measured aliquot)。
合成肽
首先将肽在合适的溶剂中稀释。对于具有较差的预测水溶性的肽，二甲基亚砜(DMSO)是所选择的溶剂。表1中显示了每种合成肽在200、20、2和2μM的各孔中DMSO的最终浓度。
肽组合物
通过使用1M NaOH或HCL将pH调节至6-7之间来制备肽组合物，随后进行无菌过滤。
表1.每种合成肽的每孔DMSO浓度
Figure BDA0003647895130000331
合成肽
除了未经处理的对照物之外，利用100nM胰岛素来刺激最大GLUT4易位响应，即每个实验中的阳性对照。与未处理的对照物相比时，响应于100nM胰岛素的细胞表面GLUT4易位的平均增加是1.72倍(图3)。治疗是交错的，以便在同一时间点进行所有条件(未处理的，胰岛素和样品)。SP2的趋势是在0.2-2μM的浓度范围内增加GLUT4易位。在200μM的SP1倾向于由于差的细胞活力而降低易位。
肽组合物
肽组合物E_1_BE倾向于在0.25-0.5mg/ml的浓度范围内增加GLUT4易位，然而1和2mg/ml诱导进行性细胞(progressive cell)死亡。
此外，存在组合物I_2_BE以剂量依赖性方式增加GLUT4易位的趋势(图4-6)。
实验的结论
SP2和组合物E_1_BE和I_2_BE显示了对骨骼肌GLUT4易位的刺激作用的趋势，并且需要进一步研究其促进骨骼肌中葡萄糖转运的潜力。
实施例3
在db/db小鼠中肽组合物I_2_BE和E_1_BE的抗高血糖性质
制备
I_2_BE或E_1_BE以纯化水中的溶液或悬浮液形式施用。根据稳定性数据，在+2-+8℃避光下，纯化水中的10mg/ml的试验项目制剂可以稳定10小时。因此，试验项目制剂保持在+2-+8℃避光，并在制备后10小时内使用。制剂的相关方面和最大存储时间详述如下。
材料
物种：小鼠。
品种：BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J(db/db糖尿病小鼠)(souche JAXTM小鼠品种)。
物种的选择：选择小鼠是因为它被认为为人中的药物药理学作用的预测因子，并且监管机构认识到该物种适用于药效学研究。
年龄：在随机分配当天8-9周。
体重：在随机分配当天，应当达到每组2.5g的最大范围。报告中将提到随机分配当天动物的体重。约10％的过量动物将被订购以允许根据体重选择动物；如果没有分配到组，这些将作为备用动物，以备不测的事件。
研究设计
该研究包括3组，每组12只动物。分组将如下：
·第1组：投配有媒剂(纯化水)的对照组，po
·第2组：100mg/kg的I_2_BE，po
·第3组：100mg/kg的E_1_BE，po
在研究开始之前，随机确定对每只动物的处理分配。将根据随机分配当天测量的体重和血糖的标准验证组的均一性。
每组动物数量的理由：
每组动物的数量是能够精确评估药代动力学特征的最小数目。
研究日程
·D-4：称重、血糖测量、动物的包含和随机分配
·Dl：称量动物，开始试验项目或媒剂的每日口服施用，以及血糖测量
·D8：称重动物和血糖测量
·D15：称重动物和血糖测量
·D16-D18：口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
·D22：称重动物和血糖测量
·D29：称重动物和血糖测量
·D29-D31：血液采样，接着器官取样
血糖测量
在每日处理之后，从D1直到D29每周测量血糖水平90±30分钟。从未禁食的db/db小鼠的尾静脉收集一滴血液，并将其放在置于葡萄糖计(Glucose Meter)(Nova生物医学(Nova Biomedical))中的葡萄糖条(Nova生物医学)的末端。
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
在第三周(D16-D18)和在过夜禁食期后，进行OGTT。在血糖水平测量(初始计量值(predose value))后和在试验项目或媒剂的每日口服施用后30分钟，通过口服途径向动物投配0.2g/mL(2g/kg)纯化水中的10mL/kg葡萄糖溶液。之后，在葡萄糖过载后的时间15、30、60、90和120分钟后，按照上述相同的程序测量血糖水平。
中间结果
将I_2_BE和E_1_BE对体重和血糖的作用与媒剂的作用进行比较，并且从D1至D15计算每个组中与血糖演进对应的增量。从D-5至Dl(因此在治疗之前)的血糖演进显示所有三个组的疾病进展是相同的。观察到对于两种肽组合物的活性趋势与D1和D15之间的对照相比较强，显示两种肽组合物都能够控制糖尿病动物中的血糖演进。
结果
在显著性(P≤0.05)的情况下，使用Dunnett试验的重复测量方差的分析进行比较I_2_BE和E_1_BE对体重和血糖的作用与媒剂的作用。对于OGTT，在显著性(P＝0.05)的情况下，使用Dunnett试验的重复测量方差的分析进行比较经治疗的动物中的葡萄糖过载之后的血糖结果与媒剂动物的结果。生化结果(血浆葡萄糖，HbAlc和胰岛素)以绝对值表示。在显著性(P≤0.05)的情况下，使用Dunnett试验的方差分析进行比较I_2_BE和E_1_BE对生化参数的作用与媒剂的作用。
序列
蛋白质：P13918-1-豌豆
Figure BDA0003647895130000361
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肽：SFLLSGNQNQQNYLSG[SEQ ID 13]
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蛋白质：Q9M3X6-2-豌豆
Figure BDA0003647895130000362
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肽：NKNQYLRGFSKNILE[SEQ ID 32]
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肽：ASSNLNLLG[SEQ ID 35]
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肽：RERWEREEDEEQVDE[SEQ ID 39]
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肽：LAKNKNQYLRGFS[SEQ ID 41]
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蛋白质：Q0DEV5-1-大米
Figure BDA0003647895130000371
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肽：HPSF[SEQ ID 189]Q0DEV5
蛋白质：P14323-2-大米
Figure BDA0003647895130000372
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肽：GVLRPGQLL[SEQ ID 50]
肽：DGVLRPGQLL[SEQ ID 51]
肽：LQLLKPTLTQQQE[SEQ ID 52]
肽：FLLAGNNNR[SEQ ID 53]
肽：EFLLAGNNNR[SEQ ID 54]
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肽：FLLAGNNNRAQQQQ[SEQ ID 56]
肽：FLLAGNNNRAQQQQVYG[SEQ ID 57]
肽：FLLAGNNNRAQQQQVY[SEQ ID 58]
肽：FQQQYYPGLSNESESETSE[SEQ ID 59]
肽：VFDGVLRPG[SEQ ID 1651P14323
肽：LQSQND[SEQ ID 166]P14323
肽：LQSQNDQRGEI[SEQ ID 167]P14323
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肽：RLQSQNDQRGEIIH[SEQ ID 172]P14323
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肽：RLQSQNDQRGEIIHVK[SEQ ID 206]P14323
肽：QKEFLLAGNNNR(also in P14614)[SEQ ID 219]
蛋白质：P14614-3-大米
Figure BDA0003647895130000381
肽：LSEALGVNAL[SEQ ID 60]
肽：LRPAFAQQQEQAQQQEQA[SEQ ID 61]
肽：LRPAFAQQQE[SEQ ID 62]
肽：LRPAFAQQQEQAQQQE[SEQ ID 63]
肽：HNPR[SEQ ID 186]P14614
肽：WHN[SEQ ID 187]P14614
肽：TVFNGVLRPGQLL[SEQ ID 212]P14614
肽：LLRPAFAQQQEQAQQQEQA[SEQ ID 220]
肽：VKNGLKLLRPAF[SEQ ID 221]
肽：FLLAGNNNRE[SEQ ID 222]
肽：GLKLLRPAFAQQQE[SEQ ID 223]
肽：LKLLRPAFAQQQE[SEQ ID 224]
肽：LLRPAFAQQQE[SEQ ID 225]
蛋白质：P07728-4-大米
Figure BDA0003647895130000382
肽：HGLSLLQPYA[SEQ ID 64]
肽：HGLSLLQPYASL[SEQ ID 65]
肽：HGLSLLQPY[SEQ ID 66]
肽：RSQNIF[SEQ ID 177]P07728
肽：PNSM[SEQ ID 178]P07728
肽：MASINRPIVFFTVCLFLLCNGSLA[SEQ ID 213]
肽：FLLAGNKRNPQ[SEQ ID 214]
肽：FLLAGNKRN[SEQ ID 215]
蛋白质：P29835-5-大米
Figure BDA0003647895130000383
豌豆蛋白质3：P15838-3-
Figure BDA0003647895130000384
蛋白质：Q0D7S0-3-大米
Figure BDA0003647895130000391
大米蛋白质8：Q6K7K6
Figure BDA0003647895130000392
大米蛋白质7：Q6K508
Figure BDA0003647895130000393
蛋白质：P02855-4-豌豆
Figure BDA0003647895130000394
蛋白质：P02857-1-豌豆
Figure BDA0003647895130000395
蛋白质：P09918-14-豌豆(Pisum sativum)
Figure BDA0003647895130000401
每种蛋白质的同源物的实例
P13918(豌豆)
>gi|137584|sp|P08438.1|VCL_VICFA RecName：完整＝豌豆球蛋白；标志：前体[蚕豆]>gi|22057|emb|CAA68559.1|
豌豆球蛋白[小蚕豆]>gi|383931031|gb|AFH56916.1|豌豆球蛋白[蚕豆]
Figure BDA0003647895130000402
>gi|502105533|ref|XP_004492829.1|预测：豌豆球蛋白样亚型X1[鹰嘴豆(Cicerarietinum)]鹰嘴豆(Chick pea)
Figure BDA0003647895130000403
>gi|29539109|emb|CAD87730.1|过敏原Len c 10101[兵豆(Lens culinaris)]小扁豆(Lentil)
Figure BDA0003647895130000404
Q9M3X6(豌豆)
>gi|164512526|emb|CAP06312.1|cvc[埃塞俄比亚豌豆(Pisum abyssinicum)]
Figure BDA0003647895130000405
Figure BDA0003647895130000411
>gi|164512538|emb|CAP06318.1|cvc[山黧豆葵(Lathyrus annuus)]
Figure BDA0003647895130000412
>gi|164512558|emb|CAP06328.1|cvc[长柔毛野豌豆(Vicia villosa)]
Figure BDA0003647895130000413
Q0DEV5(大米)
>gi|83375868|gb|ABC17777.1|蜡状(waxy)[普通野生稻]
Figure BDA0003647895130000414
>gi|297614332|gb|ADI48504.1|糖原合成酶[药用野生稻]
Figure BDA0003647895130000415
>gi|389620054|gb|AFK93486.1|颗粒结合淀粉合成酶[青稞(Hordeum vulgaresubsp.vulgare)
Figure BDA0003647895130000416
P14323(大米)
>gi|573918992|ref|XP_006647120.1|预测：谷蛋白B型2样[短花药野生稻]
Figure BDA0003647895130000421
>gi|573919041|ref|XP_006647142.1|预测：谷蛋白B型4样[短花药野生稻]
Figure BDA0003647895130000422
>gi|109894635|gb|ABG47337.1|谷蛋白前体[菰]
Figure BDA0003647895130000423
P14614(大米)
>gi|115445309|ref|NP_001046434.1| Os02g0248800 [粳稻组水稻] >gi|37993738|gb|AAR06952.1|
谷蛋白B型[粳稻组水稻] >gi|47497729|dbj|BAD19794.1| 谷蛋白B型[粳稻组水稻]
>gi|113535965|dbj|BAF08348.1|Os02g0248800 [粳稻组水稻] >gi|215768942|dbj|BAH01171.1|
未命名的蛋白质产品[粳稻组水稻] >gi|284431772|gb|ADB84627.1|谷蛋白[粳稻组水稻]
Figure BDA0003647895130000424
>gi|428674402|gb|AFZ41188.1|谷蛋白质，部分[粳稻组水稻]
Figure BDA0003647895130000425
>gi|226510|prf||1515394A种子贮存球蛋白
Figure BDA0003647895130000426
Figure BDA0003647895130000431
P07728(大米)
>gi|531874314|gb|AGT59174.1|谷蛋白质，部分[籼稻组水稻(Oryza sativaIndica Group)]
Figure BDA0003647895130000432
>gi|109894635|gb|ABG47337.1|谷蛋白前体[菰]
Figure BDA0003647895130000433
>gi|472867|emb|CAA52764.1|11S球蛋白[燕麦]
Figure BDA0003647895130000434
序列表
<110> 努里塔斯有限公司
<120> 用于促进葡萄糖转运的肽
<130> P11685PC00
<140> PCT/EP2016/067098
<141> 2016-07-18
<150> EP15177018.7
<151> 2015-07-16
<160> 237
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 459
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 1
Met Ala Ala Thr Thr Met Lys Ala Ser Phe Pro Leu Leu Met Leu Met
1 5 10 15
Gly Ile Ser Phe Leu Ala Ser Val Cys Val Ser Ser Arg Ser Asp Pro
20 25 30
Gln Asn Pro Phe Ile Phe Lys Ser Asn Lys Phe Gln Thr Leu Phe Glu
35 40 45
Asn Glu Asn Gly His Ile Arg Leu Leu Gln Lys Phe Asp Gln Arg Ser
50 55 60
Lys Ile Phe Glu Asn Leu Gln Asn Tyr Arg Leu Leu Glu Tyr Lys Ser
65 70 75 80
Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln His Thr Asp Ala Asp Tyr Ile
85 90 95
Leu Val Val Leu Ser Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Leu Lys Pro Asp
100 105 110
Asp Arg Asn Ser Phe Asn Leu Glu Arg Gly Asp Thr Ile Lys Leu Pro
115 120 125
Ala Gly Thr Ile Ala Tyr Leu Val Asn Arg Asp Asp Asn Glu Glu Leu
130 135 140
Arg Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln
145 150 155 160
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly
165 170 175
Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ser Phe Asn Thr Asp Tyr Glu Glu
180 185 190
Ile Glu Lys Val Leu Leu Glu Glu His Glu Lys Glu Thr Gln His Arg
195 200 205
Arg Ser Leu Lys Asp Lys Arg Gln Gln Ser Gln Glu Glu Asn Val Ile
210 215 220
Val Lys Leu Ser Arg Gly Gln Ile Glu Glu Leu Ser Lys Asn Ala Lys
225 230 235 240
Ser Thr Ser Lys Lys Ser Val Ser Ser Glu Ser Glu Pro Phe Asn Leu
245 250 255
Arg Ser Arg Gly Pro Ile Tyr Ser Asn Glu Phe Gly Lys Phe Phe Glu
260 265 270
Ile Thr Pro Glu Lys Asn Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Ile Phe Val
275 280 285
Asn Ser Val Glu Ile Lys Glu Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Tyr Asn
290 295 300
Ser Arg Ala Ile Val Ile Val Thr Val Asn Glu Gly Lys Gly Asp Phe
305 310 315 320
Glu Leu Val Gly Gln Arg Asn Glu Asn Gln Gln Glu Gln Arg Lys Glu
325 330 335
Asp Asp Glu Glu Glu Glu Gln Gly Glu Glu Glu Ile Asn Lys Gln Val
340 345 350
Gln Asn Tyr Lys Ala Lys Leu Ser Ser Gly Asp Val Phe Val Ile Pro
355 360 365
Ala Gly His Pro Val Ala Val Lys Ala Ser Ser Asn Leu Asp Leu Leu
370 375 380
Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu Asn Asn Gln Arg Asn Phe Leu Ala Gly
385 390 395 400
Asp Glu Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile Gln Arg Pro Val Lys Glu Leu
405 410 415
Ala Phe Pro Gly Ser Ala Gln Glu Val Asp Arg Ile Leu Glu Asn Gln
420 425 430
Lys Gln Ser His Phe Ala Asp Ala Gln Pro Gln Gln Arg Glu Arg Gly
435 440 445
Ser Arg Glu Thr Arg Asp Arg Leu Ser Ser Val
450 455
<210> 2
<211> 613
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 2
Met Ala Thr Thr Ile Lys Ser Arg Phe Pro Leu Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ile Ile Phe Leu Ala Ser Val Val Cys Val Thr Tyr Ala Asn Tyr Asp
20 25 30
Glu Gly Ser Glu Pro Arg Val Pro Ala Gln Arg Glu Arg Gly Arg Gln
35 40 45
Glu Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly Glu Trp Arg Pro Ser Tyr
50 55 60
Glu Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Gly Gln Arg Glu Arg Gly Arg Gln
65 70 75 80
Glu Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly Glu Trp Arg Pro Ser Tyr
85 90 95
Glu Lys Gln Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr Arg Tyr Gln Arg
100 105 110
Glu Lys Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr Gln Tyr Gln Arg Glu
115 120 125
Lys Lys Glu Gln Lys Glu Val Gln Pro Gly Arg Glu Arg Trp Glu Arg
130 135 140
Glu Glu Asp Glu Glu Gln Val Asp Glu Glu Trp Arg Gly Ser Gln Arg
145 150 155 160
Arg Glu Asp Pro Glu Glu Arg Ala Arg Leu Arg His Arg Glu Glu Arg
165 170 175
