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CN119101006B - 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用 - Google Patents

前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用

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CN119101006B
CN119101006B CN202411238896.7A CN202411238896A CN119101006B CN 119101006 B CN119101006 B CN 119101006B CN 202411238896 A CN202411238896 A CN 202411238896A CN 119101006 B CN119101006 B CN 119101006B
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赵岩
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Abstract

本发明公开了前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用，属于生物医药技术领域。本发明的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其结构如式Ⅰ所示。本发明公开的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，其结构如式II所示。本发明公开了式I化合物的制备方法。本发明公开的式II化合物的制备方法包括如下步骤：式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的放射性标记物式Ⅱ化合物。本发明公开的式I所示的化合物或式II所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。本发明式I化合物放射性标记物在前列腺癌动物模型中有高的肿瘤摄取和增强的肿瘤与背景比。

Description

前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用。
背景技术
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。前列腺癌在老年男性中发病率极高，50岁前该病发病率在水平上转移，随着年龄的增长发病率逐渐升高，80％的病例发生于65岁以上的男性。前列腺癌全球发病率持续上升，据统计2018年全球有近130万新发病例和35.9万死亡病例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5％，高居第二位；占男性恶性肿瘤死亡率的6.7％，高居第五位。
现有技术中，基于前列腺癌特异性膜抗原(PSMA)为探针的正电子发射断层扫描(PET)成像的药物被用于前列腺癌的诊断和治疗。如申请人的在先申请CN115010629A公开了一种前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制备方法和应用。其前列腺特异性膜抗原抑制剂为多胺羧酸短肽，其分子骨架由多胺多酸﹑脂肪胺连接基团、单酰胺的己二酸构成。其中赖氨酸-单酰胺-己二酸为PSMA靶向部分，多胺羧酸为放射性核素的鳌合基团，脂肪胺为连接基团。其正电子标记物标记产物在PBS缓冲溶液、胎牛血清中稳定，正电子标记物在前列腺癌动物模型中有高的肿瘤摄取和增强的肿瘤与背景比，可用于临床前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。然而临床上仍然需要更多的、结构新颖、摄取率较高和代谢性质合理的PSMA小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其结构新颖，物理化学性质稳定，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明的目的之二在于，提供上述前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，该放射性标记物的结构如式II所示，其标记率高，细胞摄取和内化高，药物在肿瘤滞留时间长，对前列腺癌显像清晰，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明的目的之三在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的制备方法。
本发明的目的之四在于，提供式II所示的放射性核素标记物的制备方法。
本发明的目的之五在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的应用。
本发明的目的之六在于，提供式II所示的放射性核素标记物对的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开的一种如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，
其中X为烷基或卤素；
其中：当a＝b＝e＝0时，d＝1，c＝1-8的整数；
当c＝e＝0时，a＝d＝1，b＝1-8的整数；
当c＝d＝0时，a＝e＝1，b＝1-8的整数。
本发明的部分实施方案中，X为C1-C4的烷基或卤素；
优选地，所述卤素为I；
优选地，所述烷基为甲基。
本发明的式I化合物为多胺羧酸短肽，其分子骨架由多胺多酸、脂肪胺连接基团、单酰胺的己二酸构成。其中赖氨酸-单酰胺-己二酸为PSMA靶向部分，多胺羧酸为68Ga、177Lu、64Cu、18F和225Ac的螯合基团，脂肪胺或酰胺或聚乙二醇为连接基团。结构新颖，理化性质稳定，用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明公开的上述前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，其结构如式II所示：
其中M为放射性核素；
R1、A、B、C、D、E、X、a、b、c、d、e的定义均同上。
本发明的部分实施方案中，当R3＝DOTA-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac或64Cu；
当R3＝DOTAGA-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac或64Cu；
当R3＝NOTA-M时，M＝68Ga或18F；
当R3＝DATA-M时，M＝68Ga，177Lu，225Ac或64Cu；
当R3＝DATAM-C时，C＝68Ga，177Lu，225Ac或64Cu；
当R3＝HBED-CC-M时，M＝68Ga。
本发明的式Ⅱ化合物为多胺羧酸短肽放射性核素标记物，该分子骨架由1个放射性金属M或C标记的多胺羧酸、脂肪胺/酰胺/聚乙二醇连接基团、赖氨酸、单酰胺己二酸构成。其中赖氨酸-单酰胺己二酸为PSMA靶向部分，放射性核素标记为该药物的显像功能模块或治疗功能模块、脂肪胺/酰胺/聚乙二醇为连接基团。当放射性核素＝68Ga、18F或64Cu时，放射性核素标记为该药物的显像功能模块；当放射性核素＝177Lu或225Ac时，放射性核素标记为该药物的治疗功能模块。该标记物结构新颖，理化性质稳定，标记率高，对PSMA高表达的细胞亲和性高，荷瘤鼠显像清晰，显示良好的肿瘤摄取，且在肿瘤的滞留时间长，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估等显像和治疗领域。
本发明公开的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.化合物b6与b7发生亲核取代反应生成化合物b8；
步骤2.化合物b8脱除保护基生成化合物b9；
步骤3.化合物b9与b10发生多肽偶联反应生成化合物b11；
步骤4.化合物b11脱除保护基生成化合物式I；
反应路线如下所示：
；其中，R1、R2、A、B、C、D、E、X、a、b、c、d、e的定义均同上。
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，化合物b6与化合物b7在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b8；优选地，化合物b7与化合物b6的摩尔比为：1.0～2.0；
或/和所述步骤2中，化合物b8与还原剂在溶剂中还原反应生成化合物b9；
或/和所述步骤3中，化合物b9与化合物b10在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b11；优选地，化合物b9与化合物b10的摩尔比为：1.0～2.0；
或/和所述步骤4中，化合物b11在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I；
优选地，步骤1和步骤3中碱包括三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中至少一种；进一步优选地，碱与b6或b9的摩尔比为：1.0～5.0；
优选地，步骤1和步骤3中偶联反应所用缩合剂包括HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的至少一种；
步骤1～步骤4中的溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈中至少一种；
步骤1～步骤4的反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时。
本发明的部分实施方案中，所述化合物6的制备方法包括如下步骤：
S1-1.化合物b1与b2-1发生曼尼希反应生成化合物b3-1；
S1-2.化合物b3-1与b4发生亲核取代反应生成化合物b5-1；
S1-3.化合物b5-1发生叠氮还原反应生成化合物b6；
其反应路线为：
其中，R1、A、B、C、a、b、c、的定义均同上，n为1-6的整数；
优选地，所述S1-1中，化合物b1与化合物b2-1和CH3BNNa在有机溶剂中曼尼希反应生成化合物b3-1；优选地，化合物b1与化合物b2-1的摩尔比为1.0～3.0；优选地，化合物b1与CH3BNNa的摩尔比为1.0～3.0；优选地，所述S1-1中所用机溶剂为极性溶剂；进一步优选地，包括二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、甲酸、乙酸、盐酸中的任意一种或几种；优选地，所述S1-1中反应温度为0～80℃，反应时间为4～24小时；
优选地，所述S1-2中，化合物b3-1在碱性有机溶剂中与b4亲核取代反应生成化合物b5-1；优选地，化合物b3-17与化合物b4的摩尔比为1.0～3.5；优选地，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b3-1的摩尔比为：1.0～5.0；优选地，所述S1-2中的有机溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种；优选地，所述S1-2的反应温度为0-60℃，反应时间为4～48小时；
优选地，所述S1-3中，化合物b5-1与还原剂在碱性有机溶剂中还原反应生成b6；优选地，还原剂为Pd/C和氢气或者三苯基膦，Pd/C用量为化合物b5-1摩尔数的1.25～20.50％，氢气用量为化合物b5-1摩尔数的1.0～20.0％，三苯基膦用量与化合物b5-1摩尔数比为1.0～5.0；优选地，所述的有机溶剂为极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈，水，甲醇，乙醇中的任意一种或几种；优选地，S1-3的反应温度为0～90℃，反应时间为1～20小时。
本发明的部分实施方案中，所述化合物6的制备方法包括如下步骤：
S2-1.化合物b1与b2-2发生曼尼希反应生成化合物b3-2；
S2-2.化合物b3-2与b4发生亲核取代反应生成化合物b5-2-1；
S2-3.化合物b5-2-1脱除保护基生成化合物b5-2-2；
S2-4.化合物b5-2-2与b5-2-3发生多肽偶联反应生成化合物b5-2-4；
S2-5.化合物b5-2-4脱除保护基生成化合物b6；
反应路线如下所示：
其中，R1、A、B、C、a、b、c、的定义均同上，n为1-6的整数；
优选地，所述S2-1中，化合物b1与化合物b2-2和NaBH4在有机溶剂中曼尼希反应生成化合物b3-2；优选地，化合物b1与化合物b2-2的摩尔比为1.0～3.0；优选地，化合物b1与NaBH4的摩尔比为1.0～3.0；优选地，所述有机溶剂为极性有机溶剂；进一步优选地，包括二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、甲酸、乙酸、盐酸中的任意一种或几种；优选地，所述S2-1的反应温度为0～80℃，反应时间为4～24小时；
