CN114805402A - 一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法，属于医药化工领域；所述口服抗冠状病毒感染药物为新型环己基甲酸酯口服抗病毒药物，结构为式I所示化合物及其在药学上可接受盐的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种口服抗冠状病毒感染药物的大规模制备方法。
背景技术
RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西韦(Remdesivir)可以通过抑制病毒核酸 合成，是首个上市的用于SARS-CoV-2感染的药物(NCT04257656)。但由于其肝靶向Protide 前药形式给药导致临床疗效一直被质疑。且复杂的前药形式使分子合成步骤长、价格昂贵且 需要静脉注射，其应用和可及性受到限制。
本研究团队改变瑞德西韦的原药GS-441524的前药形式，开发了一种口服有效的新型核 苷类小分子，代号为ATV014(CN 113735862A)。针对SARS-CoV-2突变株，ATV014表现出 优于瑞德西韦和GS-441524 8～95倍的抗病毒活性。在delta变异体感染的K18小鼠模型中，ATV014以剂量依赖性方式降低了肺中的病毒RNA拷贝和感染性病毒滴度，并且抗病 毒效果优于另一种上市的口服抗新冠药物EIDD-2801(Medicinal ChemistryResearch.2022,31, 232-243)。PK结果表明ATV014具有较高的口服生物利用度，在大鼠中达到72％。因此， 为了满足后续临床研究和市场供应需求，对ATV014的规模化制备工艺进行研究具有重要意 义。
何仲贵等人(Molecular Pharmaceutics,2009,6(1),315-325)首先用氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)选 择性保护阿糖胞苷4-位氨基，然后直接与氨基酸进行缩合，最后Pd催化氢化脱保护得到5’- 位酯化产物。由于核糖上的羟基没有保护，产生2’位和3’位取代副产物，不适用于工业化生 产。Liu等人(Tetrahedron,2015,71(9),1409-1412.)在制备5’-位氨基酸酯前药时，用三芳基甲 基化试剂在糖环5’-位占位，然后用烯丙氧羰基化试剂酰化保护余下的羟基和氨基等，继而 在酸性条件下选择性脱去三芳基甲基保护基，然后与羧酸缩合，最后醋酸钯脱去烯丙氧羰基 保护基。但是这条路线较长，上保护脱保护步骤多，原子经济性不高。且有些反应如脱烯丙 氧羰基的过程中需要-50℃的低温条件，设备要求高，不利于工业化生产。
上述两种方法都涉及到钯催化脱保护，不但增加成本，而且可能导致工业生产中重金属 残留等问题。上海药物所专利(CN 112778310 A)在制备核苷5’-位羟基酯型前药时，在对糖 环羟基进行保护的同时也对碱基4位氨基采用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行保护，后用 水合肼脱去，路线涉及两种保护基上保护和脱除反应，路线较长，生产中容易造成损失。
研究表明(Bioorg Med Chem,2021,46,116364)核糖5’酯在酸性和碱性条件下都容易水 解，如何在酸性条件下选择性脱去丙酮保护基，获得高的收率也是难点之一。本课题组前期 公布了一种核苷类化合物的制备方法(CN113754665A)，以核苷为原料经过缩酮保护、酯化、 脱保护三步反应得到5’酯化核苷类化合物。过程第一步缩酮保护，用浓硫酸作酸催化，反应 过快不可控制；路线第二步用到DCC，在放大生产中不易投料，且产生的环己基脲不易彻 底除去；路线第三步的反应以6N HCl为酸催化，过程中导致部分产物分解，从而使产物纯 化步骤无法避免柱层析。针对这些问题我们对路线进行了全面的优化，得到一种更佳适合规 模化生产的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率高纯度合格的口服核苷类化合物式(I) 所示化合物的规模化制备方法，且有效避免合成过程中除5’羟基以外其他位置酰化产物产 生。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一方面，提供一种式(II)所示化合物的制备方法，
其包括：化合物(GS-441524)与羟基保护基在酸催化下选择性保护羟基获得式II所示化 合物；
所述羟基保护基和酸为2,2-二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸组合。
第二方面，提供一种式(III)所示化合物的制备方法，
其包括：式II所示化合物与环己基甲酸进行缩合反应，
所述缩合剂选自DCC或DIC或其组合，所述缩合反应的反应溶剂选自腈类溶剂或卤代烃 溶剂。
在一些实施例中，所述缩合反应控制温度在-5～20℃下进行，优选在5～10℃下进行。为 了维持反应温度，优选将缩合剂滴加到反应体系中，减少主要副产物(IV)产生。
第三方面，提供一种口服核苷类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)化合物(GS-441524)在2,2-二甲氧基丙烷与有机酸、无机酸或大孔树脂存在下选择性 保护羟基获得式II所示化合物；
