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CN114874122A - 一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN114874122A CN202210607054.9A CN202210607054A CN114874122A CN 114874122 A CN114874122 A CN 114874122A CN 202210607054 A CN202210607054 A CN 202210607054A CN 114874122 A CN114874122 A CN 114874122A
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徐建锋
王正
汤晓斌
蔡飞
耿长冉
罗志刚
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Nanjing Pet Tracer Co ltd
Nanjing University of Aeronautics and Astronautics
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Nanjing Pet Tracer Co ltd
Nanjing University of Aeronautics and Astronautics
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Abstract

本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及与PSMA结合所形成的放射性药物的制备领域，更为具体的说是涉及一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用。本发明构建了一种新的小分子抑制剂，该小分子抑制剂能够以非螯合态的形式直接与PSMA结合，进而获得用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像89Zr4+标记形成探针。不仅工艺更加简单，而且也解决了现有制备工艺中由于引入外源性金属离子所带来的纯化难度大、质量控制要求过高等问题。

Description

一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及与PSMA结合所形成的放射性药物的制备领域，更为具体的说是涉及一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
前列腺特异性膜抗原(PSMA)在超过90％的前列腺癌细胞表面过表达，比正常的前列腺细胞高出100～1000倍，并且在晚期或去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的癌细胞中表达水平更高，使其成为放射性核素诊断和治疗的理想靶标。PSMA的PET显像剂的开发主要集中在一些尿素小分子抑制剂上。在前列腺癌的PSMA PET/CT成像领域中突出的例子包括[18F]DCFBC、[18F]DCFPyL、[18F]PSMA-1007和[68Ga]Ga-PSMA-11。[68Ga]Ga-PSMA-11是第一个放射性金属标记的用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像的放射性药物，于2020年获得FDA批准上市。在PSMA靶向放射治疗中，最具代表的是小分子多肽探针[177Lu]Lu-PSMA-617也于近期获批上市。
现有研究中绝大多数PSMA PET显像剂使用68Ga3+标记，很少有89Zr4+标记的相关研究。但是68Ga3+半衰期仅68.1min，无法满足长时间观察生物分布的需求，89Zr4+的半衰期比68Ga3+更长，约78.4h，短期内无需重复给药，能更好的观察靶分子在体内的分布情况。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种能够直接与PSMA结合的小分子抑制剂，并通过放射性核素89Zr4+标记形成探针用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种新的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂的结构式如下：
Figure BDA0003671767580000021
进一步地，上述小分子抑制剂的制备方法包括两步，其合成路线如下：
Figure BDA0003671767580000022
优选地，所述DFO1在DMF溶液中，与DCC、HOSU反应制备得到DFO2。
进一步地，本发明还公开了一种分子探针，所述探针结构式为[89Zr]Zr-X，其中X的化学结构式如下：
Figure BDA0003671767580000023
同时，在本发明中还进一步公开了分子探针[89Zr]Zr-X的方法的制备方法包括两个步骤，首先将小分子抑制剂与脱去保护基的PSMA-617(PSMA-617’)结合，形成化合物X，然后再用89Zr4+标记形成目标化合物[89Zr]Zr-X。
进一步优选地，小分子抑制剂DFO2与脱去保护基的PSMA-617在DMF溶液中反应制备得到化合物X。
更为优选地是，所述小分子抑制剂DFO2在DMF溶液中的浓度为20～25g/L，其中更为优选的是22g/L。
最后，本发明还进一步公开了前述小分子抑制剂和分子探针在制备用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像药物中的应用。
本发明构建了一种新的小分子抑制剂，该小分子抑制剂能够以非螯合态的形式直接与PSMA分子结合，进而获得用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像89Zr4+标记形成探针。不仅工艺更加简单，而且也解决了现有制备工艺中由于引入外源性金属离子所带来的纯化难度大、质量控制要求过高等问题。
