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CN114805334B - 一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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CN114805334B
CN114805334B CN202210569047.4A CN202210569047A CN114805334B CN 114805334 B CN114805334 B CN 114805334B CN 202210569047 A CN202210569047 A CN 202210569047A CN 114805334 B CN114805334 B CN 114805334B
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Abstract

本发明提供了一种QC和GSK‑3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用，其中，所述QC和GSK‑3β多靶向抑制剂的化学结构通式为：
Figure DDA0003659469640000011
本发明提供了该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明提供的新型抑制剂显著扩大了QC和GSK‑3β多靶向抑制剂分子结构多样性，且可广泛用于QC和/或GSK‑3β特异性高表达相关疾病治疗药物及诊断试剂等。

Description

一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用。
技术背景
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种神经退行性疾病，早期症状包括难以回忆起最近的对话、名字或事件等，随着病情的发展，患者出现沟通能力受损、思维混乱、行为改变、判断力差等症状。随着全球老龄化的迅速发展，AD发病率及患者人数急剧增多，死亡人数逐年增加，由AD导致的经济负担巨大，其已成为全世界的健康、经济、社会问题。AD病理特征主要包括Aβ(Amyloid-β)组成的淀粉样蛋白斑块、过度磷酸化Tau蛋白组成的神经纤维缠结(NFTs)、炎症等。然而，AD发病机理目前尚不十分明了，临床亦无特效药物，创新型抗AD药物的研发迫在眉睫。
谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl Cyclase，QC)是催化活性肽或者蛋白质翻译后修饰过程中N端谷氨酰胺/谷氨酸形成焦谷氨酸(pE)的一种酶，其催化谷氨酰胺/谷氨酸的α碳和δ碳原子上的伯胺形成稳定的五元环，释放一分子NH3/H2O，可改变肽或者蛋白N端化学结构、调节其活性、增强稳定性等。然而，QC活性异常升高在AD等多种重大疾病发病中发挥关键调控作用。近年来研究发现，与正常老年人脑部Aβ老年斑相比，AD患者脑部老年斑的主要成分并非Aβ，而是变异的Aβ，特别是Aβ的N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pE-Aβ3-42/pE-Aβ3-40(含量超过50％)。相较于Aβ，pE-Aβ具有更强的神经毒性，更高的稳定性和抗酶解能力，聚集速度更快并可以进一步促进Aβ聚集等。同时，高表达的QC可以通过催化产生pE-CCL2等因子而诱发系统性神经炎症等，进一步加速AD发病。在发病早期，AD患者脑部QC呈现特异性高表达。可见，QC高表达是AD发病、发展的关键因素，有望成为创新抗AD药物开发的重要新靶点。
糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)是一种通过磷酸化作用调节糖原合成酶活性的激酶，与细胞凋亡、分化、增殖和微管形态维持等密切相关。现已发现两种同工酶GSK-3α和GSK-3β，GSK-3β则对Tau磷酸化具有重要调控作用。Tau蛋白是一种微管相关蛋白(MAP)，通过固定微管蛋白组合来稳定微管，其功能和对微管的亲和力主要取决于自身磷酸化状态。在AD中，Tau蛋白过度磷酸化并在细胞质中积累，导致微管解体，神经元完整性丧失，最终形成NFTs。同时，GSK-3β可作用于APP，参与Aβ的产生和随后在AD脑中的沉积，通过破坏胰岛素信号通路诱导出现Aβ病理特征。此外，异常激活的GSK-3β可以引起突触功能障碍造成记忆缺陷，抑制成人海马神经；调节小胶质细胞的生物反应，促进炎症因子的产生，并导致神经元死亡等。因此，GSK-3β可作为抗AD药物研究的另一个重要靶点。
鉴于QC和GSK-3β活性异常上调在AD发病过程中的重要作用，开发一种作用于QC和GSK-3β的多靶向抑制剂将开启创新抗AD药物研究的新思路。然而，该类抑制剂仅有少量报道。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂及其制备方法与应用，旨在作用于AD疾病相关多个靶点，这种协同作用能使抑制剂药物发挥更好的疗效，产生更少的副作用。
本发明的技术方案如下：
一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂，其中，其结构通式为：
Figure GDA0004184765990000031
其中，A单元为苯环、六元芳杂环、五元芳杂环、七元芳环、蒽、萘、蒽醌和多芳环体系中的一种，R1为氢、烷基、烷氧基、硝基、胺基、卤素、磺酸基和酯基中的一种，且R1为单取代或不同位置的多取代；B单元为五元杂环或六元杂环体系，烷基链中碳原子n＝1-4；C单元为咪唑环或三氮唑环杂环体系，R2为氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基和卤素中的一种，且R2是单取代或不同位置的多取代；A和C单元在B环上的取代位置为间位。
一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的制备方法，其中，包括步骤：
以
Figure GDA0004184765990000032
和硫脲或
Figure GDA0004184765990000033
原料，经过成环或偶联反应第一预定时间，制备得到含有B单元杂环的中间体
Figure GDA0004184765990000034
其中，X为甲基、乙基、环丙基或环丁基；
以中间体
Figure GDA0004184765990000035
为原料，经过氨基的保护反应第二预定时间，制备得到含有氨基保护基团的中间体
Figure GDA0004184765990000036
以中间体
Figure GDA0004184765990000037
为原料，经过开环或溴代反应第三预定时间，制备得到结构末端含有烷基链的中间体
Figure GDA0004184765990000038
以中间体
Figure GDA0004184765990000041
和咪唑环或三氮唑环杂环体系为原料，经过SN2反应第四预定时间，制备得到含有咪唑环或三氮唑环的中间体
