MX2008013764A - Derivados de n- (2-tiazolil)-amida como inhibidores de gsk-3. - Google Patents
Derivados de n- (2-tiazolil)-amida como inhibidores de gsk-3.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de los derivados de N-(2-tiazolil) -amida para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) está implicada, especialmente enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, o diabetes mellitus no dependiente de insulina.
Description
DERIVADOS DE N- (2 -TIAZOLIL) -AMIDA COMO INHIBIDORES DE GSK-3
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con el uso de derivados de - ( 2-t iazoli 1 ) -amida para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que la glucógeno sintasa quinasa 3 ÍGSK-3) está implicada, particularmente enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer o diabetes mellitus no dependiente de insulina. Adicionalmente, se proporcionan nuevos inhibidores de GSK-3, un proceso para preparar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha venido ayudada recientemente por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y de otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de extenso estudio es la proteína quinasa. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por sucesos mediados por la proteína quinasa. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica para encontrar inhibidores de la proteína quinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos.
La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es una proteína quinasa de serina/treonina que comprende isoformas y |3, que están cada una codificadas por diferentes genes (Cogían et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); im and Kimmei, Curr. Opinión Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000)). La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) de treonina /serina desempeña un papel regulatorio importante en varias rutas de señalización de unión de receptores (Doble, BW, Woodgett, JR J. Cell Csi., 2003, 116:1175-1186) . Una disfunción dentro de estas rutas se considera un hecho crucial en el desarrollo de diversas disfunciones humanas tales como la diabetes tipo II
(Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H., Expert Opm. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), enfermedad de Alzheimer (Grimes CA, Jope RS, Prog. Eurobiol . 2001, 65:391-426), disfunciones del SNC tales como desorden maniaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, disfunciones inflamatorias crónicas
(Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Estas enfermedades pueden estar causadas por, o como resultado de, el funcionamiento anormal de ciertas rutas de señalización celular en las que GSK-3 desempeña un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforita y modula la actividad de una serie de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa, la cual es la enzima limitante y necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbuios, el factor de transcripción génica ß-catenina, el factor de iniciación de la traducción eIF2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor de choque térmico 1, c-Jun, c- yc, c-Myb, CREB, y
CEPB . Estas diversas dianas proteicas implican GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares. Actualmente, la inhibición de GSK-3 podría representar una estrategia viable para desarrollar nuevos medicamentos para el tratamiento de tales enfermedades sin tratamiento (Martínez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Meo!. Res. Rev . , 2002, 22:373-384) a través de mimetismo de insulina, defosforilación de tau y procesamiento de amiloide, o modulación transcripcio al respectivamente. El efecto neurotóxico de los péptidos ß-amiloides (?ß) solubles y depositados es una patología característica en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) . Tanto estudios in vi tro como in vivo sugieren que los péptidos ?ß inducen pérdida de efectividad de la ruta de señalización de las Wnt, y este mecanismo parece estar mediado por una desestabilización de los niveles endógenos de ß-catenina (Activation of íVnt signa ling rescues neurodegeneration and behavioral impairments mduced by beta -amyloid fibrils , de Ferrari et al, Mol. Psychiatry. 2003; 8 (2 ): 195-208 ) . La activación de la ruta de señalización de las Wnt por litio o ligandos de Wnt en modelos experimentales de EA celulares y animales, disminuye el efecto neurotóxico de ?ß reestableciendo los niveles normales de ß-catenina y la expresión de ciertos genes de supervivencia que son diana de Wnt, tales como bcl-2. Desórdenes en componentes de la ruta Wnt desencadenarían algunos acontecimientos que podrían llevar al establecimiento y desarrollo de la EA (Signal transduction during amyloid-beta-peptide neurotoxici ty: role