Thr Lys Arg Asp Arg Arg His Gln Arg Glu Gly Glu Glu Glu Glu Arg
180 185 190
Ser Ser Glu Ser Gln Glu Arg Arg Asn Pro Phe Leu Phe Lys Ser Asn
195 200 205
Lys Phe Leu Thr Leu Phe Glu Asn Glu Asn Gly His Ile Arg Leu Leu
210 215 220
Gln Arg Phe Asp Lys Arg Ser Asp Leu Phe Glu Asn Leu Gln Asn Tyr
225 230 235 240
Arg Leu Val Glu Tyr Arg Ala Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln
245 250 255
His Ile Asp Ala Asp Leu Ile Leu Val Val Leu Ser Gly Lys Ala Ile
260 265 270
Leu Thr Val Leu Ser Pro Asn Asp Arg Asn Ser Tyr Asn Leu Glu Arg
275 280 285
Gly Asp Thr Ile Lys Leu Pro Ala Gly Thr Thr Ser Tyr Leu Val Asn
290 295 300
Gln Asp Asp Glu Glu Asp Leu Arg Leu Val Asp Leu Val Ile Pro Val
305 310 315 320
Asn Gly Pro Gly Lys Phe Glu Ala Phe Asp Leu Ala Lys Asn Lys Asn
325 330 335
Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ser Tyr Asn
340 345 350
Thr Arg Tyr Glu Thr Ile Glu Lys Val Leu Leu Glu Glu Gln Glu Lys
355 360 365
Asp Arg Lys Arg Arg Gln Gln Gly Glu Glu Thr Asp Ala Ile Val Lys
370 375 380
Val Ser Arg Glu Gln Ile Glu Glu Leu Lys Lys Leu Ala Lys Ser Ser
385 390 395 400
Ser Lys Lys Ser Leu Pro Ser Glu Phe Glu Pro Ile Asn Leu Arg Ser
405 410 415
His Lys Pro Glu Tyr Ser Asn Lys Phe Gly Lys Leu Phe Glu Ile Thr
420 425 430
Pro Glu Lys Lys Tyr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Leu Phe Val Ser
435 440 445
Cys Val Glu Ile Asn Glu Gly Ala Leu Met Leu Pro His Tyr Asn Ser
450 455 460
Arg Ala Ile Val Val Leu Leu Val Asn Glu Gly Lys Gly Asn Leu Glu
465 470 475 480
Leu Leu Gly Leu Lys Asn Glu Gln Gln Glu Arg Glu Asp Arg Lys Glu
485 490 495
Arg Asn Asn Glu Val Gln Arg Tyr Glu Ala Arg Leu Ser Pro Gly Asp
500 505 510
Val Val Ile Ile Pro Ala Gly His Pro Val Ala Ile Thr Ala Ser Ser
515 520 525
Asn Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu Asn Asn Glu Arg
530 535 540
Asn Phe Leu Ser Gly Ser Asp Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile Glu Asn
545 550 555 560
Pro Val Lys Glu Leu Thr Phe Pro Gly Ser Val Gln Glu Ile Asn Arg
565 570 575
Leu Ile Lys Asn Gln Lys Gln Ser His Phe Ala Asn Ala Glu Pro Glu
580 585 590
Gln Lys Glu Gln Gly Ser Gln Gly Lys Arg Ser Pro Leu Ser Ser Ile
595 600 605
Leu Gly Thr Phe Tyr
610
<210> 3
<211> 609
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 3
Met Ser Ala Leu Thr Thr Ser Gln Leu Ala Thr Ser Ala Thr Gly Phe
1 5 10 15
Gly Ile Ala Asp Arg Ser Ala Pro Ser Ser Leu Leu Arg His Gly Phe
20 25 30
Gln Gly Leu Lys Pro Arg Ser Pro Ala Gly Gly Asp Ala Thr Ser Leu
35 40 45
Ser Val Thr Thr Ser Ala Arg Ala Thr Pro Lys Gln Gln Arg Ser Val
50 55 60
Gln Arg Gly Ser Arg Arg Phe Pro Ser Val Val Val Tyr Ala Thr Gly
65 70 75 80
Ala Gly Met Asn Val Val Phe Val Gly Ala Glu Met Ala Pro Trp Ser
85 90 95
Lys Thr Gly Gly Leu Gly Asp Val Leu Gly Gly Leu Pro Pro Ala Met
100 105 110
Ala Ala Asn Gly His Arg Val Met Val Ile Ser Pro Arg Tyr Asp Gln
115 120 125
Tyr Lys Asp Ala Trp Asp Thr Ser Val Val Ala Glu Ile Lys Val Ala
130 135 140
Asp Arg Tyr Glu Arg Val Arg Phe Phe His Cys Tyr Lys Arg Gly Val
145 150 155 160
Asp Arg Val Phe Ile Asp His Pro Ser Phe Leu Glu Lys Val Trp Gly
165 170 175
Lys Thr Gly Glu Lys Ile Tyr Gly Pro Asp Thr Gly Val Asp Tyr Lys
180 185 190
Asp Asn Gln Met Arg Phe Ser Leu Leu Cys Gln Ala Ala Leu Glu Ala
195 200 205
Pro Arg Ile Leu Asn Leu Asn Asn Asn Pro Tyr Phe Lys Gly Thr Tyr
210 215 220
Gly Glu Asp Val Val Phe Val Cys Asn Asp Trp His Thr Gly Pro Leu
225 230 235 240
Ala Ser Tyr Leu Lys Asn Asn Tyr Gln Pro Asn Gly Ile Tyr Arg Asn
245 250 255
Ala Lys Val Ala Phe Cys Ile His Asn Ile Ser Tyr Gln Gly Arg Phe
260 265 270
Ala Phe Glu Asp Tyr Pro Glu Leu Asn Leu Ser Glu Arg Phe Arg Ser
275 280 285
Ser Phe Asp Phe Ile Asp Gly Tyr Asp Thr Pro Val Glu Gly Arg Lys
290 295 300
Ile Asn Trp Met Lys Ala Gly Ile Leu Glu Ala Asp Arg Val Leu Thr
305 310 315 320
Val Ser Pro Tyr Tyr Ala Glu Glu Leu Ile Ser Gly Ile Ala Arg Gly
325 330 335
Cys Glu Leu Asp Asn Ile Met Arg Leu Thr Gly Ile Thr Gly Ile Val
340 345 350
Asn Gly Met Asp Val Ser Glu Trp Asp Pro Ser Lys Asp Lys Tyr Ile
355 360 365
Thr Ala Lys Tyr Asp Ala Thr Thr Ala Ile Glu Ala Lys Ala Leu Asn
370 375 380
Lys Glu Ala Leu Gln Ala Glu Ala Gly Leu Pro Val Asp Arg Lys Ile
385 390 395 400
Pro Leu Ile Ala Phe Ile Gly Arg Leu Glu Glu Gln Lys Gly Pro Asp
405 410 415
Val Met Ala Ala Ala Ile Pro Glu Leu Met Gln Glu Asp Val Gln Ile
420 425 430
Val Leu Leu Gly Thr Gly Lys Lys Lys Phe Glu Lys Leu Leu Lys Ser
435 440 445
Met Glu Glu Lys Tyr Pro Gly Lys Val Arg Ala Val Val Lys Phe Asn
450 455 460
Ala Pro Leu Ala His Leu Ile Met Ala Gly Ala Asp Val Leu Ala Val
465 470 475 480
Pro Ser Arg Phe Glu Pro Cys Gly Leu Ile Gln Leu Gln Gly Met Arg
485 490 495
Tyr Gly Thr Pro Cys Ala Cys Ala Ser Thr Gly Gly Leu Val Asp Thr
500 505 510
Val Ile Glu Gly Lys Thr Gly Phe His Met Gly Arg Leu Ser Val Asp
515 520 525
Cys Lys Val Val Glu Pro Ser Asp Val Lys Lys Val Ala Ala Thr Leu
530 535 540
Lys Arg Ala Ile Lys Val Val Gly Thr Pro Ala Tyr Glu Glu Met Val
545 550 555 560
Arg Asn Cys Met Asn Gln Asp Leu Ser Trp Lys Gly Pro Ala Lys Asn
565 570 575
Trp Glu Asn Val Leu Leu Gly Leu Gly Val Ala Gly Ser Ala Pro Gly
580 585 590
Ile Glu Gly Asp Glu Ile Ala Pro Leu Ala Lys Glu Asn Val Ala Ala
595 600 605
Pro
<210> 4
<211> 499
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 4
Met Ala Ser Ser Val Phe Ser Arg Phe Ser Ile Tyr Phe Cys Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu Cys His Gly Ser Met Ala Gln Leu Phe Asn Pro Ser Thr Asn
20 25 30
Pro Trp His Ser Pro Arg Gln Gly Ser Phe Arg Glu Cys Arg Phe Asp
35 40 45
Arg Leu Gln Ala Phe Glu Pro Leu Arg Lys Val Arg Ser Glu Ala Gly
50 55 60
Val Thr Glu Tyr Phe Asp Glu Lys Asn Glu Leu Phe Gln Cys Thr Gly
65 70 75 80
Thr Phe Val Ile Arg Arg Val Ile Gln Pro Gln Gly Leu Leu Val Pro
85 90 95
Arg Tyr Thr Asn Ile Pro Gly Val Val Tyr Ile Ile Gln Gly Arg Gly
100 105 110
Ser Met Gly Leu Thr Phe Pro Gly Cys Pro Ala Thr Tyr Gln Gln Gln
115 120 125
Phe Gln Gln Phe Ser Ser Gln Gly Gln Ser Gln Ser Gln Lys Phe Arg
130 135 140
Asp Glu His Gln Lys Ile His Gln Phe Arg Gln Gly Asp Ile Val Ala
145 150 155 160
Leu Pro Ala Gly Val Ala His Trp Phe Tyr Asn Asp Gly Asp Ala Pro
165 170 175
Ile Val Ala Val Tyr Val Tyr Asp Val Asn Asn Asn Ala Asn Gln Leu
180 185 190
Glu Pro Arg Gln Lys Glu Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Ala
195 200 205
Gln Gln Gln Gln Val Tyr Gly Ser Ser Ile Glu Gln His Ser Gly Gln
210 215 220
Asn Ile Phe Ser Gly Phe Gly Val Glu Met Leu Ser Glu Ala Leu Gly
225 230 235 240
Ile Asn Ala Val Ala Ala Lys Arg Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg
245 250 255
Gly Glu Ile Ile His Val Lys Asn Gly Leu Gln Leu Leu Lys Pro Thr
260 265 270
Leu Thr Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Ala Gln Asp Gln Tyr Gln Gln
275 280 285
Val Gln Tyr Ser Glu Arg Gln Gln Thr Ser Ser Arg Trp Asn Gly Leu
290 295 300
Glu Glu Asn Phe Cys Thr Ile Lys Val Arg Val Asn Ile Glu Asn Pro
305 310 315 320
Ser Arg Ala Asp Ser Tyr Asn Pro Arg Ala Gly Arg Ile Thr Ser Val
325 330 335
Asn Ser Gln Lys Phe Pro Ile Leu Asn Leu Ile Gln Met Ser Ala Thr
340 345 350
Arg Val Asn Leu Tyr Gln Asn Ala Ile Leu Ser Pro Phe Trp Asn Val
355 360 365
Asn Ala His Ser Leu Val Tyr Met Ile Gln Gly Arg Ser Arg Val Gln
370 375 380
Val Val Ser Asn Phe Gly Lys Thr Val Phe Asp Gly Val Leu Arg Pro
385 390 395 400
Gly Gln Leu Leu Ile Ile Pro Gln His Tyr Ala Val Leu Lys Lys Ala
405 410 415
Glu Arg Glu Gly Cys Gln Tyr Ile Ala Ile Lys Thr Asn Ala Asn Ala
420 425 430
Phe Val Ser His Leu Ala Gly Lys Asn Ser Val Phe Arg Ala Leu Pro
435 440 445
Val Asp Val Val Ala Asn Ala Tyr Arg Ile Ser Arg Glu Gln Ala Arg
450 455 460
Ser Leu Lys Asn Asn Arg Gly Glu Glu His Gly Ala Phe Thr Pro Arg
465 470 475 480
Phe Gln Gln Gln Tyr Tyr Pro Gly Leu Ser Asn Glu Ser Glu Ser Glu
485 490 495
Thr Ser Glu
<210> 5
<211> 500
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 5
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1 5 10 15
Leu Leu Cys His Gly Ser Met Ala Gln Leu Phe Gly Pro Asn Val Asn
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Pro Trp His Asn Pro Arg Gln Gly Gly Phe Arg Glu Cys Arg Phe Asp
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Arg Leu Gln Ala Phe Glu Pro Leu Arg Arg Val Arg Ser Glu Ala Gly
50 55 60
Val Thr Glu Tyr Phe Asp Glu Lys Asn Glu Gln Phe Gln Cys Thr Gly
65 70 75 80
Thr Phe Val Ile Arg Arg Val Ile Glu Pro Gln Gly Leu Leu Val Pro
85 90 95
Arg Tyr Ser Asn Thr Pro Gly Met Val Tyr Ile Ile Gln Gly Arg Gly
100 105 110
Ser Met Gly Leu Thr Phe Pro Gly Cys Pro Ala Thr Tyr Gln Gln Gln
115 120 125
Phe Gln Gln Phe Leu Pro Glu Gly Gln Ser Gln Ser Gln Lys Phe Arg
130 135 140
Asp Glu His Gln Lys Ile His Gln Phe Arg Gln Gly Asp Ile Val Ala
145 150 155 160
Leu Pro Ala Gly Val Ala His Trp Phe Tyr Asn Glu Gly Asp Ala Pro
165 170 175
Val Val Ala Leu Tyr Val Phe Asp Leu Asn Asn Asn Ala Asn Gln Leu
180 185 190
Glu Pro Arg Gln Lys Glu Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Glu
195 200 205
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210 215 220
Phe Ser Gly Phe Asn Asn Glu Leu Leu Ser Glu Ala Leu Gly Val Asn
225 230 235 240
Ala Leu Val Ala Lys Arg Leu Gln Gly Gln Asn Asp Gln Arg Gly Glu
245 250 255
Ile Ile Arg Val Lys Asn Gly Leu Lys Leu Leu Arg Pro Ala Phe Ala
260 265 270
Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Ala Gln Tyr
275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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340 345 350
Thr Arg Val Asn Leu Tyr Gln Asn Ala Ile Leu Ser Pro Phe Trp Asn
355 360 365
Val Asn Ala His Ser Leu Val Tyr Ile Val Gln Gly His Ala Arg Val
370 375 380
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435 440 445
Pro Val Asp Val Ile Ala Asn Ala Tyr Arg Ile Ser Arg Glu Gln Ala
450 455 460
Arg Ser Leu Lys Asn Asn Arg Gly Glu Glu Leu Gly Ala Phe Thr Pro
465 470 475 480
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<213> 水稻
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Met Ala Ser Ile Asn Arg Pro Ile Val Phe Phe Thr Val Cys Leu Phe
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Leu Leu Cys Asn Gly Ser Leu Ala Gln Gln Leu Leu Gly Gln Ser Thr
20 25 30
Ser Gln Trp Gln Ser Ser Arg Arg Gly Ser Pro Arg Glu Cys Arg Phe
35 40 45
Asp Arg Leu Gln Ala Phe Glu Pro Ile Arg Ser Val Arg Ser Gln Ala
50 55 60
Gly Thr Thr Glu Phe Phe Asp Val Ser Asn Glu Gln Phe Gln Cys Thr
65 70 75 80