Figure GDA0004184765990000042
以中间体
Figure GDA0004184765990000043
为原料，经过氨基的脱保护反应第五预定时间，制备得到含有氨基的中间体
Figure GDA0004184765990000044
以中间体
Figure GDA0004184765990000045
为原料，经过偶联反应第六预定时间，制备得到目标产物
Figure GDA0004184765990000046
一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备抗AD药物。
一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的防治药物。
一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
有益效果：本发明提供的QC和GSK-3β多靶向抑制剂的结构通式为：
Figure GDA0004184765990000051
该新结构化合物显著扩大了QC和GSK-3β多靶向抑制剂分子结构多样性，且原料易得，制备方法简单可行，可广泛用于QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病治疗药物及诊断试剂等的开发，例如用于AD药物和诊断试剂的开发。
附图说明
图1为本发明中多靶向抑制剂与QC和GSK-3β蛋白的模拟对接示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂，其结构通式如下：
Figure GDA0004184765990000052
包含三个结构单元，其中，
A单元是苯环、六元芳杂环、五元芳杂环、七元芳环、蒽、萘、蒽醌或多芳环体系，R1是氢、烷基、烷氧基、硝基、胺基、卤素、磺酸基或酯基中的一种，R1是单取代或不同位置的多取代；
B单元是噻唑环等五元杂环或六元杂环体系，烷基链中碳原子n＝1-4；
C单元是咪唑环、三氮唑环等杂环体系，R2是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素中的一种，R2是单取代或不同位置的多取代；
A和C单元在B环上的取代位置为间位。
具体来讲，QC是一种单锌离子金属酶，本发明多靶向抑制剂中的C单元可进入QC的活性口袋，与QC蛋白活性底部的Zn2+螯合继而抑制其活性；进一步地，该多靶向抑制剂同时也能进入GSK-3β的活性口袋，其中B单元和C单元可以嵌在口袋入口，A单元和B单元之间的脲片段的N原子和O原子与GLN-185具有氢键的相互作用等。基于上述分析，该多靶向抑制剂能同时与QC、GSK-3β蛋白紧密结合，因而该结构的化合物能够作为QC和GSK-3β的多靶向抑制剂，且抑制活性显著。
在一些的实施方式中，所述种QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的化学结构式可以为：
Figure GDA0004184765990000061
Figure GDA0004184765990000071
Figure GDA0004184765990000081
Figure GDA0004184765990000082
中的一种，但不限于此。
本发明提供的上述QC和GSK-3β多靶向抑制剂均为首次公开的化合物，对自主创新抗AD先导药物研究具有极为重要的科学意义和研究价值。该种QC和GSK-3β多靶向抑制剂可广泛应用于网络靶向抗AD新药，及治疗QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病药物的研究，或者相关诊断试剂盒的研制。
在一些实施方式中，还提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂的制备方法，其具体包括步骤：
以
Figure GDA0004184765990000083
和硫脲或
Figure GDA0004184765990000084
原料，经过成环或偶联反应8-24h，制备得到含有B单元杂环的中间体
Figure GDA0004184765990000085
其中，X为甲基、乙基、环丙基或环丁基；
以中间体
Figure GDA0004184765990000086
为原料，经过氨基的保护反应2-5h，制备得到含有氨基保护基团的中间体
Figure GDA0004184765990000087
以中间体
Figure GDA0004184765990000091
为原料，经过开环或溴代反应2-5h，制备得到结构末端含有烷基链的中间体
Figure GDA0004184765990000092
以中间体
Figure GDA0004184765990000093
和咪唑环或三氮唑环杂环体系为原料，经过SN2反应8-12h，制备得到含有咪唑环或三氮唑环的中间体
Figure GDA0004184765990000094
以中间体
Figure GDA0004184765990000095
为原料，经过氨基的脱保护反应2-6h，制备得到含有氨基的中间体
Figure GDA0004184765990000096
以中间体
Figure GDA0004184765990000097
为原料，经过偶联反应12-16h，制备得到目标产物
Figure GDA0004184765990000098
在一些实施方式中，还提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂的应用，其中，将所述QC和GSK-3β多靶向抑制剂用于制备抗AD药物。
在本实施例中，所述药物可以为药学上可接受的盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐等。
在一些实施方式中，还提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂的应用，将所述QC和GSK-3β多靶向抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
在一些实施方式中，还提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂的应用，将所述QC和GSK-3β多靶向抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的防治药物。
在一些实施方式中，还提供一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂的应用，其中，将所述QC和GSK-3β多靶向抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
实施例1
1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)脲的制备：
