[go: up one dir, main page]

CN114286818B - 作为bet抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

作为bet抑制剂的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114286818B
CN114286818B CN202080060057.4A CN202080060057A CN114286818B CN 114286818 B CN114286818 B CN 114286818B CN 202080060057 A CN202080060057 A CN 202080060057A CN 114286818 B CN114286818 B CN 114286818B
Authority
CN
China
Prior art keywords
iia
iiia
formula
iii
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080060057.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114286818A (zh
Inventor
S·M·范
S·查克拉瓦蒂
J·堪卡纳拉
陈霁昀
C·P·米勒
J·D·彼得格鲁
A·K·纳亚克
A·巴德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novelson Biological Co ltd
Original Assignee
Novelson Biological Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novelson Biological Co ltd filed Critical Novelson Biological Co ltd
Publication of CN114286818A publication Critical patent/CN114286818A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114286818B publication Critical patent/CN114286818B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

提供了新型布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)抑制剂和使用这些新型BET抑制剂治疗病症和疾病的治疗方法。

Description

作为BET抑制剂的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月2日提交的美国临时申请号62/870,020和2020年4月29日提交的美国临时申请号63/017,547的优先权，将每个申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请涉及新型布罗莫结构域和额外末端结构域(bromodomain andextraterminal domain，BET)抑制剂和使用这些新型BET抑制剂治疗病症或疾病的治疗方法。
背景技术
表观遗传的调节异常在驱动异常基因表达导致各种类型的癌症中起着至关重要的作用。涉及表观遗传的调节的许多组分已经成为用于治疗性干预的有吸引力的靶标。其中，蛋白质的布罗莫结构域和额外末端(BET)家族在近几年备受关注。BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4和睾丸特异性BRDT。经由它们的布罗莫结构域(BRD)，它们以高亲和力与乙酰化基序(包括在染色质中的乙酰化组蛋白)结合，从而调节基因转录。通过BET家族蛋白调节的基因包括许多重要的负责细胞存活和细胞周期进程的致癌基因。
BET蛋白是癌症中的新兴靶标，直接调节血液肿瘤和实体瘤中致癌基因的表达。除了占据基因启动子外，BRD4还对于在关键驱动基因(诸如c-MYC)中的增强子和超增强子具有强烈的偏好(Loven等人,Cell 2013；153(2):320-34)。BET家族蛋白还牵涉于通过经典的NF-KB通路介导急性炎性反应(Huang等人,Mol.Cell.Biol.29:1375-1387(2009))，导致与细胞因子的产生相关的基因上调(Nicodeme等人,Nature 468:1119-1123,(2010))。此外，布罗莫结构域功能牵涉在肾脏疾病中(Zhang,等人,J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012))。BRD2功能也与血脂异常的诱因或脂肪生成的不适当调节、炎症特征的升高和对自身免疫性疾病的易感性增加相关(Denis,Discovery Medicine 10:489-499(2010))。人类免疫缺陷病毒利用BRD4从稳定整合的病毒DNA中启动病毒RNA的转录(Jang等人,Mol.Cell,19:523-534(2005))。在潜伏的T细胞感染和潜伏的单核细胞感染模型中，BET布罗莫结构域抑制剂也已经显示出重新激活HIV转录(Banerjee,等人,J.Leukocyte Biol.doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDT在精子发生中具有重要作用(Matzuk,等人,Cell 150:673-684(2012))。
由于这种作为表观遗传靶标的潜力，已经开发了许多抑制BET家族蛋白功能的小分子化合物，并且其中许多在临床前研究中已经证明对实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤两者具有有希望的抗癌活性。这导致了一些早期临床试验。其中包括RO6870810(以前称为TEN-010)、ZEN003694、BMS-986158、CPI-0610、I-BET762、OTX015、FT-1101、INCB054329、PLX51107、GS-5829、和ABBV-075。尽管这些努力是有希望的，但是需要选择性更好且持久性改善的BET抑制剂，其提供增强的功效，同时减少与脱靶效应相关的毒性。本发明涉及新型BET抑制剂。
发明内容
在一个方面，提供了一种式(J)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R2、R3、M1、M2、Z1、Z2和Z3在本文中定义。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是选择性靶向并且共价结合目的蛋白的BET抑制剂。在一些实施方案中，所述BET抑制剂包含式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。
在一些实施方案中，提供了具有式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐用于制造药物的用途。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗由抑制BET家族蛋白介导的疾病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率或持续时间向所述受试者施用有效量的具有式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐、或包含其的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，所述方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或艾滋病的方法。在一些实施方案中，此类方法包括向受试者单独施用或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐单独或与第二活性药剂组合，在有或没有药学上可接受的载体的情况下，在制造用于治疗或预防本文公开的病症或障碍的药物中的用途。
在另一方面，提供了一种用于合成如本文详述的具有式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的结构的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的方法。
具体实施方式
定义
“烷基”是指并且包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)的饱和的直链和支链的单价烃结构及其组合。具体的烷基是具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基是具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)、或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些。烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指二至十个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。烯基可以呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。具体的烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同但是具有二价的残基。具体的亚烷基是具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的例子包括但不限于诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10意指2至10个碳原子)的不饱和的直链或支链的单价烃链或其组合。具体的炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)、或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的例子包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物或异构体等。
“芳基”是指并且包括多不饱和的芳族烃基团。芳基可以含有另外的稠环(例如1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。在一种变型中，芳基含有6至14个环形碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
“羰基”是指基团C＝O。
“环烷基”是指并且包括环状单价烃结构，所述结构可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但是非芳族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10意指一至十个碳)。环烷基可以由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成，但是不包括芳基。包含多于一个环的环烷基可以是稠合的、螺或桥接的、或其组合。优选的环烷基是具有3至13个环状碳原子的环状烃。更优选的环烷基是具有3至8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤基”或“卤素”是指具有原子数9至85的17族系列的元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团(可能是但不必须是相同的卤基)取代的芳基和烷基；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团替代的烷基称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指在构成烷氧基的烷基部分的烃中卤素替代每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的例子是三氟甲氧基(-OCF3)。
“杂芳基”是指并且包括具有1至10个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳族环基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳处或在环杂原子处与分子的其余部分附接。杂芳基可以含有另外的稠环(例如，1至3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基、和/或杂环基环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基等。
“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子(诸如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和非芳族基团，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基可以具有单环或多个缩合环，但是不包括杂芳基。包含多于一个环的杂环可以是稠合的、螺或桥接的、或其任何组合。在稠环体系中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的例子包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氧戊环基、吗啉基、二噁烷基、四氢噻吩基等。
“氧代基”是指部分＝O。
除非另有规定，否则“任选经取代的”意指基团可以是未经取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4、或5个)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选地经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
术语“BET”是指布罗莫结构域和额外末端结构域家族。
如本文所用，“BRD”是指一个或多个布罗莫结构域额外末端结构域家族蛋白(BRD2、BRD3、BRD4、和BRDT)。
“疾病”明确包括动物或其一部分的任何不健康病症。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生事件或情况的情形和不发生事件或情况的情形。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物的总体上安全、无毒并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对兽用用途和人类药用用途可接受的。
“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的并且其具有所希望的药理活性的盐。此类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄糖庚酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
此外，当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时，可以形成药学上可接受的盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“治疗有效量”意指当向动物施用以治疗疾病时足以影响对所述疾病的这种治疗的量。
“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的途径。出于本公开文本的目的，有益的或所希望的结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由疾病或障碍引起的一种或多种症状，减小疾病或障碍的程度，稳定疾病或障碍(例如，预防或延迟疾病或障碍的恶化)，延迟疾病或障碍的发生或复发，延迟或减缓疾病或障碍的进展，改善疾病或障碍状态，提供疾病或障碍的缓解(无论是部分的还是全部的)，减少治疗疾病或障碍所需的一种或多种其他药物的剂量，增强用于治疗疾病或障碍的另一种药物的效果，延迟疾病或障碍的进展，提高患者的生活质量，和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或障碍的病理后果。本公开文本的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。
具有相同分子式但是其原子键合的性质或序列或其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。其原子键合的性质或序列不同的异构体称为“结构异构体”。仅其原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。可重叠在其镜像上的立体异构体称为“非手性的”，而不可重叠的那些称为“手性的”。与四个不同的基团键合的碳原子称为“手性中心”或可替代地“不对称碳”。
当化合物具有手性中心时，一对手性相反的对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其手性中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R和S测序规则(即，作为(R)-和(S)-异构体)或通过分子旋转偏振光平面并且指定为右旋或左旋的方式(即，分别作为(+)-和(-)-异构体)来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”，并且可以描述为其(RS)-或(±)-混合物。除非另有指示，否则说明书和权利要求书中具体的化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或其他方式的)。用于立体化学命名法的惯例、用于立体化学的确定和立体异构体的分离的方法是本领域众所周知的(参见“Advanced Organic Chemistry”的第4章,第3版March,Jerry,John Wiley和Sons,纽约,1985中的讨论)。
化合物
在一些实施方案中，提供了一种式(J)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键；
X是O或S；
R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基；
G1是CRa或N，其中：
Ra是氢、卤素或C1-C4烷基；
Z1是C-W1-Rc；其中：
每个W1独立地是-O-或-NRw1-，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rc独立地是C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其各自独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
Z2是C-W2-Rd或N，其中：
W2是-O-、-NRw2-或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rd独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
Z3是C-Re或N，其中：
Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
M1是S或CR1a；
M2是S或CR2a，条件是
(1)当M1是S时，那么与M1相邻的是单键并且与M2相邻的是双键，
(2)当M2是S时，那么与M2相邻的是单键并且与M1相邻的是双键，以及
(3)M1或M2是S；
R1a和R2a各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R2是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0、1、2或3；任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C3-C6环烷基；被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；或C2-C6烯基；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C6-C14芳基、-NR15R16或-C(O)R12，其中R10和R11各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH、-NR13R14、-C(O)NR13R14或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3或-OH取代，
或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-S(O)2R15、-NR15S(O)2R16、-S(O)2NR15R16、C3-C6环烷基、3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CF3、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代；
R13和R14独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R13和R14与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；并且
每个R15和R16独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，提供了一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键；
X是O或S；
R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基；
G1是CRa或N，其中：
Ra是氢、卤素或C1-C4烷基；
Z1是C-W1-Rc；其中：
每个W1独立地是-O-或-NRw1-，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rc独立地是4至6元杂环基、C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其各自独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
Z2是C-W2-Rd或N，其中：
W2是-O-、-NRw2-或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rd独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
Z3是C-Re或N，其中：
Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
M1是S或CR1a；
M2是S或CR2a，条件是
(1)当M1是S时，那么与M1相邻的是单键并且与M2相邻的是双键，
(2)当M2是S时，那么与M2相邻的是单键并且与M1相邻的是双键，以及
(3)M1和M2中的至少一个不是S；
R1a和R2a各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R2是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，其中m是0、1、2或3；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、-NR15R16或-C(O)R12，其中R10和R11各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH、-NR13R14、-C(O)NR13R14或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3或-OH取代，
或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-S(O)2R15、-NR15S(O)2R16、-S(O)2NR15R16、C3-C6环烷基、3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CF3、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代；
R13和R14独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R13和R14与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；并且
每个R15和R16独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，M1是S。在一些实施方案中，M1是CR1a。
在一些实施方案中，R1a是氢、卤素或任选地被R12取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1a是氢。在一些实施方案中，R1a是卤素，诸如氟或氯。在一些实施方案中，R1a是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在一些实施方案中，M1是CR1a并且R1a是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，M2是S。在一些实施方案中，M2是CR2a。
在一些实施方案中，R2a是氢、卤素或任选地被R12取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2a是氢。在一些实施方案中，R2a是卤素，诸如氟或氯。在一些实施方案中，R2a是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在一些实施方案中，M2是CR2a并且R2a是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，M1是S并且M2是CR2a。在一些实施方案中，M1是S并且M2是CR2a，其中R2a是氢。在一些实施方案中，M1是CR1a并且M2是S。在一些实施方案中，M1是CR1a，其中R1a是氢，并且M2是S。
在一些实施方案中，提供了一种式(II)的化合物，
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R2、R3、R2a、Z1、Z2和Z3是在本文中针对式(I)定义的。
在一些实施方案中，提供了式(IIa-1)至(IIa-8)中任一项的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R2、R3、R2a、Rc1、R10、R11、R12、Z1和W1是在本文中针对式(I)定义的，并且
n是0、1、2、3、4或5；
p是0、1、2、3或4；
X1是N或C；
X2、X3、X4和X5各自独立地是C、CH、CR12、S、O、N、NH、NR12；
条件是：
1.X2、X3、X4和X5中不超过一个是S或O，
2.X1、X2、X3、X4和X5中不超过三个是N；并且
3.X2、X3、X4和X5中至少一个是CR12或NR12。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-1)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-2)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-3)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-4)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-5)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-6)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-7)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa-8)。
在一些实施方案中，提供了一种式(III)的化合物，
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R2、R3、R1a、Z1、Z2和Z3是在本文中针对式(I)定义的。
在一些实施方案中，提供了式(IIIa-1)至(IIIa-8)中任一项的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R2、R3、R2a、Rc1、R10、R11、R12、Z1和W1是在本文中针对式(I)定义的，并且
n是0、1、2、3、4或5；
p是0、1、2、3或4；
X1是N或C；
X2、X3、X4和X5各自独立地是C、CH、CR12、S、O、N、NH或NR12；
条件是
1.X2、X3、X4和X5中不超过一个是S或O；
2.X1、X2、X3、X4和X5中不超过三个是N；并且
3.X2、X3、X4和X5中至少一个是CR12或NR12。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-1)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-2)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-3)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-4)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-5)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-6)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-7)。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa-8)。
在一些实施方案中，提供了一种式(IV)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键；
X是O或S；
R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基；
G1是CRa或N，其中：
Ra是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Z1是C-W1-Rc，其中：
每个W1独立地是-O-或-NRw1-，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rc独立地是C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其各自独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
Z2是C-W2-Rd或N，其中：
W2是-O-、-NRw2-或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rd独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
Z3是C-Re或N，其中：
Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
M1是S或CR1a；
M2是S或CR2a，条件是
(1)当M1是S时，那么与M1相邻的是单键并且与M2相邻的是双键，
(2)当M2是S时，那么与M2相邻的是单键并且与M1相邻的是双键，以及
(3)M1和M2中的至少一个是S；
R1a和R2a各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0、1、2或3；任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C3-C6环烷基；或被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、-NR15R16或-C(O)R12，其中R10和R11各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH、-NR13R14、-C(O)NR13R14或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3或-OH取代，
或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-S(O)2R15、-NR15S(O)2R16、-S(O)2NR15R16、C3-C6环烷基、3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CF3、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代；
R13和R14独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R13和R14与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；并且
每个R15和R16独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
在式(IV)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，M1是S。在一些实施方案中，M1是CR1a。在一些实施方案中，R1a是氢、卤素或任选地被R12取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1a是氢。在一些实施方案中，R1a是卤素，诸如氟或氯。在一些实施方案中，R1a是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在一些实施方案中，M1是CR1a并且R1a是氢。
在式(IV)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，M2是S。在一些实施方案中，M2是CR2a。在一些实施方案中，R2a是氢、卤素或任选地被R12取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2a是氢。在一些实施方案中，R2a是卤素，诸如氟或氯。在一些实施方案中，R2a是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在一些实施方案中，M2是CR2a并且R2a是氢。
在式(IV)的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐的一些实施方案中，M1是S并且M2是CR2a。在一些实施方案中，M1是S并且M2是CR2a，其中R2a是氢。在一些实施方案中，M1是CR1a并且M2是S。在一些实施方案中，M1是CR1a，其中R1a是氢，并且M2是S。
在一些实施方案中，提供了一种式(V)的化合物，
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R3、R2a、Z1、Z2和Z3是在本文中针对式(IV)所详述的。
在一些实施方案中，提供了式(Va-1)至(Va-11)中任一项的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R3、R2a、Rc1、Z1和W1是在本文中针对式(IV)所详述的，并且
n是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-1)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-2)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-3)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-4)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-5)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-6)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-7)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-8)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-9)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-10)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(Va-11)。
在一些实施方案中，提供了一种式(VI)的化合物，
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R3、R1a、Z1、Z2和Z3是在本文中针对式(IV)所详述的。
在一些实施方案中，提供了式(VIa-1)至(VIa-11)中任一项的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X、G1、R1、R3、R1a、Rc1、Z1和W1是在本文中针对式(IV)所详述的，并且