2)式II所示化合物与环己基甲酸缩合成酯(式III)；
3)式III所示化合物在酸性条件下或大孔树脂催化下脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式 I)。
在一些实施例中，步骤1)反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈或上 述溶剂的不同组合；可在上述溶剂中添加少量其他溶剂如醚类溶剂，烃类溶剂等；优选二氯 甲烷。
在一些实施例中，步骤1)所述的有机酸选自对甲苯磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺 酸一水合物或甲磺酸、或其组合，所述的无机酸选自浓硫酸、四氟硼酸、浓盐酸或其组合， 同时包含一种大孔树脂Amberlyst 15，在一些实施例中使用对甲苯磺酸作酸催化，使得反应 以可控的方式进行，且在室温下反应，能够实现大规模化生产，因此优选对甲苯磺酸。
在一些实施例中，步骤1)化合物GS-441524：2,2-二甲氧基丙烷(DMP)：有机酸摩尔比为1:(5-10):(1.0-2.0)，优选化合物GS-441524：2,2-二甲氧基丙烷(DMP)：有机酸摩尔比为1:6.2:1.1。
在一些实施例中，步骤1)在-20℃至回流条件下进行，优选25±5℃进行反应，更优先 在25℃下进行反应。
在一些实施例中，步骤1)后处理先用不良溶剂稀释反应液，在室温下搅拌析晶，所用 不良溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷，优选正庚烷；再将混合液在室温下搅拌析晶， 直接过滤后，用碱水洗涤，干燥后直接得到产物，不需任何其他纯化过程；所用碱水为20％ 碳酸钠水溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钾溶液、饱和碳酸氢钠溶液、氨水，优选20％碳 酸钠水溶液。
在一些实施例中，步骤2)中，所述缩合反应中用到的缩合剂可选自N,N'-二环己基碳二 亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六 氟磷酸脲(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-羰基二咪唑 (CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)等。所述缩合剂选自DCC 或DIC或其组合。在反应中发现DIC或DCC在合适的缩合条件下能够更好选择性地催化 OH酯化，而产生较少的双酰化副产物(IV)。另外副产物DIU(1,3-二异丙基脲)比DCU(N,N- 二氯氨基甲酸乙酯)更容易通过乙醇打浆的方式除去。因此更进一步优选DIC。
在一些实施例中，步骤2)中，在缩合反应中可以加入少量催化剂，所述催化剂可选自 4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺或其组合，优选为4-二甲氨基吡啶。
在一些实施例中，步骤2)中，所选用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、1,2- 二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺，或上述溶剂的不同组合；经过正交设计发现在乙腈中，反应充分，且酰 化副产物(IV)较少，因此优选乙腈为溶剂。
在一些实施例中，步骤2)所述缩合反应控制温度在-5～20℃下进行，优选在5～10℃下 进行。为了维持反应温度，我们将缩合剂DIC滴加到反应体系中，减少主要副产物(IV)产生。
在一些实施例中，所述的合成方法，步骤2)HPLC监测反应原料消耗完全后，过滤将反 应中产生的DIU去除。向滤液中加入5V EA和酸搅拌1h去除体系中的DMAP，分出有机 层，水层再用EA萃取，合并的有机层分别碱洗、水洗、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥， 抽滤蒸干产物直接用于下一步反应；所用的酸为20％柠檬酸、氯化铵、1N盐酸中的一种， 所用的碱为饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸钠溶液、氨水中的一种或几种
在一些实施例中，步骤3)所述脱保护所用的酸包括浓盐酸、6N盐酸、3N盐酸、50％-80％ 甲酸溶液、TFA、盐酸脱保护需要在低温-10℃下进行，且随着时间的延长会有部分酯发生 水解，生成步骤1)原料，因此，优选67％甲酸，
在一些实施例中，步骤3)所述脱保护在-10℃至50℃条件下反应，优选35±5℃。
在一些实施例中，所述的合成方法，其中步骤3)HPLC监测反应完全后，加入EA(2V)， 于0±5℃条件下用50％碳酸钠水溶液调pH 7-8，过滤，滤饼水洗后加入乙醇加热至50±5℃ 搅拌，过滤得到目标化合物。乙醇能够除去步骤2)中残留下来的DIU及其它副产物，有效 提高产物纯度，反应后处理简单，便于放大生产。
本发明的是提供一种核苷类化合物的反应路线，该工艺技术路线短、环境污染小、工艺 操作简单。