优选地，所述S2-2中，化合物b3-2在碱性有机溶剂中与b4亲核取代反应生成化合物b5-2-1；优选地，化合物b3-2与化合物b4的摩尔比为1.0～3.5；优选地，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b3-2的摩尔比为1.0～5.0；优选地，所述S2-2中的有机溶剂为非质子极性溶剂；进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种；优选地，所述S2-2中的反应温度为0-60℃，反应时间为4～48小时；
优选地，所述S2-3中，化合物b5-2-1在碱性溶剂条件下脱保护生成化合物b5-2-2；优选地，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或多种，其与化合物b5-2-1的摩尔比为1.0～5.0；优选地，所述溶剂为质子极性溶剂，进一步优选地，包括水，甲醇，乙醇，异丙醇、正丁醇中的任意一种或几种；优选地，所述S2-3中的反应温度为0～90℃，反应时间为1～20小时；
优选地，所述S2-4中，化合物b5-2-2与化合物b5-2-3在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b5-2-4；优选地，化合物b5-2-3与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～3.0；优选地，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～5.0；优选地，所用偶联剂为HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的一种或多种，其与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～5.0；优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种；优选地，S2-4的反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时；
优选地，所述S2-5中，化合物b5-2-4在碱性溶剂条件下脱保护生成化合物b6；优选地，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b5-2-4的摩尔比为1.0～5.0；优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种；优选地，S2-5的反应温度为0～90℃，反应时间为1～24小时。
本发明公开了式II化合物的制备方法，包括如下步骤：式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的放射性标记物式Ⅱ化合物，其反应式为：
其中R1、R2、R3、A、B、C、D、E、a、b、c、d、e的定义均同上。
本发明的部分实施方案中，式I化合物的放射性核素标记物的制备方法中，反应体系的pH值为3.5～10.0，所述反应温度为25～95℃，反应时间为5～60min；
优选地，反应体系中还包括稳定剂，进一步优选地，所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
本发明通过在反应体系添加缓冲溶液以调节pH值，所述缓冲溶液选自醋酸钠/醋酸体系、醋酸铵/醋酸体系、醋酸钠/盐酸体系、HEPES体系或Tris体系。
本发明的部分实施方案中，式I化合物的放射性核素标记物的制备方法中，反应溶剂为缓冲溶液、纯水、0.85％～0.9％的生理盐水中一种或任意两种或三种溶剂的组合。
本发明公开的式I所示的化合物或式II所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
本发明中所述的化合物或基团的英文缩写对应的中文名称为：
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBT：1-羟基苯并三唑；DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺；EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；tBu：叔丁基；TEA：三乙胺；DEA:二乙醇胺；TFA：三氟乙酸；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EA：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；THF：四氢呋喃。
与现技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明合成的式I的多胺羧酸短肽化合物制备容易，制备周期短，放射性标记过程简单、条件温和，且标记产物在PBS缓冲溶液、胎牛血清中稳定，正电子标记物在前列腺癌动物模型中有高的肿瘤摄取和增强的肿瘤与背景比，可用于临床前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
附图说明
附图1为式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTA的LC-MS质谱图。
附图2为式Ⅰ-2-4-BD-WJ-DOTA的LC-MS质谱图。
附图3为式Ⅰ-2-4-PN-WJ-DOTA的LC-MS质谱图。
附图4为68Ga-式ⅠI-1-5-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图5为68Ga-式ⅠI-2-4-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图6为68Ga-式ⅠI-2-4-PN-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图7为177Lu-式ⅠI-1-5-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图8为177Lu-式ⅠI-2-4-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图9为177Lu-式ⅠI-2-4-PN-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图。
附图10为68Ga-式ⅠI-1-5-BD-WJ-DOTA在胎牛血清中(120分钟)时的放射性高效液相色谱图。
附图11为68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在胎牛血清中(120分钟)时的放射性高效液相色谱图
附图12为68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在胎牛血清中(120分钟)时的放射性高效液相色谱图。
附图13为68Ga-式ⅠI-1-5-BD-WJ-DOTA的PET/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后10分钟，30分钟，60分钟和120分钟(从左至右)。
附图14为68Ga-式ⅠI-2-4-BD-WJ-DOTA的PET/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后10分钟，30分钟，60分钟和120分钟(从左至右)。
附图15为68Ga-式ⅠI-2-4-PN-WJ-DOTA的PET/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后10分钟，30分钟，60分钟和120分钟(从左至右)。
附图16为177Lu-式ⅠI-1-5-BD-WJ-DOTA的SPECT/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后1小时，4小时，24小时，48小时和96小时(从左至右)。
附图17为177Lu-式ⅠI-2-4-BD-WJ-DOTA的SPECT/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后1小时，4小时，24小时，48小时和96小时(从左至右)。
附图18为177Lu-式ⅠI-2-4-PN-WJ-DOTA的SPECT/CT显像图，其中动物模型为LNCaP接种的NOD/SCID双缺陷鼠，显像时间为给药后1小时，4小时，24小时，48小时和96小时(从左至右)。
附图19为试验例15中177Lu-PSMA-617的体内分布情况考察结果图。
附图20为试验例15中177Lu-Flu-1的体内分布情况考察结果图。
附图21为试验例15中177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的体内分布情况考察结果图；
附图22为试验例15中177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的体内分布情况考察结果图；
附图23为试验例15中177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的体内分布情况考察结果图；
附图24为37MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
附图25为18.5MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
附图26为7.4MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-1
本实施例公开了化合物b3-1-3的合成(即化合物b3-1中，n＝3)，其反应式为：
具体为：将化合物b1(1.224g，2.513mmol)和b2-1-3(335mg，2.639mmol)溶解在甲醇中(40mL)，0℃下搅拌30分钟。上述溶液中加入CH3BNNa(241mg，3.77mmol)并在室温条件下搅拌4小时。将上述反应液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤分出有机相，旋蒸除去有机溶剂。采用柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到黄色油状液体b3-1-3共计1.15g，产率：55.3％。
实施例2-1
本实施例公开了化合物b5-1-3-WJ的合成(即化合物b5-1中，n＝3、R1＝WJ)，其反应式为：
具体为：将b3-1-3(220mg，0.367mmol)和b4-WJ(101mg，0.441mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)，再加入三乙胺(75mg，0.735mmol)，室温条件下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸钾溶液洗涤3次，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。有机相旋蒸除掉有机溶剂。柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)获得黄色油状液体产物b5-1-3-WJ共计187mg，产率64.4％。
实施例3-1
本实施例公开了化合物b6-1-5-WJ(即化合物b6中，a＝b＝0，c＝5，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
具体为：将反应物b5-1-3-WJ(158mg，0.200mmol)和三苯基膦(90mg，0.343mmol)溶解在四氢呋喃(2ml)和水(1ml)中，室温条件下搅拌5小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。过滤收集有机相，并用旋蒸除掉有机溶剂。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)获得黄色油状液体产物b6-1-5-WJ，共计135mg，产率：88.4％。
实施例1-2
本实施例公开了化合物b3-2的合成，其反应式为：
具体为：将化合物b1(1.15g，2.358mmol)和b2-2(250mg，2.83mmol)溶解在甲醇中(10mL)，0℃下搅拌30分钟。上述溶液中加入NaBH4(134mg，3.537mmol)并移至室温条件下搅拌6小时。用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤分离有机相，旋蒸除去有机溶剂。采用柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到透明无色油状液体b3-2共计877mg，产率：66.7％。
实施例2-2
本实施例公开了化合物b5-2-1-WJ的合成(即化合物b5-2-1中，R1＝WJ)，其反应式为：