in Alzheimer disease, Fuentealba et al., Bram Res. Rev. 2004 ; 47 (1-3) : 275-89) . La presencia de ovillos neurofibrilares en neuronas del córtex cerebral es otra anormalidad que ocurre en el cerebro de los pacientes con EA, y la proteína tau hiperfosforilada parece ser un componente principal de estos depósitos neuronales {Neurofíbrillary tangles of Alzheimer disease siiare antigenic determinante with the axonal microtubule-associated protein tau, Wood JG et al., Proc. Nati. ñcad. Sci. USA. 1986; 83 ( 11 ) : 4040-3 ) . Tau es un conjunto de seis isoformas proteicas asociadas a los microtúbulos que modula las funciones de estas estructuras celulares en los compartimentos axonales de las neuronas. Tau puede ser fosforilada por diferentes quinasas asociadas a los microtúbulos pero GSK3P y cdk5 son aquéllas cuyos efectos más contribuyen a la formación de ovillos neurofibrilares ( Phosphorylation of human tau protein by microtubule-associated kinases: GSK3fl and cdk5 are key participante , Flaherty et al., J. Neurosci. Res. 2000; 62:463-472) . Es más, la actividad de GSK-3 parece desencadenar el ensamblaje de los filamentos que forman los ovillos neuro ibri lares (Glycogen synthase kinase 3 alteration in Alzheimer disease is related to neurofibri 1 la ry tangle for ation, Baum et al., Mol. Chem. Neuropathol. 1996;29 ( 2-3 ) : 253-61 ) . Por tanto, la fosforilación de la proteína tau es otro papel clave de GSK-3 que tiene influencia sobre la patología de la EA. Estos hechos relacionados con los procesos fisiológicos que ocurren en la EA sostienen que la GSK-3 podría ser una diana importante para el tratamiento de esta
enfermedad, no sólo por su modulación de la ruta Wnt, sino también por su influencia en la formación de los ovillos neurofibrilares de ?ß . Otra patología en la que la señalización de Wnt está implicada es la enfermedad de Parkinson. Una característica fisiológica de esta enfermedad es la disminución de las neuronas que producen dopamina, aunque las razones que provocan este hecho no se conocen completamente. Las proteínas Wnt tienen un papel importante en el proceso de diferenciación de estas células nerviosas. La normalización de los niveles de ß-catenina por los inhibidores de GSK-3 conduce a un aumento de la diferenciación de neuronas dopaminérgicas (GSK-3beta mhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamine neurona, Castelo- Branco et al., J Cell Sci. 2004; 117(Pt 24) :5731-7) . GSK-3 también desempeña un papel importante modulando la acción celular de la insulina a través de la fosforilación de la glucógeno sintasa, la enzima que cataliza la condensación de monómeros de glucosa para formar glucógeno. La fosforilación de la glucógeno sintasa por la GSK-3 y otras quinasas conduce a su inactivación y este proceso atenúa el efecto de la insulina en las células. Es más, se ha probado que varios inhibidores selectivos de GSK-3 imitan la acción de la insulina en modelos in vitro e in vivo (Insulin mimetic action of synthetic phosphorylated peptide inhibitors of glycogen synthase kmase-3, Plotkin et al., Pharmacoi Exp Ther. 2003; 305 ( 3 ) : 974-80 ) . Según estos resultados experimentales, la inhibición de GSK-3 podría tener un efecto
terapéutico en el tratamiento de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2. En vista de lo anterior, los inhibidores Ge GSK3 son un tratamiento potencial de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la diabetes y algunas otras enfermedades . Tau es una familia de proteínas cuyo principal papel en las células es promocionar la estabilidad de los microtúbulos . Los microtúbulos son los componentes principales del citoesqueleto, un importante orgánulo celular, especialmente para las neuronas. El principal papel del citoesqueleto en las neuronas es proporcionar el soporte estructural para formar los compartimentos axonales y somatodendríticos , los cuales son parte de una red neuronal esencial para la correcta función del SNC . El citoesqueleto es un elemento crítico para la supervivencia de las neuronas y muchas enfermedades neuronales y neurodegenerativas se caracterizan por anormalidades en él. Por tanto, tau y otras proteínas implicadas en la estructura del citoesqueleto podrían ser prometedoras dianas para el tratamiento de muchos desórdenes neuronales y neurodegenerativos. Las isoformas de tau provienen de un splicing alternativo de ARNm de un único gen, el cual resulta en seis cadenas peptídicas diferentes con pesos moleculares de entre 50 y 70 kDa . Las proteínas tau se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y periférico, y son especialmente abundantes en los axones de neuronas, donde contribuyen a la orgasni zación e integridad de las conexiones sinápticas en el SNC.
