CN114432436A - 佐剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的能够增强抗原免疫响应的免疫复合物，该免疫复合物包含聚核糖肌苷‑聚核糖胞苷酸(PIC)和聚乙二醇(PEG)。本发明的免疫复合物可显著增强抗原的免疫响应性从而增强机体的特异性抗体增强反应和非特异性免疫反应。在制备过程中，不需要对免疫复合物做进一步处理以降低其分子量，实现了免疫复合物制备工艺简单，降低能耗的优势。
Description
技术领域
本发明涉及生物免疫制剂及其制备方法，更具体地，涉及用于增强免疫响应的生物制剂及其制备方法，用于促进和增强宿主体内的免疫反应。
背景技术
机体的免疫系统具有产生特异性和非特异性免疫力的作用。非特异性免疫力是指通过巨噬细胞或颗粒细胞的吞噬作用以吞噬外来颗粒或抗原，或者通过天然杀伤细胞的作用来清除机体内异常细胞。特异性免疫反应是以B细胞和T细胞的特异性反应为基础，这些系统主要是在被特定抗原所活化后获得他们的反应性，而且在未来暴露于该特定抗原时展现出免疫记忆性。利用该机理发展出的疫苗就是通过免疫特异性和记忆性来保护机体对抗有害病原体的有效机制。
通常，B细胞和T淋巴细胞在他们的细胞表面上有针对特定抗原的特定受体，能够产生特异性免疫力。为了寻找安全有效的疫苗，重组、纯化及合成等技术被用以改善抗原的品质和特异性。同时有效佐剂也成为了提高免疫原性的一个发展方向，有效佐剂正成为现代疫苗的一种必要成份。
聚核苷酸复合物已被研究用作佐剂等多种用途，美国专利3906092公开了含有聚核苷酸或聚核苷酸复合物的疫苗增强佐剂型疫苗抗体反应；但研究表明：聚肌核苷酸- 聚胞核苷酸(PIC)在用于猴和人体时并没有效果，PIC进入体内后不稳定。据此，有多种方式来改进PIC的不足。
Houston等人通过PIC与poly-L-赖氨酸氢嗅酸盐构建复合物(聚肌核苷酸聚胞核苷酸poly-L-离胺酸羧基-甲基纤维素复合物)，作为一种有效的佐剂，来增加初级抗体反应而无需其他佐剂的辅助。
中国专利93105862.7，通过卡那霉素、钙离子与聚肌核苷酸-聚胞核苷酸形成复合物，可以作为人和哺乳动物的有效安全的疫苗佐剂。
中国专利CN101166559A，公开了包含聚核苷酸佐剂、一种抗生素以及一个正价离子的佐剂组合物，其中对聚核苷酸佐剂组合物中的分子量做了进一步限定，限定为至少66000道尔顿。该聚核苷酸佐剂和抗原物质相结合可以有效的引起特异体液免疫反应，从而增进保护性免疫力。
中国专利CN103405762A，公开了以聚肌核苷酸-聚胞核苷酸为主的佐剂，该佐剂含有抗生素和阳离子，并进一步限定聚核苷酸佐剂组合物分子量介于66000-1200000道尔顿，且大小介于6.4S至24.0S的分子大小范围。
中国专利CN104857016A，公开了鉴定用于治疗癌症的化合物的方法，通过聚乙烯亚胺聚阳离子与聚肌核苷酸-聚胞核苷酸的复合来进行癌症的治疗，其中聚乙烯亚胺阳离子发挥运载体的作用。
由此可见，在聚肌核苷酸-聚胞核苷酸佐剂的研究方面，集中于对其改进的研究颇多，提高免疫原性，激发机体的免疫反应依然是研究的重点，以满足疫苗产品的需求。
发明内容
本发明基于对聚核苷酸佐剂的常年使用和研究的基础上，一方面提出一种新的能够增强抗原免疫响应的免疫复合物，该免疫复合物包含聚核糖肌苷-聚核糖胞苷酸(PIC)和聚乙二醇(PEG)。聚乙二醇增加了聚核糖肌苷与聚核糖胞苷酸的配对反应，增色效应和免疫效应都呈现显著增加。本发明的免疫复合物可显著增强抗原的免疫响应性从而增强机体的特异性抗体增强反应和非特异性免疫反应。在制备过程中，不需要对免疫复合物的分子量做进一步处理，实现了免疫复合物制备工艺简单，降低能耗的优势。
进一步，本发明的增强抗原免疫响应的免疫复合物优选含有含阳离子稳定剂，所述阳离子稳定剂包括脂质体、赖氨酸、丝氨酸、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、壳聚糖、壳聚糖硫酸盐、壳聚糖盐酸盐等，阳离子稳定剂的浓度选择0.01-5％(g/L)，优选0.05-1％(g/L)。
进一步，本发明的增强抗原免疫响应的免疫复合物优选含有正价离子，所述正价离子可以为一价阳离子或二价阳离子如钙离子、钠离子、钾离子、镉离子、锂离子、镁离子、铯离子、碘离子、铁离子或锌离子等。该正价离子可以呈适当的盐或有机复合物的形式，包括但不局限于氯化物、氟化物、氢氧化物、磷酸盐或硫酸盐。当该正价离子是钙离子时，则钙离子的呈现形式可以是碳酸钙、氯化钙、氟化钙、氢氧化钙、磷酸钙或硫酸钙的形式。正价离子的浓度选择0.05mM-1.0mM，优选0.1mM-0.8mM，进一步优选0.1mM-0.5mM
进一步，本发明的增强抗原免疫响应的免疫复合物优选含有或不含有缓冲体系，所述缓冲体系是药学领域常规的缓冲体系，如氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠缓冲体系。