Gly Val Ser Val Val Arg Arg Val Ile Glu Pro Arg Gly Leu Leu Leu
85 90 95
Pro His Tyr Thr Asn Gly Ala Ser Leu Val Tyr Ile Ile Gln Gly Arg
100 105 110
Gly Ile Thr Gly Pro Thr Phe Pro Gly Cys Pro Glu Ser Tyr Gln Gln
115 120 125
Gln Phe Gln Gln Ser Gly Gln Ala Gln Leu Thr Glu Ser Gln Ser Gln
130 135 140
Ser Gln Lys Phe Lys Asp Glu His Gln Lys Ile His Arg Phe Arg Gln
145 150 155 160
Gly Asp Val Ile Ala Leu Pro Ala Gly Val Ala His Trp Cys Tyr Asn
165 170 175
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180 185 190
Gly Ala Asn Gln Leu Asp Pro Arg Gln Arg Asp Phe Leu Leu Ala Gly
195 200 205
Asn Lys Arg Asn Pro Gln Ala Tyr Arg Arg Glu Val Glu Glu Arg Ser
210 215 220
Gln Asn Ile Phe Ser Gly Phe Ser Thr Glu Leu Leu Ser Glu Ala Leu
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Gly Val Ser Ser Gln Val Ala Arg Gln Leu Gln Cys Gln Asn Asp Gln
245 250 255
Arg Gly Glu Ile Val Arg Val Glu His Gly Leu Ser Leu Leu Gln Pro
260 265 270
Tyr Ala Ser Leu Gln Glu Gln Glu Gln Gly Gln Val Gln Ser Arg Glu
275 280 285
Arg Tyr Gln Glu Gly Gln Tyr Gln Gln Ser Gln Tyr Gly Ser Gly Cys
290 295 300
Ser Asn Gly Leu Asp Glu Thr Phe Cys Thr Leu Arg Val Arg Gln Asn
305 310 315 320
Ile Asp Asn Pro Asn Arg Ala Asp Thr Tyr Asn Pro Arg Ala Gly Arg
325 330 335
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340 345 350
Met Ser Ala Val Lys Val Asn Leu Tyr Gln Asn Ala Leu Leu Ser Pro
355 360 365
Phe Trp Asn Ile Asn Ala His Ser Val Val Tyr Ile Thr Gln Gly Arg
370 375 380
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435 440 445
Arg Ala Leu Pro Asn Asp Val Leu Ala Asn Ala Tyr Arg Ile Ser Arg
450 455 460
Glu Glu Ala Gln Arg Leu Lys His Asn Arg Gly Asp Glu Phe Gly Ala
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Phe Thr Pro Ile Gln Tyr Lys Ser Tyr Gln Asp Val Tyr Asn Ala Ala
485 490 495
Glu Ser Ser
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 7
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 8
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln Ser
1 5 10 15
Phe
<210> 9
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 9
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 10
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg
1 5 10
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 11
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly
1 5 10 15
Phe Ser
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 12
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 13
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly
1 5 10 15
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 14
Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 15
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln
1 5 10 15
<210> 16
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 16
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Asn Gln Asn Gln
20
<210> 17
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 17
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly
1 5 10 15
Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu
20
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 18
Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Tyr Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ 1片段
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Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Tyr Asn Ser
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<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 1片段
<400> 20
Ser Ser Asn Leu Asp Leu Leu Gly Phe Gly
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<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 21
Ala Phe Asp Leu Ala Lys Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser
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<210> 22
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 22
Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu
1 5 10
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 23
Asn Leu Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 24
Ser Asn Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 25
Leu Ala Lys Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 26
Leu Ala Lys Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 29
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 30
Ala Phe Asp Leu Ala Lys Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser
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Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 31
Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser
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<211> 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 32
Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu
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<213>人工序列
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<223> SEQ ID 2片段
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Ser Ser Asn Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 37
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 41
Leu Ala Lys Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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Glu Leu Leu Gly Leu Lys Asn Glu
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
<400> 43
Ala Ser Ser Asn Leu Asn Leu Leu
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<211> 9
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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Tyr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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Leu Leu Gly Leu Lys Asn Glu Gln Gln Glu
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 2片段
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Leu Val Val Leu Ser Gly Lys Ala Ile Leu
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 49
Gly Leu Gln Leu Leu Lys Pro Thr Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
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Gly Val Leu Arg Pro Gly Gln Leu Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
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Asp Gly Val Leu Arg Pro Gly Gln Leu Leu
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<213> 人工序列
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<223> SEQ ID 4片段
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 54
Glu Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
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Gly Ser Ser Ile Glu
20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 56
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Ala Gln Gln Gln Gln
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 57
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Ala Gln Gln Gln Gln Val Tyr
1 5 10 15
Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 58
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Ala Gln Gln Gln Gln Val Tyr
1 5 10 15
<210> 59
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 4片段
<400> 59
Phe Gln Gln Gln Tyr Tyr Pro Gly Leu Ser Asn Glu Ser Glu Ser Glu
1 5 10 15
Thr Ser Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 5片段
<400> 60
Leu Ser Glu Ala Leu Gly Val Asn Ala Leu
1 5 10
<210> 61
<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 5片段
<400> 61
Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10 15
Gln Ala
<210> 62
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<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 5片段
<400> 62
Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 5片段
<400> 63
Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10 15
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 6片段
<400> 64
His Gly Leu Ser Leu Leu Gln Pro Tyr Ala
1 5 10
<210> 65
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 6片段
<400> 65
His Gly Leu Ser Leu Leu Gln Pro Tyr Ala Ser Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SEQ ID 6片段
<400> 66
His Gly Leu Ser Leu Leu Gln Pro Tyr
1 5
<210> 67
<211> 463
<212> PRT
<213> 蚕豆
<400> 67
Met Ala Ala Thr Thr Leu Lys Asp Ser Phe Pro Leu Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15
Gly Ile Ala Phe Leu Ala Ser Val Cys Leu Ser Ser Arg Ser Asp Gln
20 25 30
Asp Asn Pro Phe Val Phe Glu Ser Asn Arg Phe Gln Thr Leu Phe Glu
35 40 45
Asn Glu Asn Gly His Ile Arg Leu Leu Gln Lys Phe Asp Gln His Ser
50 55 60
Lys Leu Leu Glu Asn Leu Gln Asn Tyr Arg Leu Leu Glu Tyr Lys Ser
65 70 75 80
Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln Gln Thr Asp Ala Asp Phe Ile
85 90 95
Leu Val Val Leu Ser Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Leu Leu Pro Asn
100 105 110
Asp Arg Asn Ser Phe Ser Leu Glu Arg Gly Asp Thr Ile Lys Leu Pro
115 120 125
Ala Gly Thr Ile Gly Tyr Leu Val Asn Arg Asp Asp Glu Glu Asp Leu
130 135 140
Arg Val Leu Asp Leu Val Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Glu Pro Gln
145 150 155 160
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Pro Ser Ile Leu Ser Gly
165 170 175
Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ser Phe Asn Thr Asp Tyr Lys Glu
180 185 190
Ile Glu Lys Val Leu Leu Glu Glu His Gly Lys Glu Lys Tyr His Arg
195 200 205
Arg Gly Leu Lys Asp Arg Arg Gln Arg Gly Gln Glu Glu Asn Val Ile
210 215 220
Val Lys Ile Ser Arg Lys Gln Ile Glu Glu Leu Asn Lys Asn Ala Lys
225 230 235 240
Ser Ser Ser Lys Lys Ser Thr Ser Ser Glu Ser Glu Pro Phe Asn Leu
245 250 255
Arg Ser Arg Glu Pro Ile Tyr Ser Asn Lys Phe Gly Lys Phe Phe Glu
260 265 270
Ile Thr Pro Lys Arg Asn Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asn Ile Phe Val
275 280 285
Asn Tyr Val Glu Ile Asn Glu Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Tyr Asn
290 295 300
Ser Arg Ala Ile Val Ile Val Thr Val Asn Glu Gly Lys Gly Asp Phe
305 310 315 320
Glu Leu Val Gly Gln Arg Asn Glu Asn Gln Gln Gly Leu Arg Glu Glu
325 330 335
Tyr Asp Glu Glu Lys Glu Gln Gly Glu Glu Glu Ile Arg Lys Gln Val
340 345 350
Gln Asn Tyr Lys Ala Lys Leu Ser Pro Gly Asp Val Leu Val Ile Pro
355 360 365
Ala Gly Tyr Pro Val Ala Ile Lys Ala Ser Ser Asn Leu Asn Leu Val
370 375 380
Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu Asn Asn Gln Arg Tyr Phe Leu Ala Gly
385 390 395 400
Glu Glu Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile His Lys Pro Val Lys Glu Leu
405 410 415
Ala Phe Pro Gly Ser Ala Gln Glu Val Asp Thr Leu Leu Glu Asn Gln
420 425 430
Lys Gln Ser His Phe Ala Asn Ala Gln Pro Arg Glu Arg Glu Arg Gly
435 440 445
Ser Gln Glu Ile Lys Asp His Leu Tyr Ser Ile Leu Gly Ser Phe
450 455 460