Algunos estudios (Brandt & Lee, J Biol. Chem. 1993, 268, 3414-3419 and Trinczek et al., Mol. Biol. Ceil. 1995, 6, 1887-1902)) han demostrados que tau es capaz de promocionar la nucleación, crecimiento y ensamblaje de microtúbulos. Estas funciones de tau son reguladas por procesos fosforilación/defosforilación que ocurren en múltiples sitios de la cadena peptidica. Muchas quinasas son capaces de fosforilar estos sitios in vitro, aunque hay menos quinasas que sean capaces de hacerlo in vivo. En condiciones fisiológicas normales, hay un equilibrio entre tau fosforilada y defosforilada que regula su unión a los microtúbulos y a otras proteínas. Sin embargo, algunos sucesos patológicos pueden trastornar este equilibrio, eliminando las interacciones entre tau y los microtúbulos y desensamblando ambos elementos del citoesqueleto . Fosforilaciones en otros sitios de tau inducen un aumento de interacciones tau-tau y la posterior formación de oligómercs de tau, los cuales finalmente se agregan en ovillos neurofibrilares . Todos estos cambios provocan la destrucción del sistema de transporte de los microtúbulos a lo largo de los axones hacia las sinapsis, causando discapacidad de las funciones neuronales y finalmente muerte celular. Así, se ha pensado que la desregulación de tau es una característica de muchos desórdenes neurológicos , comúnmente conocidos como tauopatías, que se caracterizan por una acumulación anormal de filamentos de tau en el cerebro. Algunas tauopatías destacables son, entre otras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker , enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica (ALS),
enfermedad de Creut zfeld-Jakob, síndrome de Down o angiopatía amiloidea cerebral por proteínas priónicas. Muchas investigaciones actuales se centran en la relación entre la desregulación de tau y la acumulación de placas amiloides, la otra característica patológica principal de la enfermedad de Alzheimer. Algunos autores (Pnce et al, Annu. Rev. Genet, 1998, 32, 461-493 and Selkoe, Trends Cell Biol. 1998, 8, 447-453) sugieren que la patología amiloide ocurre anteriormente a la patología de tau, aunque los mecanismos relacionados todavía no han sido claramente explicados. Se piensa de la deposición de la amiloide beta fibrilar induce la fosforilación de tau la cual provoca después la degeneración neuronal . A la luz del estado de la técnica y teniendo en cuenta que la enzima GSK-3 así como la proteína tau tienen una implicación directa en una serie de importantes enfermedades y desórdenes humanos, especialmente desórdenes neuronales y neurodegenerativos, hay una necesidad de encontrar inhibidores efectivos de dichas enzimas y de la fosforilación de la proteína tau, para obtener medicamentos efectivos para el tratamiento de tales enfermedades y desórdenes .