第二方面，本发明提供的增强抗原免疫响应的免疫复合物可以用作免疫佐剂组合物，用于诱导增强免疫反应和改变免疫反应类型，特别是诱发对于抗原物的免疫反应。
第三方面，本发明提供一种免疫原组合物，其包括本发明的佐剂组合物(增强抗原免疫响应的免疫复合物)以及抗原物质或疫苗，佐剂组合物能够显著诱发机体对于抗原物的免疫反应。
第四方面，本发明提供一种免疫套装产品，其包含本发明的佐剂组合物和免疫原性物质。
第五方面，本发明提供免疫宿主的方法，将本发明的免疫原组合物给予宿主，以促进宿主对于抗原物质的免疫反应。该宿主可以是人或动物，所述动物包括牛、猪、羊、狗、猫、马、鸡、鸭、鹅、火鸡等可以给予产生免疫反应的生命体。给予的过程可经肌肉、腹腔、静脉或皮下注射给予或经口服给予或经由呼吸道吸入来给予。在其他方式中，该免疫原组合物可经由直肠、阴道、鼻、口、眼、局部、透皮或皮内来给予。
第六方面，本发明提供一种制备本发明免疫复合物的方法，该方法包括如下步骤：
1、将聚乙二醇溶于溶剂体系中；
2、将聚核糖肌苷酸溶于步骤1的溶液中，充分溶解；
3、将聚核糖胞苷酸溶于步骤2的溶液中，充分溶解。
优选进一步包括：
4、在上述充分溶解的溶液中，添加阳离子稳定剂进行充分溶解；
5、在上述充分溶解的溶液中，进一步优选添加正价离子进行充分溶解，获得本发明的增强抗原免疫响应的免疫复合物。
优选进一步包括：
在步骤5的溶液中加入抗原物质获得本发明的免疫原组合物。
或者，
步骤5的溶液与抗原物质机械性地分别盛装，获得本发明的免疫套装产品。
第七方面，本发明提供免疫复合物在制备用以诱导宿主发生免疫反应的生物制品中的用途。所述生物制品优选为疫苗。进一步所述生物制品可以进一步包含制剂学上可接受的载体和/或赋形剂。
具体实施方式
本发明涉及用在人类、非人类动物或细胞培养物中引起和/或促进免疫反应的免疫原组合物和方法，该免疫反应可为体液和/或细胞免疫反应。本发明免疫原组合物包含抗原物质和佐剂组合物。该佐剂组合物的存在会促进或改变对于该抗原物质的免疫反应。该佐剂组合物可通过影响免疫球蛋白、趋化因子和/或细胞因子的亚型的产生而改变免疫反应的品质。结果先天性免疫力、体液和/或细胞免疫反应因该佐剂组合物的存在而更加有效。
用于本发明的聚核苷酸：
用于本发明的聚肌核苷酸和聚胞核苷酸的浓度通常分别为0.1-10mg/mL，通常为0.5-5mg/mL，且更常为0.5-2.5mg/mL。增色值应高于10％、高于15％、高于20％或高于50％。
用于本发明的聚乙二醇(PEG)
用于本发明的聚乙二醇是指医药级的聚乙二醇，包括由环氧乙烷开环聚合得到的线性聚乙二醇和分支性聚乙二醇。聚乙二醇的分子量选择200-20000，进一步优选在 400-12000，更进一步优选为600-10000。聚乙二醇与聚核苷酸的用量之比为小于20：1，进一步优选小于15:1，更进一步优选小于10:1。
用于本发明的免疫原性物质
本发明免疫原组合物所诱导的免疫原反应的程度和性质可通过测量由免疫系统的细胞所产生的细胞因子、趋化因子和抗体等分子的存在而进行评估。
本发明的抗原来源为人类抗原、动物抗原、植物抗原、源自于病毒、细菌(包括分枝杆菌(Mycobacterium))、真菌或寄生虫中的任一种的感染物的一种或多种制剂、癌肿抗原、过敏性成分以及例如会导致自体免疫疾病的其它抗原。
在某些实施方案中，该抗原可从粗制或纯化的天然来源衍生而来，并以它的原始存活形式来使用，或是于被杀死、灭活、截短、减毒或转形成为不可回复形式或是去毒或突变成为无毒性形式或被过滤或纯化后使用。
在某些实施方案中，该抗原是被分离的微生物抗原，例如病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、过敏性成分抗原、癌肿抗原或自体免疫抗原。在其它实施方案中，抗原是完整的灭活抗原。使完整抗原灭活的方法为业界所熟知；任何常用方法均可使用以使抗原灭活，且可针对相关抗原种类而适当地选用。这些使抗原灭活的方法包括例如利用光反应性化合物；氧化剂；辐射线(例如UV射线；γ-射线)；核黄素和UV射线的组合；溶剂-去污剂处理(例如以有机溶剂三-N-丁基-磷酸酯和Tween80等去污剂来处理)；聚乙二醇处理；巴斯德灭菌法(热处理)；以及低pH处理；以胃蛋白酶或胰蛋白酶进行温和酶处理；亚甲蓝(MB)光处理；以二甲基亚甲蓝(DMMB)和可见光进行处理；以S-59(一种补骨脂内酯衍生物)和UVA照射进行处理；以及类似方法。
在特别相关的实施方案中，抗原可通过固相合成法来合成，或是可通过重组遗传技术而获得，或是可被人为制造以仿真病原体的免疫原性质。