为了实现本发明目的，本发明首先考虑采用化合物(GS-441524)作为起始物料，经过 本发明的技术方案只需要3步反应就能得到终产品(式I)。而选择化合物(GS-441524)作为起始物料需要解决如下技术问题：本领域技术人员知晓化合物(GS-441524)具有2’,3’,5’ 位三个羟基活性基团和6位氨基活性基团，第一步需要选择合适的反应条件选择性地保护 2’,3’羟基，经过不断尝试，最终发现在2,2-二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸催化下可以高度的选 择保护2’,3’羟基，而采用其他催化剂如浓硫酸等催化时随着反应时间的进行会导致产物分解 为未知杂质或者无法高效催化缩酮保护反应，原料剩余，总之反应过程容易不可控制，不适 宜工业化生产；步骤2)有机羧酸选择性地在5’-位羟基缩合成酯(式III)；而氨基基本不发 生缩合反应，经过不断尝试，最终发现以DIC/DMAP或DCC/DMAP作为缩合剂，控制反应 投料顺序，在低温下将缩合剂滴加到反应体系中可以选择性在5’-位羟基缩合成酯；采用其 他缩合剂没有达到满意的选择性，双酰化副产物占比达到12％。以EDCI为缩合剂酰基化时， 产物缺乏选择性，氨基酰化比例占14.9％，双酰基副产物IV由于溶解度与极性与目标化合 物III类似，难以通过过滤或者打浆方法除去，因此采用EDCI等其他缩合剂的方法不适合 工业化生产。
步骤3)经过多种酸筛选，最终筛选到甲酸水溶液催化脱保护，能够在不影响酯的情况 下选择性脱去2’,3’位丙酮叉保护。
终产物ATV014在乙醇中溶解性较差，而第二步副产物DIU在乙醇中溶解性较好，通过 乙醇打浆可以顺利除去DIU至痕量。
总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下优点：
1)本发明提供的技术方案只需要通过3步反应就能得到终产品，反应路线短，没有用 到繁琐的保护基，原子经济性高。本发明提供的技术路线通过筛选酸碱催化剂、控制反应温 度、改变投料顺序不但缩短了反应步骤，能够以公斤级进行制备，且提高了产率和纯度，三 个步骤总收率大于70％且HPLC纯度在99％以上。
2)本发明提供的技术方案采用的路线，没有用到污染严重的试剂或溶剂，属于环境友 好型工艺。
3)本发明提供的技术方案采用的路线主要在0-50℃之间进行，设备成本低，能耗较少。 且反应后处理都比较简易，大部分通过过滤就获得HPLC纯度高于90％以上，优选92％以上， 更优选95％以上的产物。
附图说明
图1示本发明实施例制备的ATV014(式I)的HPLC图谱。
术语说明：
本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室 温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃ 到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人 员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表。
| 缩写 | 含义 |
| ACN | 乙腈 |
| DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAP | 4-二甲氨基吡啶 |
| DMP | 2,2-二甲氧基丙烷 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| DIC | N,N'-二异丙基碳二亚胺 |
| DIU | 1,3-二异丙基脲 |
| EDCI | 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 |
| EtOH | 乙醇 |
| PE | 石油醚 |
| rt | 室温 |
| TEA | 三乙胺 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TLC | 薄层色谱法 |
| HPLC | 高效液相色谱 |
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明。
实施例1式II所示化合物优化后制备方法
在25±5℃下将二氯甲烷(5V,20.0L)加入反应器中，加入化合物GS-441524(1.0eq,4.0 kg)、DMP(6.2eq,8.9kg)，然后分批加入TsOH(1.1eq,2.9kg)，在25±5℃下搅拌3小时， 监控反应，当GS-441524的峰面积＜0.5％视为反应结束。反应结束后加入正庚烷(5V,20.0 L)，在25±5℃搅拌2小时以后离心，用20％Na2CO3(5V,20L)打浆，离心，用纯净水洗涤(3V×2, 12.0L×2)，离心，45±5℃下干燥，收率93.3％，HPLC纯度99.9％。
实施例2式III所示化合物优化后制备方法
在25±5℃下，将II(1.0eq,6.5kg)、DMAP(0.5eq,1.2kg)、环己基甲酸(1.2eq,3.0kg)和 CH3CN(5V,32.5L)加入反应器中，然后将DIC(1.25eq,3.1kg)的CH3CN(2V,13L)溶液 滴加入上述混合液中，在5±5℃下搅拌48小时后，反应完毕后离心，加入EA(5V,32.5L)和20％柠檬酸(5V,32.5L)，分液，用EA(3V,19.5L)萃取水相，合并有机相，加入20％Na2CO3(5V,32.5L)，分液，浓缩得到11.8kg浅黄色油状物，直接用于下一步反应。
实施例3式I所示化合物优化后制备方法