RESUMEN DE LA INVENC IÓN La presente invención proporciona una familia de compuestos, en concreto derivados de N- ( 2 -tiazolil ) -amida , definidos por la fórmula (I) como se detalla abajo, que muestran un efecto inhibitorio sobre GSK-3. Podrían así ser útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones donde GSK-3 juega un papel, especialmente enfermedades y
condiciones neuronales y neurodegenerativas. Muchos de los compuestos muestran adicionalmente un efecto inhibitorio sobre la fosforilación de la proteina tau, la cual también juega un papel importante en muchas enfermedades neurodegenerati as, de manera que los compuestos de fórmula (I) podrían incluso tener un papel dual para tratar o prevenir enfermedades neuronales y neurodegenerativas. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) :
donde Ri y í½ se seleccionan independientemente entre H, -NCb, halógeno, -NH?, -CF3, alquilo lineal Cj-Ce y -CN; m es O, 1, 2 , 3 , 4, 5 ó 6, X se selecciona de un grupo consistente en: - una piridina, unida por cualquiera de las posiciones 2 a 6; y - un fenilo, o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por GSK-3. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados en ensayos biológicos donde la actividad de GSK-3 necesita ser modulada. Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido arriba, o cualquier sal o solvato del mismo, como reactivo para modular GSK-3 en ensayos biológicos, preferiblemente como un reactivo para inhibir la actividad de GSK-3. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad en la que GSK3 está implicada, comprendiendo administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I) o una composición farmacéutica del mismo. Un aspecto adicional de la invención es un compuesto de fórmula ( I ) :
(I)
donde Ri y R¿- se seleccionan independientemente de H, -N02, halógeno, -NH? , -CF3, y -CN; con la condición de que al menos uno de Ri y R sea diferente de H; m es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o cualquier sal, sclvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un nuevo compuesto de fórmula (I) , para uso como un medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica, comprendiendo al menos un compuesto novedoso de fórmula (I) , o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable . Finalmente, otro aspecto de la invención se relaciona con un proceso para la preparación de compuestos novedosos de fórmula ( I ) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la definición de arriba de los compuestos de fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado indicado: "Ci-C6 Alquilo lineal" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna instauración, tiene de uno a seis átomos de carbono, y la cual está enlazada. al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, etc. "Halógeno" se refiere a un subst ituyent e de cloro, bromo, flúor o yodo. En un primer aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) :
X (I) donde Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, -NQ2, halógeno, -NH2, -CF3, alquilo lineal Cl-C^ y -CN; m es O, 1, 2 , 3, 4 , 5 ó 6, y X se selecciona entre: - una piridina, unida por cualquiera de las posiciones 2 a 6; y - un fenilo, o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por GSK-3. Compuestos preferidos empleados en la presente invención son aquéllos en los que X es piridina. Otros compuestos preferidos empleados son aquéllos en los que m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Más preferidos son aquellos compuestos en los cuales m es 1 ó 2. Otros compuestos preferidos empleados son aquéllos en los que el halógeno es flúor, cloro o yodo. Incluso, otros compuestos preferidos empleados son aquéllos donde al menos uno de R-L y R2 es diferente de H. Otros compuestos preferidos empleados son aquéllos donde uno de ¾ y R2 es H.
Preferiblemente, uno de Ri y R2 es N0-. Asi, son compuestos más preferidos aquéllos donde uno de Ri y R: es NO? y el otro es H. Incluso son compuestos más preferidos aquéllos donde Ri es N02 y 2 es H. Otros compuestos preferidos son aquéllos en los que Rx y R2 es Cl y el otro es H. Incluso son compuestos más preferidos aquellos donde Ri es Cl y R? es H. Según un aspecto preferente, el compuesto de formula (I) empleado en la presente invención se selecciona entre los siguientes compuestos:
o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro del marco de la presente invención, la expresión "enfermedad o condición mediada por GSK-3" significa cualquier enfermedad o condición en el que GSK-3 está implicada, preferiblemente cualquier enfermedad o condición que requiera inhibición de GSK-3. Tal enfermedad o condición incluye, pero no está limitada a, cualquier enfermedad o condición seleccionada entre diabetes, condiciones asociadas con diabetes, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalitico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalitico, encefalitis pugilistica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, enfermedad de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, angiopatia amiloide cerebral por proteínas priónicas, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, desorden maníaco-depresivo, promoción de la recuperación funcional post-apoplej ia , hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatia amiloide cerebral), pérdida del cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular ateroscierótica , hipertensión, síndrome del ovario poliquístico , síndrome X, isquemia, daño cerebral,