多肽抗原可利用所熟知标准蛋白纯化方法从天然来源分离，这些标准方法包括但不限于液相层析法(例如高效液相层析法、快速蛋白液相层析法等)、尺寸排它性层析法、凝胶电泳(包括一维凝胶电泳、二维凝胶电泳)、亲和层析法或其它纯化技术。一般而言，在这些方法中，肽是通过将活化单体单元顺序加入结合有增长肽链的固相来制造。建构完成的重组DNA技术可用以制造多肽，这些方法包括但不限于例如将表达构建体导入适当的宿主细胞中(例如在活体外细胞培养基中生长成为单细胞实体的真核宿主细胞，例如酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞等，或原核细胞(例如在活体外细胞培养基中生长的)，该表达构建体含有编码一多肽的核苷酸序列，而产生遗传基因改变的宿主细胞；在适当的培养条件下，蛋白质可被该遗传基因改变的宿主细胞所制得。
在一些实施方案中，该抗原为纯化抗原，例如具有约25％至50％的纯度、约50％至约75％的纯度、约75％至约85％的纯度、约85％至约90％的纯度、约90％至约 95％的纯度、约95％至约98％的纯度、约98％至约99％的纯度，或高于99％的纯度。
在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物包含佐剂组合物以及至少二种不同的抗原，例如在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物包含二种抗原、三种抗原、四种抗原、五种抗原或是超过五种抗原。
在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物除了佐剂组合物和抗原以外，另外还可以包含一或多种成份例如免疫调节物质、载剂等。其中适合的免疫调节物质包括但不限于：铝组合物例如氢氧化铝；含有免疫原物质的水包油乳剂组合物或是乳剂，包括完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant)；含有经干燥和热杀灭的结核杆菌的水包油乳剂；不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund’s Adjuvant)；含有分枝杆菌细胞壁成份的乳剂；含有角鲨烯(squalene)的乳剂(MF-59)；去毒化的内毒素；脂质A衍生物，包括微生物单磷脂酰脂质A(MPL)；半抗原；硝化纤维素吸收性蛋白；皂甙，包含从皂质树Quillaja Saponoria皮分离而来的免疫调节剂颗粒，例如QS21；人类内源性免疫调节剂；从细菌衍生而来的佐剂，包括去甲基化的CpG二聚核苷酸；寡聚脱氧核苷酸(例如合成寡核苷酸)，含有去甲基化的CpG二聚核苷酸；脂质体(例如由如磷脂等可生物降解性材料制成的脂质体)；可生物降解性聚合微球体(由如聚乳酸-共-甘醇酸(PLGA)、聚膦腈(polyphosphazene)和聚酐等多种聚合物制成的聚合微球体)；白介素-2；卡介苗；颗粒性白血球及单核球群落刺激因子；MontanideISA-51；钥孔虫戚血蓝蛋白 (Keyhole limpet hemocyanin)；DNA；蛋白；囊封型抗原(encapsulated antigens)；免疫刺激复合物(ISCOM’s)；霍乱毒素和霍乱毒素衍生物；小带闭合毒素 (zonula occludens toxin)；大肠杆菌忌热性肠毒素 (Escherichia coliheat-labile enterotoxin)；忌热性毒素和忌热性毒素衍生物；百日咳毒素和百日咳毒素衍生物；胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)衍生物；赛比克药厂(Seppic)的montanide系列佐剂；聚-二(羧负离子基苯氧基)膦腈以及利甚曼原虫延长因子(leishmania elongationfactor)。
当本发明的免疫原组合物和另外的佐剂共同给予时，本发明佐剂组合物可以在给予该另外佐剂之前和/或之后和/或同时给予。
载剂可以为例如油水乳剂、悬浮液、脂质载剂、铝盐、脂质体卷(cochleates)、ISCOMs、脂质体、活细菌载体、活病毒载体、微球体、核酸疫苗、聚合物、聚合物环、氟化钠、转基因植物、病毒原质体(virosomes)、类病毒颗粒，以及其它常用传输载体。
本发明的套装产品