n是0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-1)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-2)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-3)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-4)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-5)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-6)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-7)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-8)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-9)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-10)。在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有式(VIa-11)。
本文所述的具体值是针对式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的值。应理解，两个或更多个值可以组合。应理解，式(J)或任何相关式的化合物的任何变量可以与任何其他变量组合，就好像每一种变量组合被具体且单独地列出一样。因此，应理解，式(I)或任何相关式的化合物的任何变量可以与式(I)或任何相关式的化合物的任何其他变量组合，就好像每一种变量组合被具体且单独地列出一样。为式(I)提供的任何实施方案同样适用于在适用的情况下其他式，诸如式(J)，就好像每一实施方案被具体且单独地列出一样。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是O。在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是S。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供X至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是C1-C3烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是C3-C4环烷基，诸如环丙基或环丁基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是环丙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1是(C1-C3亚烷基)OH，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供R1至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，G1是CRa。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是氢。在一些实施方案中，Ra是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在一些实施方案中，G1是CRa并且Ra是氢。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供G1至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供R2至与针对式(I)所描述的相同的程度。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-OR10，诸如-OCH3或-OCF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氰基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是卤素，诸如氟或氯。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4烷基，诸如甲基或乙基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是C1-C4卤代烷基，诸如-CF3。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是乙基。在一些实施方案中，R2是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是-OCF3。在一些实施方案中，R2是-OCH3。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR10R11、5至10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被R12取代。在一些实施方案中，R2是任选地被R12取代的-C(O)NR10R11。在一些实施方案中，当R2是任选地被R12取代的-C(O)NR10R11时，那么R3是C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其被卤素、氧代基、-CN或-OH取代。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR10R11，其任选地被R12取代，其中R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被卤素取代的3至6元杂环基环。在一些实施方案中，R2是 或在一些实施例中，R2是任选地被R12取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是未经取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被R12取代的5或6元杂芳基。在一些实施例中，R2是未经取代的5或6元杂芳基。在一些实施例中，R2是任选地被R12取代的6元杂芳基。在一些实施方案中，R2是未经取代的6元杂芳基。在一些实施例中，R2是任选地被R12取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，R2是未经取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，R2是 或其各自独立地任选地被R12取代。在一些实施方案中，R2是 或其各自任选地被R12取代，其中每个R12独立地是C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NR15R16或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2是 或在一些实施方案中，R2是任选地被R12取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2是任选地被R12取代的-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基。在一些实施方案中，R2是未经取代的-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基。在一些实施方案中，R2是或在一些实施方案中，R2是 或在一些实施方案中，R2是或在一些实施方案中，R2是 或在一些实施方案中，R2是 或在一些实施方案中，R2是 或在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是H、 或在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供C环至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环是被R2取代的噻吩基，其中R2是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C14芳基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR10R11、5至10元杂芳基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被R12取代。在一些实施方案中，R2是-C(O)NR10R11、任选地被-NR15R16取代的5至10元杂芳基、OR15、任选地被卤素取代的C1-C4烷基或任选地被-NR13R14取代的C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环是在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环是其中波浪线表示与A环的附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环选自： 和其中波浪线表示与A环的附接点。在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环选自： 和其中波浪线表示与A环的附接点。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，C环是或在一些实施方案中，C环是在一些实施方案中，C环是或
在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是O并且Z1是C-O-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是-NRw1-并且Z1是C-NRw1-Rc。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、OH或卤素取代。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw1是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W1是-NH-并且Z1是C-NH-Rc。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供W1和Z1至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其中Rc的C6-C14芳基或者5或6元杂芳基独立地任选地被Rc1取代。在一些实施方案中，每个Rc1独立地是卤素或C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的C6-C14芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是未经取代的C6-C14芳基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的苯基。在一些实施方案中，Rc是未经取代的苯基。在一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是卤素或C1-C4烷基。在一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的苯基，其中每个Rc1独立地是甲基或氟。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是独立地任选地被Rc1取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，Rc是未经取代的5或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，其各自是未经取代的。在一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的5或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，其各自独立地任选地被Rc1取代。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供Rc至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在一些实施方案中，Rc是任选地被Rc1取代的C3-C6环烷基，其中每个Rc1独立地是卤素或C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rc1是卤素。在一些实施方案中，Rc是C6-C14芳基、5至6元杂芳基或C3-C6环烷基，其中每个Rc任选地被Rc1取代。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是 或其中波浪线表示附接点并且n是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是或在一些实施方案中，每个Rc1独立地是卤素或C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc选自： 和其中波浪线表示附接点。在一些实施方案中，Rc是或在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc选自： 和在一些实施方案中，Rc是 或在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是在一些实施方案中，Rc是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z2是C-W2-Rd。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-O-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是键。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-NRw2-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是氢或任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-NRw2-并且Rw2是氢。在一些实施方案中，Rw2是任选地被氧代基、OH或卤素取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是甲基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rw2是C3-C6环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-NRw2-并且Rw2是-CH3-。在式(I)的化合物的一些实施方案中，W2是-NRw2-并且Rw2是氢。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供Z2至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rd是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rd是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，Rd是甲基。在一些实施方案中，Z2是C-W2-Rd，其中W2是键并且Rd是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是N。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z3是C-Re。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是氢。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是卤素，诸如氟、氯、溴或碘。在式(I)的化合物的一些实施方案中，Re是氰基。在一些实施方案中，Re是3至6元杂环基，诸如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方案中，Re是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，Z3是C-Re并且Re是氢。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供Z3至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14或被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14。在式(I)的化合物的一些实施方案中，m是0。在式(I)的化合物的一些实施方案中，m是1。在式(I)的化合物的一些实施方案中，m是2。在式(I)的化合物的一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0并且R13和R14各自独立地是氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0，R13是氢，并且R14是C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R3是在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是被-OH取代的C1-C4烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是或在一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是其中波浪线表示附接点。在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物的一些实施方案中，本文提供R3至与针对式(I)所描述的相同的程度。
在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物诸如式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3是任选地被-CN或-OH取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3是未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是在一些实施方案中，R3是 或在一些实施方案中，R3是 或其中波浪线表示附接点。
在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物诸如式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下特征中的一种或多种：
(I)X是O；
(II)R1是C1-C3烷基，诸如甲基；
(III)G1是CRa，其中Ra是氢；
(IV)Z2是CH；
(V)Z3是CH；
(VI)R2是
(1)任选地被R12取代的-C(O)NR10R11，诸如 或
(2)任选地被R12取代的5至10元杂芳基，诸如 或或者
(3)任选地被R12取代的-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基，诸如
(VII)R3是
(4)-(CH2)mNR13S(O)2R14，诸如或者
(5)被-OH取代的C1-C4烷基，诸如以及
(VIII)Z1是C-O-Rc，其中Rc是任选地被Rc1取代的苯基，诸如 或
在一些实施方案中，(I)适用。在一些实施方案中，(II)适用。在一些实施方案中，(III)适用。在一些实施方案中，(IV)适用。在一些实施方案中，(V)适用。在一些实施方案中，(VI)适用。在一些实施方案中，(VII)适用。在一些实施方案中，(VIII)适用。在一些实施方案中，(1)适用。在一些实施方案中，(2)适用。在一些实施方案中，(3)适用。在一些实施方案中，(4)适用。在一些实施方案中，(5)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(1)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(4)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(5)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(2)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(3)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(1)、(VII)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(2)、(VII)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(3)、(VII)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(4)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(5)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(VIII)和(4)适用。在一些实施方案中，(VIII)和(5)适用。在一些实施方案中，(1)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(2)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(3)和(VIII)适用。在一些实施方案中，(1)和(4)适用。在一些实施方案中，(1)和(5)适用。在一些实施方案中，(2)和(4)适用。在一些实施方案中，(2)和(5)适用。在一些实施方案中，(3)和(4)适用。在一些实施方案中，(3)和(5)适用。
在式(J)或在适用的情况下任何相关式的化合物诸如式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物具有以下特征中的一种或多种：
(I-1)X是O；
(II-1)R1是C1-C3烷基，诸如甲基；
(III-1)G1是CRa，其中Ra是氢；
(IV-1)Z2是CH；
(V-1)Z3是CH；
(VI-1)R2是
(1-1)任选地被R12取代的-C(O)NR10R11，诸如 或
(2-1)任选地被R12取代的5至10元杂芳基，诸如 或
(3-1)任选地被R12取代的-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基，诸如或者
(4-1)氢；
(VII)R3是
(5-1)-(CH2)mNR13S(O)2R14，诸如
(6-1)被-OH取代的C1-C4烷基，诸如
(7-1)任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C3-C6环烷基，诸如或者
(8-1)C2-C6烯基；以及
(VIII-1)Z1是C-O-Rc，其中Rc是任选地被Rc1取代的苯基，诸如 或
在一些实施方案中，(I-1)适用。在一些实施方案中，(II-1)适用。在一些实施方案中，(III-1)适用。在一些实施方案中，(IV-1)适用。在一些实施方案中，(V-1)适用。在一些实施方案中，(VI-1)适用。在一些实施方案中，(VII-1)适用。在一些实施方案中，(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(1-1)适用。在一些实施方案中，(2-1)适用。在一些实施方案中，(3-1)适用。在一些实施方案中，(4-1)适用。在一些实施方案中，(5-1)适用。在一些实施方案中，(6-1)适用。在一些实施方案中，(7-1)适用。在一些实施方案中，(8-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VII-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(1-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(5-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(6-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(2-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(3-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(1-1)、(VII-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(2-1)、(VII-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(3-1)、(VII-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(5-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(6-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(VIII-1)和(5-1)适用。在一些实施方案中，(VIII-1)和(6-1)适用。在一些实施方案中，(1-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(2-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(3-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(1-1)和(5-1)适用。在一些实施方案中，(1-1)和(6-1)适用。在一些实施方案中，(2-1)和(5-1)适用。在一些实施方案中，(2-1)和(6-1)适用。在一些实施方案中，(3-1)和(5-1)适用。在一些实施方案中，(3-1)和(6-1)适用在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(7-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)和(6-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(1-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(7-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(II-1)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(6-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(1-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(7-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(6-1)和(VIII-1)适用。在一些实施方案中，(I-1)、(VII-1)和(8-1)适用。因此，应理解，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)的化合物的任何变量可以与式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)的化合物的任何其他变量组合，就好像每一种变量组合被具体且单独地列出一样。例如，R3的每种描述可以与B环上的其他变型(Z1、Z2、Z3)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，R3的每种描述可以独立地与A环上的每个变型(X、R1、G1)的每种描述和/或C环上的每个变型的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。还应理解，B环上的每个变型(R3、Z1、Z2、Z3)的每种描述均可以与A环上的每个变型(X、R1、G1)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。应类似地理解，B环上的每个变型(R3、Z1、Z2、Z3)的每种描述均可以与C环上的每个变型(M1、M2、R2)的每种描述组合，就好像每一种组合被具体且单独地列出一样。例如，在一方面，应理解，B环上的每个变型的每种描述在一方面可以与A环的变型组合，在A环中X是O；G1是CH；并且R1是甲基。在一个此类变型中，B环是如本文任何变型中所定义的，A环具有变量，诸如X是O；G1是氢；R1是甲基；并且C环是经取代的噻吩基。作为另一个实例，在另一个方面，提供了一种化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是Z2和Z3是CH；并且Z1是C-W1-Rc，其中-W1-Rc是作为另一个实例，提供了一种化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是Z2和Z3是CH；并且Z1是C-W1-Rc，其中-W1-Rc是
还提供了本文所提及的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式以及任何互变异构体或其他形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不多于35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除占组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不多于25％、20％、15％、10％或5％杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物包含或不多于3％、2％、1％或0.5％杂质。
代表性化合物在表1和表2中列出。应理解，单独的对映异构体和非对映异构体通过化合物编号包括在下表中，并且它们的相应结构可以由所述化合物编号容易地确定。
表1
代表性化合物
表2
代表性化合物
在一些实施方案中，本文提供了表1中所描述的化合物，包括或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素、单独的异构体或异构体的混合物，及其用途。在一些实施方案中，本文提供了化合物1-147，包括或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素、单独的异构体或异构体的混合物，及其用途。在一些实施方案中，本文提供了化合物2.1-2.104，包括或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素、单独的异构体或异构体的混合物，及其用途。
在适用的情况下，本文所描述的实施方案和变型适用于本文详述的任何式的化合物。
本文描绘了本文详述的化合物的代表性例子，包括根据本公开文本的中间体和最终化合物。应理解，在一方面，所述化合物中的任一种可以用于本文详述的方法中，包括(在适用的情况下)可以分离并且向个体施用的中间体化合物。
即使未描绘盐，本文描绘的化合物也可以以盐存在，并且应理解，本公开文本包括本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员充分理解的。在一些实施方案中，本文所提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。在一个或多个叔胺部分存在于所述化合物中的情况下，还提供并且描述了N-氧化物。
在本文所述的任一种化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使仅可以明确地描绘一种或一些互变异构形式，也预期了每一种互变异构形式。具体描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所述的方法使用时可以是或可以不是主要形式。
本公开文本还包括所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式。结构或名称旨在包括所描绘的化合物的所有可能的立体异构体，并且每个独特的立体异构体具有带有后缀“a”、“b”等的化合物编号。本发明还包括所述化合物的所有形式，诸如所述化合物的结晶形式或非结晶形式。还预期包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物(包括其特定的立体化学形式)的组合物，或包含任何比率的本发明化合物的混合物的组合物(包括两种或更多种立体化学形式，诸如在外消旋或非外消旋混合物中)。
本发明还涉及本文所述的化合物的同位素标记形式和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，所述化合物是同位素标记的，诸如本文所述的式(I)的同位素标记的化合物或其变体，其中一个或多个原子的部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。较重的同位素(诸如氘(2H))的掺入可以赋予由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下可能是优选的。
本发明的同位素标记的化合物总体上可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中所述的那些类似的程序，使用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括所描述的任一种化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过所描述的任一种化合物的生物转化产生的任何化学物质，诸如所述化合物的中间体和代谢产物，诸如将在向人类施用后在体内产生。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服可生物利用的。然而，所述化合物也可以被配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
本文所述的一种或几种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药理学上可接受的载体组合而用于药物的制备。基于药物的治疗形式，载体可以是各种形式的。在一种变型中，药物的制造用于本文公开的任一种方法中，例如用于治疗癌症。
通用合成方法
本发明的化合物可以通过如以下总体描述的并且在下文实施例(诸如在以下实施例中提供的方案)中更具体地描述的多种方法来制备。在以下的方法描述中，当在所描绘的式中使用时，符号应被理解为代表以上关于本文的式的以上所述的那些基团。
在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以从相应的对映异构体的混合物中使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何便利的手段(例如，通过结晶)分离非对映异构体并且回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，如果希望，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
色谱法、重结晶和其他常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中希望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物。
还考虑了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。
多晶型物包括化合物的相同的元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状，光学和电特性、稳定性和/或溶解性。各种因素(诸如重结晶溶剂、结晶速率、和储存温度)均可能导致单晶形式占主导地位。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：EtOH代表乙醇、B2Pin2代表双(频哪醇合)二硼、KOAc代表乙酸钾、DMSO代表二甲基亚砜、Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；EtOAc代表乙酸乙酯；Et3N代表三乙胺；DCM代表二氯甲烷、DIPEA代表N,N-二异丙基乙胺、THF代表四氢呋喃、T3P代表丙烷膦酸酐、DMAP代表4-二甲基氨基吡啶和HPLC代表高效液相色谱法。
本文所述的化合物(包括通式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-7)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-7)的化合物)和具体实施例可以例如通过方案中描绘的反应路线来制备。除非另有说明，否则方案中使用的变量R1、R2、R4、Rc1、G1、G2、Z2、Z3、W1和m具有如发明内容和具体实施方式部分所阐述的含义。
方案1：
方案2：
方案3：
方案4：
方案5：
方案6：
应理解，通用合成方案1至方案4和本发明的合成路线涉及对本领域技术人员来说是清楚熟悉的步骤，其中本文式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物中所述的取代基可以通过选择在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂而变化。
应理解，通用合成方案1至6和本发明的合成路线涉及对本领域技术人员来说是清楚熟悉的步骤，其中本文的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物中所述的取代基可以通过选择在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂而变化。
每个单独的步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，否则溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。合成实施例部分提供了具体的程序。可以以常规方式进一步处理反应，例如通过从残余物中除去溶剂，并且根据本领域通常已知的方法学(诸如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法)进一步纯化。