especialmente daño cerebral traumático, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferativas tales como hiperplasias e inmunodeficiencia . En una realización preferida, la enfermedad o condición se selecciona entre parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal , enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumáticas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, desorden maníaco-depresivo, promoción de la recuperación funcional postapoplejía, hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatía amiloide cerebral), obesidad, síndrome X, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, síndrome de Down, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferativas como hiperplasias. Más preferiblemente, la enfermedad o condición se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedad de Parkinson, epilepsia y desórdenes del estado anímico. A menos que se afirme lo contrario, en los compuestos de fórmula (I) usados en la presente invención se tiene la intención de incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio c un tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono
enriquecido ljC o C o nitrógeno enriquecido '"'N están dentro del ámbito de esta invención. El término "sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, en su administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como se ha descrito en el presente documento. No obstante, se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el Estado de la Técnica . Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sintetizadas a partir del compuesto descrito anteriormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succínato, tartrato, malato, mandelato,
metanosulfonato y p-toluensulfonato . Ejemplos ele sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina , etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina , trietanolamina , glucamina y aminoácidas básicas. Derivados especialmente preferidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos son administrados al paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial. Los compuestos de fórmula (I) empleados en la invención podrían estar en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el Estado de la Técnica. Solvatos adecuados son los solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, ínter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos . Los compuestos usados en la invención representados por la fórmula (I) arriba descrita pueden incluir enant iómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E) . Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser usados en ensayos biológicos en los que la actividad de GSK-3 necesita ser modulada. Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, o cualquier sal o solvato del mismo, como reactivo para modular GSK-3 en ensayos biológicos, preferiblemente como un reactivo para inhibir la actividad de GSK-3. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad, desorden o condición en la que GSK-3 está implicada, dicho método comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto novedoso de fórmula (I) :
(I) donde Ri y R?. se seleccionan independientemente entre H, -NO?, halógeno, -NH2, -CF3, y -CN; con la condición que al menos uno de R] y R? sea diferente de H; m es O, 1, 2 , 3, 4, 5 ó 6 ; o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéticamente aceptable del mismo. Compuestos preferidos son aquéllos donde m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Compuestos más preferidos son aquéllos en los cuales m es 1 ó 2. Otros compuestos preferidos son aquéllos en los que el halógeno es flúor, cloro o yodo. Incluso, otros compuestos preferidos son aquéllos donde uno de Rx y R? es H. Preferiblemente, uno de Ri y R2 es NO- . Asi, son compuestos más preferidos aquéllos donde uno de Ri y R2 es N02 y el otro es H. Incluso son compuestos más preferidos aquéllos donde Ri es NO2 y R? es H. Otros compuestos preferidos son aquéllos en los que uno de Ri y R2 es Cl y el otro es H. Incluso son compuestos más preferidos aquéllos donde Ri es Cl y R2 es H.
Según una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los siguientes compuestos:
o cualquier sal, solvato o profármaco f rmacéuticamente aceptable de los mismos. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de fórmula (I) de la invención también se tiene la intención de que incluyan compuestos que se diferencian únicamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un átomo enriquecido 13C o l4C o un nitrógeno enriquecido 15N, están dentro del alcance de esta invención. El término "sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, en su administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal y como descrito aqui . No obstante, se observará que las sales
farmacéuticamente inaceptables también caen dentro del alcance de la invención, ya que éstas pueden ser útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede ser llevada a cabo mediante métodos conocidos en el Estado de la Técnica . Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos novedosos de fórmula (I) son sintetizadas a partir del compuesto descrito ante iormente que contenga una unidad básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales son preparadas, por ejemplo, reaccionando las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Ejemplos de las sales de adición ácidas incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato . Ejemplos de sales de adición alcalinas incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina , etanolamina, , Nidialqui lenetañolamina , trietanolamina , glucamina y aminoácidas básicas.
Derivados particularmente preferidos son aquéllos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando estos compuestos son administrados a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial. Los compuestos novedosos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina, bien como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación en general son conocidos en el Estado de la Técnica. Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular el solvato es un hidrato . Los compuestos novedosos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o en forma substancialmente pura. Como forma farmacéuticamente aceptable se entiende, ínter alia, que tienen un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y sin incluir ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más preferiblemente por encima del 70%, y aún más preferiblemente por encima del 90%. En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o proférrnacos .