<210> 68
<211> 446
<212> PRT
<213> 鹰嘴豆
<400> 68
Met Ala Ile Lys Ala Arg Phe Pro Leu Leu Val Leu Leu Gly Ile Val
1 5 10 15
Phe Leu Ala Ser Val Cys Ala Lys Ser Asp Lys Glu Asn Pro Phe Phe
20 25 30
Phe Lys Ser Asn Asn Cys Gln Thr Leu Phe Glu Asn Glu Asn Gly His
35 40 45
Val Arg Leu Leu Gln Arg Phe Asp Lys Arg Ser Gln Leu Phe Glu Asn
50 55 60
Leu Gln Asn Tyr Arg Leu Met Glu Tyr Asn Ser Lys Pro His Thr Leu
65 70 75 80
Phe Leu Pro Gln His Asn Asp Ala Asp Phe Ile Leu Val Val Leu Arg
85 90 95
Gly Arg Ala Ile Leu Thr Val Leu Asn Pro Asn Asp Arg Asn Thr Phe
100 105 110
Lys Leu Glu Arg Gly Asp Thr Ile Lys Leu Pro Ala Gly Thr Ile Ala
115 120 125
Tyr Leu Ala Asn Arg Asp Asp Asn Glu Asp Leu Arg Val Leu Asp Leu
130 135 140
Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Phe Gln Ser Phe Ser Leu Ser
145 150 155 160
Gly Asn Glu Asn Gln Gln Ser Tyr Phe Gln Gly Phe Ser Lys Lys Ile
165 170 175
Leu Glu Ala Ser Phe Asn Ser Asp Tyr Glu Glu Ile Glu Arg Val Leu
180 185 190
Leu Glu Glu Gln Glu Gln Lys Pro Glu Gln Arg Arg Gly His Lys Gly
195 200 205
Arg Gln Gln Ser Gln Glu Thr Asp Val Ile Val Lys Ile Ser Arg Glu
210 215 220
Gln Ile Glu Glu Leu Ser Lys Asn Ala Lys Ser Asn Cys Lys Lys Ser
225 230 235 240
Val Ser Ser Glu Ser Glu Pro Phe Asn Leu Arg Ser Arg Ser Pro Ile
245 250 255
Tyr Ser Asn Arg Phe Gly Asn Phe Phe Glu Ile Thr Pro Glu Lys Asn
260 265 270
Pro Gln Leu Lys Asp Leu Asp Ile Phe Val Asn Ser Val Glu Ile Lys
275 280 285
Glu Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Phe Asn Ser Arg Ala Thr Val Ile
290 295 300
Leu Val Val Asn Glu Gly Lys Gly Glu Val Glu Leu Val Gly Leu Arg
305 310 315 320
Asn Glu Asn Glu Gln Glu Asn Lys Lys Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu
325 330 335
Asp Arg Asn Val Gln Val Gln Arg Phe Gln Ser Lys Leu Ser Ser Gly
340 345 350
Asp Val Val Val Ile Pro Ala Ser His Pro Phe Ser Ile Asn Ala Ser
355 360 365
Ser Asp Leu Phe Leu Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Gln Asn Asn Gln
370 375 380
Arg Asn Phe Leu Ala Gly Glu Glu Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile Gln
385 390 395 400
Arg Pro Val Lys Glu Val Ala Phe Pro Gly Ser Ala Glu Glu Val Asp
405 410 415
Arg Leu Leu Lys Asn Gln Arg Gln Ser His Phe Ala Asn Ala Gln Pro
420 425 430
Gln Gln Lys Arg Lys Gly Ser Gln Arg Ile Arg Ser Pro Phe
435 440 445
<210> 69
<211> 418
<212> PRT
<213> 兵豆
<400> 69
Ser Arg Ser Asp Gln Glu Asn Pro Phe Ile Phe Lys Ser Asn Arg Phe
1 5 10 15
Gln Thr Ile Tyr Glu Asn Glu Asn Gly His Ile Arg Leu Leu Gln Arg
20 25 30
Phe Asp Lys Arg Ser Lys Ile Phe Glu Asn Leu Gln Asn Tyr Arg Leu
35 40 45
Leu Glu Tyr Lys Ser Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln Phe Thr
50 55 60
Asp Ala Asp Phe Ile Leu Val Val Leu Ser Gly Lys Ala Ile Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu Asn Ser Asn Asp Arg Asn Ser Phe Asn Leu Glu Arg Gly Asp
85 90 95
Thr Ile Lys Leu Pro Ala Gly Thr Ile Ala Tyr Leu Ala Asn Arg Asp
100 105 110
Asp Asn Glu Asp Leu Arg Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg
115 120 125
Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Thr Gln Asn Gln Pro
130 135 140
Ser Phe Leu Ser Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ala Phe Asn
145 150 155 160
Thr Glu Tyr Glu Glu Ile Glu Lys Val Leu Leu Glu Glu Gln Glu Gln
165 170 175
Lys Ser Gln His Arg Arg Ser Leu Arg Asp Lys Arg Gln Glu Ile Thr
180 185 190
Asn Glu Asp Val Ile Val Lys Val Ser Arg Glu Gln Ile Glu Glu Leu
195 200 205
Ser Lys Asn Ala Lys Ser Ser Ser Lys Lys Ser Val Ser Ser Glu Ser
210 215 220
Glu Pro Phe Asn Leu Arg Ser Arg Asn Pro Ile Tyr Ser Asn Lys Phe
225 230 235 240
Gly Lys Phe Phe Glu Ile Thr Pro Glu Lys Asn Pro Gln Leu Gln Asp
245 250 255
Leu Asp Ile Phe Val Asn Ser Val Glu Ile Lys Glu Gly Ser Leu Leu
260 265 270
Leu Pro Asn Tyr Asn Ser Arg Ala Ile Val Ile Val Thr Val Asn Glu
275 280 285
Gly Lys Gly Asp Phe Glu Leu Val Gly Gln Arg Asn Glu Asn Gln Gln
290 295 300
Glu Gln Arg Glu Glu Asn Asp Glu Glu Glu Gly Gln Glu Glu Glu Thr
305 310 315 320
Thr Lys Gln Val Gln Arg Tyr Arg Ala Arg Leu Ser Pro Gly Asp Val
325 330 335
Leu Val Ile Pro Ala Gly His Pro Val Ala Ile Asn Ala Ser Ser Asp
340 345 350
Leu Asn Leu Ile Gly Phe Gly Ile Asn Ala Lys Asn Asn Gln Arg Asn
355 360 365
Phe Leu Ala Gly Glu Glu Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile Gln Arg Pro
370 375 380
Val Lys Glu Leu Ala Phe Pro Gly Ser Ser Arg Glu Val Asp Arg Leu
385 390 395 400
Leu Thr Asn Gln Lys Gln Ser His Phe Ala Asn Ala Gln Pro Leu Gln
405 410 415
Ile Glu
<210> 70
<211> 526
<212> PRT
<213> 埃塞俄比亚豌豆
<400> 70
Met Ala Thr Thr Val Glu Ser Arg Phe Pro Leu Leu Leu Phe Pro Gly
1 5 10 15
Ile Ile Phe Leu Ala Ser Val Cys Val Thr Tyr Ala Asn Tyr Asp Glu
20 25 30
Gly Ser Glu Thr Arg Val Pro Gly Gln Arg Glu Arg Gly Arg Gln Glu
35 40 45
Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly Glu Trp Arg Pro Ser Tyr Glu
50 55 60
Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr Arg Tyr Gln Arg Glu
65 70 75 80
Lys Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr Arg Tyr Gln Arg Glu Lys
85 90 95
Lys Glu Glu Lys Glu Val Gln Pro Gly Arg Glu Arg Trp Glu Arg Glu
100 105 110
Glu Asp Glu Glu Gln Val Asp Glu Glu Trp Arg Gly Ser Gln Arg Arg
115 120 125
Gln Asp Pro Glu Glu Arg Ala Arg Leu Arg His Arg Glu Glu Arg Thr
130 135 140
Lys Arg Asp Arg Arg His Lys Arg Glu Gly Glu Glu Glu Glu Arg Ser
145 150 155 160
Ser Glu Ser Gln Glu Gln Arg Asn Pro Phe Leu Phe Lys Ser Asn Lys
165 170 175
Phe Leu Thr Leu Phe Glu Asn Glu Asn Gly His Ile Arg Arg Leu Gln
180 185 190
Arg Phe Asp Lys Arg Ser Asp Leu Phe Glu Asn Leu Gln Asn Tyr Arg
195 200 205
Leu Val Glu Tyr Arg Ala Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln His
210 215 220
Ile Asp Ala Asp Leu Ile Leu Val Val Leu Asn Gly Lys Ala Ile Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Ser Pro Asn Asp Arg Asn Ser Tyr Asn Leu Glu Arg Gly
245 250 255
Asp Thr Ile Lys Ile Pro Ala Gly Thr Thr Ser Tyr Leu Val Asn Gln
260 265 270
Asp Asp Glu Glu Asp Leu Arg Val Val Asp Phe Val Ile Pro Val Asn
275 280 285
Arg Pro Gly Lys Phe Glu Ala Phe Gly Leu Ser Glu Asn Lys Asn Gln
290 295 300
Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ser Leu Asn Thr
305 310 315 320
Lys Tyr Glu Thr Ile Glu Lys Val Leu Leu Glu Glu Gln Glu Lys Lys
325 330 335
Pro Gln Gln Leu Arg Asp Arg Lys Arg Arg Gln Gln Gly Gly Glu Arg
340 345 350
Asp Ala Ile Ile Lys Val Ser Arg Glu Gln Ile Glu Glu Leu Arg Lys
355 360 365
Leu Ala Lys Ser Ser Ser Lys Lys Ser Leu Pro Ser Glu Phe Glu Pro
370 375 380
Phe Asn Leu Arg Ser His Lys Pro Glu Tyr Ser Asn Lys Phe Gly Lys
385 390 395 400
Leu Phe Glu Ile Thr Pro Glu Lys Lys Tyr Pro Gln Leu Gln Asp Leu
405 410 415
Asp Ile Leu Val Ser Cys Val Glu Ile Asn Lys Gly Ala Leu Met Leu
420 425 430
Pro His Tyr Asn Ser Arg Ala Ile Val Val Leu Leu Val Asn Glu Gly
435 440 445
Lys Gly Asn Leu Glu Leu Leu Gly Leu Lys Asn Glu Gln Gln Glu Arg
450 455 460
Glu Asp Arg Lys Glu Arg Asn Asn Glu Val Gln Arg Tyr Glu Ala Arg
465 470 475 480
Leu Ser Pro Gly Asp Val Val Ile Ile Pro Ala Gly His Pro Val Ala
485 490 495
Ile Ser Ala Ser Ser Asn Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly Thr Asn Ala
500 505 510
Glu Asn Asn Gln Arg Asn Phe Leu Ser Gly Ser Asp Asp Asn
515 520 525
<210> 71
<211> 541
<212> PRT
<213> 山黧豆葵
<400> 71
Met Ala Thr Thr Ile Lys Ser Arg Phe Pro Leu Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ile Ile Phe Leu Ala Ser Val Cys Val Thr Trp Ala Asn Tyr Asp Glu
20 25 30
Gly Ser Glu Pro Arg Val Pro Gly Gln Arg Glu Arg Gly Arg Gln Glu
35 40 45
Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly Glu Trp Arg Pro Ser Tyr Glu
50 55 60
Glu Glu Tyr Asp Glu Gly Leu Glu Pro Lys Val Pro Gly Lys Arg Glu
65 70 75 80
Arg Gly Arg Gln Glu Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Glu Glu Trp
85 90 95
Arg Pro Ser Tyr Glu Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr
100 105 110
Asn Tyr Gln Arg Glu Lys Lys Glu His Lys Glu Val Gln Pro Gly Arg
115 120 125
Glu Arg Trp Glu Arg Lys Gln Asp Glu Lys Gln Val Glu Glu Asp Glu
130 135 140
Glu Pro Gly Glu Glu Gln Trp Arg Gly Ser Lys Arg His Glu Asp Pro
145 150 155 160
Glu Glu Arg Ala Arg Leu Arg His Arg Glu Glu Lys Thr Lys Ser Tyr
165 170 175
Val Glu Asp Asn Glu Glu Thr Ser Ser Lys Glu Gly Arg Asn Pro Phe
180 185 190
Leu Phe Lys Ser Asn Lys Phe Leu Thr Leu Phe Glu Asn Glu Asn Gly
195 200 205
His Ile Arg Arg Leu Gln Arg Phe Asp Glu Arg Ser Asp Ile Phe Glu
210 215 220
Asn Leu Gln Asn Tyr Arg Leu Val Glu Tyr Arg Ala Lys Pro His Thr
225 230 235 240
Met Phe Leu Pro Gln His Ile Asp Ala Asp Leu Ile Leu Val Val Leu
245 250 255
Asn Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Leu Ser Pro Asn Asp Arg Asn Ser
260 265 270
Tyr Asn Leu Glu Arg Gly Asp Thr Val Lys Leu Pro Ala Gly Thr Thr
275 280 285
Ser Tyr Leu Val Asn Gln Asp Asp Glu Glu Asp Leu Arg Val Val Asp
290 295 300
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Lys Phe Glu Ala Phe Gly Leu
305 310 315 320
Ser Ala Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn Ile Leu
325 330 335
Glu Ala Ser Leu Asn Thr Lys Tyr Glu Thr Ile Glu Lys Val Leu Leu
340 345 350
Glu Glu Arg Arg Asp Gln Lys Gly Arg Gln Gln Gly Gln Glu Thr Asn
355 360 365
Ala Ile Val Lys Val Ser Arg Glu Gln Ile Glu Glu Leu Arg Lys Leu
370 375 380
Ala Lys Ser Ser Ser Lys Lys Ser Leu Leu Ser Glu Ser Glu Pro Leu
385 390 395 400
Asn Leu Arg Ser Gln Asn Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Phe Gly Lys Phe
405 410 415
Phe Glu Ile Thr Pro Gln Lys Lys Tyr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp
420 425 430
Val Ser Ile Ser Cys Val Glu Ile Asn Lys Gly Ala Leu Leu Leu Pro
435 440 445
His Tyr Asn Ser Arg Ser Ile Gly Ile Leu Leu Val Asn Glu Gly Lys
450 455 460
Gly Asn Leu Glu Leu Val Gly Phe Lys Asn Glu Gln Gln Arg Gln Arg
465 470 475 480
Glu Asn Glu Glu Thr Asn Lys Lys Leu Gln Arg Tyr Glu Ala Arg Leu
485 490 495
Ser Ser Gly Asp Val Val Val Ile Pro Glu Gly His Pro Val Ala Ile
500 505 510
Ser Ala Ser Ser Asn Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Ala
515 520 525
Asn Asn Gln Arg Asn Phe Leu Thr Gly Ser Asp Asp Asn
530 535 540
<210> 72
<211> 589
<212> PRT
<213> 长柔毛野豌豆
<400> 72
Met Ala Thr Thr Ile Lys Ser Arg Phe Pro Val Leu Leu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ile Ile Phe Leu Thr Ser Val Cys Val Thr Tyr Ala Asn Tyr Asp Glu
20 25 30
Gly Arg Glu Pro Ser Val Pro Gly Gln Arg Glu Arg Gly Arg Gln Glu
35 40 45
Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly Glu Trp Arg Pro Ser Glu Glu
50 55 60
Asp Glu Glu Glu Lys Tyr Lys Tyr Glu Glu Gly Arg Val Pro Gly Gln
65 70 75 80
Arg Glu Arg Gly Arg Gln Glu Gly Glu Lys Glu Glu Lys Arg His Gly
85 90 95
Lys Trp Arg Pro Ser Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Lys Tyr Arg Tyr
100 105 110
Glu Glu Gly Ser Glu Pro Arg Gly Pro Gly Gln Arg Glu Thr Gly Arg
115 120 125
Gln Glu Gly Glu Lys Glu Lys Gln Arg Pro Glu Arg Glu Pro Ser Tyr
130 135 140
Glu Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Lys Gln Lys Tyr Gln Tyr His Arg
145 150 155 160
Glu Lys Lys Glu Gln Arg Glu Val Arg Pro Gly Arg Glu Arg Phe Glu
165 170 175
Arg His Glu Asp Glu Glu Gln Trp Arg Gly Ile Gln Arg His Glu Asp
180 185 190
Pro Glu Glu Arg Ala Arg Glu Arg Tyr Arg Ala Glu Ile Ala Lys Arg
195 200 205
Gln Val Glu Glu Glu Arg Glu Glu Arg Asp Ile Pro His Glu Arg Glu
210 215 220
Gln Arg Asn Pro Phe Leu Phe Lys Ser Asn Lys Phe Gln Thr Leu Phe
225 230 235 240
Gln Asn Glu Asn Gly Tyr Ile Arg Arg Leu Gln Arg Phe Asp Lys Arg
245 250 255
Ser Asp Leu Phe Glu Asn Leu Gln Asn Tyr Arg Leu Val Glu Tyr Arg
260 265 270
Ala Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln His Ile Asp Ala Asp Leu
275 280 285
Ile Ile Val Val Leu Ser Gly Arg Ala Ile Leu Thr Val Leu Ser Pro
290 295 300
Asp Asp Arg Asn Ser Tyr Asn Leu Glu Arg Gly Asp Thr Ile Lys Leu
305 310 315 320
Pro Ala Gly Thr Thr Ser Tyr Leu Val Asn Gln Asp Asp Glu Glu Asp
325 330 335
Leu Arg Val Val Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Lys Val
340 345 350
Glu Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Lys Asn Gln Tyr Leu Arg Gly Phe
355 360 365
Ser Lys Asn Ile Leu Glu Ala Ser Phe Asn Thr Asn Tyr Glu Thr Ile
370 375 380
Glu Arg Val Leu Leu Glu Glu Gln Asp Lys Glu Ser Gln Gln Ser Ile
385 390 395 400
Gly Gln Lys Arg Arg Ser Gln Arg Gln Glu Thr Asn Ala Leu Val Lys
405 410 415
Val Ser Arg Glu Gln Leu Glu Asp Leu Lys Arg Leu Ala Lys Ser Ser
420 425 430
Ser Gln Glu Gly Leu Ser Ser Gln Phe Glu Pro Ile Asn Leu Arg Ser
435 440 445
Gln Asn Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Phe Gly Lys Val Phe Glu Ile Thr
450 455 460
Pro Glu Lys Lys Tyr Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Leu Phe Val Ser
465 470 475 480
Ser Val Asp Ile Lys Glu Gly Ala Leu Met Leu Pro His Tyr Asn Ser
485 490 495
Arg Ala Ile Val Val Leu Leu Val Asn Glu Gly Arg Gly Asn Leu Glu
500 505 510
Leu Val Gly Leu Lys Asn Glu Gln Gln Glu Gln Arg Glu Lys Glu Asp
515 520 525
Glu Gln Gln Glu Arg Asn Asn Gln Val Gln Arg Tyr Glu Ala Arg Leu
530 535 540
Ser Pro Gly Asp Val Val Ile Ile Pro Ala Gly His Pro Val Ala Val
545 550 555 560
Arg Ala Ser Ser Asp Leu Asn Leu Leu Ala Phe Gly Ile Asn Ala Glu
565 570 575
Asn Asn Gln Arg Asn Phe Leu Ala Gly Ser Asp Asp Asn
580 585
<210> 73
<211> 605
<212> PRT
<213> 普通野生稻
<400> 73
Met Ser Ala Leu Thr Thr Ser Gln Leu Ala Thr Ser Ala Thr Gly Phe
1 5 10 15
Gly Ile Ala Asp Arg Ser Ala Pro Ser Ser Leu Leu Arg His Gly Phe
20 25 30
Gln Gly Leu Lys Pro Arg Ser Pro Ala Gly Gly Asp Ala Thr Ser Leu
35 40 45
Ser Val Thr Thr Ser Ala Arg Ala Thr Pro Lys Gln Gln Arg Ser Val
50 55 60
Gln Arg Gly Ser Arg Arg Phe Pro Ser Val Val Val Tyr Ala Thr Gly
65 70 75 80
Ala Gly Met Asn Val Val Phe Val Gly Ala Glu Met Ala Pro Trp Ser
85 90 95
Lys Thr Gly Gly Leu Gly Asp Val Leu Gly Gly Leu Pro Pro Ala Met
100 105 110
Ala Ala Asn Gly His Arg Val Met Val Ile Ser Pro Arg Tyr Asp Gln
115 120 125
Tyr Lys Asp Ala Trp Asp Thr Ser Val Val Ala Glu Ile Lys Val Ala
130 135 140
Asp Arg Tyr Glu Arg Val Arg Phe Phe His Cys Tyr Lys Arg Gly Val
145 150 155 160
Asp Arg Val Phe Val Asp His Pro Ser Phe Leu Glu Lys Val Trp Gly
165 170 175
Lys Thr Gly Glu Lys Ile Tyr Gly Pro Asp Thr Gly Val Asp Tyr Lys
180 185 190
Asp Asn Gln Met Arg Phe Ser Leu Leu Cys Gln Ala Pro Arg Ile Leu
195 200 205
Asn Leu Asn Asn Asn Pro Tyr Phe Lys Gly Thr Tyr Gly Glu Asp Val
210 215 220
Val Phe Val Cys Asn Asp Trp His Thr Gly Pro Leu Ala Ser Tyr Leu
225 230 235 240
Lys Asn Asn Tyr Gln Pro Asn Gly Ile Tyr Arg Asn Ala Lys Val Ala
245 250 255
Phe Cys Ile His Asn Ile Ser Tyr Gln Gly Arg Phe Ala Phe Glu Asp
260 265 270
Tyr Pro Glu Leu Asn Leu Ser Glu Arg Phe Arg Ser Ser Phe Asp Phe
275 280 285
Ile Asp Gly Tyr Asp Thr Pro Val Glu Gly Arg Lys Ile Asn Trp Met
290 295 300
Lys Ala Gly Ile Leu Glu Ala Asp Arg Val Leu Thr Val Ser Pro Tyr
305 310 315 320
Tyr Ala Glu Glu Leu Ile Ser Gly Ile Ala Arg Gly Cys Glu Leu Asp
325 330 335
Asn Ile Met Arg Leu Thr Gly Ile Thr Gly Ile Val Asn Gly Met Asp
340 345 350
Val Ser Glu Trp Asp Pro Ser Lys Asp Lys Tyr Ile Thr Ala Lys Tyr
355 360 365
Asp Ala Thr Thr Ala Ile Glu Ala Lys Ala Leu Asn Lys Glu Ala Leu
370 375 380
Gln Ala Glu Ala Gly Leu Pro Val Asp Arg Lys Ile Pro Leu Ile Ala
385 390 395 400
Phe Ile Gly Arg Leu Glu Glu Gln Lys Gly Pro Asp Val Met Ala Ala
405 410 415
Ala Ile Pro Glu Leu Met Gln Glu Asp Val Gln Ile Val Leu Leu Gly
420 425 430
Thr Gly Lys Lys Lys Phe Glu Lys Leu Leu Lys Ser Met Glu Glu Lys
435 440 445
Tyr Pro Gly Lys Val Arg Ala Val Val Lys Phe Asn Ala Pro Leu Ala
450 455 460
His Leu Ile Met Ala Gly Ala Asp Val Leu Ala Val Pro Ser Arg Phe
465 470 475 480
Glu Pro Cys Gly Leu Ile Gln Leu Gln Gly Met Arg Tyr Gly Thr Pro
485 490 495
Cys Ala Cys Ala Ser Thr Gly Gly Leu Val Asp Thr Val Ile Glu Gly
500 505 510
Lys Thr Gly Phe His Met Gly Arg Leu Ser Val Asp Cys Lys Val Val
515 520 525
Glu Pro Ser Asp Val Lys Lys Val Ala Ala Thr Leu Lys Arg Ala Ile
530 535 540
Lys Val Val Gly Thr Pro Ala Tyr Glu Glu Met Val Arg Asn Cys Met
545 550 555 560
Asn Gln Asp Leu Ser Trp Lys Gly Pro Ala Lys Asn Trp Glu Asn Val
565 570 575
Leu Leu Gly Leu Gly Val Ala Gly Ser Ala Pro Gly Ile Glu Gly Asp
580 585 590
Glu Ile Ala Pro Leu Ala Lys Glu Asn Val Ala Ala Pro
595 600 605
<210> 74
<211> 609
<212> PRT
<213> 药用野生稻
<400> 74
Met Ser Ala Leu Thr Thr Ser Gln Leu Ala Thr Ser Ala Thr Gly Phe
1 5 10 15
Gly Ile Ala Asp Arg Ser Ala Pro Ser Ser Leu Leu Arg His Gly Phe
20 25 30
Gln Gly Leu Lys Pro Arg Ser Pro Ala Gly Gly Asp Ala Ser Ser Leu
35 40 45
Ser Val Thr Thr Ser Ala Arg Ala Thr Pro Lys Gln Gln Arg Ser Val
50 55 60
Gln Arg Gly Ser Arg Arg Phe Pro Ser Val Val Val Tyr Ala Thr Gly
65 70 75 80
Ala Gly Met Asn Val Val Phe Val Gly Ala Glu Met Ala Pro Trp Ser
85 90 95
Lys Thr Gly Gly Leu Gly Asp Val Leu Gly Gly Leu Pro Pro Ala Met
100 105 110
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290 295 300
Gln Tyr Gln Ser Gly Gln Ser Trp Asp Gln Ser Phe Asn Gly Leu Glu
305 310 315 320
Glu Asn Phe Cys Ser Leu Glu Ala Arg Gln Asn Ile Glu Asn Pro Lys
325 330 335
Arg Ala Asp Thr Tyr Asn Pro Arg Ala Gly Arg Ile Thr His Leu Asn
340 345 350
Ser Lys Asn Phe Pro Thr Leu Asn Leu Val Gln Met Ser Ala Thr Arg
355 360 365
Val Asn Leu Tyr Gln Asn Ala Ile Leu Ser Pro Tyr Trp Asn Ile Asn
370 375 380
Ala His Ser Val Met His Met Ile Gln Gly Arg Ala Arg Val Gln Val
385 390 395 400
Val Asn Asn His Gly Gln Thr Val Phe Asn Asp Ile Leu Arg Arg Gly
405 410 415
Gln Leu Leu Ile Ile Pro Gln His Tyr Val Val Leu Lys Lys Ala Glu
420 425 430
Arg Glu Gly Cys Gln Tyr Ile Ser Phe Lys Thr Thr Pro Asn Ser Met
435 440 445
Val Ser Tyr Ile Ala Gly Lys Thr Ser Ile Leu Arg Ala Leu Pro Val
450 455 460
Asp Val Leu Ala Asn Ala Tyr Arg Ile Ser Arg Gln Glu Ser Gln Asn
465 470 475 480
Leu Lys Asn Asn Arg Gly Glu Glu Phe Gly Ala Phe Thr Pro Lys Phe
485 490 495
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500 505 510
Thr Glu Lys Ala Ser Glu
515
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<212> PRT
<213> 水稻
<400> 82
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Leu Leu Leu Pro His Tyr Thr Asn Gly Ala Ser Leu Val Tyr Ile Ile
50 55 60
Gln Gly Arg Gly Ile Thr Gly Pro Thr Phe Pro Gly Cys Pro Glu Ser
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Gln Phe Gln Gln Ser Gly Gln Ala Gln Leu Thr Glu Ser
85 90 95
Gln Ser Gln Ser His Lys Phe Lys Asp Glu His Gln Lys Ile His Arg
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu Asn Asn Gly Ala Asn Gln Leu Asp Pro Arg Gln Arg Asp Phe Leu
145 150 155 160
Leu Ala Gly Asn Lys Arg Asn Pro Gln Ala Tyr Arg Arg Glu Val Glu
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Ser Arg Glu Arg Tyr Gln Glu Gly Gln Tyr Gln Gln Ser Gln Tyr Gly
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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385 390 395 400
Ser Ile Phe Arg Ala Leu Pro Asn Asp Val Leu Ala Asn Ala Tyr Arg
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450
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<212> PRT
<213> 菰
<400> 83
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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210 215 220
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<212> PRT
<213> 燕麦
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165 170 175
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 86
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1 5 10
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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Val Leu Asp Leu Ala Val Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
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1 5 10
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
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Val Leu Glu Leu Ala Val Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
<400> 102
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 103
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1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 肽
<400> 104
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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Ile Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Lys Pro Gly Glu Leu
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
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<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 肽
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Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 肽
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 115
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<220>
<223> 肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 120
Val Leu Asp Leu Ala Gly Gly Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 121
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<213>人工序列
<220>
<223> 肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 123