在35±5℃下，将式III(1.0eq,11.8kg)加入到反应器中，加入66.7％甲酸(60L,5V)， 搅拌48h，HPLC监测原料消耗完全，停止反应，减压蒸馏回收多余的甲酸，向剩余物中加 入EA(23.6L,2V)，用饱和碳酸钠调pH7-8，期间控制温度在5～10℃，继续搅拌2h充分固化，抽滤，滤饼用大量水洗涤后得到14kg湿重粗品，纯度92.9％，粗品用乙醇(56L,4V) 打浆，于50±5℃下搅拌5h后，抽滤，滤饼于50℃下真空干燥，得到10.7kg白色固体， 收率为73％，纯度为99％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(s,1H),7.86(br,1H), 6.92(d,J＝4.5Hz,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),6.33(d,J＝5.9Hz,1H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(t,J＝5.3Hz,1H),4.32-4.29(dd,J＝12.2Hz,2.6Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),4.16-4.13(dd,J＝12.3 Hz,4.8Hz,1H),3.98-3.95(q,J＝5.9Hz,1H),2.26-2.22(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.64-1.56(m, 3H),1.30-1.12(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):175.34,156.06,148.4,124.0, 117.4,117.0,110.7,101.2,81.7,79.4,74.5,70.6,63.0,42.6,29.0,28.9,25.7,25.2, 25.1.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd for C19H24N5O5:402.1772；found:402.1765.
实施例4式II所示化合物浓硫酸催化制备方法
在反应瓶中，加入GS-441524(1g,1.0eq)，加入干燥的丙酮(5mL)，再加入2,2-二甲氧 基丙烷(1.7g,4.8eq)，于室温下向体系中滴加浓硫酸(0.47g,1.4eq)，固体开始溶解，室温 反应，HPLC监测反应，0.5h后基本反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，减压蒸馏去除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯(5mL)，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水 硫酸钠干燥，蒸干得到式II化合物1.1g，收率为95.1％。
实施例5式II所示化合物以丙酮为溶剂的制备方法
在反应瓶中，加入GS-441524(1g,1.0eq)，加入硫酸镁干燥的丙酮(5mL)，再加入2,2- 二甲氧基丙烷(1.7g,4.8eq)，于室温下向体系中加入对甲苯磺酸(0.58g,1.0eq)，室温反应， 24h后HPLC监测反应，基本反应完全，加入饱和碳酸钠(5mL)，搅拌充分后，减压蒸馏去 除丙酮，向剩余物中加入乙酸乙酯(5mL)，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干得到式II化合物1.08g，收率为95.8％。
实施例6式II所示化合物的制备方法
在反应瓶中，加入GS-441524(1g,1.0eq)，加入干燥的DCM(5mL)，再加入2,2-二甲氧基丙烷(3.5g,10eq)，于室温下向体系中加入对甲苯磺酸(1.17g,2.0eq)，固体开始溶解，室温反应，HPLC监测反应，2h后基本反应完全，加入饱和碳酸钠(10mL)，搅拌充分后， 减压蒸馏去除丙酮，向剩余物中加入乙酸乙酯(10mL)，分别用水和饱和食盐水洗涤有机层， 无水硫酸钠干燥，蒸干得到式II化合物1.11g，收率为98.2％。
实施例7式III所示化合物的制备方法
在反应瓶中，分别加入II(1g,1.0eq)，环己基甲酸(0.46g,1.2eq)，DMAP(0.18mg,0.5 eq)，DCM(10mL,10V)，将反应瓶至于5-10℃冷井中搅拌，滴加DIC(0.5g,1.33eq)，维持温度在5-10℃之间。继续保温反应5h后，HPLC监测反应，原料反应完全，抽滤去除不溶 物，滤液分别用20％柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和氯化钠溶液洗，硫酸钠干燥，蒸干得到式III 化合物1.2g，收率为93％。
实施例8式III所示化合物的制备方法
在反应瓶中，分别加入II(1g,1.0eq)，环己基甲酸(0.46g,1.2eq)，DMAP(0.18mg,0.5 eq)，DCM(10mL,10V)，将反应瓶至于5-10℃冷井中搅拌，滴加DCC(0.77g,1.33eq)的DCM溶液(5mL)，维持温度在5-10℃之间。继续保温反应8h后，HPLC监测反应，原料 反应完全，抽滤去除不溶物，滤液分别用20％柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和氯化钠溶液洗，硫 酸钠干燥，蒸干得到式III化合物1.25g，收率为95％。