在某些实施方案中，本发明提供一种包含本发明免疫原组合物的套装产品。包含分别装配在不同配方内的本发明佐剂组合物和抗原物。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含配制于无菌液体配方内的本发明免疫原组合物，其中该配方是无菌的且盛装在无菌容器、无菌小管或无菌注射筒内。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被配制成注射用的本发明免疫原组合物。在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被冷冻干燥且被盛装在无菌容器内配方内的本发明免疫原组合物，盛装在无菌注射筒内。本发明的套装产品包含配制于无菌液体配方内且呈一单位剂量(例如单次剂量)的本发明免疫原组合物，盛装在无菌注射筒内。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含被冷冻干燥且被盛装在无菌容器内的本发明免疫原组合物，以及含有用以复原冷冻干燥组合物的无菌液体的容器。在一些实施方案中，该套装产品另外还包含复原冷冻干燥组合物的无菌液体的说明书。
在一些实施方案中，本发明的套装产品包含一免疫原组合物，该免疫原组合物被配制成通过直肠、阴道、鼻、口(包括经呼吸道吸入)、眼、局部、肺脏、眼球或透皮来给予，同时还包括适当传输装置，例如吸入器、栓剂施用器等。
在一些实施方案中，本发明的套装产品另外包含例如有关给予剂量和给予频率的使用说明书。
本发明免疫原组合物配方
本发明的免疫原组合物可被配置在任一种配方中。例如，本发明的免疫原组合物可被制备成为一种可注射型溶液、干燥粉末、液态溶液例如水性或生理食盐水溶液，或成为悬浮液、油膏、乳剂、片剂、包衣片剂、微胶囊、栓剂、液滴、药片、颗粒、糖衣锭、胶囊、凝胶、糖浆或浆液。
在某些实施方案中，本发明免疫原组合物是呈药学上可接受溶液的形式存在，该溶液可含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、兼容性载剂、佐剂和其它任择性治疗用组份。该组合物可含有例如崩解剂、粘合剂、包覆剂、膨胀剂、润滑剂、香料、甘味剂或助溶剂等添加剂。
木发明的免疫原组合物可以无菌和非无菌形式来使用，例如胶囊、液态溶液、液滴、乳剂、悬浮液、酏剂、油膏、栓剂、凝胶、软胶囊、喷剂、吸入剂、气雾剂、粉末、片剂、包衣片、微胶囊、栓剂、糖衣锭、糖浆、浆液、颗粒、灌肠剂或药片。可以运用任何惰性载剂，例如生理食盐水或磷酸盐缓冲化生理盐水、稳定剂、驱动剂等任何惰性载剂，该惰性载剂被包封在用以帮助给药的明胶胶囊内或是在微胶囊或载体内。
在某些实施方案中，本发明的免疫原组合物可被冷冻干燥，以呈固体形式长时稳定保存。冷冻干燥法是本领域技术人员所熟知的。
本发明免疫原组合物的施用方法
在一些实施方案中，本发明提供一种用以刺激和/或促进对于抗原物的免疫反应的方法，包含将本发明的免疫原组合物给予宿主。在一些实施方案中，该宿主是人类。在另一些实施方案中，该宿主是非人类动物，例如非人类哺乳动物、禽鸟物种等。
在某些实施方案中，本发明的免疫原组合物可被使用在疫苗内。该疫苗组合物可选择性地含有其它佐剂。所涵盖的疫苗种类为抗传染病、抗癌症、抗过敏和抗自体免疫疾病。
另外，本发明提供一种用以促进对于抗原物的免疫反应的方法，包含将本发明的免疫原组合物给予宿主。该宿主是人类或非人类动物。
在某些实施方案中，该佐剂和该抗原共同被给予。在其它实施方案中，该佐剂是在给予该抗原之前或之后被给予。
本发明的免疫原组合物在一些实施方案中是通过肌肉内、腹腔内、静脉、皮下或皮内注射等胃肠道外注射来传输。在其它实施方案中，该免疫原组合物是以注射以外的方式(例如不以机械装置来破坏上皮细胞障壁的方式)经皮内传输。在其它实施方案中，该免疫原组合物是通过直肠、阴道、鼻、口(包括经呼吸道吸入)、眼、眼球、局部、肺脏或透皮来传输。
在某些实施方案中，当含有本发明的免疫原组合物的给予形式是用以治疗癌症时，传输方式是将该免疫原组合物直接注射进入肿瘤或肿瘤附近。在一些实施方案中，该免疫原组合物是平均地传输于肿瘤表面或内部以增进生物分布性，从而增进治疗效果。
本发明的免疫原组合物是以有效量被给予，也就是说，本发明的免疫原组合物的用量在选定给予途径中可有效地刺激、诱导或增进免疫反应。在一些实施方案中，免疫反应是被特定病原性微生物所产生的抗原所激发。在一些实施方案中，本发明的免疫原组合物的用量可有效地遏制和/或根除病原性微生物的感染和/或降低感染所并发的症状。例如，在一些实施方案中，将本发明的免疫原组合物给予个体可有效地治疗一传染病，其中传染病的治疗包含下列一或多者：降低病原体在个体内的数目(例如降低病毒负荷量、降低细菌负荷量(bacterial load)、降低原虫数目、降低蠕虫数目)和/或降低传染病相关参数，该参数包括但不限于传染物质所产生的产物水平的降低(例如毒素、抗原等)；以及降低对于该传染物质的非所需生理反应(例如发烧、组织水肿等)。这些组成所需的精确用量是随着个体不同，依据个体的物种、年龄、体重及一般状态，被治疗或预防的疾病、感染或病况的严重性而有所变化。
