CN114907270A - 2-氯苯并咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯苯并咪唑的制备方法，涉及药物中间体合成技术领域，解决现有的2‑氯苯并咪唑的合成反应温度高、安全风险性大，且纯度和收率较低的技术问题；步骤包括：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时，停止反应后，降温、减压蒸馏得黏稠状油状物备用，加水溶解油状物，滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2‑氯苯并咪唑粗品，2‑氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2‑氯苯并咪唑精制品；本发明反应温度约较低，反应温和，易于进行，操作简单，安全风险小，产物收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体的是涉及药物中间体合成技术领域。
背景技术
2-氯苯并咪唑是用途很广的有机合成中间体，广泛用于合成医药、农药等，尤其是作为中间体合成一系列抗组胺药物，例如，用于治疗过敏性结膜炎、荨麻疹的新型抗过敏药物Mizolastin(咪唑斯汀)，Emedastine等。
现有技术如CN02130805.5公开了一种制备2-氯苯并咪唑的方法，取邻苯二胺和尿素，加入乙二醇，氮气保护，搅拌升温至130～140℃，反应1～2小时，然后再次升温至150～170℃，反应7～8小时，冷却，加入乙醇和水抽滤，滤饼采用水和乙醇洗，烘干，得中间体苯并咪唑-2-酮；将苯并咪唑-2-酮和三氯氧磷混合，加热至104～110℃，回流10～20分钟，然后滴加三氯化磷，滴毕，停止加热，冷却至室温，减压蒸馏后置于冰水浴中，加入乙腈，抽滤，滤液加浓氨水调PH至4～7，抽滤，得2-氯苯并咪唑。该方法反应温度较高，且采用试剂三氯氧磷，安全风险性大，且纯度和收率较低。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有的2-氯苯并咪唑的合成反应温度高、安全风险性大，且纯度和收率较低的技术问题，本发明提供一种2-氯苯并咪唑的制备方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
2-氯苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：
S1反应：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时；
S2蒸馏：停止反应后，降温至内温40±2℃，减压蒸馏得黏稠状油状物备用；
S3溶解、析晶：加水，搅拌溶解油状物，完全溶解后向溶液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2-氯苯并咪唑粗品；
S4精制：2-氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2-氯苯并咪唑精制品。
本发明以苯并咪唑酮作为合成2-氯苯并咪唑的原料，在过量二氯亚砜存在下，第一步生成氯代亚硫酸酯(即中间态)，生成的二氧化硫及氯化氢气体离开反应体系，促进反应生成氯代物，而三乙胺与中间态氯代亚硫酸酯及氯化氢成盐而推动反应进行，降低了反应温度，使本发明的反应温度较低(约80℃)，反应温和，易于进行，且操作简单，安全风险小。
作为优选，步骤S1中，苯并咪唑酮、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:5.00:0.20)～(1.00:7.00:0.40)。
作为优选，步骤S2中，降温至内温40±2℃。
作为优选，步骤S3中，溶解油状物过程控制内温在5～10℃。
作为优选，步骤S3中，调节pH值过程控制内温在5～10℃。
作为优选，步骤S3中，湿滤饼在50±5℃下干燥。
作为优选，步骤S4中，乙醇溶液为质量浓度50％，加入量为2-氯苯并咪唑粗品质量的9-11倍。
作为优选，步骤S4中，加热回流时间为0.5小时，冷却时自然降温至内温15±5℃，滤饼干燥温度为50±5℃。
本发明的有益效果如下：
1.本发明在制备2-氯苯并咪唑时，三乙胺与二氯亚砜可形成过渡态，降低了活化能，因而反应温度更低也能确保反应的正常进行，本发明反应温度约80℃，反应温和，易于进行，操作简单，安全风险小。
2.本发明反应条件温和，只需要普通三口瓶或普通反应釜即可，不需要用到特殊设备，成本较低，有利于批量生产。
3.本发明合成方法在进行后处理时，直接蒸馏出过量的二氯亚砜，加水溶解、调pH值、析晶、干燥即可，避免了繁杂的萃取、洗涤工序，也避免了另外引入有机溶剂。
4.本发明使用二氯亚砜，相比于现有技术使用的三氯氧磷试剂，更加安全，风险性低，且在后处理时可直接蒸馏出过量的二氯亚砜，蒸馏出的二氯亚砜可回收利用于合成反应，在降低了生产成本的同时实现绿色合成。
5.本发明合成方法中，原料残留量很低，反应转化率高，合成的2-氯苯并咪唑粗品收率可达89％以上，纯度可达96％以上，2-氯苯并咪唑精制品收率可达79％以上，纯度可达99％以上，收率和纯度较高。
附图说明
图1是实施例3制得的2-氯苯并咪唑精制品1H-NMR图谱；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.2g(0.7470mol)、二氯亚砜444.4g(3.7354mol)，滴加三乙胺15.1g(0.1492mol)(三种物质的摩尔比为1.00:5.00:0.20)后，升温搅拌回流反应3.5小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温41℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温6～8℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：向溶液中滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温5～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体，调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量98.3g。收率86.25％，纯度(HPLC法，面积归一化法)93.517％，水分(快速水分法)0.2％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1009.2g，加热回流0.5小时，自然降温至14℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量86.1g。总收率75.54％，纯度(HPLC法，面积归一化法)98.496％，水分(快速水分法)0.1％。
实施例2