Los compuestos novedosos representados por la fórmula (I) de la invención arriba descrita pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E) . Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto novedoso de fórmula (I) de la presente invención, o sales, profármacos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo con un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables, para administración a un paciente. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc..) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración por vía oral, tópica o parenteral. En una realización preferida las composiciones farmacéuticas están en forma oral. Formas de dosificación adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el Estado de la Técnica tales como agentes ligantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacant, o polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, sodio almidón glicolato o celulosa
microcristalina ; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de mezcla, relleno o compresión. Se pueden usar operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando cantidades grandes de materiales de carga. Tales operaciones son convencionales en el Estado de la Técnica. Los comprimidos pueden, por ejemplo, ser preparados mediante granulación por vía seca o húmeda y opcionalmente ser recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas pueden también ser adaptadas para administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles, en la forma unitaria de dosificación adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, tales como agentes para dar volumen, agentes tamponadores o surfactantes . Las mencionadas formulaciones serán preparadas usando métodos estándar tales como aguellos descritos o referenciados en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares. La administración de los compuestos de fórmula (I) o composiciones novedosas de la presente invención pueden ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. La administración oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente y el
carácter crónico de muchas de las enfermedades a ser tratadas . Generalmente una cantidad efectiva administrada de un compuesto novedoso de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la severidad del trastorno tratado y del peso del afectado. No obstante, típicamente los compuestos activos serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias típicas totales en el intervalo de 0,1 a 1000 mg/kg/día. Los compuestos y composiciones novedosas de esta invención pueden ser empleados junto con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionados como una composición separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento.
Compuestos novedosos de fórmula (I) pueden ser obtenidos por una estrategia de síntesis que comprende acoplar el conveniente ácido de piridil de fórmula (II) :
(TI)
donde
m es O, 1 , 2 , 3, 4 , 5 ó 6 ; con un tiazol de fórmula (III) :
(III) donde Ri y í½ se seleccionan independientemente entre H, -NO?, halógeno, -??.· y -CN, con la condición de que al menos uno de Ri y R2 sea diferente de H.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente .
Procedimiento general para el grupo de compuestos en los que X= piridina. En una realización particular de la invención, el compuesto de fórmula (I) se obtiene según el siguiente procedimiento general. A una solución del correspondiente piridil-ácido de fórmula (II) en tetrahidrofurano anhidro (THF de ahora en adelante) , se añade como reactivo activador 1,5 equivalentes de N, N' -carbonildiimidazol (CDI de ahora en adelante) en THF anhidro. La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante unas 4 a 5 h. Después se añade a la mezcla de reacción 1 equivalente del correspondiente tiazol de fórmula (III) en THF, y esto se agita a temperatura ambiente durante unas 8 a 10 horas. Cuando se completa la reacción, el disolvente se evapora y el producto crudo resultante se disuelve en CH2CI2 y se lava con agua. La purificación se realiza según los métodos generales de purificación conocidos por el Experto.
Los siguientes ejemplos se dan como una explicación adicional a la invención; no deben ser interpretados en ningún caso como una definición de los limites de la invención .
EJEMPLOS Ejemplos preparativos En lo siguiente, se da una descripción detallada de la preparación de algunos compuestos de fórmula (I) según la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de N- ( 5-nitro-tiazol-2-il ) -2-piridin-3-il-acetamida (compuesto
A una solución de hidrocloruro de ácido 3-piridilacético (2,076 g, 12 mmol) en THF anhidro, se añaden 1,5 equivalentes de CDI (18 mmol, 2,916 g) en THF anhidro y 1 equivalente de Et3 (1,66 mi) . La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se añade 2-amino-5-nitro-tiazol (12 mmol, 1,740 g) en THF a la mezcla de reacción y esto se agita a temperatura ambiente durante 10 h. Cuando se completa la reacción, el disolvente se evapora y el producto crudo marrón resultante se disuelve en CH2CI2 y agua. Esta mezcla produce un precipitado amarillo, que se filtra y se lava con agua para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (2,300 g, rendimiento: 73%, 265 M+) . 1H-NMR (DMSO) : 3.95 (s, 2H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 8.50 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.63 (s, 1H) 13C-NMR (DMSO): 38.52; 123.4; 129.7; 137.1; 141.7; 142.6; 148.1; 150.3; 161.8; 170.7
Ejemplos biológicos El compuesto obtenido en los ejemplo 1, junto con otros 6 compuestos de fórmula (I), fueron sometidos a dos ensayos diferentes a diferentes concentraciones, para determinar su actividad biológica.