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 124
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 126
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 127
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 128
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Tyr Pro Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 129
Val Leu Asp Tyr Ala Ile Pro Lys Asn Asp Pro Gly Gln Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 130
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 131
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 131
Arg Arg Arg Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 132
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 132
Val Leu Asp Leu Ala Ile Gly Val Asn Arg Gly Pro Gln Leu
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<212> PRT
<213>人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 133
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Phe Gln Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 134
Val Leu Asp Leu Ala Asp Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> 肽
<400> 135
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Gly Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10 15
<210> 136
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 136
Val Leu Gln Gln Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10 15
<210> 137
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 137
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Gly Pro Gly Gln Lys Leu
1 5 10 15
<210> 138
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 138
Val Leu Asp Gly Leu Pro Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln
1 5 10 15
Leu
<210> 139
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 139
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Leu Leu
1 5 10 15
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 140
Val Leu Asp Leu Phe Leu Gly Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln
1 5 10 15
Leu
<210> 141
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 141
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 142
Val Leu Asp Leu Ala Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 143
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 143
Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 144
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 145
Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 146
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 147
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 147
Val Leu Asp Leu Ala Ile Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 148
Val Leu Asp Ala Ile Val Asn Pro Gly Gln Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 149
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 150
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 151
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 151
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 152
Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 153
Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 154
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 155
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 155
Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln
1 5 10
<210> 156
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 156
Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 157
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro
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<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 158
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 159
Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 160
Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 161
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 162
Leu Arg Gly Phe Ser Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 163
Gly Ala Leu Met Leu Pro His Tyr Asn
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 164
Gly Ala Leu Met Leu Pro His Tyr Asn Ser Arg
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 165
Val Phe Asp Gly Val Leu Arg Pro Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 166
Leu Gln Ser Gln Asn Asp
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 167
Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly Glu Ile
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 168
Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly Glu Ile Ile His Val Lys
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 169
Arg Gly Glu Ile Ile His Val Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 170
Arg Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 171
Arg Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly
1 5 10
<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 172
Arg Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly Glu Ile Ile His
1 5 10
<210> 173
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 173
Met Pro Met Pro
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 174
Pro Met Pro Leu
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 175
Leu Glu Pro Asp Asn Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 176
Gly Ile Ala Arg Leu Ala Gly Thr Ser Ser Val Ile Asn
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 177
Arg Ser Gln Asn Ile Phe
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 178
Pro Asn Ser Met
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 179
Gly His Pro Met
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 180
His Pro Met Ser
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 181
Phe Leu Pro Gln His Thr Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 182
Glu Trp Gln Ile Asn Glu Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 183
Gly Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln Ile Asn Glu Lys
1 5 10
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 184
Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 185
Arg Gly Pro Gln Gln Tyr Ala
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 186
His Asn Pro Arg
1
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<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 187
000
<210> 188
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 188
000
<210> 189
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 189
His Pro Ser Phe
1
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 190
Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln
1 5 10 15
Asn Tyr Leu Ser Gly Phe
20
<210> 191
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 191
Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr
1 5 10 15
Leu Ser Gly Phe Ser Lys
20
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 192
Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln
1 5 10
<210> 193
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 193
Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn
1 5 10
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 194
Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln
1 5
<210> 195
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 195
Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly Phe Ser Lys
1 5 10
<210> 196
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 196
Tyr Leu Arg Gly Phe Ser
1 5
<210> 197
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 197
Pro Val Glu Met Pro Thr Leu Leu Tyr Pro Ser
1 5 10
<210> 198
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 198
Arg Gly Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln Ile Asn
1 5 10
<210> 199
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 199
Thr Val Phe Asp Gly Val Leu Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10
<210> 200
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 200
Gly Tyr Val Gly Leu Thr Phe Pro Gly Cys Pro Ala Thr His Gln Gln
1 5 10 15
Gln Phe Gln Leu Phe Glu Gln Arg
20
<210> 201
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 201
Lys Asn Pro Gln Leu Gln Asp Leu Asp Ile Phe Val Asn Tyr Val Glu
1 5 10 15
Ile Lys
<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 202
Leu Asp Ala Leu Glu Pro Asp Asn Arg
1 5
<210> 203
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 203
Leu Val Asp Leu Val Ile Pro Val Asn Gly Pro Gly Lys Phe Glu Ala
1 5 10 15
Phe Asp Leu Ala Lys
20
<210> 204
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 204
Pro Gly Gln Leu Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln
1 5 10 15
Asn Tyr Leu Ser Gly Phe Ser Lys
20
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 205
Arg Gly Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln Ile Asn Glu Lys
1 5 10
<210> 206
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 206
Arg Leu Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly Glu Ile Ile His Val Lys
1 5 10 15
<210> 207
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 207
Ser Lys Pro His Thr Ile Phe Leu Pro Gln His Thr Asp Ala Asp Tyr
1 5 10 15
Ile Leu Val Val Leu Ser Gly Lys
20
<210> 208
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 208
Arg Gly Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln Ile Asn Glu Lys
1 5 10
<210> 209
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 209
His Gly Pro Val Glu Met Pro Tyr Thr Leu Leu Tyr Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 210
Leu Gly Leu Ser Pro Gln Asp Ala Leu Lys
1 5 10
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 211
Phe Gly Lys Thr Val Phe Asp Gly Val Leu Arg Pro Gly Gln Leu
1 5 10 15
<210> 212
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223>肽
<400> 212
Thr Val Phe Asn Gly Val Leu Arg Pro Gly Gln Leu Leu
1 5 10
<210> 213
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 213
Met Ala Ser Ile Asn Arg Pro Ile Val Phe Phe Thr Val Cys Leu Phe
1 5 10 15
Leu Leu Cys Asn Gly Ser Leu Ala
20
<210> 214
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 214
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Lys Arg Asn Pro Gln
1 5 10
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 215
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Lys Arg Asn
1 5
<210> 216
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 216
Val Leu Asp Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg Pro Gly Gln Leu Gln Ser
1 5 10 15
Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser Gly Phe
20 25 30
Ser Lys
<210> 217
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 217