具体为：将b3-2(430mg，0.768mmol)和b4-WJ(210mg，0.922mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)，再加入三乙胺(94mg，0.922mmol)，室温条件下搅拌10小时。反应结束后，用饱和碳酸钾溶液洗涤3次，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜。有机相旋蒸除掉有机溶剂。柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)获得黄色油状液体产物b5-2-1-WJ共计420mg，产率72.7％。
实施例3-2-1
本实施例公开了化合物b5-2-2-WJ的合成(即化合物b5-2-2中，R1＝WJ)，其反应式为：
具体为：将b5-2-1-WJ(300mg，0.399mmol)溶解在甲醇(5ml)，再加入氢氧化锂水溶液5ml(20mg/ml)，室温下搅拌10小时。反应结束后，在减压下旋蒸除去甲醇，加水稀释反应液，用1M盐酸调PH＝5～6，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体粗产物b5-2-2-WJ共计187mg，产率63.6％。
实施例3-2-2
本实施例公开了化合物b5-2-4-4-WJ的合成(即化合物b5-2-4中，n＝4，R1＝WJ)，其反应式为：
具体为：将b5-2-2-WJ(150mg，0.203mmol)溶解在DMF(2mL)，加入HATU(93mg，0.244mmol)和二异丙基乙胺(32mg，0.244mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b5-2-3-4(112mg，0.244mmol)，室温条件下搅拌8小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)获得无色油状液体产物b5-2-4-4-WJ共计124mg，产率51.7％。
实施例3-2-3
本实施例公开了化合物b6-2-4-WJ的合成(即化合物b6中，c＝0，a＝1，b＝4，R1＝WJ)，其反应式为：
将b5-2-4-4-WJ(110mg，0.093mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入25％二乙醇胺后反应在室温下搅拌过夜。反应结束后旋蒸除掉有机溶剂，重复多次加正己烷洗涤反应产物，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝8/1)获得无色黏稠液体产物b6-2-4-WJ共计42mg，产率47.2％。
实施例4-1
本实施例公开了化合物b8-1-5-BD-WJ(即化合物b8中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝CH3，c＝5，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
具体为：将b7-BD(200mg，0.425mmol)溶解在DMF(3mL)，加入EDCI(66mg，0.489mmol)，HOBT(94mg，0.489mmol)和TEA(65.9mg，0.652mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b6-1-5-WJ(250mg，0.326mmol)，室温条件下搅拌10小时，反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，最后收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝40/1)获得无色油状液体产物b8-1-5-BD-WJ共计190mg，产率47.8％。
实施例4-2
本实施例公开了化合物b8-1-5-BID-WJ(即化合物b8中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝I，c＝5，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
具体为：将b7-BID(248mg，0.425mmol)溶解在DMF(3mL)，加入EDCI(66mg，0.489mmol)，HOBT(94mg，0.489mmol)和TEA(66mg，0.652mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b6-1-5-WJ(250mg，0.326mmol)，室温条件下搅拌10小时，反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，最后收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝40/1)获得无色油状液体产物b8-1-5-BID-WJ共计233mg，产率53.6％。
实施例4-3
本实施例公开了化合物b8-2-4-PN-WJ(即化合物b8中，a＝e＝1，c＝d＝0，b＝4，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
将b7-PN(233mg，0.425mmol)溶解在DMF(3mL)，加入EDCI(66mg，0.489mmol)，HOBT(94mg，0.489mmol)和TEA(66mg，0.652mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b6-2-4-WJ(269mg，0.326mmol)，室温条件下搅拌10小时，反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，最后收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝35/1)获得无色油状液体产物b8-2-4-PN-WJ共计318.2mg，产率74.1％。
实施例4-4
本实施例公开了化合物b8-2-4-BD-WJ(即化合物b8中，a＝d＝1，X＝CH3，b＝4，c＝e＝0，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
具体如下：将b7-BD(200mg，0.425mmol)溶解在DMF(3mL)，加入EDCI(66mg，0.489mmol)，HOBT(94mg，0.489mmol)和TEA(66mg，0.652mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b6-2-4-WJ(269mg，0.326mmol)，室温条件下搅拌10小时，反应结束后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，最后收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后旋蒸除掉有机溶剂，柱层析纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝35/1)获得无色油状液体产物b8-2-4-BD-WJ共计301mg，产率65.5％。
实施例5-1
本实施例公开了化合物b9-1-5-BD-WJ(即化合物b9中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝CH3，c＝5，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
将30ul水合肼溶解到无水二氯甲烷(1.5mL)中搅拌均匀，再加入b8-1-5-BD-WJ(100mg，0.082mmol)，室温搅拌1小时。结束后反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，得到65mg无色透明油状粗产物b9-1-5-BD-WJ，粗产物直接用于下一步反应。
实施例5-2
本实施例公开了化合物b9-1-5-BID-WJ(即化合物b9中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝I，c＝5，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
将30ul水合肼溶解到无水二氯甲烷(1.5mL)中搅拌均匀，再加入b8-1-5-BID-WJ(110mg，0.082mmol)，室温搅拌1小时。结束后反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，得到58.5mg无色透明油状粗产物b9-1-5-BID-WJ，粗产物直接用于下一步反应。
实施例5-3
本实施例公开了化合物b9-2-4-PN-WJ(即化合物b9中，a＝e＝1，c＝d＝0，b＝4，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
将30ul水合肼溶解到无水二氯甲烷(1.5mL)中搅拌均匀，再加入b8-2-4-PN-WJ(110mg，0.082mmol)，室温搅拌1小时。结束后反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，得到52.4mg无色透明油状粗产物b9-2-4-PN-WJ，粗产物直接用于下一步反应。
实施例5-4
本实施例公开了化合物b9-2-4-BD-WJ(即化合物b9中，a＝d＝1，X＝CH3，b＝4，c＝e＝0，R1＝WJ)的合成，其反应式为：
将30ul水合肼溶解到无水二氯甲烷(1.5mL)中搅拌均匀，再加入b8-2-4-BD-WJ(115.5mg，0.082mmol)，室温搅拌1小时。结束后反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，得到56.8mg无色透明油状粗产物b9-2-4-BD-WJ，粗产物直接用于下一步反应。
实施例6-1
本实施例公开了化合物b11-1-5-BD-WJ-DOTA(即化合物b11中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝CH3，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b10-DOTA(45mg，0.096mmol)溶解在乙腈(2mL)，再加入NHS(13.2mg，0.115mmol)、HBTU(41.8mg，0.110mmol)和二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b9-1-5-BD-WJ(77.4mg，0.074mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，产物直接用于下一步反应。
实施例6-2
本实施例公开了化合物b11-1-5-BID-WJ-DOTA(即化合物b11中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝I，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b10-DOTA(45mg，0.096mmol)溶解在乙腈(2mL)，再加入NHS(13.2mg，0.115mmol)、HBTU(41.8mg，0.110mmol)和二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b9-1-5-BID-WJ(87mg，0.074mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，产物直接用于下一步反应。
实施例6-3
本实施例公开了化合物b11-1-5-BD-WJ-DOTAGA(即化合物b11中，a＝b＝e＝0，d＝1，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTAGA)的合成，其反应式为：
将b10-DOTAGA(67.3mg，0.096mmol)溶解在乙腈(2mL)，再加入NHS(13.2mg，0.115mmol)、HBTU(41.8mg，0.110mmol)和二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b9-1-5-BD-WJ(78mg，0.074mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，产物直接用于下一步反应。
实施例6-4
本实施例公开了化合物b11-2-4-PN-WJ-DOTA(即化合物b11中，a＝e＝1，c＝d＝0，b＝4，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b10-DOTA(45mg，0.096mmol)溶解在乙腈(2mL)，再加入NHS(13.2mg，0.115mmol)、HBTU(41.8mg，0.110mmol)和二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b9-2-4-PN-WJ(85.5mg，0.074mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，产物直接用于下一步反应。
实施例6-5