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.1g(0.7462mol)、二氯亚砜622.0g(5.2282mol)，滴加三乙胺30.2g(0.2985mol)(三种物质的摩尔比为1.00:7.00:0.40)后，升温搅拌回流反应4.5小时(内温81℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温7～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体，调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在52℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量101.8g。收率89.41％，纯度(HPLC法，面积归一化法)92.161％，水分(快速水分法)0.2％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1002.2g，加热回流0.5小时，自然降温至16℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量88.3g。收率77.55％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.457％，水分(快速水分法)0.2％。
实施例3
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.0g(0.7455mol)、二氯亚砜532.2g(4.4734mol)，滴加三乙胺22.7g(0.2243mol)(三种物质的摩尔比为1.00:6.00:0.30)后，升温搅拌回流反应4小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温8～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体,调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量101.3g。收率89.06％，纯度(HPLC法，面积归一化法)96.0798％，水分(快速水分法)0.1％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1013.1g，加热回流0.5小时，自然降温至14～18℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量90.5g。收率79.56％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.3543％，水分(快速水分法)0.1％。
实施例4
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.0g(0.7455mol)、新鲜二氯亚砜和回收二氯亚砜各266.1g(1:1，合计532.2g、4.4734mol)，滴加三乙胺22.7g(0.2243mol)(三种物质的摩尔比为1.00:6.00:0.30)后，升温搅拌回流反应4小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温8～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体,调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量98.3g。收率86.42％，纯度(HPLC法，面积归一化法)95.2356％，水分(快速水分法)0.12％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1013.1g，加热回流0.5小时，自然降温至14～18℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量85.6g。收率75.25％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.2389％，水分(快速水分法)0.1％。
Claims (8)
1.2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1反应：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时；
S2蒸馏：停止反应后，降温、减压蒸馏得黏稠状油状物备用；
S3溶解、析晶：加水，搅拌溶解油状物，完全溶解后向溶液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2-氯苯并咪唑粗品；
S4精制：2-氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2-氯苯并咪唑精制品。
2.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S1中，苯并咪唑酮、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:5.00:0.20)～(1.00:7.00:0.40)。
3.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S2中，降温至内温40±2℃。
4.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，溶解油状物过程控制内温在5～10℃。
5.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，调节pH值过程控制内温在5～10℃。
6.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，湿滤饼在50±5℃下干燥。
7.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S4中，乙醇溶液为质量浓度50％，加入量为2-氯苯并咪唑粗品质量的9-11倍。
8.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S4中，加热回流时间为0.5小时，冷却时自然降温至内温15±5℃，滤饼干燥温度为50±5℃。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S. SRINIVAS RAO ET AL: "A Green Approach for the Synthesis of 1-Methyl-2-(alkylthio)-1H-benzimidazoles", 《ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 26, no. 18, pages 5995 - 5997 * |
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