Inhibición de GSK-3 : Este ensayo está basado en el protocolo detallado por Upstate Cat . 14-306, haciendo algunas ligeras modificaciones.
La glucógeno sintasa quinasa 3ß humana recombinante se ensayó en MOPS 11 mM pH 7,4, EDTA 0,2 mM, EGTA 1,25 mM, MgCl2 26,25 mM y ortovanadato de sodio 0,25 mM en presencia de 62,5
µ? de fosfoglucógeno sintasa del péptído-2 (GS-2) (TOCRIS, Cat. 1352), 0.5 µ?? ?-33?-??? y ATP sin marcar (Sigma, A-9187) a una concentración final de 12.5 µ? . Después de una incubación durante 30 minutos a 30°C, las alícuotas fueron pipeteadas sobre papeles de fosfocelulosa P81. Los filtros se lavaron cuatro veces durante al menos 10 minutos cada uno con ácido fosfórico al 1% y se contaron con mezcla de centelleo en un contador de centelleo ( PerkinElmer , Microbeta 1450). La actividad de 03?-3ß se testó a concentraciones de 25y 50 µ?, en presencia del compuesto sintetizado según el ejemplo 1 y en presencia de los otros 6 compuestos de fórmula (I) . Los resultados obtenidos se indican an la Tabla I (ver abajo) , en forma de porcentaje de actividad de GSK-3.
Inhibición de fosforilación de tau : Células humanas de neuroblastoma SHSY5Y se sembraron en presencia de Medio Mínimo Esencial / Mezcla de Nutrientes F-12. Un día después, las células se trataron con muestras durante 18 h a 37°C. Después del tratamiento, los cultivos se lavaron con solución salina con tampón fosfato y se lisaron durante 30 minutos a 4°C en tampón de extracción (10 mM Tris-HC1, pH 7,4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2 mM Na3V04, 1% Tritón X-100, 10% glicerol, 0,1% SDS, 0,5% deoxicolato de sodio, 1 mM PMSF y mezcla inhibidora de proteasa (Roche, Cat 1 697 498)).
La determinación cuantitativa de Tau humana fosforilada se hizo tomando alícuotas del lisado celular y usando un anticuerpo específico de fosforilación contra Tau [pS396] en un sándwich de ELISA (Biosource, Cat KHB7031) . La fosforilación de Tau se estimó midiendo la absorbencia a 450 nm en un lector de placa (Cultek, Anthos 2010) .
El efecto del compuesto sintetizado según el ejemplo 1 y en presencia de los otros 6 compuestos de fórmula (I) se determinó a diferentes concentraciones finales, a decir 50, 100 y 200 µ?. No todos los compuestos de fórmula (I) fueron testados a todas las concentraciones. Los resultados se indican en la Tabla 1 (ver abajo) como "NEG" y "POS", significando respectivamente "negativo" y "positivo"; "NEG" significa que ninguna inhibición de la fosforilación de tau fue detectada a la concentración referida del compuesto (I) ; "POS" significa que inhibición de la fosforilación de tau fue detectada a la concentración referida.
Tabla 1
A parte de los ensayos de fosforilación de tau, la cuantificación de la muerte celular debido a la toxicidad potencial de los compuestos 1 y 3 descritos arriba se hizo midiendo la liberación de LDH (Roche, Cat 1 644 793) . Para la
determinación cuantitativa de la supervivencia celular, se incubaron alícuotas de lisado celular con un volumen igual de mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20-30 minutos. La medida de la absorbancia se hizo en un lector de placa con un filtro de 490-492 nm (Cultek, Anthos 2010) . Para los compuestos 1 y 3, la supervivencia celular se midió a un tratamiento de 24 horas (ver Tabla 2), y para el compuesto 2 se midió a un tratamiento de 18 horas (ver Tabla 3), en células SH-SY5Y. Generalmente se considera que un compuesto es tóxico si menos de un 80% de las células sobreviven después del tratamiento con un compuesto.