a、以甲醇为溶剂，加入1当量的硫脲，再加入不少于1.2当量的2-溴-1-环丙基乙酮，开启搅拌，65℃回流反应过夜。反应结束后，待体系冷却至室温后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，再加入适量甲醇溶解产物，减压蒸馏，反复上述操作2-3次，以除去体系中过量的2-溴-1-环丙基乙烷，得到4-环丙基噻唑-2-胺，收率：82％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的4-环丙基噻唑-2-胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：65％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：32％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：60％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，收率：75％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，再加入1当量5-异氰酸根-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000111
其总收率为27％。
实施例2
1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲的制备：
a、以甲醇为溶剂，加入1当量的硫脲，再加入不少于1.2当量的2-溴-1-环丙基乙酮，开启搅拌，65℃回流反应过夜。反应结束后，待体系冷却至室温后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，再加入适量甲醇溶解产物，减压蒸馏，反复上述操作2-3次，以除去体系中过量的2-溴-1-环丙基乙烷，得到4-环丙基噻唑-2-胺，收率：82％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的4-环丙基噻唑-2-胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：65％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：32％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：60％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，收率：75％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，再加入1当量1-异氰酸根-4-甲氧基苯，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000131
其总收率为21％。
实施例3
1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(萘-2-基)脲的制备：
a、以甲醇为溶剂，加入1当量的硫脲，再加入不少于1.2当量的2-溴-1-环丙基乙酮，开启搅拌，65℃回流反应过夜。反应结束后，待体系冷却至室温后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，再加入适量甲醇溶解产物，减压蒸馏，反复上述操作2-3次，以除去体系中过量的2-溴-1-环丙基乙烷，得到4-环丙基噻唑-2-胺，收率：82％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的4-环丙基噻唑-2-胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：65％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：32％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：60％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，收率：75％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，再加入2-异氰酸萘，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(萘-2-基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000141
其总收率为19％。
实施例4
1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)脲的制备：
a、以甲醇为溶剂，加入1当量的硫脲，再加入不少于1.2当量的2-溴-1-环丙基乙酮，开启搅拌，65℃回流反应过夜。反应结束后，待体系冷却至室温后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，再加入适量甲醇溶解产物，减压蒸馏，反复上述操作2-3次，以除去体系中过量的2-溴-1-环丙基乙烷，得到4-环丙基噻唑-2-胺，收率：82％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的4-环丙基噻唑-2-胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：65％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：32％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量4-甲基咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：57％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，收率：72％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，再加入1当量1-异氰酸根-4-甲氧基苯，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000151
其总收率为16％。
实施例5
1-(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-苯基脲的制备