Gln Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln Gln Asn Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Gly
<210> 218
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 218
Arg Leu Ser Ser Val
1 5
<210> 219
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 219
Gln Lys Glu Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg
1 5 10
<210> 220
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 220
Leu Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu Gln Ala Gln Gln Gln
1 5 10 15
Glu Gln Ala
<210> 221
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 221
Val Lys Asn Gly Leu Lys Leu Leu Arg Pro Ala Phe
1 5 10
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 222
Phe Leu Leu Ala Gly Asn Asn Asn Arg Glu
1 5 10
<210> 223
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 223
Gly Leu Lys Leu Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10
<210> 224
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 224
Leu Lys Leu Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 225
Leu Leu Arg Pro Ala Phe Ala Gln Gln Gln Glu
1 5 10
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 226
Leu Arg Gly Phe Ser Lys Asn
1 5
<210> 227
<211> 186
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 227
Met Ala Ser Lys Val Val Phe Phe Ala Ala Ala Leu Met Ala Ala Met
1 5 10 15
Val Ala Ile Ser Gly Ala Gln Leu Ser Glu Ser Glu Met Arg Phe Arg
20 25 30
Asp Arg Gln Cys Gln Arg Glu Val Gln Asp Ser Pro Leu Asp Ala Cys
35 40 45
Arg Gln Val Leu Asp Arg Gln Leu Thr Gly Arg Glu Arg Phe Gln Pro
50 55 60
Met Phe Arg Arg Pro Gly Ala Leu Gly Leu Arg Met Gln Cys Cys Gln
65 70 75 80
Gln Leu Gln Asp Val Ser Arg Glu Cys Arg Cys Ala Ala Ile Arg Arg
85 90 95
Met Val Arg Ser Tyr Glu Glu Ser Met Pro Met Pro Leu Glu Gln Gly
100 105 110
Trp Ser Ser Ser Ser Ser Glu Tyr Tyr Gly Gly Glu Gly Ser Ser Ser
115 120 125
Glu Gln Gly Tyr Tyr Gly Glu Gly Ser Ser Glu Glu Gly Tyr Tyr Gly
130 135 140
Glu Gln Gln Gln Gln Pro Gly Met Thr Arg Val Arg Leu Thr Arg Ala
145 150 155 160
Arg Gln Tyr Ala Ala Gln Leu Pro Ser Met Cys Arg Val Glu Pro Gln
165 170 175
Gln Cys Ser Ile Phe Ala Ala Gly Gln Tyr
180 185
<210> 228
<211> 520
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 228
Met Ala Thr Lys Leu Leu Ala Leu Ser Leu Ser Phe Cys Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Gly Cys Phe Ala Leu Arg Glu Gln Pro Glu Gln Asn Glu Cys
20 25 30
Gln Leu Glu Arg Leu Asn Ala Leu Glu Pro Asp Asn Arg Ile Glu Ser
35 40 45
Glu Gly Gly Leu Ile Glu Thr Trp Asn Pro Asn Asn Lys Gln Phe Arg
50 55 60
Cys Ala Gly Val Ala Leu Ser Arg Ala Thr Leu Gln His Asn Ala Leu
65 70 75 80
Arg Arg Pro Tyr Tyr Ser Asn Ala Pro Gln Glu Ile Phe Ile Gln Gln
85 90 95
Gly Asn Gly Tyr Phe Gly Met Val Phe Pro Gly Cys Pro Glu Thr Phe
100 105 110
Glu Glu Pro Gln Glu Ser Glu Gln Gly Glu Gly Arg Arg Tyr Arg Asp
115 120 125
Arg His Gln Lys Val Asn Arg Phe Arg Glu Gly Asp Ile Ile Ala Val
130 135 140
Pro Thr Gly Ile Val Phe Trp Met Tyr Asn Asp Gln Asp Thr Pro Val
145 150 155 160
Ile Ala Val Ser Leu Thr Asp Ile Arg Ser Ser Asn Asn Gln Leu Asp
165 170 175
Gln Met Pro Arg Arg Phe Tyr Leu Ala Gly Asn His Glu Gln Glu Phe
180 185 190
Leu Arg Tyr Gln His Gln Gln Gly Gly Lys Gln Glu Gln Glu Asn Glu
195 200 205
Gly Asn Asn Ile Phe Ser Gly Phe Lys Arg Asp Phe Leu Glu Asp Ala
210 215 220
Phe Asn Val Asn Arg His Ile Val Asp Arg Leu Gln Gly Arg Asn Glu
225 230 235 240
Asp Glu Glu Lys Gly Ala Ile Val Lys Val Lys Gly Gly Leu Ser Ile
245 250 255
Ile Ser Pro Pro Glu Lys Gln Ala Arg His Gln Arg Gly Ser Arg Gln
260 265 270
Glu Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Glu Arg Gln Pro Arg His Gln Arg
275 280 285
Gly Ser Arg Gln Glu Glu Glu Glu Asp Glu Asp Glu Glu Arg Gln Pro
290 295 300
Arg His Gln Arg Arg Arg Gly Glu Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Glu
305 310 315 320
Arg Arg Gly Ser Gln Lys Gly Lys Ser Arg Arg Gln Gly Asp Asn Gly
325 330 335
Leu Glu Glu Thr Val Cys Thr Ala Lys Leu Arg Leu Asn Ile Gly Pro
340 345 350
Ser Ser Ser Pro Asp Ile Tyr Asn Pro Glu Ala Gly Arg Ile Lys Thr
355 360 365
Val Thr Ser Leu Asp Leu Pro Val Leu Arg Trp Leu Lys Leu Ser Ala
370 375 380
Glu His Gly Ser Leu His Lys Asn Ala Met Phe Val Pro His Tyr Asn
385 390 395 400
Leu Asn Ala Asn Ser Ile Ile Tyr Ala Leu Lys Gly Arg Ala Arg Leu
405 410 415
Gln Val Val Asn Cys Asn Gly Asn Thr Val Phe Asp Gly Glu Leu Glu
420 425 430
Ala Gly Arg Ala Leu Thr Val Pro Gln Asn Tyr Ala Val Ala Ala Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Asp Arg Phe Ser Tyr Val Ala Phe Lys Thr Asn Asp Arg
450 455 460
Ala Gly Ile Ala Arg Leu Ala Gly Thr Ser Ser Val Ile Asn Asn Leu
465 470 475 480
Pro Leu Asp Val Val Ala Ala Thr Phe Asn Leu Gln Arg Asn Glu Ala
485 490 495
Arg Gln Leu Lys Ser Asn Asn Pro Phe Lys Phe Leu Val Pro Ala Arg
500 505 510
Gln Ser Glu Asn Arg Ala Ser Ala
515 520
<210> 229
<211> 160
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 229
Met Ala Ser Asn Lys Val Val Phe Ser Val Leu Leu Leu Ala Val Val
1 5 10 15
Ser Val Leu Ala Ala Thr Ala Thr Met Ala Glu Tyr His His Gln Asp
20 25 30
Gln Val Val Tyr Thr Pro Gly Pro Leu Cys Gln Pro Gly Met Gly Tyr
35 40 45
Pro Met Tyr Pro Leu Pro Arg Cys Arg Ala Leu Val Lys Arg Gln Cys
50 55 60
Val Gly Arg Gly Thr Ala Ala Ala Ala Glu Gln Val Arg Arg Asp Cys
65 70 75 80
Cys Arg Gln Leu Ala Ala Val Asp Asp Ser Trp Cys Arg Cys Glu Ala
85 90 95
Ile Ser His Met Leu Gly Gly Ile Tyr Arg Glu Leu Gly Ala Pro Asp
100 105 110
Val Gly His Pro Met Ser Glu Val Phe Arg Gly Cys Arg Arg Gly Asp
115 120 125
Leu Glu Arg Ala Ala Ala Ser Leu Pro Ala Phe Cys Asn Val Asp Ile
130 135 140
Pro Asn Gly Gly Gly Gly Val Cys Tyr Trp Leu Ala Arg Ser Gly Tyr
145 150 155 160
<210> 230
<211> 510
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 230
Met Ala Ser Met Ser Thr Ile Leu Pro Leu Cys Leu Gly Leu Leu Leu
1 5 10 15
Phe Phe Gln Val Ser Met Ala Gln Phe Ser Phe Gly Gly Ser Pro Leu
20 25 30
Gln Ser Pro Arg Gly Phe Arg Gly Asp Gln Asp Ser Arg His Gln Cys
35 40 45
Arg Phe Glu His Leu Thr Ala Leu Glu Ala Thr His Gln Gln Arg Ser
50 55 60
Glu Ala Gly Phe Thr Glu Tyr Tyr Asn Ile Glu Ala Arg Asn Glu Phe
65 70 75 80
Arg Cys Ala Gly Val Ser Val Arg Arg Leu Val Val Glu Ser Lys Gly
85 90 95
Leu Val Leu Pro Met Tyr Ala Asn Ala His Lys Leu Val Tyr Ile Val
100 105 110
Gln Gly Arg Gly Val Phe Gly Met Ala Leu Pro Gly Cys Pro Glu Thr
115 120 125
Phe Gln Ser Val Arg Ser Pro Phe Glu Gln Glu Val Ala Thr Ala Gly
130 135 140
Glu Ala Gln Ser Ser Ile Gln Lys Met Arg Asp Glu His Gln Gln Leu
145 150 155 160
His Gln Phe His Gln Gly Asp Val Ile Ala Val Pro Ala Gly Val Ala
165 170 175
His Trp Leu Tyr Asn Asn Gly Asp Ser Pro Val Val Ala Phe Thr Val
180 185 190
Ile Asp Thr Ser Asn Asn Ala Asn Gln Leu Asp Pro Lys Arg Arg Glu
195 200 205
Phe Phe Leu Ala Gly Lys Pro Arg Ser Ser Trp Gln Gln Gln Ser Tyr
210 215 220
Ser Tyr Gln Thr Glu Gln Leu Ser Arg Asn Gln Asn Ile Phe Ala Gly
225 230 235 240
Phe Ser Pro Asp Leu Leu Ser Glu Ala Leu Ser Val Ser Lys Gln Thr
245 250 255
Val Leu Arg Leu Gln Gly Leu Ser Asp Pro Arg Gly Ala Ile Ile Arg
260 265 270
Val Glu Asn Gly Leu Gln Ala Leu Gln Pro Ser Leu Gln Val Glu Pro
275 280 285
Val Lys Glu Glu Gln Thr Gln Ala Tyr Leu Pro Thr Lys Gln Leu Gln
290 295 300
Pro Thr Trp Leu Arg Ser Gly Gly Ala Cys Gly Gln Gln Asn Val Leu
305 310 315 320
Asp Glu Ile Met Cys Ala Phe Lys Leu Arg Lys Asn Ile Asp Asn Pro
325 330 335
Gln Ser Ser Asp Ile Phe Asn Pro His Gly Gly Arg Ile Thr Arg Ala
340 345 350
Asn Ser Gln Asn Phe Pro Ile Leu Asn Ile Ile Gln Met Ser Ala Thr
355 360 365
Arg Ile Val Leu Gln Asn Asn Ala Leu Leu Thr Pro His Trp Thr Val
370 375 380
Asn Ala His Thr Val Met Tyr Val Thr Ala Gly Gln Gly His Ile Gln
385 390 395 400
Val Val Asp His Arg Gly Arg Ser Val Phe Asp Gly Glu Leu His Gln
405 410 415
Gln Gln Ile Leu Leu Ile Pro Gln Asn Phe Ala Val Val Val Lys Ala
420 425 430
Arg Arg Glu Gly Phe Ala Trp Val Ser Phe Lys Thr Asn His Asn Ala
435 440 445
Val Asp Ser Gln Ile Ala Gly Lys Ala Ser Ile Leu Arg Ala Leu Pro
450 455 460
Val Asp Val Val Ala Asn Ala Tyr Arg Leu Ser Arg Glu Asp Ser Arg
465 470 475 480
His Val Lys Phe Asn Arg Gly Asp Glu Met Ala Val Phe Ala Pro Arg
485 490 495
Arg Gly Pro Gln Gln Tyr Ala Glu Trp Gln Ile Asn Glu Lys
500 505 510
<210> 231
<211> 484
<212> PRT
<213> 水稻
<400> 231
Met Ala Thr Thr Thr Ser Leu Leu Ser Ser Cys Leu Cys Ala Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ala Pro Leu Phe Ser Gln Gly Val Asp Ala Trp Glu Ser Arg Gln
20 25 30
Gly Ala Ser Arg Gln Cys Arg Phe Asp Arg Leu Gln Ala Phe Glu Pro
35 40 45
Leu Arg Lys Val Arg Ser Glu Ala Gly Asp Thr Glu Tyr Phe Asp Glu
50 55 60
Arg Asn Glu Gln Phe Arg Cys Ala Gly Val Phe Val Ile Arg Arg Val
65 70 75 80
Ile Glu Pro Gln Gly Leu Val Val Pro Arg Tyr Ser Asn Thr Pro Ala
85 90 95
Leu Ala Tyr Ile Ile Gln Gly Lys Gly Tyr Val Gly Leu Thr Phe Pro
100 105 110
Gly Cys Pro Ala Thr His Gln Gln Gln Phe Gln Leu Phe Glu Gln Arg
115 120 125
Gln Ser Asp Gln Ala His Lys Phe Arg Asp Glu His Gln Lys Ile His
130 135 140
Glu Phe Arg Gln Gly Asp Val Val Ala Leu Pro Ala Ser Val Ala His
145 150 155 160
Trp Phe Tyr Asn Gly Gly Asp Thr Pro Ala Val Val Val Tyr Val Tyr
165 170 175
Asp Ile Lys Ser Phe Ala Asn Gln Leu Glu Pro Arg Gln Lys Glu Phe
180 185 190
Leu Leu Ala Gly Asn Asn Gln Arg Gly Gln Gln Ile Phe Glu His Ser
195 200 205
Ile Phe Gln His Ser Gly Gln Asn Ile Phe Ser Gly Phe Asn Thr Glu
210 215 220
Val Leu Ser Glu Ala Leu Gly Ile Asn Thr Glu Ala Ser Lys Arg Leu
225 230 235 240
Gln Ser Gln Asn Asp Gln Arg Gly Asp Ile Ile Arg Val Lys His Gly
245 250 255
Leu Gln Leu Leu Lys Pro Thr Leu Thr Gln Arg Gln Glu Glu His Arg
260 265 270
Gln Tyr Gln Gln Val Gln Tyr Arg Glu Gly Gln Tyr Asn Gly Leu Asp
275 280 285
Glu Asn Phe Cys Thr Ile Lys Ala Arg Val Asn Ile Glu Asn Pro Ser
290 295 300
Arg Ala Asp Tyr Tyr Asn Pro Arg Ala Gly Arg Ile Thr Leu Leu Asn
305 310 315 320
Asn Gln Lys Phe Pro Ile Leu Asn Leu Ile Gly Met Gly Ala Ala Arg
325 330 335
Val Asn Leu Tyr Gln Asn Ala Leu Leu Ser Pro Phe Trp Asn Ile Asn
340 345 350
Ala His Ser Val Val Tyr Ile Ile Gln Gly Ser Val Arg Val Gln Val
355 360 365
Ala Asn Asn Gln Gly Arg Ser Val Phe Asn Gly Val Leu His Gln Gly
370 375 380
Gln Leu Leu Ile Ile Pro Gln Asn His Ala Val Ile Lys Lys Ala Glu
385 390 395 400
His Asn Gly Cys Gln Tyr Val Ala Ile Lys Thr Ile Ser Asp Pro Thr
405 410 415
Val Ser Trp Val Ala Gly Lys Asn Ser Ile Leu Arg Ala Leu Pro Val