Tabla 2
Tabla 3 % de viabilidad Compuesto celular N° 50 µ? 100 µ? Compuesto 95, 7 ± 93, 7 ± 2 4,2 7,1
En vista de los resultados obtenidos, los compuestos de fórmula (I) podrían ser considerados no tóxicos.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES Uso de un compuesto de fórmula I) donde X se selecciona entre piridina, unida por cualquiera de las posiciones 2 a 6, y fenilo; cuando X es piridina, Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, - N02, flúor, cloro, yodo, -NH2, -CF , alquilo lineal C,-C6 y -CN; m es O, 1, 2 , 3, 4, 5 ó 6; y cuando X es fenilo, Ri y R2 se seleccionan independientemente entre H, - NO2, flúor, cloro, yodo, -NH? , -CF3 y CN; m es O, 1, 2, 3, 4 , 5 Ó 6 o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por GSK-3.
- 2. Uso según reivindicación 1 en el que X es piridina.
- 3. Uso según reivindicación 1 ó 2 en el que ra es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
- 4. Uso según reivindicación 3 en el que m es 1 ó 2.
- 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que al menos uno de R; y I¾ es diferente de H.
- 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que uno de R \ y R- es H.
- 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que uno de Ri y R¿ es N02.
- 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R] es NO- y R- es H.
- 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Ri es Cl y R? es H.
- 10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado entre los siguientes compuestos: o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el medicamento es para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que requiera inhibición de GSK-3.
- 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la enfermedad o condición se selecciona entre diabetes, condiciones asociadas con diabetes, condiciones neurodegenerativas crónicas incluyendo demencias tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalitico esclorosante subagudo, parkinsonismo postencefalitico, encefalitis pugilistica, complejo parkinsonismo-demencia de Guam, enfermedad de Pick, enfermedad de Gerstmann-Stráussler- Scheinker, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, angiopatia amiloide cerebral por proteínas priónicas, degeneración corticobasal , demencia frontotemporal , enfermedad de Huntington, demencia asociada a SIDA, esclerosis amiotrófica lateral, esclerosis múltiple y enfermedades neurotraumát icas tales como apoplejía aguda, epilepsia, desórdenes del estado anímico, tales como depresión, esquizofrenia y desórdenes bipolares, desorden maníaco-depresivo, promoción de la recuperación funcional post-apople ía , hemorragia cerebral (por ejemplo, debido a una angiopatia amiloide cerebral), pérdida del cabello, obesidad, enfermedad cardiovascular aterosclerótica , hipertensión, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X, isquemia, daño cerebral, especialmente daño cerebral traumático, cáncer, leucopenia, síndrome de Down, enfermedad de cuerpos de Lewy, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas, cáncer y enfermedades hiperproliferat ivas tales como hiperplasias e inmunodeficiencia .
- 13. Uso según la reivindicación 12, donde la enfermedad o condición se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, diabetes, enfermedad de Parkinson, epilepsia y desórdenes del estado anímico.
- 14. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o cualquier sal o solvato del mismo, como reactivo para modular GSK-3 en ensayos biológicos, preferiblemente como un reactivo para inhibir la actividad de GSK-3.
- 15. Un compuesto de fórmula (I) : (I) donde Ri y í½ se seleccionan independientemente entre H, -N02, flúor, cloro, yodo, y -CF3, con la. condición de que al menos uno de Ri y R-¿ sea diferente de H ; m es de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente eptable del mismo.
- 16. Compuesto según la reivindicación 15 donde m es 1 ó 2.
- 17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, donde uno de Ri y R2 es H.
- 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 17, donde uno de Ri y R2 es -NO-.
- 19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a IB, donde Ri es -NO? y R? es H.
- 20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde Ri es Cl y R2 es H.
- 21. Compuesto según la reivindicación 20, seleccionado entre los siguientes compuestos: o cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 para uso como medicamento.
- 23. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15 a comprendiendo acoplar un piridil-ácido de fórmula (II) : (ID donde m es l, 2 , 3, 4 , 5 ó 6 ; on un tlazol de fórmula (III) : (III) donde Ri y se seleccionan independientemente de H, N02, flúor, cloro, yodo, y -CF3, con la condición que al menos uno de Ri y R: sea diferente de H.
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