在一些实施方案中，一系列剂量的本发明免疫原组合物被给予。在这些实施方案中，第一剂本发明免疫原组合物是为了给予疫苗。第二剂本发明免疫原组合物是在个体因暴露于该第一剂而已经被免疫致敏化之后再给予该个体。加强剂可在初次免疫数日、数周或数月之后给予，依据病人的反应和状况而定。例如，加强剂在给予第一剂约2 日至约12个月后给予，例如在给予第一剂约2日至约7日、约1周至约2周、约2周至约4周、约4周至约8周、约8周至约6个月、或6个月至约12个月后给予。本发明也包括利用第三、四、五、六剂或后续剂量来进行第三、四、五、六次或后续加强免疫的应用。
在某些实施方案中，所给予的免疫原组合物的组成可以在初始给予和加强剂之间和 /或数个加强之间具有变化。
通过以下具体实施例来说明本发明。
实施例1：佐剂组合物的制备
称量聚乙二醇600 1000g，放入100L桶中，注射用水溶解并定容至90L,摇匀；向上述溶液中添加850g氯化钠，并定容至100L，称为A液。
称取硫酸氨基葡萄糖200g，用A液溶解定容至20L，充分溶解后称为B液。
称取聚肌核苷酸100g，用A液溶解定容至70L，充分溶解后称为C液。
称取聚胞核苷酸100g，放入上述溶解的C液中，并用A液定容至80L,称为D液。
将20L B液和0.3mM氯化钙溶液分别边搅拌边倒入D液中，pH值调整为7.0。
即为本发明佐剂组合物。
根据上述的制备方法，按照表1的项目制备了不同配方的产品(分别为不添加PEG、添加PEG600、PEG6000、PEG20000)，具体结果如下：
表1：含有不同PEG的佐剂组合物的质控对比
实施例2：佐剂组合物效力测定
取实施例1佐剂组合物应用于CTN株抗原，0.5mL佐剂+0.5mL抗原。按照国际通用方法测定NIH效力，结果如表2所示。
表2：佐剂组合物的效力测定结果
由表2结果可见：本发明的佐剂组合物能够显著增强CNT株抗原的免疫效力。
实施例3：佐剂组合物诱导的小鼠IgG抗体效果比较
每份待测血清包被10U的狂犬病毒纯化抗原(如抗原效价为6400,则用包被液稀释640倍使用)4孔。每孔0.1mL，2-8℃冰箱存放过夜后，取出甩干，用缓冲液洗板3次。吸取待测血清0.1mL至血清稀释液9.9mL，此时血清稀释度为1：100。取4支离心管，每支离心管中分装0.6mL稀释液，取上述1：100稀释的血清0.2mL加入混匀即为1:400，以后照此连续4倍稀释至1:51200。每个稀释度血清分别加于狂犬病毒抗原包被孔1孔，每孔0.1mL。37℃放置1小时。同上方法包被狂犬病毒抗原4孔，以上述包被的稀释液同样稀释未免疫任何样品正常小鼠血清，加入板孔中作为阴性对照；甩去血清，洗3次.加入一定稀释的酶结合物.37℃放置1小时；甩去酶结合物，洗3次，拍干；加OPD+H2O2底物，每孔0.1mL，室温避光约10分钟；加4NH2SO4 0.1mL终止反应.在490nm酶标仪测ABS。结果判断：同样稀释度下待测血清孔的ABS减去阴性对照血清孔ABS时的血清最高稀释度即为该待测血清的抗体滴度。(若阴性对照孔ABS 不足0.2时以0.2计)。实验结果见表3：
表3：佐剂组合物诱导的小鼠IgG抗体滴度比较
实施例4：佐剂组合物诱导小鼠中和抗体效果比较
采用FAVN(荧光抗体病毒中和试验)方法对小鼠(10只/每组)中和抗体进行检测，该方法是国际兽医局(OIE)推荐用于检测动物血清狂犬病抗体活性的方法。通过实验结果可得出本发明的佐剂可诱导早期中和抗体的产生，这对于狂犬病毒的早期防治是非常有意义的。见表4
表4：佐剂组合物诱导小鼠中和抗体滴度比较
实验例5：佐剂组合物诱导乙肝表面抗原(HBsAg)的抗体产生
准备约2.5kg雌性兔子20只，分为生理盐水组、铝佐剂+抗原组(100μg+20μg/mL)、PEG6000+抗原组(100μg+20μg/mL)、配方3+抗原组(100μg+20μg/mL)、配方1+抗原组 (100μg+20μg/mL)，左右侧前肢内侧肌肉注射1mL。上述5组分别于0、28天免疫，并在首次免疫后7天、14天、28天、56天取血分离血清检测Elisa抗体水平。结果见表 5。
表5：佐剂组合物诱导乙肝表面抗原(HBsAg)的抗体产生
实施例6：佐剂组合物诱导比格犬中和抗体效果比较
采用FAVN(荧光抗体病毒中和试验)方法对比格犬(5只/每组)中和抗体进行检测，该方法是国际兽医局(OIE)推荐用于检测动物血清狂犬病抗体活性的方法。通过实验结果可见本发明的佐剂可诱导早期中和抗体的产生，保护性抗体持续期长达至少30 个月。具体结果见表6(IU/mL)。
表6：佐剂组合物诱导比格犬中和抗体效果比较
实施例7：
本发明佐剂(配方3)猪瘟疫苗的3-4周龄攻毒保护试验
本发明的佐剂，分别加上灭活的猪瘟兔化弱毒株抗原和猪瘟E2亚蛋白，具有100％的保护效果。这是由于本发明的复合物佐剂具有诱导多种细胞因子的产生，而达到100％的保护。
具体试验结果如下：
实施例8：免疫小鼠后的多种细胞因子检测