420 425 430
Asp Val Ile Ala Asn Ala Tyr Arg Ile Ser Arg Asp Glu Ala Arg Arg
435 440 445
Leu Lys Asn Asn Arg Ala Asp Glu Ile Gly Pro Phe Thr Pro Arg Phe
450 455 460
Pro Gln Lys Ser Gln Arg Gly Tyr Gln Phe Leu Thr Glu Gly Leu Ser
465 470 475 480
Leu Ile Gly Met
<210> 232
<211> 275
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 232
Asp Asn Ala Glu Ile Glu Lys Ile Leu Leu Glu Glu His Glu Lys Glu
1 5 10 15
Thr His His Arg Arg Gly Leu Arg Asp Lys Arg Gln Gln Ser Gln Glu
20 25 30
Lys Asn Val Ile Val Lys Val Ser Lys Lys Gln Ile Glu Glu Leu Ser
35 40 45
Lys Asn Ala Lys Ser Ser Ser Lys Lys Ser Val Ser Ser Arg Ser Glu
50 55 60
Pro Phe Asn Leu Lys Ser Ser Asp Pro Ile Tyr Ser Asn Gln Tyr Gly
65 70 75 80
Lys Phe Phe Glu Ile Thr Pro Lys Lys Asn Pro Gln Leu Gln Asp Leu
85 90 95
Asp Ile Phe Val Asn Tyr Val Glu Ile Lys Glu Gly Ser Leu Trp Leu
100 105 110
Pro His Tyr Asn Ser Arg Ala Ile Val Ile Val Thr Val Asn Glu Gly
115 120 125
Lys Gly Asp Phe Glu Leu Val Gly Gln Arg Asn Glu Asn Gln Gln Gly
130 135 140
Leu Arg Glu Glu Asp Asp Glu Glu Glu Glu Gln Arg Glu Glu Glu Thr
145 150 155 160
Lys Asn Gln Val Gln Ser Tyr Lys Ala Lys Leu Thr Pro Gly Asp Val
165 170 175
Phe Val Ile Pro Ala Gly His Pro Val Ala Val Arg Ala Ser Ser Asn
180 185 190
Leu Asn Leu Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu Asn Asn Gln Arg Asn
195 200 205
Phe Leu Ala Gly Glu Glu Asp Asn Val Ile Ser Gln Ile Gln Lys Gln
210 215 220
Val Lys Asp Leu Thr Phe Pro Gly Ser Ala Gln Glu Val Asp Arg Leu
225 230 235 240
Leu Glu Asn Gln Lys Gln Ser Tyr Phe Ala Asn Ala Gln Pro Gln Gln
245 250 255
Arg Glu Thr Arg Ser Gln Glu Ile Lys Glu His Leu Tyr Ser Ile Leu
260 265 270
Gly Ala Phe
275
<210> 233
<211> 517
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 233
Met Ala Lys Leu Leu Ala Leu Ser Leu Ser Phe Cys Phe Leu Leu Leu
1 5 10 15
Gly Gly Cys Phe Ala Leu Arg Glu Gln Pro Gln Gln Asn Glu Cys Gln
20 25 30
Leu Glu Arg Leu Asp Ala Leu Glu Pro Asp Asn Arg Ile Glu Ser Glu
35 40 45
Gly Gly Leu Ile Glu Thr Trp Asn Pro Asn Asn Lys Gln Phe Arg Cys
50 55 60
Ala Gly Val Ala Leu Ser Arg Ala Thr Leu Gln Arg Asn Ala Leu Arg
65 70 75 80
Arg Pro Tyr Tyr Ser Asn Ala Pro Gln Glu Ile Phe Ile Gln Gln Gly
85 90 95
Asn Gly Tyr Phe Gly Met Val Phe Pro Gly Cys Pro Glu Thr Phe Glu
100 105 110
Glu Pro Gln Glu Ser Glu Gln Gly Glu Gly Arg Arg Tyr Arg Asp Arg
115 120 125
His Gln Lys Val Asn Arg Phe Arg Glu Gly Asp Ile Ile Ala Val Pro
130 135 140
Thr Gly Ile Val Phe Trp Met Tyr Asn Asp Gln Asp Thr Pro Val Ile
145 150 155 160
Ala Val Ser Leu Thr Asp Ile Arg Ser Ser Asn Asn Gln Leu Asp Gln
165 170 175
Met Pro Arg Arg Phe Tyr Leu Ala Gly Asn His Glu Gln Glu Phe Leu
180 185 190
Gln Tyr Gln His Gln Gln Gly Gly Lys Gln Glu Gln Glu Asn Glu Gly
195 200 205
Asn Asn Ile Phe Ser Gly Phe Lys Arg Asp Tyr Leu Glu Asp Ala Phe
210 215 220
Asn Val Asn Arg His Ile Val Asp Arg Leu Gln Gly Arg Asn Glu Asp
225 230 235 240
Glu Glu Lys Gly Ala Ile Val Lys Val Lys Gly Gly Leu Ser Ile Ile
245 250 255
Ser Pro Pro Glu Lys Gln Ala Arg His Gln Arg Gly Ser Arg Gln Glu
260 265 270
Glu Asp Glu Asp Glu Glu Lys Gln Pro Arg His Gln Arg Gly Ser Arg
275 280 285
Gln Glu Glu Glu Glu Asp Glu Asp Glu Glu Arg Gln Pro Arg His Gln
290 295 300
Arg Arg Arg Gly Glu Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Glu Arg Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gln Lys Gly Lys Ser Arg Arg Gln Gly Asp Asn Gly Leu Glu Glu
325 330 335
Thr Val Cys Thr Ala Lys Leu Arg Leu Asn Ile Gly Pro Ser Ser Ser
340 345 350
Pro Asp Ile Tyr Asn Pro Glu Ala Gly Arg Ile Lys Thr Val Thr Ser
355 360 365
Leu Asp Leu Pro Val Leu Arg Trp Leu Lys Leu Ser Ala Glu His Gly
370 375 380
Ser Leu His Lys Asn Ala Met Phe Val Pro His Tyr Asn Leu Asn Ala
385 390 395 400
Asn Ser Ile Ile Tyr Ala Leu Lys Gly Arg Ala Arg Leu Gln Val Val
405 410 415
Asn Cys Asn Gly Asn Thr Val Phe Asp Gly Glu Leu Glu Ala Gly Arg
420 425 430
Ala Leu Thr Val Pro Gln Asn Tyr Ala Val Ala Ala Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Asp Arg Phe Ser Tyr Val Ala Phe Lys Thr Asn Asp Arg Ala Gly Ile
450 455 460
Ala Arg Leu Ala Gly Thr Ser Ser Val Ile Asn Asn Leu Pro Leu Asp
465 470 475 480
Val Val Ala Ala Thr Phe Asn Leu Gln Arg Asn Glu Ala Arg Gln Leu
485 490 495
Lys Ser Asn Asn Pro Phe Lys Phe Leu Val Pro Ala Arg Glu Ser Glu
500 505 510
Asn Arg Ala Ser Ala
515
<210> 234
<211> 861
<212> PRT
<213> 豌豆
<400> 234
Met Phe Ser Gly Val Thr Gly Ile Leu Asn Arg Gly His Lys Ile Lys
1 5 10 15
Gly Thr Val Val Leu Met Arg Lys Asn Val Leu Asp Ile Asn Ser Leu
20 25 30
Thr Thr Val Gly Gly Val Ile Gly Gln Gly Phe Asp Ile Leu Gly Ser
35 40 45
Thr Val Asp Asn Leu Thr Ala Phe Leu Gly Arg Ser Val Ser Leu Gln
50 55 60
Leu Ile Ser Ala Thr Lys Pro Asp Ala Thr Gly Lys Gly Lys Leu Gly
65 70 75 80
Lys Ala Thr Phe Leu Glu Gly Ile Ile Ser Ser Leu Pro Thr Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Gln Ser Ala Phe Lys Ile His Phe Glu Trp Asp Asp Asp Met
100 105 110
Gly Ile Pro Gly Ala Phe Tyr Ile Lys Asn Phe Met Gln Thr Glu Phe
115 120 125
Phe Leu Val Ser Leu Thr Leu Asp Asp Ile Pro Asn His Gly Ser Ile
130 135 140
Tyr Phe Val Cys Asn Ser Trp Ile Tyr Asn Ala Lys His His Lys Ile
145 150 155 160
Asp Arg Ile Phe Phe Ala Asn Gln Thr Tyr Leu Pro Ser Glu Thr Pro
165 170 175
Ala Pro Leu Val His Tyr Arg Glu Glu Glu Leu Asn Asn Leu Arg Gly
180 185 190
Asp Gly Thr Gly Glu Arg Lys Glu Trp Glu Arg Ile Tyr Asp Tyr Asp
195 200 205
Val Tyr Asn Asp Leu Gly Asn Pro Asp Ser Gly Glu Asn His Ala Arg
210 215 220
Pro Val Leu Gly Gly Ser Glu Thr Tyr Pro Tyr Pro Arg Arg Gly Arg
225 230 235 240
Thr Gly Arg Lys Pro Thr Arg Lys Asp Pro Asn Ser Glu Ser Arg Ser
245 250 255
Asp Tyr Val Tyr Leu Pro Arg Asp Glu Ala Phe Gly His Leu Lys Ser
260 265 270
Ser Asp Phe Leu Thr Tyr Gly Leu Lys Ala Val Ser Gln Asn Val Val
275 280 285
Pro Ala Leu Glu Ser Val Phe Phe Asp Leu Asn Phe Thr Pro Asn Glu
290 295 300
Phe Asp Ser Phe Asp Glu Val His Gly Leu Tyr Glu Gly Gly Ile Lys
305 310 315 320
Leu Pro Thr Asn Ile Leu Ser Gln Ile Ser Pro Leu Pro Val Leu Lys
325 330 335
Glu Ile Phe Arg Thr Asp Gly Glu Asn Thr Leu Lys Tyr Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Val Ile Gln Val Ser Arg Ser Gly Trp Met Thr Asp Glu Glu Phe
355 360 365
Ala Arg Glu Met Leu Ala Gly Val Asn Pro Asn Val Ile Cys Cys Leu
370 375 380
Gln Glu Phe Pro Pro Arg Ser Lys Leu Asp Ser Gln Ile Tyr Gly Asp
385 390 395 400
His Thr Ser Lys Ile Ser Lys Glu His Leu Glu Pro Asn Leu Glu Gly
405 410 415
Leu Thr Val Glu Glu Ala Ile Gln Asn Lys Lys Leu Phe Leu Leu Asp
420 425 430
His His Asp Ser Ile Met Pro Tyr Leu Arg Arg Ile Asn Ser Thr Ser
435 440 445
Thr Lys Ala Tyr Ala Thr Arg Thr Ile Leu Phe Leu Asn Asn Asn Gln
450 455 460
Asn Leu Lys Pro Leu Ala Ile Glu Leu Ser Leu Pro His Pro Gln Gly
465 470 475 480
Asp Glu His Gly Ala Val Ser Tyr Val Tyr Gln Pro Ala Leu Glu Gly
485 490 495
Val Glu Ser Ser Ile Trp Leu Leu Ala Lys Ala Tyr Val Ile Val Asn
500 505 510
Asp Ser Cys Tyr His Gln Leu Val Ser His Trp Leu Asn Thr His Ala
515 520 525
Val Val Glu Pro Phe Val Ile Ala Thr Asn Arg His Leu Ser Cys Leu
530 535 540
His Pro Ile Tyr Lys Leu Leu Tyr Pro His Tyr Arg Asp Thr Met Asn
545 550 555 560
Ile Asn Ser Leu Ala Arg Leu Ser Leu Val Asn Asp Gly Gly Ile Ile
565 570 575
Glu Lys Thr Phe Leu Trp Gly Arg Tyr Ser Met Glu Met Ser Ser Lys
580 585 590
Val Tyr Lys Asn Trp Val Phe Thr Glu Gln Ala Leu Pro Ala Asp Leu
595 600 605
Ile Lys Arg Gly Met Ala Ile Glu Asp Pro Ser Ser Pro Cys Gly Val
610 615 620
Lys Leu Val Val Glu Asp Tyr Pro Tyr Ala Val Asp Gly Leu Glu Ile
625 630 635 640
Trp Ala Ile Ile Lys Thr Trp Val Gln Asp Tyr Val Ser Leu Tyr Tyr
645 650 655
Thr Ser Asp Glu Lys Leu Arg Gln Asp Ser Glu Leu Gln Ala Trp Trp
660 665 670
Lys Glu Leu Val Glu Val Gly His Gly Asp Lys Lys Asn Glu Pro Trp
675 680 685
Trp Pro Lys Met Gln Thr Arg Glu Asp Leu Ile Glu Val Cys Ser Ile
690 695 700
Val Ile Trp Thr Ala Ser Ala Leu His Ala Ala Val Asn Phe Gly Gln
705 710 715 720
Tyr Ser Tyr Gly Gly Leu Ile Leu Asn Arg Pro Thr Leu Ser Arg Arg
725 730 735
Phe Met Pro Glu Lys Gly Ser Ala Glu Phe Glu Glu Leu Val Lys Ser
740 745 750
Pro Gln Lys Ala Tyr Leu Lys Thr Ile Thr Pro Lys Phe Gln Thr Leu
755 760 765
Ile Asp Leu Ser Val Ile Glu Ile Leu Ser Arg His Ala Ser Asp Glu
770 775 780
Leu Tyr Leu Gly Glu Arg Asp Asn Pro Asn Trp Thr Ser Asp Lys Arg
785 790 795 800
Ala Leu Glu Ala Phe Lys Lys Phe Gly Asn Lys Leu Ala Glu Ile Glu
805 810 815
Lys Lys Leu Thr Gln Arg Asn Asn Asp Glu Lys Leu Arg Asn Arg His
820 825 830
Gly Pro Val Glu Met Pro Tyr Thr Leu Leu Tyr Pro Ser Ser Lys Glu
835 840 845
Gly Leu Thr Phe Arg Gly Ile Pro Asn Ser Ile Ser Ile
850 855 860
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 235
Leu Ala Ile Pro Val Asn Arg
1 5
<210> 236
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 236
Ser Phe Leu Leu Ser Gly Asn Gln Asn Gln
1 5 10
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 237
Gly Ser Leu Leu Leu Pro His Tyr Asn
1 5

Claims (14)

1.一种肽，其具有至多50个氨基酸，所述氨基酸包含选自SEQUENCE ID NO 154、7至66、85至153和155至226的序列，或该序列的葡萄糖转运促进变体，与所述序列相比，所述葡萄糖转运促进变体具有1至3个氨基酸改变，其中所述氨基酸改变或每个氨基酸改变选自氨基酸的插入、添加、缺失和替换。
2.根据权利要求1所述的肽，其包含SEQUENCE ID NO.154的序列，或其葡萄糖转运促进变体，与SEQUENCE ID NO.154相比，所述葡萄糖转运促进变体具有1至3个氨基酸改变，其中所述或每个氨基酸改变选自氨基酸的插入、添加、缺失和替换。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其包含所述葡萄糖转运促进变体，其中所述变体具有1至2个氨基酸改变。
4.根据权利要求3所述的肽，其中所述变体具有1个氨基酸改变。
5.根据权利要求1所述的肽，其由选自SEQUENCE ID NO 154、7至66、85至153和155至226的序列，或该序列的葡萄糖转运促进变体组成，与所述序列相比，所述葡萄糖转运促进变体具有1至3个氨基酸改变，其中所述氨基酸改变或每个氨基酸改变选自氨基酸的插入、添加、缺失和替换。
6.一种组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的肽。
7.根据权利要求6所述的组合物，其为粉末。
8.一种食品、饮料、食品补充剂或用于特殊医学目的的食物，其包含权利要求6至7中任一项所述的组合物。
9.一种缀合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的肽，所述肽与结合配偶体缀合，所述结合配偶体配置为与所述肽的半衰期或亲脂性相比增加所述缀合物的半衰期或亲脂性。
10.一种改善人或动物的肌肉状态的非治疗性方法，包括向人或动物施用权利要求1至5中任一项所述的肽，或权利要求6至7中任一项所述的组合物，或权利要求9所述的缀合物的步骤，其中所述肽具有葡萄糖转运促进活性。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，或权利要求6至7中任一项所述的组合物，或权利要求9所述的缀合物，其用于治疗特征在于人或动物中的嗜睡或低能量水平的疾病或症状。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，或权利要求6至7中任一项所述的组合物，或权利要求9所述的缀合物，其用于治疗或预防特征在于葡萄糖或胰岛素水平失调的哺乳动物的代谢病症。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，或权利要求6至7中任一项所述的组合物，或权利要求9所述的缀合物，其用于通过降低血浆血糖水平，治疗或预防高血症，增加餐后胰岛素分泌，调节葡萄糖体内平衡，和降低或减轻胰岛素抵抗中的一种或多种来改善哺乳动物中的血糖管理。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，或权利要求6至7中任一项所述的组合物，或权利要求9所述的缀合物，其用于治疗老年人的肌肉衰减综合征。
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