附图说明
图1为化合物X的LC-MS谱图。
图2为LNCaP荷瘤模型小鼠给予[89Zr]Zr-X后不同时间点的PET显像图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
Figure BDA0003671767580000041
将300mg DFO溶解于5mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶液中,再将丁二酸酐(1eq)加入反应液中，最后加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(2eq)，室温下反应12h，液质监测原料消耗完后，旋蒸除去溶剂，用20mL水和5mL乙腈溶解粗品，过滤后用制备型高效液相在0.1％TFA/水(V/V)和乙腈梯度洗脱，收集需要的组分并检测，经冷冻干燥后得200mg DFO1(Suc-DFO)。
将200mg DFO1溶解于10mL DMF中，在加入DCC(二环己基碳二亚胺)(1.2eq)和HOSu(N-羟基丁二酰亚胺)(1.2eq)，室温下反应6h，过滤除去析出的固体DCU(二环己基脲)，滤液旋干后得到220mg DFO2(Suc-DFO-NHS)。
该产品直接用于后续反应。
实施例2
Figure BDA0003671767580000042
将PSMA-617’(PSMA-617脱保护基，1.1eq)溶解于10mL DMF中，再加入DIPEA(2eq)，最后将实施例1中获得的220mg DFO2加入反应液中，室温下反应2h，液质监测原料消耗完后，旋蒸除去溶剂，用30mL水和5mL乙腈溶解粗品，过滤后用制备型高效液相在0.1％TFA(三氟乙酸)/水(V/V)和乙腈梯度洗脱，收集需要的组分并检测，经冷冻干燥后得120mg化合物X。
LC-MS：649.8[M/2+H]+，谱图见图1。
实施例3
Figure BDA0003671767580000051
取[89Zr]ZrCl4(400μCi,50μL)，调节反应液pH近7，加入实施例2中得到的化合物X(20μL,1mg/mL)，室温反应1h。将反应液过C18柱，使其充分吸附89Zr4+，再用10mL水清洗该C18柱，然后用1mL 60％乙醇淋洗该C18柱，得[89Zr]Zr-X。经TLC法测量放化纯，纯度为100％。
实施例4
取化合物X的甲醇溶液(0.231μmol，50μL，6.5mg/mL)，调节pH 5～6，加入氯化锆的甲醇溶液(0.060μmol，14μL，1mg/mL)，室温反应2h，过滤膜，得到稳定金属Zr标记的化合物X标准品(LC-MS：693.3[M/2+H]+)。
分别比对本发明实施例3中所得的金属89Zr标记的化合物X与本实施例前述步骤制备得到的稳定金属Zr标记的化合物X标准品的HPLC谱图数据，结果显示，标准品的UV峰Rt＝8.184min，放射性峰Rt＝8.306min，证实放射性标记的化合物X与稳定金属Zr标记的化合物X标准品的结构一致。
实施例5
将实施例3获得的标记产物[89Zr]Zr-X在室温下放置48h后，放射性化学纯度为100％；将其分别置于小鼠血清和生理盐水中，于37℃水浴箱中孵育48h后，放射性化学纯度分别为98％和99％，表明其具有良好的体外稳定性。
实施例6
按照现有的操作技术指导建立LNCaP荷瘤小鼠模型。
自鼠尾静脉注射约3.7MBq的本发明实施例3制备得到的[89Zr]Zr-X，用于Micro-PET显像研究。
将小鼠异氟醚麻醉后置于扫描仪内，分别在静脉注射分子探针后的不同时间点(1h、4h、24h、48h、72h、96h、168h和216h)进行全身扫描。扫描方式为在350～650keV的扫描能窗下扫描小鼠10～30min。每个时间点，在PET扫描前/后行CT扫描。使用PMOD软件重建和衰减校正图像。实验结果如图2显示。
结合图2可以看到，[89Zr]Zr-X主要通过泌尿系统(肾脏和膀胱)排泄，1h～48h肿瘤放射性摄取不断增高，直至216h肿瘤部位(箭头所指)摄取仍较高，说明[89Zr]Zr-X体内稳定性高，特异性强，成像效果良好。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种新的小分子抑制剂，其特征在于，所述小分子抑制剂的结构式如下：
Figure FDA0003671767570000011
2.权利要求1所述的小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，包括两步，其合成路线如下：
Figure FDA0003671767570000012
3.根据权利要求2所述的小分子抑制剂的制备方法，其特征在于：所述DFO1在DMF溶液中，与DCC、HOSU反应制备得到DFO2。
4.一种分子探针，其特征在于，所述结构式为[89Zr]Zr-X，其中X的化学结构式如下：
Figure FDA0003671767570000021
5.制备权利要求4所述分子探针[89Zr]Zr-X的方法，其特征在于：包括两个步骤，首先将权利要求1所述的小分子抑制剂与脱去保护基的PSMA-617(PSMA-617’)结合，形成化合物X，然后再用89Zr4+标记形成目标化合物[89Zr]Zr-X。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：小分子抑制剂DFO2与脱去保护基的PSMA-617在DMF溶液中反应制备得到化合物X。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述小分子抑制剂DFO2在DMF溶液中的浓度为20～25g/L，其中优选为22g/L。
8.权利要求1所述的小分子抑制剂或权利要求4所述的分子探针在制备用于PSMA阳性的前列腺癌PET成像药物中的应用。
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