a、以甲醇为溶剂，加入1当量的硫脲，再加入不少于1.2当量的2-溴-1-环丙基乙酮，开启搅拌，65℃回流反应过夜。反应结束后，待体系冷却至室温后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，再加入适量甲醇溶解产物，减压蒸馏，反复上述操作2-3次，以除去体系中过量的2-溴-1-环丙基乙烷，得到4-环丙基噻唑-2-胺，收率：82％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的4-环丙基噻唑-2-胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：65％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-环丙基噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：32％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量5-甲基-1H-1,2,4-三唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-溴丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，收率：62％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，收率：70％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-胺，再加入1当量异氰酸苯，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)噻唑-2-基)-3-苯基脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000171
其总收率为15％。
实施例6
1-(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)-3-苯基脲的制备
a、以水和甲苯(1:4，v/v)为溶剂，加入1当量2-氨基-6-溴吡啶，再加入1.3当量环丙基硼酸和3.5当量磷酸钾，开启搅拌，再加入0.1当量三环己基膦和0.05当量的醋酸钯，100℃回流反应24h。反应结束后，待体系冷却至室温，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到6-环丙基-2-吡啶胺，收率：50％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的6-环丙基-2-吡啶胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：64％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：33％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：59％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，收率：66％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，再加入1当量异氰酸苯，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)-3-苯基脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000181
其总收率为23％。
实施例7
1-(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)-3-(呋喃-3-基)脲的制备
a、以水和甲苯(1:4，v/v)为溶剂，加入1当量2-氨基-6-溴吡啶，再加入1.3当量环丙基硼酸和3.5当量磷酸钾，开启搅拌，再加入0.1当量三环己基膦和0.05当量的醋酸钯，100℃回流反应24h。反应结束后，待体系冷却至室温，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到6-环丙基-2-吡啶胺，收率：50％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的6-环丙基-2-吡啶胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：64％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：33％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量咪唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：59％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，收率：66％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，再加入1当量3-异氰酸酯呋喃，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)-3-(呋喃-3-基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000191
其总收率为21％。
实施例8
1-(1H-吲哚-5-基)-3-(6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)脲的制备
a、以水和甲苯(1:4，v/v)为溶剂，加入1当量2-氨基-6-溴吡啶，再加入1.3当量环丙基硼酸和3.5当量磷酸钾，开启搅拌，再加入0.1当量三环己基膦和0.05当量的醋酸钯，100℃回流反应24h。反应结束后，待体系冷却至室温，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到6-环丙基-2-吡啶胺，收率：50％；
b、以二氯甲烷为溶剂，加入1当量的6-环丙基-2-吡啶胺，再加入不少于1.5当量的芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：64％；
c、以叔丁醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入1.5当量的三溴化硼，开启搅拌，室温反应3h。反应结束后，将反应体系小心地倒入水中以中止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：33％；
d、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入2当量无水碳酸钾，再加入3当量5-甲基-1H-1,2,4-三唑，开启搅拌，室温搅拌0.5h后，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-溴丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，升温至60℃，回流反应过夜。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，收率：54％；
e、以甲醇为溶剂，加入1当量(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯，再加入不少于2当量的哌啶，开启搅拌，室温反应2h。反应结束后，将反应体系减压蒸馏，除去溶剂，柱层析制备得到6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，收率：61％；