用本发明佐剂猪瘟亚单位疫苗免疫SPF级别KM小白鼠，0.1mL/只，免疫后2小时、 4小时小鼠尾部取血并分离血清，检测IFN-a、IFN-gama、TNF-a、IL-6、IL-12p40，结果见表9，本发明的佐剂能显著诱导多种细胞因子产生，具体结果(pg/mL)如下：
表8：细胞因子的产生
实验例9：本发明对猪蓝耳病疫苗的免疫效果评价
高致病性猪蓝耳病是由猪繁殖与呼吸综合症(俗称蓝耳病)病毒变异株引起的一种急性高致死性疫病,仔猪发病率可达100％,死亡率可达50％以上,母猪流产率可达30％以上,育肥猪也可发病死亡。不搞好预防,会给养猪业造成很大危害。
目前市场上蓝耳病疫苗主要是自活疫苗(自然弱毒疫苗和人工制弱疫苗)和灭活疫苗。现已上市的蓝耳病疫苗还有一些问题，如活苗的隐患很大，毒力容易返强，造成接种后感染蓝耳病。灭活疫苗具有安全、不存在散毒和造成新疫源的风险，也不能返强，便于存储和运输，且对母源抗体的干扰作用不敏感，具有较长的免疫保护等优点，缺点是免疫剂量大、免疫次数多、免疫空白期长(4-5周左右)，因而不适合仔猪免疫，对异源毒株免疫效果不理想，难以控制和根除蓝耳病在猪场存在和流行，对清除蓝耳病感染的巨噬细胞无能为力。另外灭活疫苗主要采用矿物油作为佐剂，矿物油佐剂疫苗普遍存在注射困难，注射部位容易产生肿块，引起发炎溃烂。在目前防疫大背景情况下，实际操作中应用产生抗体较快的弱毒疫苗进行免疫，而暂停使用灭活疫苗进行免疫。
曹晋蓉等人2009年发表的文献“不同类型猪蓝耳病疫苗的免疫探讨”报道：分别使用蓝耳病国产弱毒疫苗、进口弱毒疫苗、普通灭活疫苗、高致病性猪蓝耳病灭活疫苗进行免疫，免疫1个月后，采集免疫猪群的血清与全血样品，进行蓝耳病病原学和免疫抗体检测，结果显示：国产弱毒疫苗、进口弱毒疫苗、普通灭活疫苗、高致病性猪蓝耳病灭活疫苗、对照组抗体阳性率分别为86.40％、76.10％、36.70％、49.30％、31.17％。
本发明的水性佐剂疫苗注射容易，吸收快，注射部位也无肿块，还能增强巨噬细胞的吞噬功能，能防能治。本发明的佐剂猪瘟灭活疫苗抗体产生快，持续期长，可弥补传统灭活疫苗(矿物油佐剂)和活苗的不足。
表9：Ch-1a株灭活抗原+配方3佐剂的免疫效力
实验例10：本发明的佐剂蓝耳病灭活疫苗具有促进巨噬细胞吞噬功能。
巨噬细胞对颗粒性异物具有很强的吞噬功能。当鸡红细胞被注入小鼠腹腔时,会被腹腔中的巨噬细胞吞噬。取小鼠腹腔液涂片、染色,在显微镜下可见到鸡红细胞被吞噬的现象。计算吞噬百分率和吞噬指数,可判断吞噬细胞的吞噬功能。
准备动物体重20-25g的ICR小鼠18只随机分成3组。每组小鼠分别右后肢肌肉注射生理盐水、蓝耳病灭活疫苗、本发明的佐剂+蓝耳病灭活疫苗，0.2mL/只。注射后2 小时小鼠腹腔注射1％的红细胞阿氏悬液，并轻轻揉腹。3小时内小鼠脱臼处死，取腹腔液涂片，自然干燥后瑞氏染色，用油镜观察。
镜下可见吞噬细胞呈蓝色，被吞噬的鸡红细胞呈椭圆形，其胞浆呈红色而核被染成蓝色。呈油镜下随机观察100个巨噬细胞，计数吞噬有鸡红细胞的巨噬细胞数和吞噬的鸡红细胞总数。吞噬百分率＝吞噬的巨噬细胞数/100)*100％；吞噬指数＝吞噬细胞吞噬的鸡红细胞总数/100。结果见表11.
表10：吞噬功能评价
| 组别 | 吞噬％(吞噬指数) |
| 蓝耳病抗原 | 11％(0.15) |
| 蓝耳病抗原+配方3佐剂 | 72％(1.46) |
实验例11：本发明的佐剂分别与眼镜蛇毒(YJ)、五步蛇毒(W)、蝮蛇毒(F)混合后，诱导抗体产生的效果。
将90mg/mL的天然毒素分别与本发明的佐剂1mg/60kg混合后一起免疫马匹，一程免疫3针，每隔1周1针，免疫第3一周后，取血测定抗体。
YJ1：本发明的佐剂(配方3)15U/mL，马匹吸收较好，化脓少，马匹整体状态较好。
YJ2：弗氏佐剂免疫效价17.5U/mL，马匹吸收不好，接种部位化脓较大，溃烂严重。马匹食欲不振，体重降低明显、毛发褪色、干燥。
F1：本发明的佐剂(配方3)175U/mL，马匹吸收较好，化脓少，马匹整体状态较好。
F2：弗氏佐剂免疫175U/mL，马匹吸收不好，接种部位化脓较大，溃烂严重。马匹食欲不振，体重降低明显、毛发褪色、干燥。
W1-1：本发明的佐剂(配方3)为60U/mL,马匹吸收较好，化脓少，马匹整体状态较好。
W1-2：弗氏佐剂免疫效价60U/mL，马匹吸收不好，接种部位化脓较大，溃烂严重。马匹食欲不振，体重降低明显、毛发褪色、干燥。
W2-1：本发明的佐剂(配方3)为60U/mL,马匹吸收较好，化脓少，马匹整体状态较好。
W2-2：弗氏佐剂免疫效价60U/mL，马匹吸收不好，接种部位化脓较大，溃烂严重。马匹食欲不振，体重降低明显、毛发褪色、干燥。
W3-1：40U/mL,马匹吸收较好，化脓少，马匹整体状态较好。
W3-2：弗氏佐剂免疫效价35U/mL，马匹吸收不好，接种部位化脓较大，溃烂严重。马匹食欲不振，体重降低明显、毛发褪色、干燥。
实验动物体重记录见表12.