除非另有描述，否则起始材料和试剂是可商购获得的，或可以由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购获得的材料制备。
常规实验，包括对反应条件、试剂和合成路线的序列的适当操纵；可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护；以及在方法的反应序列中的适当点处的脱保护包括在本发明的范围内。合适的保护基团和使用此类合适的保护基团保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的；其例子可以在T.Greene和P.Wuts,Protecting Groupsin Chemical Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,纽约(1999)中找到，将其通过引用以其整体并入本文。本发明的化合物的合成可以通过与上文所述的合成方案和具体实施例中所述的那些类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购获得的)可以通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术、与已知的结构相似的化合物的合成类似的技术、或与上述方案或合成实施例部分中所述的程序类似的技术。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以通过实施本文所述的程序之一使用光学活性起始材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制备的)或通过使用标准程序(诸如色谱分离、重结晶或酶促拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯的几何异构体时，其可以通过使用纯的几何异构体作为起始材料实施以上程序之一或通过使用标准程序(诸如色谱分离)拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
药物组合物和配制品
本公开文本包括本文详述的任一种化合物的药物组合物。因此，本公开文本包括包含如本文祥述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一方面，所述药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。
药物组合物可以采用适合口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以呈纯化的形式，并且在本文中详述了包含呈纯化的形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。
在一个变型中，本文的化合物是制备用于向个体施用的合成化合物。在另一个变型中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本公开文本包括含有本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变型中，提供了施用化合物的方法。纯化的形式、药物组合物和施用所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其盐可以被配制用于任何可用的递送途径，包括口腔、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载体一起配制以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、胶姆剂、分散体、栓剂、软膏剂、泥罨剂(膏状)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性液体悬浮液或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所述的一种或几种化合物或其盐可以用于通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体(诸如以上提到的那些)组合制备配制品，诸如药物配制品。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以是各种形式的。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的配制品还可以含有具有有价值的治疗特性的其他物质。药物配制品可以通过已知的药学方法制备。合适的配制品可以例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,宾夕法尼亚州费城,第20版.(2000)中找到，将其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液)向个体施用。可以用于制备此类组合物的载体的例子是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。
具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等等。此外，药物配制品可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任一种化合物可以被配制在呈所描述的任何剂型的片剂中，例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成10mg片剂。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变型中，所述组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文详述的化合物和组合物(诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可以用于如本文提供的施用和治疗方法。所述化合物和组合物还可以用于体外方法，诸如出于筛选目的和/或为了进行质量控制测定而向细胞施用化合物或组合物的体外方法中。
在另一个实施方案中，提供了制造本文所述的化合物的组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于口服施用。在一些此类实施方案中，所述方法可以进一步包括将所述组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，所述方法进一步包括冻干所述组合物以形成冻干制剂的步骤。在一个实施方案中，提供了具有式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-7)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-7)的结构的化合物、或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐用于制造药物的用途。
在另一个实施方案中，提供了制造本文所述的化合物的组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于口服施用。在一些此类实施方案中，所述方法可以进一步包括将所述组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂适用于肠胃外施用。在一些此类实施方案中，所述方法进一步包括冻干所述组合物以形成冻干制剂的步骤。在一个实施方案中，提供了具有式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的结构的化合物、或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐用于制造药物的用途。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗由抑制BET家族蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗由抑制BET家族蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(J)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防通过抑制BET而改善的障碍的方法。
本发明化合物或其盐被认为对于治疗多种疾病和障碍是有效的。例如，在一些实施方案中，本发明组合物可以用于治疗炎性疾病、增殖性疾病(诸如癌症)、或艾滋病。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼髓细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异型增殖性改变(异型增生和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素敏感和不敏感的前列腺癌、化疗前和化疗后阶段的恩扎鲁胺(XTANDI)和阿比特龙抗性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性障碍、T细胞或B细胞源性淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆氏肿瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。在具体的实施方案中，所述另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症是以下中的任一种：成人肿瘤学和儿科肿瘤学、粘液样细胞癌和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌症转移(包括淋巴转移)、鳞状细胞癌(特别是头颈鳞状细胞癌)、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、和毛细胞白血病)、积液性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌)、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿癌(包括膀胱癌，包括原发性浅表性膀胱肿瘤、膀胱侵袭性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮性肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、神经母细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、威尔姆氏肿瘤、胆囊癌、滋养层细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，个体的癌症具有编码BET蛋白的基因的一个或多个突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有BRD4的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有c-MYC的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症具有MYCN的突变或扩增或过表达。在一些实施方案中，个体的癌症的特征在于雄激素受体(AR)表达。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括(a)基于(i)BRD4或其他BET家族成员的突变或扩增或过表达或(ii)癌症中c-MYC的突变或扩增或过表达的存在来选择用于治疗的个体，并且向所述个体施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，对癌症进行测序以检测一种或多种突变或扩增。在一些实施方案中，从活检的癌症中对基因进行测序。在一些实施方案中，通过对来自个体的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来对基因进行测序。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括(a)基于(i)BRD4或其他BET家族成员的突变或扩增或过表达或(ii)癌症中c-MYC的突变或扩增或过表达的存在来选择用于治疗的个体，并且向所述个体施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，对癌症进行测序以检测一种或多种突变或扩增。在一些实施方案中，从活检的癌症中对基因进行测序。在一些实施方案中，通过对来自个体的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行测序来对基因进行测序。
在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎(Takayasu’s Arteritis)、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及治疗受试者的慢性肾脏疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊性肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自：局部缺血再灌注诱导的、心脏和大手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性对比剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物毒性诱导的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及治疗受试者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或病症选自：局部缺血再灌注诱导的、心脏和大手术诱导的、经皮冠状动脉介入诱导的、放射性对比剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物毒性诱导的。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗受试者的艾滋病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及治疗受试者的艾滋病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及治疗受试者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防怀孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在另一方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防怀孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
组合疗法
如本文所提供的，本发明公开的化合物或其盐可以与另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病，诸如癌症。在另一方面，本发明涉及通过抑制受试者的精子发生来预防怀孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是癌症免疫疗法药剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂靶向检查点蛋白(例如，免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂有效刺激、增强或改善针对肿瘤的免疫反应。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括与放射疗法组合，施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括与放射疗法组合，施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)的化合物或本发明化合物或本文详述或描述的化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的化学治疗剂。在一些实施方案中，在共施用化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)、7或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的化学治疗剂。在一些实施方案中，在共施用化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在化学治疗剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。
可以与式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐组合使用的化学治疗剂的例子包括DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)、拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷)、蒽环霉素(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)、另一种布罗莫结构域抑制剂、其他表观遗传抑制剂、紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)、激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、依鲁替尼)、mTOR抑制剂、DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂(诸如PARP抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、Wee1抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米))、抗血管生成抑制剂、内分泌疗法、抗雌激素疗法、抗雄激素疗法、糖皮质激素受体抑制剂、核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤)、或基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂或奥沙利铂)、培美曲塞、或其组合。可以与式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐组合使用的化学治疗剂的例子包括DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)、拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷)、蒽环霉素(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、或戊柔比星)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)、另一种布罗莫结构域抑制剂、其他表观遗传抑制剂、紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)、激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉、依鲁替尼)、mTOR抑制剂、DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂(诸如PARP抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、Wee1抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如硼替佐米))、抗血管生成抑制剂、内分泌疗法、抗雌激素疗法、抗雄激素疗法、糖皮质激素受体抑制剂、核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤)、或基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂或奥沙利铂)、培美曲塞、或其组合。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤剂。在一些实施方案中，在共施用DNA损伤剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA损伤剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤剂。在一些实施方案中，在共施用DNA损伤剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA损伤剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式((I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)。在一些实施方案中，在共施用DNA烷基化剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA烷基化剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA烷基化剂(诸如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪或亚硝基脲)。在一些实施方案中，在共施用DNA烷基化剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DNA烷基化剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))。在一些实施方案中，在共施用拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在拓扑异构酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的拓扑异构酶抑制剂(诸如拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康或拓扑替康)或拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷或替尼泊苷))。在一些实施方案中，在共施用拓扑异构酶抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在拓扑异构酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的蒽环霉素(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星)。在一些实施方案中，在共施用蒽环霉素之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在蒽环霉素之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)、(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的蒽环霉素(诸如道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌或戊柔比星)。在一些实施方案中，在共施用蒽环霉素之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在蒽环霉素之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)。在一些实施方案中，在共施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(诸如伏立诺他或罗米地辛)。在一些实施方案中，在共施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在组蛋白脱乙酰酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方案中，在共施用紫杉烷之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)或(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在紫杉烷之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的紫杉烷(诸如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方案中，在共施用紫杉烷之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在紫杉烷之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤)。在一些实施方案中，在共施用核苷酸类似物或前体类似物之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在核苷酸类似物或前体类似物之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的核苷酸类似物或前体类似物(诸如阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤或硫鸟嘌呤)。在一些实施方案中，在共施用核苷酸类似物或前体类似物之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在核苷酸类似物或前体类似物之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂或奥沙利铂)。在一些实施方案中，在共施用基于铂的化学治疗剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在基于铂的化学治疗剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的基于铂的化学治疗剂(诸如顺铂、卡铂或奥沙利铂)。在一些实施方案中，在共施用基于铂的化学治疗剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在基于铂的化学治疗剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的培美曲塞。在一些实施方案中，在共施用培美曲塞之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在培美曲塞之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的培美曲塞。在一些实施方案中，在共施用培美曲塞之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在培美曲塞之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉或依鲁替尼)。在一些实施方案中，在共施用激酶抑制剂之前、之后或同时施用式I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在激酶抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的激酶抑制剂(诸如硼替佐米、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、维莫非尼、维莫德吉或依鲁替尼)。在一些实施方案中，在共施用激酶抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在激酶抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的mTOR抑制剂(诸如依维莫司)。在一些实施方案中，在共施用mTOR抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的mTOR抑制剂(诸如依维莫司)。在一些实施方案中，在共施用mTOR抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PI3K或Akt抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PI3K或Akt抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PI3K或Akt抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PI3K或Akt抑制剂。在一些实施方案中，在共施用PI3K或Akt抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PI3K或Akt抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，在共施用BTK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在BTK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一些实施方案中，在共施用BTK抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在BTK抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，诸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7或CDK9或其任何组合的抑制剂。在一些实施方案中，在共施用CDK抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在CDK抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，诸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7或CDK9或其任何组合的抑制剂。在一些实施方案中，在共施用CDK抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在CDK抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。在一些实施方案中，在共施用DDR通路抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DDR通路抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。所述DDR通路抑制剂的例子包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼(talazoparib))、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)蛋白抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)蛋白抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、或其组合。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的DNA损伤修复(DDR)通路抑制剂。在一些实施方案中，在共施用DDR通路抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在DDR通路抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。所述DDR通路抑制剂的例子包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼)、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)蛋白抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)蛋白抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、或其组合。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PARP抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼)。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PARP抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的PARP抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼或他拉唑帕尼)。在一些实施方案中，在共施用PARP抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在PARP抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATM蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATM蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATM蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATM蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATM蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATM蛋白抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATR蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATR蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATR蛋白抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的ATR蛋白抑制剂。在一些实施方案中，在共施用ATR蛋白抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在ATR蛋白抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Chk1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Chk1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Chk1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Chk1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Chk1抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Chk1抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Wee1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Wee1抑制剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Wee1抑制剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的Wee1抑制剂。在一些实施方案中，在共施用Wee1抑制剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在Wee1抑制剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的内分泌疗法药剂。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雌激素疗法。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是选择性雌激素受体降解剂(SERD，诸如氟维司群)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是芳香化酶抑制剂(诸如来曲唑)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雄激素疗法(诸如恩扎鲁胺或阿帕鲁胺)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是CYP17抑制剂(诸如阿比特龙)。在一些实施方案中，在共施用内分泌疗法药剂之前、之后或同时施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在内分泌疗法药剂之前或之后1或更多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括(a)施用有效量的式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其任何实施方案、变型或方面(统称为，式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))或其药学上可接受的盐，以及(b)施用有效量的内分泌疗法药剂。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雌激素疗法。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是选择性雌激素受体降解剂(SERD，诸如氟维司群)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是芳香化酶抑制剂(诸如来曲唑)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是抗雄激素疗法(诸如恩扎鲁胺或阿帕鲁胺)。在一些实施方案中，所述内分泌疗法是CYP17抑制剂(诸如阿比特龙)。在一些实施方案中，在共施用内分泌疗法药剂之前、之后或同时施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在内分泌疗法药剂之前或之后1或多个小时(诸如2或更多个小时、4或更多个小时、8或更多个小时、12或更多个小时、24或更多个小时、或48或更多个小时)施用式(J)或在适用的情况下任何相关式，诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11)，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其中将式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐与有效地刺激免疫反应的一种或多种另外的药剂共施用(可以单独地或同时地)，从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫反应。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在受试者中刺激免疫反应，例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向所述受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向所述受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，向所述受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。在另一方面，本文提供了一种组合疗法，其中将式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐与有效地刺激免疫反应的一种或多种另外的药剂共施用(可以单独地或同时地)，从而进一步增强、刺激或上调受试者的免疫反应。例如，提供了一种用于刺激受试者的免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和一种或多种免疫刺激抗体(诸如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)，使得在受试者中刺激免疫反应，例如以抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在另一个实施方案中，向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在又另一个实施方案中，向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和抗CTLA-4抗体。在另一个实施方案中，所述免疫刺激性抗体(例如，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体)是人抗体。可替代地，所述免疫刺激性抗体可以是例如，嵌合抗体或人源化抗体(例如，从小鼠抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和/或抗CTLA-4抗体制备的)。