f、以N-N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入1当量6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-胺，再加入1当量5-异氰酸根-1H-吲哚，开启搅拌，100℃回流反应15h。反应结束后，将体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱层析制备得到目标产物1-(1H-吲哚-5-基)-3-(6-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-2-基)脲，其化学结构式为：
Figure GDA0004184765990000211
其总收率为18％。
实施例9
采用表1中的化合物对QC酶抑制活性进行测试
在96孔板中加入40μLQC，10μL 100μM化合物/10μL 100μMPBD-150(阳性对照)/10μL DMSO(阴性对照)/50μL HEPES buffer(空白对照)，室温孵育3min。每孔加入50μL底物Q-AMC。25℃，200rpm条件下室温孵育10min。每孔加入100μL PAP。25℃，200rpm条件下室温孵育60min使用单波长扫描EX/EM＝360nm/445nm。抑制率(％)＝(DMSO-Cpd)/(DMSO-Blank)×100％。DMSO：DMSO组的荧光值；Cpd：抑制剂组的荧光值；Blank：不加酶组的荧光值。测得结果如表1所示。
实施例10
采用表1中的化合物对GSK-3β酶抑制活性进行测试：
5μL激酶反应体系加入到384孔板：每孔加入2μl 4μM ATP/0.12μg/μl底物混合液，用1X Buffer A将抑制剂稀释成系列浓度，取1μl抑制剂/1μl 1％的DMSO加入，最后，2μl5ng/μl酶溶液加入384孔板。另设一不加酶的对照,酶用等体积1X Buffer A代替。室温孵育60min；每孔加入5μL ADP-GloTM试剂；室温孵育40min；每孔加入10μL激酶检测试剂；室温孵育30min；测荧光强度。抑制率(％)＝(DMSO-Cpd)/(DMSO-Blank)×100％。DMSO：DMSO组的发光值；Cpd：抑制剂组的发光值；Blank：不加酶组的发光值。测得结果如表1所示。
表1化合物的QC和GSK-3β酶抑制活性测试结果
Figure GDA0004184765990000221
Figure GDA0004184765990000231
Figure GDA0004184765990000241
Figure GDA0004184765990000251
Figure GDA0004184765990000261
Figure GDA0004184765990000271
综上所述，本发明的系列新结构化合物显著扩大了QC和GSK-3β多靶向抑制剂分子结构多样性，原料易得，制备方法简单可行，对QC和GSK-3β的抑制活性显著，其作为先导化合物具有进一步开发创新药物的潜力。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种QC和GSK-3β多靶向抑制剂，其特征在于，所述QC和GSK-3β多靶向抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure FDA0004169949000000011
Figure FDA0004169949000000021
2.一种如权利要求1所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
以
Figure FDA0004169949000000031
和硫脲或
Figure FDA0004169949000000032
原料，经过成环或偶联反应第一预定时间，制备得到含有B单元杂环的中间体
Figure FDA0004169949000000033
其中，X为甲基、乙基、环丙基或环丁基；
以中间体
Figure FDA0004169949000000034
为原料，经过氨基的保护反应第二预定时间，制备得到含有氨基保护基团的中间体
Figure FDA0004169949000000035
以中间体
Figure FDA0004169949000000036
为原料，经过开环或溴代反应第三预定时间，制备得到结构末端含有烷基链的中间体
Figure FDA0004169949000000037
以中间体
Figure FDA0004169949000000038
和咪唑环或三氮唑环杂环体系为原料，经过SN2反应第四预定时间，制备得到含有咪唑环或三氮唑环的中间体
Figure FDA0004169949000000039
以中间体
Figure FDA00041699490000000310
为原料，经过氨基的脱保护反应第五预定时间，制备得到含有氨基的中间体
Figure FDA00041699490000000311
以中间体
Figure FDA0004169949000000041
为原料，经过偶联反应第六预定时间，制备得到目标产物
Figure FDA0004169949000000042
3.根据权利要求2所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述第一预定时间为8-24h；和/或，所述第二预定时间为2-5h；所述第三预定时间为2-5h；和/或，所述第四预定时间为8-12h；和/或，所述第五预定时间为2-6h；和/或，所述第六预定时间为12-16h。
4.一种如权利要求1所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其特征在于，将所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂用于制备抗AD药物。
5.一种如权利要求1所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其特征在于，将所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
6.一种如权利要求1所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其特征在于，将所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的防治药物。
7.一种如权利要求1所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的应用，其特征在于，将所述QC和GSK-3β的多靶向抑制剂用于制备QC和/或GSK-3β特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
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