表11，动物体重记录表
实施例12：单剂量接种安全性试验
将以本发明佐剂(配方3)配制的猪瘟疫苗20160503、20160501、20160502三批猪瘟E2蛋白亚单位疫苗分别以单剂量接种4～6周龄仔猪，免疫观察14日。结果表明， 3批疫苗对仔猪接种安全，未见猪只精神萎靡、食欲不振等临床症状，未见注射部位局部肿胀等不良反应，体温测定结果属于正常范畴。
试验动物：
4～6周龄仔猪来自非免疫健康猪群，经猪瘟抗原和抗体ELISA试剂盒检测，抗原和抗体检测均为阴性，并在严格隔离条件下进行试验
试验用疫苗
用于安全试验的疫苗为猪瘟E2蛋白亚单位疫苗，批号为20160503、20160501、20160502
试剂盒
猪瘟抗体ELISA检测试剂盒：购自IDEXX公司，批号为REF：99-43220，LOT SN：G131；判定标准：阻断率大于或等于40％判为阳性；阻断率等于或小于30％判为阴性；阻断率在30％～40％之间判为可疑。
猪瘟抗原
ELISA检测试剂盒：购自IDEXX公司，批号为REF：99-40939，LOT SN：G351；判定标准：被检样品的S-N值等于或小于0.100，判为猪瘟病毒抗原阴性；被检样品的S-N 值大于0.100，小于或等于0.300，判为可疑；被检样品的S-N值大于0.300，判为猪瘟病毒抗原阳性。
试验动物
用猪瘟抗原抗体双阴性的4～6周龄健康易感仔猪20头，3批疫苗组各5头，对照组5头。
免疫接种用3个批次的猪瘟E2蛋白亚单位疫苗接种仔猪，免疫组每头颈部肌肉注射 1mL疫苗，阴性对照组每头颈部肌肉注射1mL生理盐水。观察及测温注苗后，逐日观察，连续观察14日，每日测量体温。
结果：试验动物猪瘟抗原抗体水平所选的20头仔猪猪瘟抗体抗原均为阴性。结果见表12。临床观察：用猪瘟E2蛋白亚单位疫苗对4～6周龄健康易感仔猪进行了单剂量接种安全性试验。3批疫苗接种后仔猪和对照仔猪，均未见精神萎靡、食欲不振等全身不良反应，注射部位未见局部肿胀等不良反应，体温测定结果属于正常范畴。详见表13和表14。
结论：疫苗接种后，免疫试验组猪与对照组猪均未见全身和局部不良反应，因此，猪瘟 E2蛋白亚单位疫苗对仔猪是安全的。
表12猪瘟抗原抗体水平筛选结果表
注：“-”代表阴性。
表13：3批猪瘟E2蛋白亚单位疫苗仔猪单剂量接种安全实验：临床观察
注：“-”代表临床观察未见异常。
实验例13：超剂量接种安全性试验
将实验室制品20160503、20160501、20160502 3批猪瘟E2蛋白亚单位疫苗分别以超剂量接种4～6周龄仔猪，接种后观察14日。结果表明，3批疫苗对仔猪接种安全，未见猪只精神萎靡、食欲不振等临床症状，未见注射部位局部肿胀等不良反应，体温测定结果属于正常范畴。
试验动物：
4～6周龄仔猪来自非免疫健康猪群，经猪瘟抗原和抗体ELISA试剂盒检测，抗原和抗体检测均为阴性，并在严格隔离条件下进行试验。
试验用疫苗
用于安全试验的疫苗为猪瘟E2蛋白亚单位疫苗，批号为20160503、20160501、20160502
猪瘟抗体ELISA检测试剂盒：购自IDEXX公司，批号为REF：99-43220，LOT SN：G131；判定标准：阻断率大于或等于40％判为阳性；阻断率等于或小于30％判为阴性；阻断率在30％～40％之间判为可疑。
猪瘟抗原ELISA检测试剂盒：购自IDEXX公司，批号为REF：99-40939，LOT SN：G351；判定标准：被检样品的S-N值等于或小于0.100，判为猪瘟病毒抗原阴性；被检样品的S-N值大于0.100，小于或等于0.300，判为可疑；被检样品的S-N值大于0.300，判为猪瘟病毒抗原阳性。
试验动物
用猪瘟抗原抗体双阴性的4～6周龄健康易感仔猪20头，3批疫苗组各5头，对照组5头。
免疫接种
用3个批次的猪瘟E2蛋白亚单位疫苗分别接种3组试验猪，每头颈部肌肉注射 2mL疫苗，阴性对照组每头颈部肌肉注射2mL生理盐水。观察及测温逐日观察，连续观察14日，每日测量体温1次。
结果
试验动物猪瘟抗原抗体水平
所选的20头仔猪猪瘟抗原抗体均为阴性。
结果见下表。
表15
3批疫苗对仔猪接种安全，未见猪只精神萎靡、食欲不振等临床症状，未见注射部位局部肿胀等不良反应，体温测定结果属于正常范畴。结果见表16、表17。
表17：三批猪瘟E2蛋白亚单位疫苗仔猪超剂量接种安性试验临床观察结果表
注：“-”代表临床观察未见异常。
可见，疫苗超剂量接种后，免疫试验组猪与对照组猪均未见全身和局部不良反应，体温测定结果属于正常范畴。因此，猪瘟E2蛋白亚单位疫苗对仔猪超剂量接种是安全的。
实验14对SPF鸡安全性试验报告
对本实验室试制合格的3批鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗(Clone30 株+H120株+配方3)进行最小使用日龄靶动物不同途径、不同剂量接种的安全试验。至试验结束，不同接种途径试验鸡均存活。结果表明，试制的3批鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗(Clone30株+H120株)滴鼻及饮水接种方式对最小使用日龄的靶动物均安全。
实验动物SPF鸡来自哈药集团生物疫苗有限公司五常SPF鸡场提供。