在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在进一步的实施方案中，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐以未达治疗剂量(subtherapeuticdose)施用，所述抗PD-1抗体以未达治疗剂量施用，或者二者均以未达治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和未达治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。在一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和抗PD-1抗体。在另外的实施方案中，以未达治疗剂量施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，以未达治疗剂量施用抗PD-1抗体，或以未达治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和未达治疗剂量的抗PD-1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是人序列单克隆抗体。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在进一步的实施方案中，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐以未达治疗剂量施用，所述抗PD-L1抗体以未达治疗剂量施用，或者二者均以未达治疗剂量施用。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐和未达治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和抗PD-L1抗体。在另外的实施方案中，以未达治疗剂量施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，以未达治疗剂量施用抗PD-L1抗体，或以未达治疗剂量施用二者。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改变与用免疫刺激性药剂治疗过度增殖性疾病相关的不良事件的方法，所述方法包括向受试者施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐和未达治疗剂量的抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体是人序列单克隆抗体。
在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合在药学上可接受的载体中作为单一组合物同时施用，或作为单独的组合物同时施用，其中每一种组合物均在药学上可接受的载体中。在另一个实施方案中，可以顺序施用所述治疗剂的组合。例如，可以顺序施用抗CTLA-4抗体和式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体，并且其次施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，并且其次施用抗CTLA-4抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-1抗体和式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体，并且其次施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，并且其次施用抗PD-1抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-L1抗体和式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体，并且其次施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐；或首先施用式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐，并且其次施用抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，可以将本文所讨论的治疗剂的组合在药学上可接受的载体中作为单一组合物同时施用，或作为单独的组合物同时施用，其中每一种组合物均在药学上可接受的载体中。在另一个实施方案中，可以顺序施用所述治疗剂的组合。例如，可以顺序施用抗CTLA-4抗体和式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，诸如首先施用抗CTLA-4抗体，并且其次施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐；或首先施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，并且其次施用抗CTLA-4抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-1抗体和式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-1抗体，并且其次施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐；或首先施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，并且其次施用抗PD-1抗体。另外地或可替代地，可以顺序施用抗PD-L1抗体和式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，诸如首先施用抗PD-L1抗体，并且其次施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐；或首先施用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐，并且其次施用抗PD-L1抗体。
此外，如果顺序施用组合疗法的多于一个剂量，则顺序施用的顺序可以在每个施用时间点相反或保持相同的顺序，顺序施用可以与同时施用组合，或其任何组合。
任选地，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐的组合可以进一步与免疫原性剂(诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞)组合。任选地，式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐的组合可以进一步与免疫原性剂(诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞)组合。
式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐还可以进一步与标准的癌症治疗组合。例如，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐可以有效地与化学治疗方案组合。在这些情况下，可以减少与本公开文本的组合一起施用的其他化学治疗剂的剂量。具有式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术或激素剥夺(deprivation)。血管生成抑制剂也可以与式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐还可以进一步与标准的癌症治疗组合。例如，式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐可以有效地与化学治疗方案组合。在这些情况下，可以减少与本公开文本的组合一起施用的其他化学治疗剂的剂量。用式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐的其他组合疗法包括辐射、手术或激素剥夺。血管生成抑制剂也可以与式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐组合。抑制血管生成导致肿瘤细胞死亡，其可以将肿瘤抗原的来源供给宿主抗原呈递通路。
在另一个实例中，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐可以与抗肿瘤抗体联合使用。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体治疗可以导致癌细胞死亡(例如，肿瘤细胞)，这将增强由CTLA-4、PD-1、PD-L1或式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐介导的免疫反应。在一个示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括同时或顺序或其任何组合的抗癌抗体与式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐以及抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合，这可以增强宿主的抗肿瘤免疫反应。可以用于激活宿主免疫反应性的其他抗体可以进一步与式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐组合使用。在另一个实例中，式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐可以与抗肿瘤抗体联合使用。举例来说并且不希望受理论束缚，用抗癌抗体或与毒素缀合的抗癌抗体治疗可以导致癌细胞死亡(例如，肿瘤细胞)，这将增强由CTLA-4、PD-1、PD-L1或式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐介导的免疫反应。在一个示例性实施方案中，过度增殖性疾病(例如，癌症肿瘤)的治疗可以包括同时或顺序或其任何组合的抗癌抗体与式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐以及抗CTLA-4和/或抗PD-1和/或抗PD-L1抗体的组合，这可以增强宿主的抗肿瘤免疫反应。可以用于激活宿主免疫反应性的其他抗体可以进一步与式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐组合使用。
在又进一步的实施方案中，式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)和(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物或其盐与另一种BET抑制剂组合施用。在又进一步的实施方案中，式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物或其盐与另一种BET抑制剂组合施用。
给药和施用方法
向个体(诸如人)施用的化合物的剂量可以随具体的化合物或其盐、施用方法和正在治疗的具体的疾病(诸如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，所述化合物或其盐的量是治疗有效量。
在一方面，所述化合物的有效量可以是在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。考虑到常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径；药剂的药代动力学；待治疗的疾病的严重程度和病程；受试者的健康状态、病症和体重，可以通过常规方法(诸如建模、剂量递增、或临床试验)确定本发明化合物的有效量或剂量。示例性剂量是约0.7mg/天至7g/天、或约7mg/天至350mg/天、或约350mg/天至1.75g/天、或约1.75至7g/天的范围。
在一方面，本文提供的任何方法可以包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
可以根据有效给药方案向个体施用本发明的化合物或组合物，持续所希望的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长时间，这在一些变型中可能持续个体的生命的持续时间。在一个变型中，所述化合物以每天或间歇时间表施用。所述化合物可以在一段时间内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包括“禁药期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何剂量。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径向个体施用，所述途径包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和透皮。本文提供的化合物可以以低剂量频繁地施用，称为“节律性疗法”，或作为使用单独的或与一种或多种另外的药物组合的化合物的维持疗法的一部分施用。节律性疗法或维持疗法可以包括循环施用本文提供的化合物。节律性疗法或维持疗法可以包括肿瘤内施用本文提供的化合物。
在一方面，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法通过向个体(例如人类)肠胃外施用有效量的化合物或其盐。在一些实施方案中，施用途径是静脉内、动脉内、肌内、或皮下。在一些实施方案中，施用途径是口服。在仍其他实施方案中，施用途径是透皮。
本发明还提供了如本文所述用于治疗、预防和/或延迟癌症的开始和/或发展的组合物(包括药物组合物)和本文所述的其他方法。在某些实施方案中，所述组合物包含以单位剂型存在的药物配制品。
还提供了用于本文所述的方法的在合适包装中的包含本文所述的本公开文本的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、罐子、软包装等。制品可以进一步是灭菌试剂盒和/或密封试剂盒。
本公开文本进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的一种或多种化合物或包含本文所述的化合物的组合物。所述试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变型中，所述试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。所述试剂盒可以用于本文所述的任何一种或多种用途，并且相应地可以含有用于治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包含含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。每种组分(如果存在多于一种组分)可以被包装在单独的容器中，或一些组分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。
所述试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病(例如，高血压)的第二药学活性化合物的试剂盒，以提供个体的有效治疗持续延长的时间段，诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复合药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括涉及本发明方法的一种或多种组分的使用的一组说明书，通常是书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁碟或光盘)也是可接受的。试剂盒中包括的说明书通常包括关于组分及其对个体的施用的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，所述实施例是通过说明的方式提供的，而不意味着是限制性的。
一般信息
1H NMR波谱和13C NMR波谱是在Bruker Avance 400MHz波谱仪上记录的。除非另有说明，否则光谱参考残余的氯仿(δ7.26，1H)、DMSO(δ2.54，1H)或甲醇(δ3.34，1H)。化学位移以ppm(δ)报告；多重性由s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sext(六重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)指示。耦合常数(J)以赫兹报告。分析型HPLC是使用Agilent Eclipse XDB-C18(4.6×150mm，5μm)柱在具有Agilent G1365D二极管阵列检测器的Agilent 1200HPLC上进行的。分析型LCMS是在Agilent 6410三重四级杆LCMS上进行的。除非另有指示，否则按收到的原样使用可商购获得的试剂和溶剂。
选定的实施方案
实施方案1.一种式(I)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键；
X是O或S；
R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基；
G1是CRa或N，其中：
Ra是氢、卤素或C1-C4烷基；
Z1是C-W1-Rc；其中：
每个W1独立地是-O-或-NRw1-，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且Rc独立地是4至6元杂环基、C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其各自独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
Z2是C-W2-Rd或N，其中：
W2是-O-、-NRw2-或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rd独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
Z3是C-Re或N，其中：
Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
M1是S或CR1a；
M2是S或CR2a，条件是
(1)当M1是S时，那么与M1相邻的是单键并且与M2相邻的是双键，
(2)当M2是S时，那么与M2相邻的是单键并且与M1相邻的是双键，以及
(3)M1和M2中的至少一个不是S；
R1a和R2a各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R2是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、氧代基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，其中m是0、1、2或3；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、-NR15R16或-C(O)R12，其中R10和R11各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH、-NR13R14、-C(O)NR13R14或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3或-OH取代，或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-S(O)2R15、-NR15S(O)2R16、-S(O)2NR15R16、C3-C6环烷基、3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CF3、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代；
R13和R14独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R13和R14与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；并且
每个R15和R16独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)，
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)，
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X是O。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1是CH。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z1是C-W1-Rc并且Rc是任选地被Rc1取代的C6-C14芳基。
实施方案7.根据实施方案6所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Rc是任选地被卤素或C1-C4烷基取代的苯基。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z2是CH。
实施方案9.根据实施方案1-8中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z3是CH。
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)NR10R11、5至10元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被R12取代。
实施方案12.根据实施方案11所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是-C(O)NR10R11，其任选地被R12取代，其中R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被卤素取代的3至6元杂环基环。
实施方案13.根据实施方案11所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2是任选地被R12取代的5至10元杂芳基。
实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14或被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14。
实施方案16.根据实施方案1-15中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是
实施方案17.根据实施方案1-14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是被-OH取代的C1-C4烷基。
实施方案18.根据实施方案17所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R3是
实施方案19.根据实施方案1和3-18中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1a是氢。
实施方案20.根据实施方案1、2和4-18中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R2a是氢。
实施方案21.根据实施方案1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中的化合物。
实施方案22.一种药物组合物，其包含根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
实施方案23.一种治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案24.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案25.一种抑制细胞中的布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案26.根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐在制造用于治疗由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的药物中的用途。
实施方案27.一种试剂盒，其包含根据实施方案1-21中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案2.1.一种式(IV)的化合物：
或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键；
X是O或S；
R1是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)OH、C1-C3卤代烷基或C3-C4环烷基；
G1是CRa或N，其中：
Ra是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Z1是C-W1-Rc，其中：
每个W1独立地是-O-或-NRw1-，其中：
Rw1是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rc独立地是C3-C6环烷基、4至6元杂环基、C6-C14芳基或者5或6元杂芳基，其各自独立地任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、氰基、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基、-OR10、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11；
Z2是C-W2-Rd或N，其中：
W2是-O-、-NRw2-或键，其中：
Rw2是氢、C3-C6环烷基或C1-C4烷基，其任选地被氧代基、-OH或卤素取代，并且
Rd独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
Z3是C-Re或N，其中：
Re独立地是氢、卤素、氰基、3至6元杂环基或C1-C4烷基；
M1是S或CR1a；
M2是S或CR2a，条件是
(1)当M1是S时，那么与M1相邻的是单键并且与M2相邻的是双键，
(2)当M2是S时，那么与M2相邻的是单键并且与M1相邻的是双键，以及
(3)M1和M2中的至少一个是S；
R1a和R2a各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、5至10元杂芳基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR10、-NR10R11、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)2R10、-NR10S(O)2R11或-S(O)2NR10R11，其各自独立地任选地被R12取代；
R3是-(CH2)mNR13S(O)2R14，其中m是0、1、2或3；任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C3-C6环烷基；或被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
R10和R11各自独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3至6元杂环基、-NR15R16或-C(O)R12，其中R10和R11各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH、-NR13R14、-C(O)NR13R14或C1-C4烷基取代，所述C1-C4烷基任选地被卤素、氧代基、-CN、-CF3或-OH取代，
或R10和R11与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-CF3、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；
每个R12独立地是卤素、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OR15、-NR15R16、-C(O)NR15R16、-NR15C(O)R16、-S(O)2R15、-NR15S(O)2R16、-S(O)2NR15R16、C3-C6环烷基、3至6元杂环基或C1-C4烷基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CF3、-CN、-OH、-NR13R14或-NR13C(O)R14取代；
R13和R14独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R13和R14与它们附接的一个或多个原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基；并且
每个R15和R16独立地是氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基，其各自独立地任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代，
或R15和R16与它们附接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基环：卤素、氧代基、-CN、-OH或者任选地被卤素、氧代基、-CN或-OH取代的C1-C4烷基。
实施方案2.2.根据实施方案2.1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中M1是S。
实施方案2.3.根据实施方案2.1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中M2是S。
实施方案2.4.根据实施方案2.1-2.3中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中X是O。
实施方案2.5.根据实施方案2.1-2.4中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z1是C-O-Rc。
实施方案2.6.根据实施方案2.5所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Rc是苯基、吡啶基或环己基，各自任选地被Rc1取代。
实施方案2.7.根据实施方案2.5或2.6所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Rc是或其中n是0、1、2、3或4。
实施方案2.8.根据实施方案2.6或2.7所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中每个Rc1独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施方案2.9.根据实施方案2.8所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Rc是 或
实施方案2.10.根据实施方案2.1-2.9中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z2是CH。
实施方案2.11.根据实施方案2.1-2.9中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z2是N。
实施方案2.12.根据实施方案2.1-2.11中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中Z3是CH。
实施方案2.13.根据实施方案2.1-2.12中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
实施方案2.14.根据实施方案2.13所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
实施方案2.15.根据实施方案2.1-2.14中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1是CRa，其中Ra是氢。
实施方案2.16.根据实施方案2.1-2.15中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中G1是N。
实施方案2.17.根据实施方案2.1所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中的化合物。
实施方案2.18.一种药物组合物，其包含根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
实施方案2.19.一种治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案2.20.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案2.21.一种抑制细胞中的布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)的方法，所述方法包括向所述细胞施用根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
实施方案2.22.根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐在制造用于治疗由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的药物中的用途。
实施方案2.23.一种试剂盒，其包含根据实施方案2.1-2.17中任一项所述的化合物、或其互变异构体或异构体、或前述任一种的药学上可接受的盐。
合成实施例
实施例S-1：N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成(通用程序1)(化合物1)