本实施例公开了化合物b11-2-4-BD-WJ-DOTA(即化合物b11中，a＝d＝1，X＝CH3，b＝4，c＝e＝0，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b10-DOTA(45mg，0.096mmol)溶解在乙腈(2mL)，再加入NHS(13.2mg，0.115mmol)、HBTU(41.8mg，0.110mmol)和二异丙基乙胺(19mg，0.147mmol)，室温条件下搅拌30分钟后，加入b9-2-4-BD-WJ(92.1mg，0.074mmol)，室温条件下搅拌10小时，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次后，收集有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除掉干燥剂后，旋蒸除掉有机溶剂，产物直接用于下一步反应。
实施例7-1
本实施例公开了化合物式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTA(即化合物式Ⅰ中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝CH3，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b11-1-5-BD-WJ-DOTA(25.8mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTA，共计3.4mg，收率：16.7％。
对化合物式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTA进行LC-MS分析，其质谱图如附图1所示。
质谱为Agilent1200系列6120型号，电喷雾质子化(ESI)，HPLC条件为：WatersXBridgeC18柱(150mmx4.6mmx3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:40℃，梯度为乙腈(0.05％TFA):水(0.05％)，其中乙腈10分钟内从5％升至100％，且在100％出等度淋洗10分钟。
实施例7-2
本实施例公开了化合物式Ⅰ-1-5-BID-WJ-DOTA(即化合物式I中，a＝b＝e＝0，d＝1，X＝I，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b11-1-5-BID-WJ-DOTA(27.5mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-1-5-BID-WJ-DOTA，共计4.2mg，收率：19％。
实施例7-3
本实施例公开了化合物式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTAGA(即化合物式Ⅰ中，a＝b＝e＝0，d＝1，c＝5，R1＝WJ，R2＝DOTAGA)的合成，其反应式为：
将b11-1-5-BD-WJ-DOTAGA(27.8mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，共计4.9mg，收率：22.8％。
实施例7-4
本实施例公开了化合物式I-2-4-BD-WJ-DOTA(即化合物式I中，a＝d＝1，X＝CH3，b＝4，c＝e＝0，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b11-2-4-BD-WJ-DOTA(28.8mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-2-4-BD-WJ-DOTA，共计4.4mg，收率：18.8％。
对化合物式Ⅰ-2-4-BD-WJ-DOTA进行LC-MS分析，其质谱图如附图2所示。
质谱为Agilent1200系列6120型号，电喷雾质子化(ESI)，HPLC条件为：WatersXBridgeC18柱(150mmx4.6mmx3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:40℃，梯度为乙腈(0.05％TFA):水(0.05％)，其中乙腈10分钟内从5％升至100％，且在100％出等度淋洗10分钟。
实施例7-5
本实施例公开了化合物式Ⅰ-2-4-PN-WJ-DOTA(即化合物式I中，a＝e＝1，c＝d＝0，b＝4，R1＝WJ，R2＝DOTA)的合成，其反应式为：
将b11-2-4-PN-WJ-DOTA(27.5mg，0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合溶剂中，反应液在室温下搅拌12小时。减压下旋蒸除掉有机溶剂和三氟乙酸，产物再次溶解在甲醇中，并用乙醚萃取获得粗产品，再用制备高效液相色谱分离纯化获得产品式Ⅰ-2-4-PN-WJ-DOTA，共计5.5mg，收率：22.3％。
式Ⅰ-2-4-PN-WJ-DOTA进行LC-MS分析，其质谱图如附图3所示。
质谱为Agilent1200系列6120型号，电喷雾质子化(ESI)，HPLC条件为：WatersXBridgeC18柱(150mmx4.6mmx3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:40℃，梯度为乙腈(0.05％TFA):水(0.05％)，其中乙腈10分钟内从5％升至100％，且在100％出等度淋洗10分钟。
实施例8
本实施例公开了68Ga标记化合物68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，68Ga-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的制备，其反应式为：
具体方法如下：将NaAc/HAc缓冲溶液(pH＝4.2，1mL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入式I-5-BD-WJ-DOTA(10μL，10μg)，混匀后再加入68GaCl3高纯盐酸溶液(5mCi，2mL，0.05mol/L)，加热至90℃反应15分钟，过C18lighting反相柱，生理盐水洗涤并收集为废液。再用50％的医用酒精(1mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(5mL)洗涤，收集酒精洗液和生理盐水洗涤液，高效液相色谱(乙腈/水，15分钟内乙腈10％到90％，水和乙腈均含有0.1％三氟乙酸)测量其保留时间和放射化学纯度，产品放射性峰保留时间9.688min，标记率：98.95％。
68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，68Ga-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的制备方法与68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA相同。68Ga--式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA标记率为99.32％，68Ga-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA标记率为98.98％，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA标记率为98.74％，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记率为99.11％。
本实施例采用的式I-1-5-BD-WJ-DOTA、式I-1-5-BID-WJ-DOTA、式I--1-5-BD-WJ-DOTAGA、式I-2-4-PN-WJ-DOTA、式I-2-4-BD-WJ-DOTA分别为按实施例7-1、7-2、7-3、7--4、7-5的方法制得。
本实施例制得的式68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图4所示。本实施例制得的式68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图5所示。
本实施例制得的式68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图6所示。
HPLC条件为：AngilentC18柱(250mmx4.6mmx3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:室温。梯度为乙腈(0.1％TFA)：水(0.1％TFA)，其中乙腈15分钟内从10％升至90％，且在90％处等度淋洗10分钟。
实施例9
本实施例公开了177LuCl3标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式
Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，177Lu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA,177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA,177Lu-式
Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的制备，反应式为：
具体如下：将NaAc/HAc缓冲溶液(pH＝4.6，1mL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入前体式I-1-5-BD-WJ-DOTA(20μL，20μg)，混匀后再加入177LuCl3高纯盐酸溶液(5μL，0.04mol/L的高纯盐酸，比活度1mCi/μL)，加热至90℃反应15分钟，过C18lighting反相柱，盐水洗涤并收集作为废液。再用50％的医用酒精(0.2mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(2mL)洗涤，，收集酒精溶液和洗涤液，测量其高效液相色谱(乙腈/水，15分钟内乙腈10％到90％，水和乙腈均含有0.1％三氟乙酸)，产品放射性峰保留时间7.69min，标记率：98.29％。
177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，177Lu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的制备方法与177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA相同，177Lu--式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA标记率为99.13％，177Lu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA标记率为98.74％,177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA标记率为97.94％,177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记率为99.09％。
本实施例采用的式I-1-5-BD-WJ-DOTA、式I-1-5-BID-WJ-DOTA、式I--1-5-BD-WJ-DOTAGA、式I-2-4-PN-WJ-DOTA、式I-2-4-BD-WJ-DOTA分别为按实施例7-1、7-2、7-3、7-4、7-5的方法制得。本实施例制得的式177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图7所示。本实施例制得的式177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图8所示。
本实施例制得的式177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放射性高效液相色谱图如附图9所示。HPLC条件为：AngilentC18柱(250mmx4.6mmx3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:室温。梯度为乙腈(0.1％TFA)：水(0.1％TFA)，其中乙腈15分钟内从10％升至90％，且在90％处等度淋洗10分钟。
实施例10
本实施例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA、225Ac-式
Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA、225Ac-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA的制备，反应式为：