实施例9式IV所示化合物的制备方法
在反应瓶中，加入III(1g,1.0eq)、甲酸(5mL,5V)，水(5mL,5V)，在35℃下搅拌， 反应24h后，HPLC监测基本反应完全，剩少量原料，蒸干，向剩余物中加入EA(10mL)， 饱和碳酸钠溶液(5mL)，搅拌充分后，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗，50℃下干燥得到 式IV化合物0.62g，收率为68％。
实施例10式IV所示化合物的制备方法
在反应瓶中，加入III(1g,1.0eq)、甲酸(5mL,5V)，水(5mL,5V)，在50℃下搅拌， 反应24h后，HPLC监测基本反应完全，剩少量原料，蒸干，向剩余物中加入EA(10mL)， 饱和碳酸钠溶液(5mL)，搅拌充分后，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗，50℃下干燥得到 式IV化合物0.62g，收率为68％。
实施例11式IV所示化合物的制备方法
在反应瓶中，加入III(1g,1.0eq)、甲酸(5mL,5V)，水(1.3mL,1.3V)，在35℃下搅拌， 反应24h后，HPLC监测基本反应完全，剩少量原料，蒸干，向剩余物中加入EA(10mL)， 饱和碳酸钠溶液(5mL)，搅拌充分后，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗，50℃下干燥得到 式IV化合物0.52g，收率为65％。
实施例12式IV所示化合物的制备方法
在反应瓶中，加入III(1g,1.0eq)、3N盐酸(0.67mL,12.0eq)，THF(1mL)，在-10℃下搅拌，反应8h后，HPLC监测基本反应完全，向反应体系中加入饱和碳酸钠调pH至7～8， 再加入EA搅拌，析出白色固体抽滤，滤饼分别用EA和水洗涤，50℃下干燥得到式IV化 合物0.54g，收率为67％。
表1.ATV014(式I)HPLC方法
Claims (10)
1.一种式(II)所示化合物的制备方法，
其包括：化合物(GS-441524)与羟基保护基在酸催化下选择性保护羟基获得式II所示化合物；
所述羟基保护基和酸为2,2-二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸组合。
2.一种式(III)所示化合物的制备方法，
其包括：式II所示化合物与环己基甲酸进行缩合反应，
所述缩合剂选自DCC或DIC或其组合，所述缩合反应的反应溶剂选自腈类溶剂或卤代烃溶剂。
3.一种ATV014(式I)的口服抗冠状病毒感染药物的制备方法，
其特征在于包括如下步骤：
1)化合物(GS-441524)在2,2-二甲氧基丙烷与有机酸、无机酸或大孔树脂存在下选择性保护羟基获得式II所示化合物；
2)式II所示化合物与环己基甲酸缩合成酯(式III)；
3)式III所示化合物在酸性条件下脱去缩酮保护获得核苷类化合物(式I)。
4.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤1)反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈或上述溶剂的不同组合；步骤1)所述的有机酸为对甲苯磺酸、冰醋酸、对甲苯磺酸一水合物或甲磺酸，所述的无机酸为浓硫酸、四氟硼酸、浓盐酸，所述的大孔树脂为Amberlyst 15。
5.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤1)化合物GS-441524：2,2-二甲氧基丙烷：有机酸或无机酸摩尔比为1:(5-10):(1.0-2.0)。
6.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤2)所述缩合反应中用到的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；所述缩合反应中加入催化剂，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺。
7.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤2)所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
8.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤2)选用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，或上述溶剂的不同组合。
9.如权利要求1或3任一所述的合成方法，所述缩合反应控制温度在5～10℃，并将缩合剂缓慢滴加到反应体系中，能够选择性地酯化羟基。
10.如权利要求3所述式I的制备方法，其特征在于，步骤3)所述脱保护所用的酸包括浓盐酸、6N盐酸、3N盐酸、2N盐酸、50％-80％甲酸溶液、TFA；步骤3)所述脱保护在-10℃至50℃件下反应。
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