步骤1. 4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：向2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol，1当量)在1,4-二噁烷:水(25mL:25mL)中的溶液中添加KOH(4.15g，74.2mmol，3当量)并且将混合物在氮气下脱气15min。在另一个装置中，将在1,4-二噁烷:水(10mL:10mL)中的t-Bu-X-phos(839mg，7.98mmol 0.08当量)和Pd2(dba)3(452mg，0.49mmol，0.08当量)在氮气下脱气15min。将第一脱气混合物的内容物转移到第二脱气溶液中并且将混合物在100℃加热并且通过TLC和LC-MS监测。16h后反应完成，并且将混合物用6N HCl(pH约2-3)酸化并且用EtOAc(700mL)萃取。将有机层用水(300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈粘性棕色固体的4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％)。LCMS:141[M+1]+。
步骤2. 1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的合成：在室温向4-氟-2,6-二甲基苯酚(0.50g，3.57mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(8.9g，27.2mmol)并且将混合物搅拌15min。然后将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.93g，4.28mmol，1.2当量)添加到混合物中并且将所得混合物在80℃加热16h。16h后反应完成，将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈灰白色固体的1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.30g，25％)。LCMS:337[M+H]+,339[M+H+2]+。
步骤3. 1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：向1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.55g，1.63mmol，1当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加B2Pin2(0.50g，1.96mmol)、KOAc(0.48g，4.89mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.16mmol)。将反应混合物脱气并且用N2吹扫。然后将混合物在80℃搅拌过夜。TLC分析指示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到呈黑色粘性液体的1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.35g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.37(s,6H),1.25(d,J＝7.3Hz,12H)。
步骤4a.4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.3mmol，1当量)中添加乙胺(17mL；在H2O中的70％溶液)并且将混合物在80℃加热并且通过TLC监测。2h后反应完成，并且向其中添加冰冷的水(50mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥，得到呈白色固体的4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.23g，95％)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤4.4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在室温向4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.27g，0.86mmol，1当量)在1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(0.3mL)中的1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.49g，1.28mmol，1.5当量)和Na2CO3(0.27g，2.57mmol，3当量)，接着添加Pd(dppf)Cl2(63mg，0.085mmol，0.1当量)。将反应混合物通过微波辐射在100℃加热并且通过TLC监测。45min后反应完成，并且将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗材料，将所述粗材料通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈棕色粘性液体的4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.16g，38％)。LCMS:493[M+H]+。
步骤5.N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在0℃向4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.050g，0.10mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基锂(0.2mL，0.33mmol，6当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。10min后反应完成，并且将混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)缓慢淬灭。然后将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(3.5mg，7％)。LCMS:509[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(t,J＝5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.35(d,J＝8.6Hz,1H),5.02(s,1H),3.63(s,3H),3.24(q,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,6H),1.45(s,6H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-2：4-(2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物2)的合成
步骤1. 1-(3-溴-4-(2,4-二氯苯氧基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤2使用2,4-二氯苯酚(1g，6.1mmol，1当量)制备1-(3-溴-4-(2,4-二氯苯氧基)苯基)乙酮(1.56g，71％，白色固体)。LCMS:359[M+H]+,361[M+H+2]+。
步骤2：1-(4-(2,4-二氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤3使用1-(3-溴-4-(2,4-二氯苯氧基)苯基)乙酮(1g，2.77mmol，1当量)制备1-(4-(2,4-二氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.19g，17％,白色固体)。LCMS:407[M+H]+。
步骤3a.4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：根据通用程序1步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.3mmol，1当量)制备4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.23g，95％，白色固体)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用1-(4-(2,4-二氯苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.1g，0.31mmol，1.0当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.10g，61％，黑色粘性液体)。LCMS:515[M+H]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.0g，0.19mmol，1.0当量)制备4-(2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.012mg，11.5％，灰白色固体)。LCMS:531[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.68(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.50(s,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.40-3.35(m,2H),1.59(s,6H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例S-3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物3)的合成
步骤1：1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙-1-酮的合成：按照通用程序1步骤2使用2,4-二氟苯酚(0.98g，8.46mmol，1.1当量)制备1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙-1-酮(1.0g，40％，白色固体)。LCMS:327[M+H]+,329[M+H+2]+。
步骤2：1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤3使用1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙-1-酮(1.0g，3.06mmol，1.0当量)制备1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(1.0g，87％,白色固体)。LCMS:375[M+H]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.28g，0.76mmol，1.2当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，65％，白色固体)。LCMS:483[M+H]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.08g，0.16mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.006g，7％，灰白色固体)。LCMS:499[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.2Hz,2H),7.04-6.91(m,3H),6.88-6.78(m,1H),3.68(s,3H),3.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.58(s,6H)。
实施例S-4：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(通用程序2)(化合物4)的合成
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：在0℃向2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.721g，18.00mmol，1.1当量)，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(3.49g，18.0mmol，1.1当量)并且通过TLC和LC-MS监测。10min后反应完成，并且向混合物中添加冰冷的水(50mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥以得到呈黄色固体的2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％)。LCMS:322[M+H]+,324[M+H+2]+。
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：向2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.42mmol，1.0当量)在乙醇(20mL)中的溶液中添加NH4Cl(6.6g，124.16mmol)在水(22mL)中的溶液，然后添加铁粉(5.5g，99.3mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。TLC分析指示反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黑色粘性液体的3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％)。LCMS:292[M+H]+,294[M+H+2]+。
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：根据通用程序1步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.228mmol，0.05当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.97-7.11(m,3H),6.58(d,J＝3.95Hz,1H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol，1当量)在THF:MeOH:H2O(6:3:1)(10mL)中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(0.7g，16.6mmol，10当量)并且将混合物在室温搅拌1h。1h后反应完成，并且将混合物在减压下浓缩。然后将所得残余物用冰冷的水(20mL)稀释并且使用2N HCl(pH～2)酸化，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤，得到呈灰白色固体的4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(430mg，90％)。LCMS:288[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤5：N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：在0℃向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，1.49mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中依次添加HATU(1.10g，3.0mmol，2.0当量)和DIPEA(1.6mL，8.84mmol，6当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。然后将乙酰肼(0.33g，4.47mmol，3.0当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌1h。1h后反应完成，将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈黄色固体的N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(350mg，68％)。LCMS:344[M+1]+,346[M+H+2]+。
步骤6：4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：在0℃向N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.2g，0.58mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加POCl3(0.35g，2.38mmol，5.0当量)，并且将混合物在50℃加热1h。1h后反应完成，将混合物在冰冷条件下用饱和NaHCO3溶液缓慢淬灭并且然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈黄色粘性固体的4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(110mg，58％)。LCMS:326[M+1]+,328[M+H+2]+。
步骤7：4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤3使用4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.11g，0.33mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.085g，56％，灰白色固体)。LCMS:459[M+1]。
步骤8：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：在0℃向4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.085g，0.185mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.056g，0.55mmol，3当量)，接着添加乙烷磺酰氯(0.095g，0.74mmol，4.0当量)，并且将所得混合物在室温搅拌16h。16h后反应完成，并且向混合物中添加水(30mL)并且用EtOAc(30ml×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体的N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(4.2mg，4.1％)。LCMS:551[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.88(s,1H),7.74(s,1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.12-6.99(m,3H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.21-315(m,2H),2.62(s,3H),2.07(s,6H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例S-5：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物5)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，90％，灰白色固体)。LCMS:288[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤2：4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序2步骤5使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.2g，0.69mmol，1当量)和2,2,2-三氟乙胺(0.04g，0.26mmol，2.0当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，78％，灰白色固体)。LCMS:369[M+1]+,371[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.54mmol，1.0当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(70mg，24％，白色固体)。LCMS:537[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.095g，0.18mmol，1.0当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.006g，12.5％，灰白色固体)。LCMS:553[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.79(s,1H),7.62-7.50(m,3H),7.03-6.90(m,3H),6.82(ddd,J＝12.8,6.9,2.3Hz,1H),4.05(q,J＝9.3Hz,2H),3.69(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例S-6：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物6)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，3.3mmol)在THF:MeOH:H2O[6:3:1；(10mL)]中的搅拌溶液中添加LiOH.H2O(1.39mg，33.3mmol，10当量)并且将混合物在室温搅拌1h。1h后反应完成，并且将混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(30mL)稀释并且使用1N HCl(pH～2)酸化获得沉淀固体，将所述沉淀固体经布氏漏斗过滤，得到呈灰白色固体的4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(380mg，39％)。LCMS:287[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.08g，0.28mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.1g，79％，白色固体)。LCMS:456[M+1]+。
步骤3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.10g，0.22mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.10g，97％，灰白色固体)。LCMS:472[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：在0℃向4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.1g,0.22mmol，1当量))在DMF(4mL)中的搅拌溶液中依次添加HATU(0.13g，0.33mmol，1.5当量)和DIPEA(0.153mL，0.88mmol，4当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。然后向混合物中添加哌啶(37mg，0.44mmol，2.0当量)，并且将所得混合物在室温搅拌2h。2h后反应完成并且将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体的4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.004g，4％)。LCMS:539[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(s,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.38(ddd,J＝11.3,8.7,3.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(td,J＝9.3,5.6Hz,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(s,1H),3.60(s,3H),3.52(m,4H),2.08(m,4H),1.60(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例S-7：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物7)的合成
步骤1：4-溴-2-(羟基甲基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：在-10℃向在THF(10mL)中的LiAlH4(113mg，2.9mmol，1.8当量)中缓慢添加4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.60mmol于THF中)并且将混合物在相同温度搅拌10min。10min后反应完成并且将混合物用饱和硫酸钠溶液(30mL)缓慢淬灭。将粗混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(500mL)洗涤。将有机层然后用水(200mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗材料，将所述粗材料通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈粘性固体的4-溴-2-(羟基甲基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(305mg，67％)。LCMS:274[M+1]+,276[M+H+2]+。
步骤2：(4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：在0℃向4-溴-2-(羟基甲基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(300mg，1.1.mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中依次缓慢添加三乙胺(0.75mL，5.5.mmol，5当量)和甲磺酰氯(0.18mL，2.2mmol，3当量)，并且将混合物在室温搅拌1h。1h后反应完成并且向混合物中添加冰冷的水(100mL)并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈棕色粘性液体的(4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯(300mg，77％)，将其不经进一步纯化进行下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.49(s,1H),5.61(s,2H),3.50-3.56(m,3H)。
步骤3：4-溴-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：向哌啶(0.114mg，1.7mmol，2当量)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.5mL，3.4mmol，4当量)，并且将混合物在室温搅拌15min。然后向混合物中添加溶于EtOH(2mL)中的(4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基甲烷磺酸酯(300mg，0.85mmol)，并且将混合物在100℃加热1h。1h后反应完成，并且将混合物在减压下浓缩得到粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈灰白色固体的4-溴-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(120mg，41％)。LCMS:341[M+1]+,343[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(120mg，0.35mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(140mg，78％，灰白色固体)。LCMS:509[M+1]+。
步骤5：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.070g，0.13mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(哌啶-1-基甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(28mg，40％，灰白色固体)。LCMS:525[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.04-6.88(m,4H),6.87-6.77(m,1H),3.75(s,2H),3.68(s,3H),2.46(s,4H),1.93(d,J＝2.5Hz,2H),1.58(d,J＝6.2Hz,10H)。
实施例S-8：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物8)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：在室温向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.4g，1.32mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液中依次添加K2CO3(0.27g，1.99mmol，3当量)和(E)-N'-羟基乙脒(0.15g，1.99mmol，1.5当量)，并且将混合物在120℃加热16h。16h后反应完成并且向混合物中添加水(20mL)。然后将水层用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到呈灰白色固体的4-溴-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.4g，92％)。LCMS:326[M+1]+,328[M+H+2]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.3g，0.92mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.15g，33％，灰白色固体)。LCMS:494[M+1]+。
步骤3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.070g，0.14mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(2mg，2.7％，灰白色固体)。LCMS:510[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.89(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.56(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.07-6.96(m,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(t,J＝8.7Hz,1H),3.72(s,3H),2.44(s,3H),1.59(s,6H)。
实施例S-9：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物14)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(430mg，90％，灰白色固体)。LCMS:288[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤2：4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序2步骤5使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.18g，0.63mmol，1当量)和1-(三氟甲基)环丙胺(0.30g，1.8mmol，3.0当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.14g，59％，灰白色固体)。LCMS:395[M+1]+,397[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.14g，0.36mmol，1当量)和1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.19g，0.55mmol，1.5当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.16g，80％，灰白色固体)。LCMS:563[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序20步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.080g，0.14mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-(1-(三氟甲基)环丙基)-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(5mg，6％，灰白色固体)。LCMS:579[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.77(s,1H),7.61-7.50(m,3H),6.97(dt,J＝15.5,9.4Hz,3H),6.83(t,J＝8.2Hz,1H),3.68(s,3H),1.57(s,6H),1.43-1.31(m,2H),1.18(s,2H)。
实施例S-10：N-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物145)的合成
步骤1：1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤2使用1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.98g，8.46mmol，1.1当量)制备1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙酮(1.0g，40％，白色固体)。LCMS:327[M+H]+,329[M+H+2]+。
步骤2：1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤3使用4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.0g，3.06mmol，1.0当量)制备1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(1.0g，87％，白色固体)。LCMS:375[M+H]+。
步骤3a：4-溴-N-环丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.2g，0.664mmol，1当量)制备4-溴-N-环丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.20g，93％，白色固体)。LCMS:327[M+H]+,329[M+H+2]+
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-环丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.13g，0.97mmol，1.2当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-环丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.07g，41％，棕色固体)。LCMS:495[M+H]+。
步骤4：N-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-环丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.070g，0.141mmol，1.0当量)制备N-环丙基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.009g，12％，灰白色固体)。LCMS:511[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.68(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.04-6.90(m,3H),6.83(t,J＝8.5Hz,1H),3.68(s,3H),2.83(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.57(s,6H),0.79(td,J＝7.1,5.0Hz,2H),0.62(p,J＝4.7Hz,2H)。
实施例S-11：N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物146)的合成
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：按照通用程序1步骤1使用2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol 1当量)制备4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％)。LCMS:141[M+1]+。