在5mL的EP管中加入0.1M的Tris缓冲液(pH9.0，1.0mL)，再加入225Ac盐酸溶液0.1mL0.3MBq)及式I-1-5-BD-WJ-DOTA(20μL，20μg)。在金属浴中预热至85℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，85℃条件下加热5分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18微型分离柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL50％的医用酒精淋洗，再用2mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和2mL无菌注射用水收集为产品，抽取10μL的产品液薄层层析法(TLC)检测放化纯度，标记率：98.55％。
225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA、225Ac-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA的制备方法与225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA相同，225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA标记率为98.79％，225Ac-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA标记率为99.02％。
本实施例采用的式I-1-5-BD-WJ-DOTA、式I-1-5-BID-WJ-DOTA、式I-1-5-BD-WJ-DOTAGA分别为按实施例7-1、7-2、7-3的方法制得。
实施例11
本实施例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA、64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA，64Cu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA的制备，反应式为：
具体步骤如下：在5mL的EP管中加入1.0M的NaAc/HAc缓冲液(pH4.4,,1.0mL)，再加入纯化后的64CuCl2溶液(1mL,3.8MBq)及式I-1-5-BD-WJ-DOTA(20μL，20μg)。在金属浴中预热至85℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，85℃条件下加热10分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18微型柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL50％的医用酒精淋洗，再用2mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和2mL无菌注射用水收集为产品，抽取10μL的产品液用放射性高效液相色谱法测定放化纯度，标记率：97.56％。
64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA,64Cu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA的制备方法与64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA相同，64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTAGA标记率为98.99％，64Cu-式Ⅱ-1-5-BID-WJ-DOTA标记率为98.61％。
本实施例采用的式I-1-5-BD-WJ-DOTA、式I-1-5-BID-WJ-DOTA、式I-1-5-BD-WJ-DOTAGA分别为按实施例7-1、7-2、7-3的方法制得。试验例1
本试验例公开了68Ga标记的式Ⅱ化合物68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取20μL标记物68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA溶解在3支180μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰保留时间的变化情况。
同法测定68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在PBS中的稳定性。
测试结果：样品68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯分别为99.7％，放置2小时后，仍然保持99.23％的放化纯。样品68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为99.58％，样品68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为99.47％，放置2小时后，两者仍保持高放化纯，分别为98.51％和97.7％。因此，68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记物在PBS中稳定性良好。
表168Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的PBS稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 99.7％±1.2％ 99.35％±0.9％ 99.23％±1.4％
68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放化纯 99.58％±0.69％ 99.23％±0.58％ 98.51％±0.19％
68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放化纯 99.47％±0.15％ 98.57％±0.14％ 97.70％±0.98％
试验例2
本试验例公开了68Ga标记的式Ⅱ化合物68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取200μL胎牛血清至2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA标记物100μL(比活度：0.5μci/μL)，37℃条件下孵育30min，60min，120min。每个时间点向样品中加入与血清等量的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液20μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
同法测定68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在胎牛血清中的稳定性。
测试结果：样品68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为98.16％，放置2小时后，仍然保持97.50％的放化纯；样品68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为97.87％，样品68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为98.59％；放置2小时后，两者仍保持高放化纯，分别为96.48％和93.07％。因此，68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记物在胎牛血清中稳定性良好。
其在胎牛血清中的稳定性(120min)的放射性高效液相色谱图如附图10、11和12所示。
表2 68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.16％±0.7％ 98.43％±0.9％ 97.50％±1.2％
68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放化纯 97.87％±1.47％ 96.86％±1.18％ 96.48％±1.06％
68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放化纯 98.59％±0.45％ 96.77％±1.47％ 93.07％±1.73％
试验例3
本试验例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取20μL标记物式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA溶解在3支80μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min、60min、120min，并在每个时间点取样，采用薄层层析法测定样品放射峰保留时间的变化情况。
测试结果：样品225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为98.50％，放置2小时后，仍然保持98.01％的放化纯。因此，225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA标记物在PBS中稳定性良好。
表3 225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的PBS稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.50％±0.8％ 99.20％±1.4％ 98.01％±0.9％
试验例4
本试验例公开了225Ac标记的式Ⅱ化合物225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取100μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的标记物225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA100μL，37℃条件下孵育30min、60min、120min。每个时间点向样品中加入与血清等量的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液点样于薄层层析纸，采用薄层层析法检测样品的放化纯。
测试结果：样品225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在30分钟的放化纯为98.17％，放置2小时后，仍然保持95.39％的放化纯。因此，225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA标记物在胎牛血清中稳定性良好。
表4 225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
225Ac-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.17％±0.6％ 98.09％±0.3％ 95.39％±0.8％
试验例5
本试验例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
平行取20μL标记物64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA溶解在3支180μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min、60min、120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰保留时间的变化情况。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.7％，放置2小时后，仍然保持97.62％的放化纯。因此，64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA标记物在PBS中稳定性良好。
表5 64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的PBS稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.7％±0.5％ 98.1％±1.1％ 97.62％±1.6％
试验例6
本试验例公开了64Cu标记的式Ⅱ化合物64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取200μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的标记物100μL，37℃条件下孵育30min、60min、120min。每个时间点向样品中加入与血清等量的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液20μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.5％，放置2小时后，仍然保持96.7％的放化纯；因此，64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA标记物在胎牛血清中稳定性良好。