疫苗3批鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗(Clone30株+H120株+配方3) 批号分别为201401、201402、201403，由哈药集团生物疫苗有限公司制备。
方法
单剂量一次接种安全性试验
滴鼻接种将3批实验室制品稀释至1羽份/0.05mL，每批滴鼻接种10只4 日龄SPF鸡，每只0.05mL(含1羽份)。
饮水接种将3批实验室制品稀释至2羽份/5mL，每批饮水接种10只4日龄SPF鸡，每只5mL(含2羽份)。同时留10只不接种作为空白对照。
观察接种组和对照组分别同条件隔离饲养，连续观察14日，观察SPF鸡精神状态、行为状况、采食及饮水情况，以及接种疫苗后试验动物是否有过敏、应激等全身不良反应。
单剂量重复接种安全性试验
滴鼻接种将3批实验室制品稀释至1羽份/0.05mL，每批滴鼻接种10只4 日龄SPF鸡，每只0.05mL(含1羽份)，14天后重复接种一次。
饮水接种将3批实验室制品稀释至2羽份/5mL，每批饮水接种10只4日龄SPF鸡，每只5mL(含2羽份)，14天后重复接种一次。同时留10只不接种作为空白对照。
观察接种组和对照组分别同条件隔离饲养，连续观察28日，观察SPF鸡精神状态、行为状况、采食及饮水情况，以及接种疫苗后试验动物是否有过敏、应激等全身不良反应。
超剂量(10倍使用剂量)安全性试验将3批实验室制品稀释至10羽份 /0.05mL，每批滴鼻接种10只4日龄SPF鸡，每只0.05mL(含10羽份)。连续观察14日，观察SPF鸡接种疫苗后临床表现、局部及全身反应。
结果
单剂量一次接种安全性试验3批疫苗以滴鼻和饮水两种途径接种方式各接种4日龄鸡，鸡只接种疫苗后，在观察期内全部健活，精神状态良好，除接种当日采食有一过性下降外，无行为异常，接种局部对疫苗吸收良好，未出现任何临床症状和全身不良反应，饮水和滴鼻两种接种方式与对照组无明显差异。
单剂量重复接种安全性试验：3批疫苗单剂量重复接种SPF鸡后，在观察期内全部健活，精神状态良好，除接种当日外无行为、采食异常，接种局部对疫苗吸收良好，未出现任何临床症状和全身不良反应，与对照组无明显差异。见表 18。
表18：单剂量重复接种安全性试验结果
*仅于接种当天鸡采食量有所减少
超剂量(10倍使用剂量)一次接种安全性试验3批疫苗各超剂量(10倍使用剂量)一次性滴鼻接种SPF鸡后，在观察期内全部健活，精神状态良好，除接种当日外无行为、采食异常，接种局部对疫苗吸收良好，未出现任何临床症状和全身不良反应，与对照组无明显差异。见表19。
表19超剂量(10倍使用剂量)一次接种安全性试验结果
*仅于接种当天鸡采食量有所减少
结论试制的3批鸡新城疫、传染性支气管炎二联活疫苗(Clone30株+H120 株+配方3)以滴鼻和饮水两种接种方式单剂量一次性接种、单剂量重复接种和超剂量(10倍使用剂量)一次性接种4日龄SPF鸡，在观察期内鸡只全部健活，精神状态良好，除接种当天采食量有所减少外，无行为、采食异常，接种局部对疫苗吸收良好，未出现任何临床症状和全身不良反应，表明该疫苗接可采用滴鼻和饮水两种接种方式，对SPF鸡均安全。
Claims (10)
1.一种能够增强抗原免疫响应的免疫复合物，该免疫复合物包含聚核糖肌苷-聚核糖胞苷酸(PIC)和聚乙二醇(PEG)。
2.如权利要求1所述的免疫复合物，其进一步包含阳离子稳定剂，所述阳离子稳定剂包括脂质体、赖氨酸、丝氨酸、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、壳聚糖、壳聚糖硫酸盐、壳聚糖盐酸盐。
3.如权利要求1-2任一项所述的免疫复合物，其进一步包含正价离子，所述正价离子可以为一价阳离子或二价阳离子如钙离子、钠离子、钾离子、镉离子、锂离子、镁离子、铯离子、碘离子、铁离子或锌离子。
4.如权利要求1-3任一项所述的免疫复合物，其进一步包含缓冲体系，所述缓冲体系是药学领域常规的缓冲体系，如氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠缓冲体系。
5.一种免疫原组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的免疫复合物和抗原物质或疫苗。
6.如权利要求5所述的免疫原组合物，其抗原物质为人类抗原、动物抗原、植物抗原、源自于病毒、细菌(包括分枝杆菌(Mycobacterium))、真菌或寄生虫中的任一种的感染物的一种或多种制剂、癌肿抗原、过敏性成分以及例如会导致自体免疫疾病的其它抗原。
7.权利要求1-4任一项所述免疫复合物用于制备免疫佐剂组合物的用途，用于诱导增强免疫反应和改变免疫反应类型，特别是诱发对于抗原物的免疫反应。
8.权利要求5-6任一项所述免疫原组合物用于制备免疫制剂的用途，所述免疫制剂能够激发机体产生免疫反应，从而增强机体的特异性抗体增强反应和非特异性免疫反应。
9.一种免疫套装产品，其包含权利要求1-4任一项所述的免疫复合物和免疫原性物质。
10.如权利要求9所述的套装产品，其中的免疫复合物和免疫原性物质被冷冻干燥且被盛装在无菌容器内或被配制于无菌液体中。
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