步骤2：1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的合成::按照通用程序1步骤2使用1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.93g，4.28mmol，1.2当量)制备1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.30g，25％，灰白色固体)。LCMS:337[M+H]+,339[M+H+2]+。
步骤3：1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤3使用1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.55g，1.63mmol，1当量)制备1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.35g，56％，黑色粘性液体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.37(s,6H),1.25(d,J＝7.3Hz,12H)。
步骤4a：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.3mmol，1当量)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1.23g，95％，白色固体)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤4：7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.25g，0.66mmol，1.3当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.16g，0.80mmol，1当量)制备7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.13g，52％，棕色固体)。LCMS:493[M+H]+。
步骤5：N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.13g，0.263mmol，1.0当量)制备N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(35mg，25％，灰白色固体)。LCMS:509[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.14(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.45-3.32(m,2H),2.07(s,6H),1.55(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-12：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物13)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，90％，灰白色固体)。LCMS:288[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤2：N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：按照通用程序2步骤5使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，1.49mmol，1当量)制备N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(350mg，68％，黄色固体)。LCMS:344[M+1]+,346[M+H+2]+。
步骤3：4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤6使用N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.20g，0.58mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(110mg，58％，黄色固体)。LCMS:326[M+1]+,328[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤7使用4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.2g，0.306mmol，1当量)和1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.306g，0.797mmol，1.3当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.1g，32％，灰白色固体)。LCMS:504[M+1]+。
步骤5：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.05g，0.099mmol，1当量)制备4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(13mg，25％，灰白色固体)。LCMS:520[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,2H),6.37(d,J＝8.6Hz,1H),5.04(s,1H),3.67(s,3H),2.57(s,3H),2.02(s,6H),1.45(s,6H)。
实施例S-13：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物23)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，3.3mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.85mg，65％，白色固体)。LCMS:470[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.50g，1.06mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(450mg，92％，灰白色固体)。LCMS:456[M+1]+。
步骤3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.20g，0.44mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，72％，灰白色固体)。LCMS:472[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤5使用4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.15g，0.33mmol，1当量)和3,3-二氟哌啶(0.150g，0.95mmol，3.0当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.018g，10％，灰白色固体)。LCMS:575[M+1]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.70(s,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.35(ddd,J＝11.4,8.7,3.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.09(s,1H),3.91(t,J＝11.8Hz,2H),3.60(s,5H),2.10(ddt,J＝14.5,10.4,6.3Hz,2H),1.67(s,2H),1.46(s,6H)。
实施例S-14：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(化合物10)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.5g，1.66mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43mg，90％，灰白色固体)。LCMS:288[M+1]+,290[M+H+2]+。
步骤2：N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：按照通用程序2步骤5使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，1.5mmol，1当量)制备N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(450mg，87％，黄色固体)。LCMS:344[M+1]+,346[M+H+2]+。
步骤3：4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤6使用N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.45g，1.35mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(240mg，50％，黄色固体)。LCMS:326[M+1]+,328[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤7使用4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.24g，0.73mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.018g，10％，灰白色固体)。LCMS:477[M+1]+。
步骤5：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：按照通用程序2步骤8使用4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.11g，0.23mmol，1当量)制备N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(0.018g，16％，灰白色固体)。LCMS:569[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.06(d,J＝7.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.02(s,6H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例S-15：4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物147)的合成
步骤1：2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯的合成：按照通用程序2步骤1使用2,6-二甲基苯酚(2.0g，16.03mmol，1.0当量)制备2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.5g，68％，黄色固体)。LCMS:322[M+H]+,324[M+H+2]+。
步骤2：3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺的合成：按照通用程序2步骤2使用2-(2-溴-4-硝基苯氧基)-1,3-二甲基苯(4.0g，12.46mmol，1.0当量)制备3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(3.5g，97％，黑色粘性液体)。LCMS:292[M+H]+,294[M+H+2]+。
步骤3：4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：按照通用程序2步骤3使用3-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)苯胺(1.0g，45.6mmol，1.0当量)制备4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.700g，66％，黑色粘性液体)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ6.97-7.11(m,3H),6.58(d,J＝3.95Hz,1H),6.14(d,J＝8.77Hz,1H),2.05-2.18(m,6H),1.23-1.28(m,12H)。
步骤4a：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.0g，45.6mmol，1.0当量)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg，67％，棕色固体)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序2步骤7使用4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.807g，2.37mmol，1.5当量)和7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.50g，1.58mmol，1当量)制备7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.23g，30％，棕色粘性液体)。LCMS:448[M+H]+。
步骤5：4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序2步骤8使用7-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.15g，0.335mmol，1.0当量)制备4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg，16.5％)。LCMS:540[M+H]+,1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δ7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.12-6.98(m,3H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.40-3.20(m,2H),3.09(d,J＝7.5Hz,2H),2.05(s,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-16：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物22)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，3.3mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.85mg，65％，白色固体)。LCMS:470[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.50g，1.06mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(450mg，92％，灰白色固体)。LCMS:456[M+1]+。
步骤3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.20g，0.44mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，72％，灰白色固体)。LCMS:472[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤5使用4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.09g，0.19mmol，1当量)和4,4-二氟哌啶(0.90g，0.57mmol，3.0当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.018g，10％，灰白色固体)。LCMS:575[M+1]+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.64-7.49(m,3H),7.36(s,1H),7.02(br.s.,1H),6.99-6.88(m,2H),6.86-6.8(m,1H),3.8(br.s.,4H),3.69(s,3H),2.04(br.s.,4H),1.58(s,6H)。
实施例S-17：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物76)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序1步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，3.3mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.85mg，65％，白色固体)。LCMS:470[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸酯(0.50g，1.06mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(450mg，92％，灰白色固体)。LCMS:456[M+1]+。
步骤3：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.20g，0.44mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(200mg，72％，灰白色固体)。LCMS:472[M+1]+。
步骤4：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤5使用4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.15g，0.3mmol，1当量)和3,3-二氟吡咯烷(0.15g，0.95mmol，3.0当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.006g，2.2％，灰白色固体)。LCMS:561[M+1]+,1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.61(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.05-6.91(m,3H),6.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.17(br.s.,1H),4.01(br.s.,2H),3.86(br.s.,1H),3.70(s,3H),2.49(br.s.,2H),1.58(s,6H)。
实施例S-18：N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物148)的合成
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成：按照通用程序1步骤1使用2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol，1当量)制备4-氟-2,6-二甲基苯酚(2.2g，64％)。LCMS:141[M+1]+。
步骤2：1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的合成::按照通用程序1步骤2使用4-氟-2,6-二甲基苯酚(0.50g，3.57mmol)和1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.93g，4.28mmol，1.2当量)制备1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.30g，25％)。LCMS:337[M+H]+,339[M+H+2]+。
步骤3：1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：按照通用程序1步骤3使用1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.55g，1.63mmol，1当量)制备1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.35g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),2.57(s,3H),1.37(s,6H),1.25(d,J＝7.3Hz,12H)。
步骤4a：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5g，4.3mmol，1当量)制备4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.23g，95％，白色固体)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4使用1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.46g，1.2mmol，1.5当量)和4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.27g，0.80mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.16g，38％，灰白色固体)。LCMS:493[M+H]+。
步骤5：N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在0℃向4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.60g，1.21mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加MeLi(3.0mL，4.86mmol，4当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。10min后反应完成并且将混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)缓慢淬灭。然后将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到作为主要产物的N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶e-2-甲酰胺和作为次要产物的N-乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(46mg，7％)。LCMS:491[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),6.55(s,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.29-3.19(m,2H),2.11(s,3H),2.00(br.s.,6H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-19：N-苄基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(通用程序3)(化合物149)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5g，16.55mmol，1当量)在乙醇(90mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(10mL)中的1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(7.62g，19.86mmol，1.2当量)和Na2CO3(3.50g，33.11mmol，2当量)。然后将Silia DPP-Pd(0.30mmol/g负载量；1.65g，0.496mmol，0.03当量)添加到混合物中，然后将所得混合物在100℃加热2h。2h后反应完成，并且将混合物通过硅藻土床过滤，用DCM中5％MeOH(200mL)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，得到粗残余物。将所得残余物(7.0g)在MeOH(50mL)中搅拌30min，经布氏漏斗过滤，在减压下浓缩，获得固体化合物。然后将所得固体(6.0g)在二乙醚(50mL)中进一步搅拌30min，经布氏漏斗过滤；在真空下干燥，得到标题化合物(5.0g，63％)。LCMS:480[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-苄基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：向4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.1g，0.208mmol)中添加苄胺(2mL)，并且将混合物在80℃加热。6h后反应完成，并且将混合物在减压下浓缩，得到粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.1g，86％)。LCMS:555[M+1]+。
步骤3：N-苄基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-苄基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.10g，0.18mmol)制备N-苄基--4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.016g，15.6％)。LCMS:571[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),7.91(s,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.43-7.21(m,6H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.00(s,1H),4.43(d,J＝5.3Hz,2H),3.63(s,3H),1.96(br.s.,6H),1.44(s,6H)。
实施例S-20：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物150)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序3步骤1使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5g，16.55mmol，1当量)和1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(7.62g，19.86mmol，1.2当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，63％)。LCMS:480[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序3步骤2使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.2g，0.42mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.14g，73％)。LCMS:479[M+1]+。
步骤3：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.10g，0.209mmol)制备4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.009g，9％)。LCMS:495[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,2H),6.35(d,J＝8.3Hz,1H),5.01(s,1H),3.63(s,3H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),1.99(s,6H),1.45(s,6H)。
实施例S-21：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-苯基-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物151)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序3步骤1使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5g，16.55mmol，1当量)和1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(7.62g，19.86mmol，1.2当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，63％)。LCMS:480[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，0.626mmol)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.35g，86％)。LCMS:466[M+1]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-苯基-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在0℃向4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.1g，0.215mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.16g，0.43mmol，2.0当量)，并且将混合物搅拌10min。然后将DIPEA(0.19mL，1.07mmol，4当量)和苯胺(0.3g，0.332mmol，1.5当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌16h。16h后反应完成，并且向混合物中添加水(200mL)并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.1g，86％)。LCMS:541[M+1]+。
步骤4：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-苯基-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-苯基-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.050g，0.090mmol)制备4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-N-苯基-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.007g，14％)。LCMS:557[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.20(s,1H),7.77-7.66(m,2H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.13(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),5.03(s,1H),3.66(s,3H),2.02(br.s.,6H),1.47(s,6H)。
实施例S-22：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(通用程序4)(化合物152)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.66mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(5.3mL,16.61mmol，10当量)，并且将混合物在80℃回流3h。3h后反应完成；向其中添加水(100mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，得到标题化合物(400mg，80％)。LCMS:302[M+H]+,304[M+H+2]+。
步骤2：N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：向乙酰胺盐酸盐(0.22g，2.31mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(0.125g，2.13mmol，2.0当量)，并且将混合物在70℃加热3h。3h后，将混合物经布氏漏斗过滤。向所得滤液中添加4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.35mg，1.115mmol)并且将混合物进一步在70℃加热16h。16h后反应完成，并且将混合物倒入水(50mL)中，获得沉淀物，将其经布氏漏斗过滤得到标题化合物(300mg，75％)。LCMS:343[M]+,344[M+2H]+,346[M+H+2]+。
步骤3：4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：将在二甲苯(5mL)和EtOH(2mL)的混合物中的N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.30g，0.87mmol)在120℃加热48h。完成后，将混合物经布氏漏斗过滤，并且将滤液收集，在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(100mg，35％)。LCMS:325[M+H]+,327[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：向4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.1g，0.307mmol，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(0.5mL)中的1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.15g，0.04mmol，1.3当量)和Na2CO3(0.08g，0.77mmol，2.5当量)，并且将混合物在氮气下脱气40min。然后将Pd(PPh3)4(0.017g，0.01mmol，0.03当量)添加到混合物中，并且将混合物在氮气下进一步脱气20min。然后将所得混合物在120℃加热16h。完成后，将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.075g，50％)。LCMS:503[M+1]+。
步骤5：4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.050g，0.099mmol)制备4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.009g，17.6％)。LCMS:519[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.93(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),7.51(br.s.,2H),7.39(br.s.,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(br.s.,1H),5.02(br.s.,1H),3.64(br.s.,3H),2.39(br.s.,3H),2.01(br.s.,6H),1.45(br.s.,6H)。
实施例S-23：2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(通用程序5)(化合物153)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，16.6mmol)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(4g，84％)。LCMS:288[M+H]+,290[M+H+2]+。
步骤2：2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.0g，3.47mmol)在多聚磷酸中(10mL)中的搅拌溶液中添加2-氨基苯酚(0.45g，4.10mmol，1.2当量)，并且将混合物在180℃加热。2h后反应完成，并且将混合物用2N-NaOH(200mL)淬灭，得到沉淀物，将其经布氏漏斗过滤得到标题化合物(0.5g，41％)。LCMS:361[M+H]+,363[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序4步骤4使用2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.5g，1.392mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.15g，20％)。LCMS:539[M+1]+。