表6 64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验结果
时间 30min 60min 120min
64Cu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.5％±1.9％ 97.9％±1.3％ 96.7％±2.1％
试验例7
本试验例公开了177Lu标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的PBS稳定性实验，具体为：
取20μL标记物177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA溶解在180μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育1h，4h，24h并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况。
同法测定177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在PBS中的稳定性。
测试结果：样品177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在1h的放化纯为98.50％，放置24h后，仍然保持96.54％的放化纯。样品177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在1h的放化纯为98.84％，样品177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在1h的放化纯为98.82％；放置24小时后，两者仍保持高放化纯，分别为96.17％和97.9％。因此，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记物在PBS中稳定性良好。
表7 177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA,177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的PBS稳定性实验结果
时间 1h 4h 24h
177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.50％±1.5％ 98.29％±1.1％ 96.54％±0.6％
177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放化纯 98.84％±1.2％ 97.79％±2.19％ 96.17％±1.24％
177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放化纯 98.82％±1.87％ 98.47％±3.61％ 97.9％±0.51％
试验例8
本试验例公开了177Lu标记的式Ⅱ化合物177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取100μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的标记物100μL，37℃条件下孵育1h，4h，24h。每个时间点向样品中加入与血清等量的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液20μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
同法测定177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在胎牛血清中的稳定性。
测试结果：样品177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在1h的放化纯为92.68％，放置24h后，仍然保持88.15％的放化纯。样品177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在1h的放化纯为96.4％，样品177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在1h的放化纯为98.7％；放置24小时后，两者仍保持高放化纯，分别为90.85％和94.78％。因此，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA标记物在胎牛血清中稳定性良好。
表8 177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的胎牛血清中稳定性实验结果
时间 1h 4h 24h
177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的放化纯 92.68％±1.2％ 90.06％±0.9％ 88.15％±1.2％
177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA的放化纯 96.4％±2.03％ 94.5％±1.38％ 90.85％±2.03％
177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的放化纯 98.7％±1.07％ 97.9％±1.56％ 94.78％±0.82％
试验例9
本试验例公开了68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA、68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA和68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的LNCaP动物模型PET/CT显像实验，具体为：
在NOD/SCID小鼠左前肢腋下种植LNCaP细胞，SPF级别动物房饲养约4周，肿瘤块大约直径大约0.8cm。通过尾静脉注射约100μL剂量约50μCi的高放化纯药品(放化纯度>98.5％)。分别在10分钟，30分钟，60分钟和120分钟显像。
显像结果见附图13(68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA)、附图14(68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA)和附图15(68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA)。
结果表明：68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA、68Ga-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA和68Ga-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在10min的PSMA阳性LNCaP肿瘤中就表现出快速积累，到120min时，所有的图像都显示出一个干净的背景。在相同的参数下，68Ga-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的肿瘤摄取高于其他放射性配体，同时其心脏的摄取在10min时最明显，其次是30min后快速清除和接近背景值。此外，除肿瘤外，只有肾脏和膀胱能显著摄取这些放射性配体，这表明这些药物通过肾脏排出到体内。
试验例10
本试验例公开了177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA,177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA的LNCaP动物模型SPECT/CT显像实验，具体为：
在NOD/SCID小鼠左前肢腋下种植LNCaP细胞，SPF级别动物房饲养约4周，肿瘤块大约直径大约0.8cm。通过尾静脉注射约100μL剂量约200μCi的高放化纯药品(放化纯度>98.5％)。分别在1小时，4小时，24小时，48小时和96小时显像。显像结果见附图16(177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA)、附图17(177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA)和附图18(177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA)。
结果表明：177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA,177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在96小时内保持了良好的肿瘤-背景比。1小时肿瘤出现明显的放射性信号，而其余的放射性积累在肾脏和膀胱。177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在肿瘤处的摄取在4小时达到峰值，随后随时间的推移而逐渐减少。177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的肿瘤摄取峰值时间在注射后48小时左右。肾脏吸收方面，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA均显示快速清除。
试验例11
本试验例公开了本发明的化合物的药效学试验。
本试验例采用的药物如下：
177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，按实施例9的方法制得。
177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，按实施例9的方法制得。
177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA，按实施例9的方法制得。阳性对照药物：
177Lu-PSMA-617(Aladdin，25mg)，于2022年成为FDA批准的第一个用于前列腺癌内放疗的放射性配体，它延长了PSMA阳性转移性去势抗性前列腺癌患者的无进展生存期和总生存期。
177Lu-Flu-1：此化合物为申请人的在先申请，公开号为CN115010629A的专利《-前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用》中的化合物177Lu-式Ⅱ-1-SP-W0-DOTA，本专利中涉及的化合物均在该化合物分子结构基础上改造，因此作为药效研究的对照药物。
阴性对照：生理盐水
具体实验步骤如下：
在NOD/SCID小鼠左前肢腋下种植LNCaP细胞，SPF级别动物房饲养。当LNCaP荷瘤小鼠的平均肿瘤体积达到约250±25mm3时，就进行了体内分布和放射配体治疗研究。
1.体内分布：携带平均体重约为20±5g的LNCaP肿瘤的雄性小鼠通过尾静脉注射2.5MBq的相应放射性配体。分别在注射后第1、4、24、48和96h处死小鼠，抽血，迅速采集感兴趣的器官，吸干并称重。使用γ计数器检测放射性，生物分布结果以每克注射剂量的百分比(％ID/g)计算。每个时间点至少由4只老鼠组成。
2.治疗：肿瘤小鼠随机分为16组(每组7只)，具体为：
生理盐水组；
177Lu-PSMA-617的三个剂量组：37MBq、18.5MBq和7.4MBq；
177Lu-Flu-1的三个剂量组：37MBq、18.5MBq和7.4MBq；
177Lu-BWD的三个剂量组：37MBq、18.5MBq和7.4MBq；
177Lu-P4-BWD的三个剂量组：37MBq、18.5MBq和7.4MBq；
177Lu-P4-PND的三个剂量组：37MBq、18.5MBq和7.4MBq。
个体肿瘤大小(mm3)的计算公式为：(长度×宽度2)/2。每两天监测一次所有小鼠的肿瘤体积和体重。一旦体重减轻至40％或肿瘤体积超过1500mm3，则对小鼠实施安乐死。
结果：
1.体内分布情况
各组药物的体内分布情况如附图19,20,21,22,23所示。
由上述结果可知：177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA，177Lu-PSMA-617，177Lu-Flu-1在注射后1h观察到较高的肿瘤放射性，并在第4h时达到峰值，随后肿瘤摄取值逐渐下降，但总体上在96小时内保持了高肿瘤摄取。与177Lu-PSMA-617相比：177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在早期显示更快的肿瘤靶向吸收，在48小时内，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的肿瘤吸收值显著高于177Lu-PSMA-617，直到96小时，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的肿瘤摄取才略低于177Lu-PSMA-617；177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在24小时内肿瘤吸收值高于177Lu-PSMA-617，随后的时间点略低于177Lu-PSMA-617；177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在96小时内的所有时间点均低于177Lu-PSMA-617。与177Lu-Flu-1相比，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在所有时间点均展示出更高的肿瘤摄取和更长的时间保留；177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在1小时显示与177Lu-Flu-1相当的肿瘤吸收，在随后的时间点则低于177Lu-Flu-1。
对于肾脏摄取，结果显示肾脏途径是所有放射性配体的主要排泄途径。在静脉注射1小时后观察到高肾放射性，然后逐渐下降。177Lu-Flu-1，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA最初表现出较高的肾摄取，但这些值远低于177Lu-PSMA-617。177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA在1小时时肾脏摄取高于177Lu-Flu-1，随后降至同等水平，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA则在一开始就显示出较低的肾脏摄取，摄取值远低于177Lu-Flu-1。注射96小时后，所有药物在肾内的放射性积累均下降到较低水平。
此外，在注射4小时后所有放射性配体在心脏等关键器官中积累的水平较低。唾液腺的积累活性是PSMA靶向放射配体治疗中最关键的器官之一，对于所有被研究的放射配体都可以忽略不计。同样，在％ID/g值相当低的肝脏、肌肉和血液等正常器官和组织中的累积活性可以忽略不计。
这些结果表明，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA表现出低肾摄取的同时肿瘤摄取也最低。177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA具有比177Lu-Flu-1更高的肿瘤摄取，同时具有快速的肾脏清除，展示了优良的治疗潜力。尤其是177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA，展示了比177Lu-PSMA-617更快更高的肿瘤吸收和更低的肾脏摄取，因此，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA与177Lu-PSMA-617具有相似甚至可能更好的治疗潜力。
2.治疗数据
各剂量组治疗数据如附图24-26所示。
其中附图24为37MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
其中附图25为18.5MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
其中附图26为7.4MBq剂量下，各组动物的肿瘤体积变化总体趋势(A)、体重变化趋势(B)；对应剂量下每个治疗组的单个肿瘤变化趋势(C～H)。
由上述结果可知：所有治疗组小鼠的体重均有轻微减轻，但当肿瘤体积得到控制时，体重减轻减少，甚至恢复到正常水平，如177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA的37MBq。总的来说，在整个治疗周期中，所有治疗小鼠的体重都保持在其初始体重的65％以上。
生理盐水组的所有小鼠的肿瘤生长迅速，在30天内肿瘤体积超过1500mm3。与对照组相比，单剂量37MBq、18.5MBq或7.4MBq的177Lu-PSMA-617，177Lu-Flu-1，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA治疗组均显示显著的肿瘤生长抑制或延迟。
37MBq和18.5MBq剂量组：在60天的治疗周期内，177Lu-PSMA-617，177Lu-Flu-1，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA治疗组均显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积下降到大约50mm3甚至更小。两个剂量组中，各个药物在有效性方面无显著差异。37MBq剂量组中，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在小鼠肿瘤得到抑制或减小的同时体重恢复效果最好，优于177Lu-PSMA-617和177Lu-Flu-1；177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA在体重恢复方面较177Lu-PSMA-617和177Lu-Flu-1略差。18.5MBq剂量组中，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA和177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在小鼠体重恢复效果均优于177Lu-PSMA-617和177Lu-Flu-1。
7.4MBq剂量组：177Lu-PSMA-617，177Lu-Flu-1，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA对肿瘤的抑制作用显著降低，在肿瘤中表现出短期的肿瘤抑制，随后肿瘤体积增加的趋势。其中，177Lu-式Ⅱ-2-4-BD-WJ-DOTA，177Lu-式Ⅱ-2-4-PN-WJ-DOTA组在20天内肿瘤体积减少，随后肿瘤体积增加。177Lu-PSMA-617，177Lu-Flu-1组的肿瘤在30天内被抑制，随后体积增大。177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA则仍保持显著的肿瘤抑制，在治疗周期内肿瘤体积下降到大约50mm3甚至更小。在该剂量下，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在PSMA阳性LNCaP荷瘤小鼠中的治疗效果最好。
综合以上数据，177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在保证体重的同时治疗效果最好，表明177Lu-式Ⅱ-1-5-BD-WJ-DOTA在PSMA阳性LNCaP荷瘤小鼠中的治疗效果优于177Lu-PSMA-617和177Lu-Flu-1。
综上所述，本发明首次通过2条路线制备得到结构新颖的大环多胺羧酸短肽式I化合物。该化合物制备条件温和，化学反应类型简单，制备所得化合物理化性质稳定。放射性核素标记物式Ⅱ采用的标记方法简便、高效，反应条件可控，产物标记率和放化纯均高，可达99％以上，稳定性试验中，标记产物在PBS和FBS里面均具有很好的稳定性。式I既能与诊断类核素68Ga、64Cu、18F等结合形成显像剂用于靶向诊断，又可被β粒子发射体类核素177Lu，225Ac等标记，用于肿瘤核素靶向68Ga、64Cu、内照射治疗。
当式I采用68Ga和64Cu等核素标记用于靶向诊断时，体内性质PET/CT显像研究中发现，68Ga-式Ⅱ和64Cu-式Ⅱ在LNCaP肿瘤模型中有良好的肿瘤摄取，肿瘤与肾脏、肌肉的等器官比值较高。在LNCaP肿瘤模型中具有较好的成像性能，有潜力成为新一代前列腺癌成像和指导显像剂。
当式I采用177Lu和225Ac核素标记用于肿瘤核素靶向内照射治疗时，所获得177Lu-式Ⅱ和225Ac-式Ⅱ，在理化性质和体内外性质研究时表现出24小时的PBS和血清稳定性卓越，SPECT成像和生物分布研究显示标记物主要通过肾脏途径排泄，LNCaP模型中药物对LNCaP展现出高亲和力结合PSMA，一定程度提高了肿瘤吸收及治疗效果的改善，值得进一步研究前列腺癌内放射治疗。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (64)

1.一种如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，
R1＝；
R2＝；
A＝；
B＝；
C＝；
D＝，其中X为烷基或卤素；
E＝；
其中：当a=b=e=0时，d=1，c=1-8的整数；
当c=e=0时，a=d=1，b=1-8的整数；
当c=d=0时，a=e=1，b=1-8的整数。
2.根据权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其特征在于，X为C1-C4的烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其特征在于，所述卤素为I。
4.根据权利要求3所述的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其特征在于，所述烷基为甲基。
5.根据权利要求1~4任意一项所述前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，其特征在于，其结构如式II所示：
R3＝；
其中M为放射性核素；
R1、A、B、C、D、E、X、a、b、c、d、e的定义均同权利要求1。
6.根据权利要求5所述前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物，其特征在于，M=68Ga，177Lu，225Ac或64Cu。
7.根据权利要求1~4任意一项所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.化合物b6与b7-Dde发生亲核取代反应生成化合物b8；
步骤2.化合物b8脱除保护基生成化合物b9；
步骤3.化合物b9与b10发生多肽偶联反应生成化合物b11；
步骤4.化合物b11脱除保护基生成化合物式I；
反应路线如下所示：
；
其中，R1、R2、A、B、C、D、E、X、a、b、c、d、e的定义均同权利要求1。
8.根据权利要求7所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物b6与化合物b7-Dde在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b8；
或/和所述步骤2中，化合物b8与还原剂在溶剂中还原反应生成化合物b9；
或/和所述步骤3中，化合物b9与化合物b10在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b11；
或/和所述步骤4中，化合物b11在酸性溶剂条件下脱保护反应生成化合物式I；
步骤1~步骤4中的溶剂为非质子极性溶剂；
步骤1~步骤4的反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时。
9.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物b7-Dde与化合物b6的摩尔比为：1.0～2.0。
10.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物b9与化合物b10的摩尔比为：1.0～2.0。
11.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤3中，碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中至少一种。
12.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤3中，碱与b6或b9的摩尔比为：1.0～5.0。
13.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤3中偶联反应所用缩合剂为HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的至少一种。
14.根据权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1~步骤4中的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中至少一种。
15.根据权利要求7所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物b6的制备方法包括如下步骤：
S1-1.化合物b1与b2-1发生曼尼希反应生成化合物b3-1；
S1-2.化合物b3-1与b4发生亲核取代反应生成化合物b5-1；
S1-3.化合物b5-1发生叠氮还原反应生成化合物b6；
其反应路线为：
其中，R1、A、B、C、a、b、c、的定义均同权利要求1，n为1-6的整数。
16.根据权利要求15所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-1中，化合物b1与化合物b2-1和CH3BNNa在有机溶剂中曼尼希反应生成化合物b3-1。
17.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b1与化合物b2-1的摩尔比为1.0～3.0。
18.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-1中，化合物b1与CH3BNNa的摩尔比为1.0～3.0。
19.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-1中所用机溶剂为极性溶剂。
20.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-1中所用机溶剂为二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、甲酸、乙酸、盐酸中的任意一种或几种。
21.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-1中反应温度为0～80℃，反应时间为4～24小时。
22.根据权利要求15所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-2中，化合物b3-1在碱性有机溶剂中与b4亲核取代反应生成化合物b5-1。
23.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b3-1与化合物b4的摩尔比为1.0～3.5。
24.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-2中，碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b3-1的摩尔比为：1.0～5.0。
25.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-2中的有机溶剂为非质子极性溶剂。
26.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-2中的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种。
27.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-2的反应温度为0-60℃，反应时间为4～48小时。
28.根据权利要求15所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-3中，化合物b5-1与还原剂在碱性有机溶剂中还原反应生成b6。
29.根据权利要求28所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-3中，还原剂为Pd/C和氢气或者三苯基膦，Pd/C用量为化合物b5-1摩尔数的1.25～20.50%，氢气用量为化合物b5-1摩尔数的1.0～20.0%，三苯基膦用量与化合物b5-1摩尔数比为1.0～5.0。
30.根据权利要求28所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-3中，所述有机溶剂为极性溶剂。
31.根据权利要求28所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S1-3中，所述有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙腈，水，甲醇，乙醇中的任意一种或几种。
32.根据权利要求28所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，S1-3的反应温度为0～90℃，反应时间为1～20小时。
33.根据权利要求7所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物b6的制备方法包括如下步骤：
S2-1.化合物b1与b2-2发生曼尼希反应生成化合物b3-2；
S2-2.化合物b3-2与b4发生亲核取代反应生成化合物b5-2-1；
S2-3.化合物b5-2-1脱除保护基生成化合物b5-2-2；
S2-4.化合物b5-2-2与b5-2-3发生多肽偶联反应生成化合物b5-2-4；
S2-5.化合物b5-2-4脱除保护基生成化合物b6；
反应路线如下所示：
其中，R1、A、B、C、a、b、c、的定义均同权利要求1，n为1-6的整数。
34.根据权利要求33所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-1中，化合物b1与化合物b2-2和NaBH4在有机溶剂中曼尼希反应生成化合物b3-2。
35.根据权利要求34所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b1与化合物b2-2的摩尔比为1.0～3.0。
36.根据权利要求34所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b1与NaBH4的摩尔比为1.0～3.0。
37.根据权利要求34所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-1中的有机溶剂为极性有机溶剂。
38.根据权利要求34所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-1中的有机溶剂为二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、甲酸、乙酸、盐酸中的任意一种或几种。
39.根据权利要求34所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-1的反应温度为0～80℃，反应时间为4～24小时。
40.根据权利要求33所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-2中，化合物b3-2在碱性有机溶剂中与b4亲核取代反应生成化合物b5-2-1。
41.根据权利要求40所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b3-2与化合物b4的摩尔比为1.0～3.5。
42.根据权利要求40所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-2中，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b3-2的摩尔比为1.0～5.0。
43.根据权利要求40所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-2中的有机溶剂为非质子极性溶剂。
44.根据权利要求40所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-2中的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种。
45.根据权利要求40所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-2中的反应温度为0-60℃，反应时间为4～48小时。
46.根据权利要求33所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-3中，化合物b5-2-1在碱性溶剂条件下脱保护生成化合物b5-2-2。
47.根据权利要求46所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，，所述S2-3中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或多种，其与化合物b5-2-1的摩尔比为1.0～5.0。
48.根据权利要求46所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-3中，溶剂为质子极性溶剂。
49.根据权利要求46所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-3中，溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇、正丁醇中的任意一种或几种。
50.根据权利要求46所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-3中的反应温度为0～90℃，反应时间为1～20小时。
51.根据权利要求33所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-4中，化合物b5-2-2与化合物b5-2-3在碱性溶剂和缩合剂存在条件下偶联反应生成化合物b5-2-4。
52.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，化合物b5-2-3与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～3.0。
53.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-4中，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～5.0。
54.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-4中，所用偶联剂为HATU，HBTU，HOBT，DCC，EDCI中的一种或多种，其与化合物b5-2-2的摩尔比为1.0～5.0。
55.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-4中，所述溶剂为非质子极性溶剂。
56.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-4中，所述溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种。
57.根据权利要求51所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，S2-4的反应温度为0～60℃，反应时间为1～24小时。
58.根据权利要求33所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-5中，化合物b5-2-4在碱性溶剂条件下脱保护生成化合物b6。
59.根据权利要求58所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-5中，所述碱为三乙胺，二乙胺，二乙醇胺，吡啶，二异丙基胺，乙二胺，环己胺中的一种或多种，其与化合物b5-2-4的摩尔比为1.0～5.0。
60.根据权利要求58所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-5中，所述溶剂为非质子极性溶剂。
61.根据权利要求58所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述S2-5中，所述溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈中的任意一种或几种。
62.根据权利要求58所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，S2-5的反应温度为0～90℃，反应时间为1～24小时。
63.根据权利要求5或6所述的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物的制备方法，其特征在于，式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的放射性标记物式Ⅱ化合物，其反应式为：
其中R1、R2、R3、A、B、C、D、E、a、b、c、d、e的定义均同权利要求5。
64.根据权利要求1~4任意一项所述式I所示的化合物或权利要求5或6所述的前列腺特异性膜抗原抑制剂的放射性标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
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CN111909105A (zh) * 2020-07-22 2020-11-10 西南医科大学附属医院 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用
CN113372285A (zh) * 2021-05-28 2021-09-10 西南医科大学附属医院 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用

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