步骤4：2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.10g，0.185mmol)制备2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.022g，21％)。LCMS:555[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝8.3Hz,3H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.52-7.37(m,3H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(s,1H),3.68(s,3H),2.05(s,6H),1.46(s,6H)。
实施例S-24：2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(通用程序6)(化合物154)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，16.6mmol)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(4g，84％)。LCMS:288[M+H]+,290[M+H+2]+。
步骤2：2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：向4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.0g，3.47mmol)在多聚磷酸中(10mL)中的搅拌溶液中添加苯-1,2-二胺(449mg，4.10mmol，1.2当量)，并且将混合物在180℃加热。1h后反应完成，并且将混合物用2N-NaOH(200mL)淬灭，得到沉淀物，将其经布氏漏斗过滤得到标题化合物(0.5g，41％)。LCMS:360[M+H]+,362[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序4步骤4使用2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.5g，1.39mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.2g，26％)。LCMS:538[M+1]+。
步骤4：2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-氨基-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.20g，0.186mmol，1当量)制备2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.007g，7％)。LCMS:554[M+1]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.84(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.43(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.29(d,J＝3.5Hz,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.05(s,6H),1.58(s,6H)。
实施例S-25：N,N-二乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物155)的合成
步骤1：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：按照通用程序3步骤1使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5g，16.55mmol，1当量)和1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(7.62g，19.86mmol，1.2当量)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，63％)。LCMS:480[M+1]+。
步骤2：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，0.626mmol)制备4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.35g，86％)。LCMS:466[M+1]+。
步骤3：4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N,N-二乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在0℃向4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(100mg,0.215mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加HATU(163mg，0.43mmol，2.0当量)，并且将混合物搅拌10min。然后将DIPEA(0.11mL mg，0.645mmol，3当量)和二乙胺(31mg，0.430mmol，2.0当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌16h。16h后反应完成，并且向混合物中添加水(200mL)并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(100mg，90％)。LCMS:521[M+1]+。
步骤4：N,N-二乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N,N-二乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.050g，0.096mmol)制备N,N-二乙基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(3mg，5.8％)。LCMS:537[M+1]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.65(s,1H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(d,J＝8.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.52(d,J＝7.5Hz,4H),2.07-1.95(m,6H),1.60-1.50(m,6H),1.20(br.s.,6H)。
实施例S-26：N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(通用程序7)(化合物156)的合成
步骤1：7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的合成：在0℃经15min的时间段向7-溴-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲基甲酯(6.7g，23.3mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中缓慢添加K2CO3(4.83g，35mmol，1.5当量)，并且将混合物在相同温度搅拌30min。然后在0℃将MeI(4.43mL，70.3mmol)缓慢添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌30min。在TLC上监测反应。完成后，将混合物用冰冷的水(500mL)缓慢淬灭并且用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用水(500mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品用二乙醚(20mL)研磨，得到标题化合物(5.2g，74％)。LC-MS:301[M]+,303[M+2H]+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.14(s,1H),3.88(s,3H),3.52(s,4H)。
步骤2：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.2g，17.27mmol，1当量)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(5.2g，96％)。LC-MS:314[M]+,316[M+2H]+；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),3.33(s,3H),3.27(dd,J＝5.5,7.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序3步骤1使用7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(2.63g，8.34mmol，1当量)制备7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(2.0g，48％)。LCMS:493[M+H]+。
步骤4：N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：在0℃向7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(1.0g，2.03mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基锂(5.0mL，8.13mmol，4当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。10min后反应完成，并且将混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)缓慢淬灭。然后将水层用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺作为主要产物和N-乙基-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.0065g，0.65％)。LCMS:491[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(d,J＝6.1Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,2H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.06(s,1H),3.60(s,3H),3.29-3.19(m,2H),2.10(s,3H),2.03(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-27：N-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(化合物157)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，16.6mmol)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(4g，84％)。LCMS:288[M+H]+,290[M+H+2]+。
步骤2：2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序6步骤2使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.0g，3.47mmol)制备2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.9g，72％)。LCMS:360[M+H]+,362[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤7使用2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(340mg，0.947mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(120mg，24％，灰白色固体)。LCMS:511[M+1]+。
步骤4：N-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：按照通用程序2步骤8使用4-(5-氨基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.05g，0.098mmol)制备N-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(0.016g，27％)。LCMS:603[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.60(br.s.,2H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.27-7.16(m,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.17-3.03(m,2H),2.00(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-28：N-(3-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(化合物158)
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(5.0g，16.6mmol)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(4g，84％)。LCMS:288[M+H]+,290[M+H+2]+。
步骤2：2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序5步骤2使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1.0g，3.47mmol)制备2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.5g，41％)。LCMS:361[M+H]+,363[M+H+2]+。
步骤3：4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤7使用2-(苯并[d]噁唑-2-基)-4-溴-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.1g，0.278mmol，1当量)制备4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.105g，75％)。LCMS:502[M+1]+。
步骤4：N-(3-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：按照通用程序2步骤8使用4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.09g，0.17mmol，1当量)制备N-(3-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺酰胺(16mg，27％)。LCMS:594[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),7.81(s,3H),7.85(s,1H),7.56-7.41(m,2H),7.40-7.24(m,3H),7.13(d,J＝5.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.61(s,3H),3.16(d,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例S-29：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(化合物12)的合成
步骤1：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸的合成：按照通用程序2步骤4使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g，3.3mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.5g，52％)。LCMS:288[M+H]+,290[M+H+2]+。
步骤2：N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼的合成：按照通用程序2步骤5使用4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(0.43g，1.49mmol，1当量)制备N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.35g，68％)。LCMS:344[M+1]+,346[M+H+2]+。
步骤3：4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序2步骤6使用N'-乙酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-碳酰肼(0.35g，1.023mmol，1当量)制备4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.11g，58％)。LCMS:326[M+H]+,328[M+H+2]+。
步骤4：4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序4步骤4使用4-溴-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.20g，0.615mmol，1当量)制备4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.20g，66％)。LCMS:494[M+1]+。
步骤5：4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮的合成：按照通用程序1步骤5使用4-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.175g，0.354mmol，1当量)制备4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(0.023g，12％)。LCMS:510[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(br.s.,1H),7.63(br.s.,1H),7.58-7.48(m,2H),7.37(br.s.,1H),7.12(br.s.,1H),7.03(br.s.,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(br.s.,1H),3.62(br.s.,3H),2.58(br.s.,3H),1.47(br.s.,6H)。
实施例S-30：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物159)的合成
步骤1：7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤4a使用7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.3g，1mmol)制备7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.28g，90％)。LCMS:315[M+H]+,317[M+H+2]+。
步骤2.7-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序3步骤1使用7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.28g，0.9mmol，1当量)和1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.43g，1.15mmol，1.3当量)制备7-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.1g，23.4％)LCMS:483[M+H]+。
步骤3：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的合成：按照通用程序1步骤5使用7-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.1g，0.2mmol，1当量)制备7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(0.013g，13％)LCMS:499[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.09(s,1H),7.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.09-6.96(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(br.s.,1H),3.67(s,3H),3.39(q,J＝7.0Hz,2H),1.57(s,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-31：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物2.1)的合成
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚的合成。向2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(5.0g，24.7mmol，1当量)在1,4-二噁烷:水(50mL，1:1)中的溶液中添加KOH(4.15g，74.2mmol，3当量)，并且将混合物在氮气下脱气15min。在另一个装置中，将在1,4-二噁烷:水(20mL，1:1)中的t-Bu-X-phos(839mg，7.98mmol 0.08当量)和Pd2(dba)3(452mg，0.49mmol，0.08当量)在氮气下脱气15min。将第一脱气混合物的内容物转移到第二脱气溶液中并且将混合物在100℃加热并且通过TLC和LCMS监测。16h后反应完成，并且将混合物用6NHCl(pH约2-3)酸化并且用EtOAc(700mL)萃取。将有机层用水(300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS:141[M+H]+。
步骤2：1-(3-溴-4-(4-氟-2,6二甲基苯氧基)苯基)-乙酮的合成。在室温向4-氟-2,6-二甲基苯酚(0.50g，3.57mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(0.98g，7.15mmol，2当量)，并且将混合物搅拌15min。然后将1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.93g，4.28mmol，1.2当量)添加到混合物中并且将所得混合物在80℃加热2h。2h后反应完成，并且向混合物中添加水(200mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥，得到标题化合物。LCMS:337[M+H]+,339[M+H+2]+。
步骤3：1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成。向1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.55g，1.63mmol，1当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加B2Pin2(0.50g，1.96mmol，1.2当量)、KOAc(0.48g，4.89mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.16mmol，0.1当量)。将反应混合物脱气并且用N2吹扫。然后将混合物在80℃搅拌过夜。TLC分析指示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。
步骤4：噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成。在-78℃向2-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(3.0g，13.04mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.6M于正己烷中；31.4mL，52.16mmol，4当量)，并且将混合物在相同温度搅拌2h。2h后，在0℃将反应混合物用1N HCl(3mL)缓慢淬灭并且用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物。LCMS:152[M+H]+。
步骤5：7-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成：在0℃向噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(1.8g，11.92mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加NBS(2.33g，13.11mmol，1.2当量)，并且将混合物在室温搅拌16h。16h后反应完成，并且向混合物中添加冰冷的水(200mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤，得到标题化合物。LCMS:230[M+H]+,232[M+H+2]+。
步骤6：7-溴-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成。在0℃经20min的时间段向7-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.2g，9.96mmol)在DMF(20mL)中的溶液中缓慢添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液，1.19g，29.88mmol，3当量)，并且将混合物在相同温度搅拌30min。然后在0℃将MeI(1.85mL，29.88mmol，3当量)缓慢添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌30min。在TLC上监测反应。完成后，将混合物用冰冷的水(200mL)缓慢淬灭，并且将沉淀的固体经布氏漏斗过滤，得到标题化合物。LCMS:244[M+H]+,246[M+H+2]+。
步骤7：7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成。向7-溴-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺7-溴-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.30g，1.23mmol，1当量)在乙醇(18mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(2mL)中的1-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.57g，1.47mmol，1.2当量)和Na2CO3(0.26g，2.45mmol，2当量)。然后将Siliacat DPP-Pd(0.30mmol/g负载量；0.2g，0.06mmol，0.05当量)添加到混合物中，然后将所得混合物在85℃加热2h。2h后反应完成，并且将混合物通过硅藻土床过滤，用DCM中5％MeOH(50mL)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，得到粗残余物。将所得残余物在MeOH(10mL)中搅拌20min，经布氏漏斗过滤，真空干燥，获得固体化合物。然后将所得固体进一步用二乙醚(5mL×2)研磨，干燥，得到标题化合物。LCMS:422[M+H]+。
步骤8：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成。在0℃向7-(5-乙酰基-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.10g，0.23mmol)在无水THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基锂(1.6M于Et2O中；0.9mL，1.42mmol，6当量)，并且将混合物在相同温度搅拌10min。通过TLC监测反应进程。10min后，并且将混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)缓慢淬灭。然后将水层用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS:438[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(s,1H),7.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.38(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.00(br s,1H),3.60(s,3H),2.03(s,6H),1.43(s,6H)。
实施例S-32：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物2.3)的合成
步骤1：1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙酮的合成：在室温向2,4-二氟苯酚(1g，7.9mmol，1当量)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.2g，23mmol，3当量)，接着添加1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(0.98g，8.5mmol，1.1当量)，并且将混合物在80℃加热2h。2h后反应完成，并且向混合物中添加冰冷的水(100mL)，得到沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤；在真空下干燥，得到标题化合物。LCMS:327[M+H]+,329[M+H+2]+。
步骤2：1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮的合成：向1-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙酮(1.0g，3.06mmol，1当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加B2Pin2(1.16g，4.6mmol，1.5当量)、KOAc(0.9g，9.3mmol，3当量)，并且将混合物在N2下脱气20min。然后将PdCl2(PPh3)2(0.22g，0.3mmol，0.1当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在80℃加热16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS:375[M+H]+。
步骤3：7-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成：按照实施例S-1步骤7使用7-溴-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.30g，1.23mmol，1当量)和1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(0.55g，1.47mmol，1.2当量)制备标题化合物。LCMS:412[M+H]+。
步骤4：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成：按照实施例S-1步骤8使用7-(5-乙酰基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.14g，0.29mmol，1当量)制备标题化合物。LCMS:428[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(d,J＝5.7Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),7.00(dd,J＝2.9,8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(br s,1H),3.68(s,3H),1.57(s,6H)。
实施例S-33：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙烷磺酰胺(化合物2.91)的合成
步骤1：2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯的合成：在室温向2,4-二氟苯酚(3.0g，23mmol，1当量)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(3.0g，46mmol，2当量)，接着添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(5.6g，25.3mmol，1.1当量)，并且将混合物在100℃加热1h。2h后反应完成，并且向混合物中添加冰冷的水(100mL)，获得沉淀物，将所述沉淀物经布氏漏斗过滤并且在真空下干燥，得到标题化合物。LCMS:330[M+H]+,332[M+H+2]+。
步骤2：3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的合成：向2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(6g，18.2mmol，1当量)在乙醇(50mL)中的溶液中添加NH4Cl(7.8g，145.4mmol，8当量)在水(50mL)中的溶液，接着添加铁粉(5.1g，91mmol，5当量)。将所得混合物在90℃加热1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS:340[M+H]+,342[M+H+2]+。
步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成：向3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(4.0g，13.4mmol，1当量)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加B2Pin2(5.1g，20.1mmol，1.5当量)、KOAc(8.5g，33.6mmol，2.5当量)，并且将混合物在N2下脱气20min。然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(1.1g，1.34mmol，0.1当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在80℃加热16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(250mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31(m,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.50(m,1H),5.09(br s,2H),1.06(s,12H)。
步骤4：7-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮的合成：向7-溴-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.15g，0.61mmol，1当量)在乙醇(9mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(1mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.32g，0.9mmol，1.5当量)和Na2CO3(0.13g，1.2mmol，2当量)。然后将Silia DPP-Pd(0.30mmol/g负载量；0.6g，0.018mmol，0.03当量)添加到混合物中并且将所得混合物在90℃加热2h。2h后反应完成，并且将混合物通过硅藻土床过滤，用DCM中5％MeOH(50mL)洗涤，浓缩，得到粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物。LCMS:385[M+H]+。
步骤5：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙烷磺酰胺的合成：在0℃向7-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.15g，0.4mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.15g，1.17mmol，3当量)，接着添加乙烷磺酰氯(0.13g，1mmol，2.5当量)，并且将所得混合物在室温搅拌4h。4h后反应完成，并且向混合物中添加水(20mL)并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS:477[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.05-6.93(m,3H),6.82(br s,1H),3.67(s,3H),3.14(q,J＝7.5Hz,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例S-34：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物160)的合成
步骤1：3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的制备：向2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(9g，27.24mmol，1当量)在乙醇(60mL)中的搅拌溶液添加NH4Cl(11.7g，217.92mmol，8当量)在水(60mL)中的溶液中，接着添加铁粉(7.56g，136.2mmol，5当量)。将所得混合物在100℃加热2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(6.8g，84％)。LCMS:300[M+H]+,302[M+H+2]+。
步骤2：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的制备：向3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(4.5g，15mmol，1当量)在二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(5.7g，22.5mmol，1.5当量)、KOAc(3.7g，37.5mmol，2.5当量)，并且将混合物在N2下脱气20min。然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(1.1g，1.35mmol，0.09当量)添加到混合物中并且将所得混合物在80℃加热16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用EtOAc(250mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩获得粗残余物，将所述粗残余物通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(3g，57％)。LCMS:348[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31(m,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.50(m,1H),5.09(br s,2H),1.06(s,12H)。
步骤3a：7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的制备：在室温向7-溴-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(3g，10.4mmol，1当量)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.1g，15.6mmol)，并且将混合物搅拌10min。然后在0℃添加甲基碘(4.43g，31.23mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且用水(200mL×2)、盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品用正戊烷(100mL×2)研磨，得到标题化合物(2.5g，79％)。LCMS:302[M+H]+,304[M+H+2]+。
步骤3：7-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的制备：向7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.7g，2.3mmol，1当量)在二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加溶于水(3mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.61g，4.63mmol，2当量)、碳酸钠(0.37g，3.46mmol，1.5当量)，并且将混合物在氮气下脱气20min。然后将PdCl2(dppf)(0.084g，0.11mmol，0.5当量)添加到混合物中，并且将混合物进一步脱气10min。将所得混合物在80℃加热4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用DCM(250mL)稀释。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过CombiFlash色谱法纯化，得到标题化合物(0.6g，58％)。LCMS:443[M+H]+。
步骤4：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)-苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯的制备：在0℃向7-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.5g，1.12mmol，1当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.34g，3.36mmol，3当量)并且将混合物搅拌5min。然后在0℃将乙磺酰氯(0.5g，3.95mmol，3.5当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌2.5h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压浓缩，并且将所得残余物用DCM(100mL)稀释并用水(30mL×2)洗涤。将有机层经无水N2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.7g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS:535[M+H]+。
步骤5：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸的制备：向7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.8g，0.66mmol，1当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.92g，6.68mmol，10当量)，并且将混合物在室温搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物过滤，并且将滤液蒸发至干。将所得残余物溶解在水(20mL)中并且用二乙醚(20mL)洗涤。然后在0℃将水层使用1N HCl(pH～2)酸化并且用5％MeOH:DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物(0.4g，51％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS:521[M+H]+。
步骤6：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的制备：在0℃向7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸(0.15g，0.28mmol，1当量)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.16g，0.42mmol，1.5当量)，并且将混合物在相同温度搅拌20min。然后将DIPEA(0.44g，3.42mmol，6当量)和乙胺盐酸盐(182mg，1.4mmol，5当量)添加到混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用水(50mL)稀释并且用5％MeOH/DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩获得粗品，将所述粗品通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.02g，13％)LCMS:548[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.74(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.70(s,1H),7.31(br.s.,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.95(d,J＝6.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.52(s,3H),3.28-3.20(m,2H),2.95(d,J＝7.5Hz,2H),1.22-1.13(m,3H),1.13-1.05(m,3H)。应理解，来自表1和2的化合物是使用通用合成方案1至6或使用实施例S1-S34中描述的实验程序合成的，并且合成路线中涉及的步骤对于本领域技术人员来说是清楚熟悉的，其中本文的式(J)或在适用的情况下任何相关式(诸如式(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-8)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-8)、(IV)、(V)、(Va-1)至(Va-11)、(VI)或(VIa-1)至(VIa-11))的化合物中所述的取代基可以通过选择在所呈现的步骤中利用的适当的起始材料和试剂而变化。
生物学实施例
实施例B-1
布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)结合测定
布罗莫结构域结合测定是由美国宾夕法尼亚州莫尔文的Reaction BiologyCorp.(www.reactionbiology.com)进行的。在384孔微板中在测定缓冲液(50mM HEPES-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、1mg/ml BSA、0.05％CHAPS、和0.5％DMSO)中用以单一浓度作为DMSO储备液添加的化合物或用10点剂量反应滴定进行BET结合测定。将BET蛋白或测定缓冲液递送到微板的适当的孔中。然后将测试化合物通过声学技术经由Labcyte Echo550液体处理器递送。将微板离心5min，并且在室温下在轻轻摇动的情况下预孵育30min。递送配体(组蛋白H4肽(1-21)K5/8/12/16Ac-生物素)，并且将微板再次离心5min，并且允许在室温下在轻轻摇动的情况下孵育30min。然后在没有光的情况下添加供体珠粒，并且将微板离心并且轻轻摇动。5min后，在没有光的情况下添加受体珠粒，并且将微板在黑暗中离心并且轻轻摇动60min。使用Perkin Elmer EnSpire Alpha读板仪(λEx/λEm＝680/520-620nm)读取微板。在每个板的基础上计算相对于阳性和阴性对照的抑制百分比。对于滴定实验，通过拟合抑制百分比与化合物浓度的关系来确定IC50值。
最终蛋白质浓度和配体浓度
靶标 蛋白质浓度(nM) 配体浓度(nM)
BRD2-1 40 40
BRD2-2 120 60
BRD3-1 30 40
BRD3-2 75 75
BRD4-1 20 20
BRD4-2 130 70
BRDT-1 60 40
测定本文所述的化合物，并且发现所述化合物与布罗莫结构域和额外末端结构域蛋白结合。本发明化合物的BRD4-1和BRD4-2 IC50如表3所示。ND意指“未确定”。
表3.BRD4-1和BRD4-2 IC50(μM)
ND：未确定
实施例B-2
细胞活力测定
在细胞活力测定中在MV-4-11人急性髓性白血病细胞系中研究测试化合物的作用。在对数生长期收获细胞并且计数。将细胞以15000个细胞/孔/100μl的计数接种。接种后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1h。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如5nM-10μM)内的8种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。将板在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下进一步孵育另一个72h。通过以总培养基的1/4体积/孔添加Cell Titer-Glo试剂(Promega，威斯康星州麦迪逊)来终止测定。将内容物混合，将板在室温下孵育10min并且测量发光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量反应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。IC50值在表4中给出。
表4.在MV4-11细胞中化合物的细胞活力IC50
还在IEC-6大鼠肠上皮细胞系中研究测试化合物的作用，以评估对非癌细胞的潜在毒性。在对数生长期收获细胞并且计数。在方案A中，将细胞以3000个细胞/孔/100μl的计数接种在96孔板中。接种后，将细胞在37℃、5％CO2下孵育24h。通过在DMSO中制备测试化合物的系列稀释液，将所述稀释液用培养基进一步稀释，并且然后添加到每个孔中，将细胞用在所希望的浓度范围(例如5nM-10μM)内的8种浓度的测试化合物处理以生成剂量反应曲线。将板在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下进一步孵育另一个96h。通过添加刃天青(#R7017，Sigma)来终止测定。将板在37℃、5％CO2下孵育4h并且分别使用535和590nm的激发波长和发射波长测量荧光。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内具有S形剂量反应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试化合物的IC50值。方案B与方案A相同，除了将细胞以4000个细胞/孔/100μl的计数接种在96孔板中，并且与测试化合物一起孵育48h而不是96h。IC50值在表5中给出。
表5.在IEC-6细胞中化合物的细胞活力IC50
ND：未确定
还测定了本发明的其他化合物对细胞活力的作用。此外，使用测试化合物剖析一组BET敏感和不敏感的细胞系，以得到对细胞活力的作用。在各种浓度的抑制剂的存在下将细胞培养长达72h。对于如先前所述的细胞活力测定(Guo Y等人2012.J Hematol Oncol 5:72；Chen Y等人2016.Oncogene 35:2971-8)，在测试化合物或媒介物处理持续时间结束时，将0.08mg/ml XTT(2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺)和8μM吩嗪硫酸甲酯(PMS)添加到细胞中，并且在37℃下孵育3h后测量在450nm处的吸光度。一式三份地进行测定。使用非线性混合效应模型估算IC50值，所述模型将S形曲线拟合至实验剂量反应数据(Vis DJ等人2016.Pharmacogenomics 17(7):691-700)。
实施例B-3
组织学分析
通过在将测试化合物或媒介物与细胞一起孵育一定的持续时间(例如，48h)后固定在载玻片上的细胞的Wright-Giemsa染色来证明测试化合物对细胞生长的抑制作用。注意到与细胞周期停滞相关的经处理的细胞的形态变化，诸如紧缩的细胞核和收缩或膨胀的细胞膜。
实施例B-4
体内功效研究
进行在NOD SCID小鼠中在MV-4-11系统性白血病模型中评估测试化合物药效学的研究。为雌性NOD SCID小鼠全身性接种MV-4-11细胞。细胞接种四周后，向每只动物施用单个IV剂量的测试化合物或媒介物。给药体积是10mL/kg(0.200mL/20g小鼠)，根据体重调节体积。给药四小时后，将动物处死。解剖骨髓和脾脏(记录重量和大小)，将其在PBS中粉碎并且制成单细胞悬浮液用于通过流式细胞术进行分析以评估白血病植入。对于白血病植入成功的动物，用抗管家蛋白c-Myc抗体进行骨髓和脾脏细胞提取物的蛋白质印迹分析。
实施例B-5
小鼠异种移植模型
为了检查在去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中测试化合物(作为单一药剂和与其他药剂诸如恩扎鲁胺组合)的体内抗肿瘤活性，在VCaP细胞系小鼠异种移植模型中进行肿瘤生长实验。将细胞皮下植入到4周龄雄性免疫缺陷小鼠(诸如裸小鼠或SCID小鼠)的侧腹中并且允许所述细胞生长。使用卡尺测量肿瘤，并且使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(a x b2/2)，其中“b”是最小直径并且“a”是最大直径。一旦建立的肿瘤达到大约200mm3，则对荷瘤小鼠进行手术去势。一旦肿瘤生长回到去势前的大小，则将小鼠分层为治疗组。治疗组是例如：媒介物对照、单独的恩扎鲁胺、单独的测试化合物、和恩扎鲁胺+测试化合物，每组10只小鼠。根据研究的具体需要确定确切的治疗组、药物剂量、和给药时间表。监测肿瘤生长，并且以规定的间期记录肿瘤体积。当每只小鼠的单个肿瘤达到近似终点(肿瘤体积>1,500mm3)时，将小鼠处死。一旦在对照组中达到预确定的终点，则通过将对照组的肿瘤测量值与其他研究组的肿瘤测量值进行比较来计算肿瘤生长抑制(TGI)。
通过标识引用而在本文提到的所有公开案、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体特此并入本文。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和举例的方式稍微详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，鉴于以上教导可以实践某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。将本文公开的所有参考文献均通过引用并入本文。

Claims (16)

1.一种式(II)或式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O；
R1是C1-C3烷基；
G1是CRa，其中：
Ra是氢；
Z1是C-W1-Rc；其中：
每个W1独立地是-O-，
并且
Rc是苯基，其任选地被Rc1取代，其中每个Rc1独立地是甲基或氟；
Z2是C-W2-Rd，其中：
W2是键，并且
Rd是氢；
Z3是C-Re，其中：
Re是氢；
R1a和R2a是氢；
R2是 并且
R3是被-OH取代的C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
5.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
6.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
7.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
8.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
9.一种化合物，其中所述化合物为：
10.一种化合物，其中所述化合物为：
11.一种化合物，其中所述化合物为：
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗有需要的个体的由布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)介导的癌症的药物中的用途。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制细胞中的布罗莫结构域和额外末端结构域(BET)的药物中的用途。
16.一种试剂盒，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
CN202080060057.4A 2019-07-02 2020-07-01 作为bet抑制剂的杂环化合物 Active CN114286818B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962870020P 2019-07-02 2019-07-02
US62/870,020 2019-07-02
US202063017547P 2020-04-29 2020-04-29
US63/017,547 2020-04-29
PCT/US2020/040566 WO2021003310A1 (en) 2019-07-02 2020-07-01 Heterocyclic compounds as bet inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114286818A CN114286818A (zh) 2022-04-05
CN114286818B true CN114286818B (zh) 2024-09-20

Family

ID=74065335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080060057.4A Active CN114286818B (zh) 2019-07-02 2020-07-01 作为bet抑制剂的杂环化合物

Country Status (11)

Country Link
US (3) US11584756B2 (zh)
EP (1) EP3997070A4 (zh)
JP (1) JP7465945B2 (zh)
KR (1) KR102677015B1 (zh)
CN (1) CN114286818B (zh)
AU (1) AU2020299592A1 (zh)
CA (1) CA3145827A1 (zh)
CL (1) CL2021003513A1 (zh)
IL (1) IL289439B1 (zh)
MX (1) MX2022000050A (zh)
WO (1) WO2021003310A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3828183A4 (en) * 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
CA3145827A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
EP4143166A4 (en) * 2020-04-29 2024-10-30 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS
WO2023275542A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Tay Therapeutics Limited Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer
CN116135858B (zh) * 2021-11-16 2025-04-01 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
AU2023205889A1 (en) * 2022-01-06 2024-08-15 Design Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating friedreich's ataxia
CN114907335A (zh) * 2022-02-25 2022-08-16 陕西维世诺新材料有限公司 2-（苯并噻吩-2-基）苯并[d]惡唑衍生物、制备方法及应用
CN115028646B (zh) * 2022-05-31 2023-06-30 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种含氮杂环类化合物、制备方法及在抗肿瘤制剂中的应用
TW202440098A (zh) * 2022-12-22 2024-10-16 美商諾維雪碧歐公司 使用bet抑制劑之癌症組合療法
WO2025049339A2 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 Nuvation Bio Inc. Crystalline forms of a bet inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105828820A (zh) * 2013-10-18 2016-08-03 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 布罗莫结构域抑制剂
CN107635558A (zh) * 2015-04-15 2018-01-26 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 布罗莫结构域抑制剂
WO2020020288A1 (zh) * 2018-07-25 2020-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
WO2020092638A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL118631A (en) 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
US20040067955A1 (en) 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
WO2007146758A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
WO2009054952A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9663533B2 (en) 2012-11-14 2017-05-30 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9675697B2 (en) 2013-03-11 2017-06-13 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
JP2016512524A (ja) * 2013-03-11 2016-04-28 アッヴィ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤
AR095266A1 (es) 2013-03-12 2015-09-30 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios tetraciclicos
US9637456B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited 2,3-disubstituted 1-acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
AU2014230816B9 (en) 2013-03-14 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
HK1223364A1 (zh) 2013-06-28 2017-07-28 Abbvie Inc. 布罗莫结构域抑制剂
MX370535B (es) 2013-11-18 2019-12-17 Forma Therapeutics Inc Compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores del bromodominio extra terminal y bromo (bet) y el uso de los mismos en el tratamiento de cáncer.
RU2720237C2 (ru) 2013-11-18 2020-04-28 Форма Терапеутикс, Инк. Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
JP6422164B2 (ja) 2013-12-26 2018-11-14 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
UA117165C2 (uk) 2014-01-09 2018-06-25 Оріон Корпорейшн Біциклічні гетероциклічні похідні як інгібітори бромодомену
AU2015222887B2 (en) 2014-02-28 2019-06-27 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
NZ763740A (en) 2014-04-23 2023-06-30 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
EP3191476B1 (en) 2014-09-12 2018-10-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited Tetrahydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
WO2016138332A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b] indoles as bet bromodomain inhibitors
JP2018527293A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 オリオン コーポレーション ブロモドメイン阻害剤としてのスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10370356B2 (en) 2015-09-22 2019-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
ES2909122T3 (es) 2015-11-09 2022-05-05 Forge Therapeutics Inc Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas
US20190263799A1 (en) 2015-12-14 2019-08-29 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
EP3442972B1 (en) 2016-04-15 2020-03-04 AbbVie Inc. Bromodomain inhibitors
JP2019513804A (ja) 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2017223452A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI713952B (zh) 2017-12-20 2020-12-21 大陸商貝達藥業股份有限公司 作為溴結構域蛋白質抑制劑的化合物和組合物
WO2019141131A1 (zh) 2018-01-16 2019-07-25 中国科学院上海药物研究所 溴结构域抑制剂化合物及其用途
CN110041253B (zh) 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN110964012B (zh) 2018-09-29 2021-08-13 上海凌达生物医药有限公司 一类稠杂环联芳基苄醇类化合物、制备方法和用途
US20230065463A1 (en) 2019-01-29 2023-03-02 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2020187123A1 (zh) 2019-03-17 2020-09-24 上海凌达生物医药有限公司 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
WO2020253711A1 (zh) 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CA3145827A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
EP4143166A4 (en) 2020-04-29 2024-10-30 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105828820A (zh) * 2013-10-18 2016-08-03 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 布罗莫结构域抑制剂
CN107635558A (zh) * 2015-04-15 2018-01-26 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 布罗莫结构域抑制剂
WO2020020288A1 (zh) * 2018-07-25 2020-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
WO2020092638A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3997070A4 (en) 2023-07-26
CL2021003513A1 (es) 2022-10-28
CN114286818A (zh) 2022-04-05
US20210002293A1 (en) 2021-01-07
US20230339964A1 (en) 2023-10-26
US11584756B2 (en) 2023-02-21
IL289439A (en) 2022-02-01
KR20220028072A (ko) 2022-03-08
AU2020299592A1 (en) 2022-02-17
IL289439B1 (en) 2025-12-01
WO2021003310A1 (en) 2021-01-07
EP3997070A1 (en) 2022-05-18
CA3145827A1 (en) 2021-01-07
US20250276978A1 (en) 2025-09-04
KR102677015B1 (ko) 2024-06-19
JP2022538917A (ja) 2022-09-06
MX2022000050A (es) 2022-05-24
BR112021026668A2 (pt) 2022-02-15
JP7465945B2 (ja) 2024-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114286818B (zh) 作为bet抑制剂的杂环化合物
US10618884B2 (en) Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2874819C (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
US10022374B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
US11192900B2 (en) Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
RU2633694C2 (ru) Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение
JP7384535B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
KR20190098266A (ko) 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용
JP2017512796A (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
EP4143166A1 (en) Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN116134022A (zh) Atr抑制剂和其用途
WO2025026997A1 (en) Substitued bicyclic heterocyclic yap-tead and/or taz-tead inhibitors
KR20250073137A (ko) Egfr 억제제 및 그의 용도
BR112021026668B1 (pt) Compostos heterocíclicos como inibidores de bet e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
EA048322B1 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов bet
HK1218119B (zh) 蛋白激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant