DE2640358A1

DE2640358A1 - Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2640358A1
Application number: DE19762640358
Authority: DE
Inventors: Ernold Dipl Chem Dr Dr Granzer; Bernd Dipl Chem Dr Knabe; Hans-Jochen Dipl Chem Dr Lang
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-09-08
Filing date: 1976-09-08
Publication date: 1978-03-16
Also published as: FI772642A7; BE858520A; IT1084414B; PT67014B; ES462065A1; GB1592272A; FR2364219B1; ATA643577A; FR2364219A1; HU175751B; CA1089458A; ATA171881A; ZA775405B; NL7709697A; AT365181B; SE7710084L; DK397777A; AU509651B2; AU2865777A; NZ185105A

Description

II O E C H S T S

Ak ti enge sells chaft

Aktenzeichen: HOE 76/F 218

Datum: 6.9.1976 HG/w

Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

in der R Wasserstoff, eine Methylgruppe, Halogen, Trifluor-

2 methyl oder eine Alköxygruppe mit 1-3 C-Atomen, R Wasser-

3 h stoff, Halogen oder eine Ntrogruppe, R und R Alkyl- oder Alkenylreste mit 1-4 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1-2 C-Atomen im Alkylteil, einen Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, vo-

3 k
bei R und R auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 - k

er έ y

C-Atomen stehen können, R , R und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten und η = O - 2 sein kann, sowie deren Säureadditionssalze mit pharfflazeutisch vertrag" liehen Säuren.

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— 2 —·

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

,7

II

12 5 7

worin R , R , R bis R und η die angegebene Bedeutung besitzen, und Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säiire steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden tautomeren Formen III a und III b vorliegen können,

R-³ R _% R^J R^

ι ι

HN Nil HN N

S SH

III a III b

3 h
worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

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mit Verbindungen der Formel V

N .

Hal - C V

oder mit entsprechenden Carbodiimiden der allgemeinen Formel VI

R³ - N = C = N - R VI

1 7
wobei R bis R und η die angegebene Bedeutung besitzen und

Hai für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

1 7
worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel behandelt,

und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die,freien basischen Verbindungen der Formel I überführt.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäuren, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulf onsäure·

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure,

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Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.

Die Verbindungen der Formel I können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen:

I a 3

NHR

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können außerdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

13 7 Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten R , R bis R' können sowohl geradkettig wie verzweigt- sein.

Über die offenkettige tautomere Form I a stehen die cyclischen

3 h Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R und R mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel I b und deren Säureadditionssalzen

I b R*

N-R³

im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren I oder I b bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt vorliegen, hängt

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in besonderem Maße von der unterschiedlichen Raumerfüllung der

3 k
Substituenten R bzw. R in der Weise ab, daß sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsysteras befindet. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Form einer jeweiligen Substanz angegeben.

Die unter a) bezeichnete Verfahrensweise wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man die Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III im molaren Verhältnis 1:1 bis 1 : 1,5 umsetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglycoldimethyläther u.a. durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäureniederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1 - k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie niedere Dialkylketone, wie z.B. Aceton, Methyl-äthyl-keton. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel angewandt werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel mit Solvenzien, die für sich alleine weniger geeignet sind, verwendet werden können, wie z.B. Gemische aus Methanol/Benzol, Äthanol/Toluol, Methanol/Diäthyläther, Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff, Aceton/Chloroform, wobei zweckmäßigerweise das polarere Lösungsmittel im Überschuß vorhanden sein soll. Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen. Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Lösungsmittel umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn der jeweilige Thioharnstoff einen möglichst tiefen Schmelzpunkt hat. Die

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Reaktion verläuft mäßig exotherm und kann zwischen O und 100 , bevorzugt zwischen 10 und 50 » durchgeführt werden. Als besonders günstig erwies sich ein Temperaturbereich zwischen
20° und 40°C.

Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Reaktionstemperatur
abhängig und liegt z\irischen 2 Minuten in höheren Temperaturbereichen und 60 Stunden bei niederen Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen
zwischen 5 Minuten und 40 Stunden.

Vielfach scheiden sich die Verbindungen I in Form ihrer Säureadditionssalze im Verlauf der Reaktion schwerlöslich ab, zweckmäßig wird nachträglich noch ein geeignetes Fällungsmittel zugesetzt. Als solche Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erwiesen
sich Essigsäure-nieder-alkyl-ester mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butylester, Dialkyläther mit 4-8 Kohlenstoff-Atomen, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther als besonders geeignet. Bleibt nach Ende der Reaktion das Gemisch gelöst, so fällt man zweckmäßigerweise die Salze der Verbindungen I, ggf. nach Konzentrierung der Reaktionslösung, mit einem der genannten Fällungsmittel oder vorteilhaft filtriert man die Lösung
in eines der Fällungsmittel unter Rühren ein. Da die Reaktion
der Verbindungen II mit den Thioharnstoffen III praktisch quantitativ abläuft, sind die erhaltenen Rohprodukte meistens bereits analytisch rein.

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Die Verbindungen I können aus einem inerten, geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Umfällung aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimetliylf ormamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Acetonitril, vorzugsweise Methanol oder Äthanol.

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Die Ausgangsstoffe der Formel III sind größtenteils in der Literatur beschrieben. Bisher unbekannte werden in üblicher Weise durch Umsetzung von Aminen mit Isothiocyanaten, Schwefelkohlenstoff oder Thiophosgen dargestellt (vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. £, S. 384, h. Aufl., I955)· Die Schmelzpunkte (unkorrigiert) der neuen Thioharnstoffe der Formel III sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Thioharnstoffe III

3 4

R R Schmelzpunkt

CH _^| 108° C

14*° 0

CH₂=CH-CH₂- -CJ - 106° C

In den Verbindungen der Formel II kommen als Rest eines aktivierten Esters Z beispielsweise in Frage, Cl, Br, J, -0-CO-C₆Hj₁-NO₂, CH₃-SO₂-O-, C₂H₅-SO₂-O-, C₆H₅-SO₂-O-, CH-C^Hi-SO-O-. Sie können nach mehreren Methoden gewonnen werden:

1) Es können Diazoketone der allgemeinen Formel VIII

,7^s

VIII

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mit Halogenwasserstoffsäuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt v/erden (X = Cl, Br, J, R = H). Dieses Verfahren sowie einige Verbindungen der Formel II sind literaturbekannt (z.B.: J. Anier. Chem. Soc. 8Ό, 2255 (1958), J. Indian Chem. Soc. *{_2, 115 (1965), die weiteren Verbindungen der Formel II lassen sich entsprechend herstellen und umsetzen. Die Diazoketone der allgemeinen Formel VIII können weiterhin nach literaturbekannten Verfahren über die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IX

IX

in die entsprechenden Verbindungen der Formel II überführt werden (Ε⁵ = H).

2) Da die unter 1) genannten Verfahren nur zu Verbindungen der allgemeinen Formel II führen, in denen R auf Wasserstoff beschränkt bleibt, stellt man Verbindungen der Formel II vorteilhaft dadurch her, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel X

mit einem geeigneten Haiogenierungsmittel, wie z.B. mit elementarem Chlor oder Brom, Sulfurylchlorid, Monochior

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harnstoff, Kupf er-II-broinid, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid unter literaturbekannten Bedingungen zur Reaktion bringt. Die bequem zugänglichen Verbindungen X sind entweder bekannt oder nach Literaturverfahren herstellbar.

Als Halogenierungsmittel kommen beispielsweise elementares Chlor, Sulfurylchlorid, Monochlorhamstoff, Bromdioxan, N-Bromsuccinimid, insbesondere aber elementares Brom oder Kupfer-II-bromid in Betracht. Bei der Halogenierung mit Brom tropft man vorteilhaft Brom, ggf. in inerten Lösungsmitteln verdünnt, zu einer Lösung oder Suspension der äquimolaren Menge von X in einem inerten Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, bevorzugt aber Eisessig oder Essigsäureniederalkylester, oder Gemische der genannten Lösungsmittel in Betracht. Die Temperatur liegt zwischen O und 5¹^ C, bevorzugt zwischen 10 und 35 C. Da Ketonhalogenierungen durch Säuren katalysiert werden, impft man entweder mit katalytischen Mengen einer Säure, z.B. mit Bromwasserstoffsäure, an oder erwärmt nach Zutropfen von wenig Brom zunächst das Reaktionsgemisch bis zur Entfärbung des Halogens und bromiert dann weiter.

Bei der Bromierung der Verbindungen X mit Kupfer-II-bromid arbeitet man analog zu der in J. Org. Chem. £9_, 3^59 (1964) beschriebenen Methode.

Als Chlorierungsmittel eignet sich insbesondere Sulfurylchlorid, das man wie üblich mit einer Lösung· oder Suspension der Verbindungen X in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoffj in einem Temperaturbereich

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zwischen 20 und 80 C, zur Reaktion bringt. Man versetzt dann mit Eiswasser und arbeitet wie üblich auf. Bei Verwendung von Chlor als Halogenierungsmittel wird in die Lösung von X in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Eisessig oder Dimethylformamid, zunächst HCl-Gas als Katalysator, dann in einem Temperaturbereich von 0 und 25 C eine äquivalente Menge Chlor eingeleitet. Die Reaktionszeit beträgt 2 - 2k Stunden. Man versetzt dann mit Eiswasser und arbeitet wie üblich auf.

3) Schließlich können die Verbindungen der Formel II noch dadurch gewonnen werden, daß man die -.-Hydroxyketone der allgemeinen Formel XI

XI

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die z.B. aus Chem. Ber. 83, 390 bekannt sind oder nach gängigen Verfahren hergestellt werden können, in an sich bekannter Weise mit den aktivierten Derivaten organischer und anorganischer Säuren wie Methansulfonsäurechlorid, Äthansulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid zur Reaktion bringt.

Die so nach der jeweiligen Methode erhaltene Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formel II dampft man zweckmäßig unter vermindertem Druck ein und reinigt die Verbindungen II durch Kristallisation in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Cyclohexan, Petroläther usw. Vorteilhafter werden jedoch die so erhaltenen Verbindungen II ohne weitere Rei-

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1b

nigungsoperationen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit der äquimolekularen Menge Thioharnstoff III in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Bringt man das Halogenketon II ohne vorhergehende Isolierung mit den Thioharnstoffen III zur Reaktion, so berechnet man die Menge des anzuwendenden Thioharnstoffes III auf das jeweilige Keton IX, X oder XI.

Für die in Verfahrensweise b) beschriebene Umsetzung der Verbindungen der Formel TV arbeitet man in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der Formel V. Als solche sind niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie beispielsweise Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.

Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35 C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 60 Stunden liegt.

Bei der in Verfahrensweise b) beschriebenen Umsetzung der Mercaptoketone der Formel IV mit den Carbodiimiden der Formel VI arbeitet man in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester im Molverhältnis 1:1 in ein-em Temperaturbereich von 0 bus 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 1 bis 20 Stunden. Kristallin ausfallende Reaktionsprodukte werden abgesaugt und gegebenenfalls umkristallisiert. Anderenfalls wird die Reaktionslösung eingeengt und die Rückstände werden umkristallisiert. Die als Endprodukte erhaltenen freien Basen können ggf. durch Behandlung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden.

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2 6 4 η 3 R S

Die gemäß Verfahrens v/eise b) verwendeten Verbindungen der Formel IV \\?erden nach, literaturbekannten Verfahren hergestellt. So kann man die Verbindungen der Formel II mit Thiocarbonsäuren der Formel XII,

R⁸ - C^ XU

^-SH

bevorzugt mit Thioessigsäure (R = CH_) in Gegenwart eines Äquivalents Base, z.B. von KOH, im wässrigen oder alkoholischen Medium in die Thioester der allgemeinen Formel XIII überführen, die im schwach alkalischen Medium zu den Verbindungen der Formel IV hydrolysiert werden.

Ii *J_°^sh ^(Χΐΐ) r^V^^/nr^K, '·>°^Η'

Base - ^ ^r ^ ^t '

Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung der Verbindungen II mit Alkalxmetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und kO C. Die zu den Verbindungen IV führenden Verfahren sind literaturbekannt.

Als Oxidationsmittel gemäß Verfahrensweise c) verwendet man vorzugsweise aktives Mangan-IV-oxid. Als Lösungsmittel dienen vor-

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zugsweise halogeiiierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachloräthan, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 bis ^IO C, vorzugsweise zwischen und 30 C, über eine Dauer von 10 bis 6θ Stunden durchführt.

Zu den Ausgangsstoffen der Formel VII gelangt man, indem man die Halogenketone der Formel II, worin Z vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, z.B. gemäß Arzneimittel-Forsch. 22_, 2095 (1972) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 25 C in die Verbindungen der Formel XIV

XIV

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überführt. Die Verbindungen XIV reagieren mit Thioharnstoffen der Formel III zu den Isothiuroniumsalzen der Formel VII.

Die Reaktionsbedingungen entsprechen denen für Verfahrensweise a)

Die Verbindungen I können aus einem inerten, geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyl-äthyl-keton, Acetonitril, Nitromethan umkristallisiert werden. Besonders vorteilhaft ist aber die Umfällung aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Acetonitril, vorzugsweise Methanol oder Äthanol.

Die Verbindungen der Formel I können ggf. mit einer Säure der Formel H-Z in ihre Salze überführt werden. Man kann dabei die

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Verbindungen I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen O und hO C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als ho C besitzen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit Λ - h Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton oder Methyl-äthyl-keton; niedere Alkohole mit 1 - h Kohlenstoffatomen sind jedoch besonders geeignet. Dabei werden pro Mol der Verbindungen I 1-1,5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch größere Mengen an Säure verwende η . Zweckmäßigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen O und ^tO C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mäßig exotherm.

Beim Arbeiten in wäßriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen I und nur selten zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmäßig isoliert man die erfindungsgemäßen Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Andernfalls scheidet man die Säureadditions-Verbindungen, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung, mit einem der genannten Fällungsmittel ab.

Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad gelegentl. in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger

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Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel bei ^O bis 80 C zur Kristallisation bringen. Hierfür eignen sich insbesondere Essigsäure-nieder-alkylester mit 1 - h Kohlenstoffatomen im Alkylteil, niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyl-äthylketon, niedere Dialkyläther sowie Acetonitril, Nitromethan und ggf. auch niedere Alkohole.

Die Säureadditionsprodukte können durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Foraiel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogeiicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.

Beim Arbeiten im wäßrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen I häufig schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich besonders niedere Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid u.a.m. verwendet werden. Man arbeitet bei -35 und 60 C, bevorzugt zwischen 0 und 25 C. Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet,_ so fällt man, ggf. nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser

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14

aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels wäscht man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser und verdampft das organische Lösungsmittel.

Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Derivaten beispielsweise auch die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureaddxtionsprodukte erhalten werden:

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26Α0358

Die Verfahrensprodukta sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Anorektica geeignet, die überraschenderweise den (z.B. aus DOS 1 938 67h, US-Patent 3 67I 53²O bekannten Thiazolidin-Derivaten in quantitativer und qualitativer Hinsicht deutlich überlegen sind.

Die appetithemmende Wirkung der neuen Verbindung zeigt sich im pharmakologischen Test bei peroraler und/oder iritraperitonealer Applikation an hungernden Ratten in einer Hemmung der Futteraufnahme und führt bei semichronischer Verabfolgung zu einer Hemmung der Körpergewichtszunahme. Bei der Prüfung auf appetitzügelnde Wirkung wurde der Futterverbrauch hungernder, in Einzelkäfigen sitzender Ratten nach Applikation der Verbindungen stündlich über 6 Stunden gemessen.

Die Hemmung der Futteraufnahme ergab sich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Ratten, die anstelle der Verbindungen lediglich das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel erhalten hatten.

Neben der sehr guten appetitzügelnden Wirkung der Verfahrensprodukte ist häufig eine günstige Wirkung auf Fe ttstoffwechselstörungen zu erkennen.

Die Verbindungen können daher als Appetitzügler zur Behandlung von Fettsucht allein oder in Begleitung anderer Fettstoffwechsel-Störungen eingesetzt werden. Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt 2 bis 2000 mg vorzugsweise 2 - 200 mg, wobei diese Menge zweckmäßigerweise in kleineren Dosen von 0,5 - 50 mg täglich 2 bis k mal oder in Retardform verabreicht wird.

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Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien zur oralen sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten.

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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die angegebenen Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert und generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig,

Beispiel 1:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano[2,1 -b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 2-Brom-5-chlor-1-indanon

Zur Lösung von 4θ,Ο g (0,237 Mol) 5-Chlor-1»indanon in 590 ml Eisessig, der 0,2 ml 48$ige wäßrige Bromwasserstoffsäure zugesetzt sind, wird langsam unter Rühren eine Lösung von 37,9 g (0,237 Mol) Brom in 120 ml Eisessig getropft. Man rührt 2 Stunden nach und gießt die Reaktionslösung ". in 1 1 ¥asser, dem 2,5 S NaHSO- zugesetzt worden sind. Das anfangs viskos ausfallende Produkt wird nach längerem Rühren kristallin. Man saugt das Rohprodukt ab (Schmelzpunkt 69 - 76 C), wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Petroläther um. Das reine 2-Brom-5-chlor-1-indanon schmilzt bei 89 - 90°C.

b) 6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano[2,1~b]-thiazolidin-hydrobromid

Die Lösung von 2,^7 g (1OmMoI) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1a) in 30 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,05 g (lOmMol) N,N'-Dimethylthioharnstoff in 20 ml Aceton versetzt.

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Nach einiger Zeit beginnt sich aus der Lösung ein farbloser Niederschlag abzuscheiden. Man rührt insgesamt 5 Stunden nach und saugt den Niederschlag ab. Das farblose Produkt vom Zersetzungspunkt 1^*8 - 150° wird aus Methanol/Äther umgefällt, wonach die reine Verbindung vom Zersetzungspunkt 181 - 183°C erhalten wird.

Beispiel 2:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-niethyl-2-inethylimino-indano-[2 ,1 -b] thiazolidin-hydrochlorid

Die Suspension von 0,5 g 0»^3 mMol) 6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-inethylimino-indano-[2,1 -b]-thiazolidin-hydrobromid (Beispiel i) in 10 ml Wasser wird tropfenweise mit 2n-NaOH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 9 j 5 versetzt. Man rührt 15 Minuten nach, saugt den Niederschlag ab und löst ihn in Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton suspendiert, dann wird ätherische Salzsäure zugesetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet, aus der beiin Anreiben und nach längerem Rühren das Endprodukt ausfällt. Man saugt den Niederschlag ab und erhält die Endverbindung vom Zersetzungspunkt 265 - 267 C.

Beispiel 3?

3-Äthyl-2-äthylimino-6-chlor-3a-hydroxy-indano- |~2, 1 -bi-thiazolidin-

hydrobromid

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus k,9k g (2OmMoI) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1a) in 30 ml Aceton und 2,6k g (20 mMol) N,N'-Diäthylthioharnstoff in 30 ml Aceton das kristalline farblose Endprodukt vom Zersetzungspunkt 178 - 181 C.

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Beispiel 4s

3-Benzyl-2-benzylimino-6~chlor-3a-hydroxy-indano[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 4,94 g (20 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel la) in 30 ml Aceton und 5,12 g (20 mMol) N,N'-Dibenzylthio-harnstoff in 30 nil Aceton das kristalline Endprodukt vom Zersetzungspunkt 184-186 C.

Beispiel 5:

3a-Hydroxy-3-methyl-2-methylimino-5-nitro-indano[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 2-Brom-6-nitro-1-indanon

Analog Beispiel 1 a erhält man durch Reaktion von 12,39 g (70,0 mMol) 6-Nitro-1-indanon in 130 ml Eisessig, versehen mit 0,5 ml 48 $iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, und 11,2 g (70 mMol) Brom in 70 ml Eisessig nach der oben angegegebenen Vorschrift 2-Brom-6-nitro-1-indanon vom Schmelzpunkt 102-105 C, das als Reinprodukt nach Umfallen aus Xthanol/¥asser einen Schmelzpunkt von 114 - II6 C aufweist,

b) 3a-Hydroxy-3-methyl-2-methylimino-5-nitro-indano[2,1-b] thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus 3,84 g (15 mMol) 2-Brom-6-nitro-1-indanon in 50 ml Aceton und 1,57 g (15 mMol) Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff das kristalline End·

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produkt vom Zersetzungspunkt 192 - 193 , das nach Umfallen aus Methanol/Äther einen Zersetzungspunkt von 200 - 205 C aufweist.

Beispiel 6:

5a-Hydroxy-3»4-dihydro-7-nitro-indano-[2,1-b]-imidazo-[ 1 ,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

Entsprechend der in Beispiel 1 b) angegebenen Verfahrensweise erhält man aus 3»84 g (15 mMol) 2-Brom-6-nitro-1-indanon (Beispiel 5) in 50 ml Aceton und 1,53 g (15 mMol) 2-Imidazoli· dinthion in 40 ml Aceton die kristalline Endverbindung, die sich nach Umfallen aus Methanol/Äther bei 220 zersetzt.

Beispiel Ji

5-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-3-niethylimino-indano-[2, 1 -b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 2-Brom-6-chlor-1-indanon

Eine Lösung von 10,0 g (60,0 mMol) 6-Chlor-1-indanon in 80 ml Essxgsaureäthylester und 0,5 ml 48$iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird tropfenweise mit einer Lösung 9,59 g (60,0 mMol) Brom in 20 ml Essigsäureäthylester versetzt. Nach 3-stündigem Rühren wird die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und der Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt vom Schmelzpunkt 84 - 87°wird aus Petroläther 6O/7O umkristallisiert und liefert das Reinprodukt vom Schmelzpunkt 92 - 9h C.

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b) 5-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-3-methylimino-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Das durch Umsetzung von k_t 92 g (20 mMol) 2-Brom-6-chlor-1-indanon in 50 ml Aceton mit 2,10 g (20 mMol) N,N'-Dimethylthioharnstoff in 20 ml Aceton analog Beispiel 1 b) erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol/Äther umgefällt. Die reine farblose Substanz zersetzt sich bei 120 - 123°C,

Beispiel 8:

3-Allyl-2-allylimino-6-chlor-3a-hydroxy-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus Z_th"f g (i0 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1 a) in 20 ml Aceton und 1,56 g (10 mMol) N,N'-Diallylthioharnstoff das farblose kristalline Endprodukt mit einem Zersetzungspunkt von 158 C.

Beispiel 9:

9-Chlor-6a-hydroxy-4,5-dihydro-3H-indano-[1',2 *:k,5]»thia-

zolidino[3 * 2-a]-pyrimidin-hydrobroraid

Die Lösung von k_t9^ g (20 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1a) in 50 ml Aceton wird mit einer Suspension von 2,32 g (20 mMol) 3,k,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 20 ml Aceton versetzt und 5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Rohprodukt (Zersetzungspunkt 211 aus Methanol/Äther umgefällt. Die reine Verbindung zersetzt sich bei 225 - 226°C.

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Beispiel 10:

8-Chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-

thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 9 erhält man aus k,94 g (20 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1 a) in 30 "¹I Aceton und 2,θ4 g (20 mMol) 2-Imidazolidinthion in 30 ml Aceton das Rohprodukt vom Zersetzungspunkt 272 - 27^ C, das nach Umfallen aus Methanol/Äther die reine Verbindung, Zersetzungspunkt 276 278°, liefert.

Beispie 1 11:

8-Chlor-5a-hydroxy-3,4-dihydro-3» 3-ditnethyl-3H-indano-[ 2,1 -b]-imidazo-[T,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

Die Lösung von 3,69 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon-(Beispiel 1 a) wird mit 1,95 g (15 mMol) 5,5-Dimethyl-2-imidazolidinthion versetzt, die Lösung 3 h gerührt, die entstandene Suspension über Nacht stehengelassen und der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das farblose kristalline Produkt zersetzt sich bei 170 - 171°C.

Beispiel 12:

6-Chlor-3-cyclohexyl-2-cyclohexylimino-3a-hydroxy-indano-

[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 5-Chlor-2-mercapto-1-indanon

Die Lesung von 1,37 g (18 mMol) Thioessigsäure in 30 ml Äthanol wird in einer Stickstoffatmosphäre durch Zutropfen einer 40$igen wäßrigen KOH-Lösung genau neutralisiert und

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mit 3t7 g (15 mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1 a) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und in 200 ml Wasser gegossen. Das nach, einiger Zeit kristallisierende Produkt wird abgesaugt und unter Stickstoff in 35 ml einer 5/^igen wäßrigen NaOIJ-Lösung eingetragen. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wird mit 2 η Salzsäure auf pH 1 gestellt und der kristalline Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene 5-Chlor-2-mercapfco-1-indanon zersetzt sich bei 173 - 175 C.

b) 6-Chlor~3-cyclohexyl-2~cyclohexylimino-3a-hydroxy-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Zti einer Lösung von 1,98 g (10 mMol) 5-Chlor-2~mercapto-1-indanon in 30 nil absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 2,06 g (10 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, wobei die Reaktionstemperatur bei 1O - 15 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Zk Stunden bei 0 C stehengelassen und dann nochmals 5 Stunden bei Räumtenperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trookne eingeengt, der viskose Rückstand mit Wasser versetzt und die Suspension mit 48$iger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die erhaltene feste Masse kristallisiert beim Verrühren mit wenig Methanol und liefert das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 198 - 200 C.

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Beispiel 13:

7-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Nach der in Beispiel 1 b) angegebenen Verfahrensweise erhält man aus 4,92 g (20 niMol) 2-BrOm-^-ChIOr-1 -indanon in 50 ml Aceton und 2,10 g (20 mMol) N,N'-Dimethylthioharnstoff in 30 ml Aceton die farblose kristalline Endverbindung vom Zerseteungspunkt 273 - 274°C.

Beispiel 14:

9-Chlor-5a-hydroxy-3f4~dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1, 2-d]· thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 9 erhält man aus 4,92 g (20 mMol) 2-Brom-4-chlor-l-indanoii in 50 ml Aceton und 2,04 g (20 mMol) 2-Imidazolidinthion das kristalline Endprodukt vom Zersetzuiigs· punkt 276 - 277°C.

Beispiel 15:

3a-IIydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-[2,1 -b]-thiazolidinhydrobromid

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus 4,22 g (20 mMol) 2-Brom-1-indanon in 30 ml Aceton und 2,08 g (20 mMol) N,N'-Dimethy1-thioharnstoff in 20 ml Aceton das kristalline Endprodukt, Zersetzungspunkt 250 - 252 , das sich nach Umfallen aus Methanol/ Äther bei 265 - 267°C zersetzt.

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Beispiel 16:

5a-Hydroxy-3,4-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thia-

zolidin-hydrobromid

Durch Umsetzung von 4,22 g (20 mMol) 2-Brom-1-indanon in 50 ml Aceton mit 2,04 g (20 mMol) 2-Imidazolidinthion analog Beispiel 9» wobei das Reaktionsgemisch nach 6 Stunden Rühren noch mehrere Stunden stehengelassen wird erhält man das Umsetzungsprodukt, Zersetzungspunkt 243 - 247°C, das sich nach Umfallen aus Methanol/Äther bei 263 - 264°C zersetzt.

Beispiel 17:

3a-Hydroxy-6-methoxy-3-tnethyl-2-methylimino-indano-[ 2,1 -b] thiazolidin-hydrobromid

Nach der in Beispiel 1 b) erwähnten Vorschrift erhält man aus 4,82 g (20 mMol) 2-Brom-5-methoxy-1—indanon in 30 ml Aceton und 2,08 g (20 mMol) Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff in 20 ml Aceton das kristalline Endprodukt, Zersetzungspunkt 246 - 248°C, das aus Methanol/Äther umgefällt wird (Zersetzungspunkt 250 - 251°C).

Beispiel 18:

5a-Hydroxy-8-methoxy-3 »4-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1,2-dJ-thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 9 erhält man aus 4,82 g (20 mMol) 2-Brom-5-methoxy-1-indanon in 30 ml Aceton und 2,o4 g (20 mMol) 2-Imidazolidinthion in 20 ml Aceton die kristalline Endverbindung, die nach Umfallen aus Methanol/Äther einen Zersetzungspunkt von 262°G besitzJQg 8 11/0160

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Beispiel 19:

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Analog· Beispiel 1 b) erhält man aus 2,47 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-1-indanon (Beispiel 1 a) in 30 ml Aceton und 1,80 g (10 mMol) N-Methyl-N'-benzyl-thioharnstoff in 20 ml Aceton die kristalline Endverbindung mit einem Zersetzung-spunkt von 165 - 166°C.

Beispiel 20;

8-Chlor-5a-hydroxy-3 ,4-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

Man gibt 1,98 g (10 mMol) 5-Chlor«2~mercapto-1-indanon (Beispiel 12 a) portionsweise zu 1,49 g (10 mMoi) 2-Brom-1-imidazolin in 100 ml Isopropanol und rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol/Äther umgefällt, wonach man das kristalline Endprodukt vom Zcrsetzungspunkt 275 - 278°C erhält.

Beispiel 21:

6-Chlor~3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 12 b) erhält man aus 1,98 g (1O mMol) 5-Ch.lor-2-mercapto-1-indanon (Beispiel 12a) in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 0,70 (1O mMol) Dirnethylcarbodiimid das Endprodukt, das sich nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 180 -

182°C zersetzt.

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Beispiel 22:

7-Chlor-5a—hydroxy-3p^-dilⁱydro-indano-[2_t 1 -b]-imidazo-[ 1 , 2-d]~ tliiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 9 gewinnt man durch Reaktion von 4,92 g (20 inMol) 2-Brom-6-chlor-1-indanon (Beispiel 7a) in 50 ml Aceton mit 2,04 g (20 mMol) 2-Imidazolxdinthion in 30 ml Aceton das gewünschte Produkt (Zersetzungspunkt 313 - 315°C), das sich nach Umfallen aus Methanol/Äther bei 327 - 329°C zersetzt.

Beispiel 23:

6-Chlor-3a--hydroxy-3-methyl-2-methylimino-5-nitro-indano-[ 2,1-bjthiazolidin-hydrobromxd

a) 5-Chlor-6-nitro-1-indanon

In 5^0 ml auf - 20°C gekühlte rauchende Salpetersäure (d = 1,5^) werden 86,0 g (0,5i Mol) 5-Chlor-1-indanon portionsweise so eingetragen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen - 10 und - 15 C bleibt. Nach Beendigung der Zugabe wird k$ Minuten bei - 15 bis - 20 C nachgerührt, die Reaktionslösung auf Eis gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit ¥asser gewaschen, Das Rohprodukt vom Schmelzpunkt 110 - 113 wird aus Äthanol utnkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt des reinen 5-Chlor-6-nitro-1-indanons auf 126 - 128°C ansteigt.

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- 37 -

9-Z

b) 2-Brom-5-chlor-6-nitro-1-indanon /1 D 4 U j O

Die Suspension von t0,70 g (50 mMoi) 5-Chlor-6-nitro-1-indanon in 60 ml Eisessig wird nach Zugabe von 0,5 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure tropfenweise mit einer Lösung von 7 #99 g (50 mMol) Brom in 50 ml Eisessig versetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet, aus der nach einiger Zeit ein Niederschlag ausfällt.

Man rührt nach Beendigung des Zutropfens eine Stunde nach und gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, dp.m 0,5 g NaHSO zugesetzt sind. Die kristallin ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt (Schmelzpunkt 125 - 126 c) aus Äthanol umkristallisiert. Das reine 2~Brom-5-chlor-6-nitro-l-iridanon schmilzt bei 155 - 157°C.

c) 6-Chlor-3a-hyd.roxy-3-"inethyl-2-.methylimino-5-nitro-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 1 b) erhält man aus 5»8O g (20 mMol) 2-Brom-5-chlor-6-nitro-1-indanon in ko ml Aceton und 2,08 g (20 mMol) Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff in 30 ml Aceton die kristalline Endverbindung mit einem Zersetzungspunkt von 197 - 198 C.

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- 33-

Beispiel 24ϊ

8-Chlor-5a-hydroxy-7-nitro-3»^-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[i,2-b]-thiazolidin-hydrobromid

Analog Beispiel 9 isoliert man nach der Umsetzung von 4,34 g (1 5 mMol). 2-Brom-5-chlor-6-niti^to~1-indanon (Beispiel 23 b) in 50 ml Aceton mit 1,53 S (i5 mMol) 2-Imidazo.i idinthion, suspendiert in 3° ml Aceton, das kristalline Endprodukt mit einem Zersetzungspunkt von 200 C.

Beispiel 25:

o-Chlor^-cyclopropyl^-cyclopropylimino-Oa-hydroxy-indano-[2,1-b]~thiazolidin~hydrobromid

Nach der in Beispiel 1 b beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 2,47 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor—1-indanon (Beispiel 1a) in 30 ml Aceton und 1,56 g (1O inMol) N, N '-Dicyclopropylthioharnstoff in 20 ml Aceton das farblose kristalline Endprodukt vom Zersetzungspunkt 177 - 178 C.

Beispiel 26:

5a-Hydroxy-3,4~dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thia~ zolidin-hydrobromid

Die Mischung aus 2,13 g (lO mMol) 2-Brom-1-indanol und 1,02 g (1O mMol) 2-Imidazolidinthion in 100 ml Isopropanol wird 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml Methylenchlorid gelöst und das Reaktions-

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- 39 -

gemisch nach Zugabe von 30 g aktivem Mangandioxid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der amorphe Rückstand wird aus Methanol/Äther umgefällt und liefert das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 262 - 264 C.

Beispiel 27:

8-Chlor-5a-h3'-droxy-3,4-dihydro-indano-[2,1-b]-imidazo-[i ,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

Zur Lösung von 2,45 g (1O mMol) 2-Brom-5-chlor-l-indanon (Beispiel 1 a) in 20 ml Methanol wird bei + 5 C eine Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 5 ml Methanol getropft und das Gemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions· gemisch wird unter Kühlung mit 2 η Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase über Na₂SO. getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert .. Das zurückbleibende feste 2-Brom-5-chlpr-1-indanol wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen und das Reaktionsgemisch mit 1,02 g (1O mMol) 2-Imidazolidinthion versetzt. Nach 24 Stunden Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und nach der in Beispiel 26 angegebenen Verfahrensweise mit 30 g aktivem Mangandioxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol/Äther umgefällt, wonach das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 276 - 278⁰C erhalten wird.

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- 4o -

Beispiel 28: "

8-Chlor-5a-hydroxy-3 ,4-dihydro-indano-[ 2, I -b] -imidazo--[ 1 , 2-d] -

thiazolidin-hydrochlorid

Die Suspension von 0,5 g (1»^3 mMol) 8-Chlor-5n.-hydrox.y~ 3 , 4-dihydro-indano-[2 , 1 -b]-imidazo-[ 1 , 2-d] -thiazolidinliydrobromid (Beispiel 1θ) in 20ml Wasser wird durch tropfenweise Zugabe von 2η-ΝειΟΗ auf einen pll-Iiert von 9,5 gestellt. Nach 15 Minuten Rühren wird der Niederschlag abgesaugt und in 10 ml Essigsäureäthylester suspendiert, Die Suspension wird mit ätherischer Salzsäure versetzt, 30 Minuten gerührt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält das Endprodukt vom Zersetzungspunkt 248 - 250 C.

Beispiel 29'·

3a-HydrΌxy-3-π1ethyl-2-Inethylimino-3a_> 8,9, 9a- tetrahydro-naphtho-Γ2,1-b] -thiazolidin-hydrobromid

a) Zu einer gerührten Lösung aus 4,38 g 1-Tetraion (0,03 Mol) in ^5 nil Essigester tropft man rasch bei Raumtemperatur 3-5 ml einer Lösung von 4,8 g Brom (0,03 Mol) in 15 ml Essigester. Kommt es nicht augenblicklich zur Entfärbung des Broms, leitet man für einige Sekunden Brorawasserstoffgas ins Reaktionsgemisch ein.

Nach Zutropfen der restlichen Brornlösung bei 15 - 20 C rührt man 5 Min. nach, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt das als Öl erhaltene 2-Brom-1-tetralon bald und ohne weitere Reinigung zur Reaktion.

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b) 0,03 Mol 2-Brom-1 -tetralon werden in 20 ml Essigester gelöst und unter Rührung bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 3,12 g (0,03 Mol) N,N '-Diniethyl-thioharnstoff in 10 ml Essigester versetzt. Nach etwa 30 Min. beginnt das Thiazolldin auszufallen. Man rührt weitere 4 Stunden, filtriert die Kristalle ab und wäscht mit Essigester nach. Man erhält farblose Kristalle vom Schmp. 139 - 14O°C (Zers.)

Beispiel 3O;

5a~IIydroxy-3,4,5,5a,10, 1 1-hexahydro-1 1 aII-naphtho-[ 2,1 -b]-imidazo[1,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

erhält man durch Umsetzung von 0,03 Mol 2-Brom-1-tetralon (Beispiel 29 a) mit 3»O6 g (0,03 Mol) pulverisiertem Z-Imidazolidxnthion in 40 ml Methanol. Nach Rühren über 4o Stunden bei Raumtemperatur versetzt man mit 80 ml Äther und bringt den amorphen Niederschlag unter 50 ml Aceton zur Kristallxsatxon.
Farblose Kristalle..Schmp. 250 - 255°C (Zers.)

Beispiel 31:

6a-Hydroxy-3,4,5,6,6a,11,12,12arOctahydronaphto-[2,1-b]- . pyrxmido[1,2-d]-thiazolidin-hydrobromid

erhält man durch Umsetzung von 0,03 Mol 2-Brom-1-tetralon (Beispiel 29 a) mit 3,48 g (0,03 Mol) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinthiol in 50 ml Aceton. Nach kurzem Erwärmen auf 4o°C und anschließendem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit Aceton nach, Farblose Kristalle. Schmp. 246 C (Zers.).

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- 42 -

Beispiel 32s

2-Benzylimino-3a-hydroxy-3-methyl-3a,8 ,9 ,9a~tetrahydronaphtho-

[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

erhält man entsprechend der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von 2-Brom-1-tetralon-mit N-Benzyl-N'-methy!thioharnstoff, Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht bei Raumtemperatur vertreibt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und läßt den Rückstand unter Essigester kristallisieren. Farblose Kristalle. Schmp. 2O3°C (Zers.).

Beispiel 33:

3a-Hydroxy-3»8-dimethyl-2-methylimino-3a,8,9,9a-tetrahydronaphtho-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 4,8 g (0,03 Mol) 4-Methyl-i-tetralon werden analog der in Beispiel 29 a) angegebenen Vorschrift mit 4,8 g (0,03 Mol) Brom in Essigester zum 2-Brom-4-methyl-1-tetralon umgesetzt. Das ölige Produkt wird ohne weitere Reinigung sofort weiterverarbeitet ·

b) Das amorphe 2-Brom-4-methyl-1-tetralon (0,03 Mol) läßt man in ko ml Essigester mit 3»12 g (0,03 Mol) N,N'-Dimethylthioharnstoff 12 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und bringt den amorphen Niederschlag unter Aceton zur Kristallisation, Schmp. 231⁰C (Zers.).

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- 43 -

Beispiel k

6a-Hydroxy-1O-methyl-3 _f4,5,5a,1O,11 -hexahydro-11 aH-naphtho-

[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thiazol-hydrobromid

erhält man analog der in Beispiel 30 angegebenen Vorschrift aus 2-Imidazolidinthion und 2-Brom-4-methyl-1 -tetralon. Farblose Kristalle. Schmp. 218 - 221°C (Zers.)

Beispiel 35:

6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-meth.ylimino-3a,8 ,9,9a-tetrahydronaphtho-[2,1 -b]-thiazolidin-liydrobromid

a) 5 S 6-Chlor-i-tetralcn werden analog der in Beispiel 29 a) angegebenen Vorschrift mit 4,4 g Brom in Essigester umgesetzt, Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das 2-Brom-6-chlor-1-tetralon als amorphen Rückstand, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

b) Das amorphe 2-Brom-6-chlor-1-tetralon wird analog der in Beispiel 29 b) angegebenen Vorschrift mit 2,9 S N,N'-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und der amorphe Niederschlag unter wenig Aceton zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle, Schmp. 249°C (Zers.).

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. 44 .

Beispiel 36: '

5-Chlor-3a-h.ydroxy-3-meth.yl-2-metliyliniino-3a,8 , 9 ,9a-tetra« hydronaphtho-[2,1 -b]-thiazolidin-hydrobromid

a) k g (0,022. Mol) 7-Chlor-1-tetralon werden entsprechend der in Beispiel 29 a) angegebenen Vorschrift mit 3»53 S (0,022 Mol) Brom in Essigester umgesetzt, aufgearbeitet und das amorphe 2-Brom-7-chlor-1-tetralon ohne Reinigung weiterverwendet.

b) 0,022 Mol 2«Brom-7-chlor-1-tetralon werden analog der in Beispiel 29 b) angegebenen Vorschrift mit 2,29 g (0,022 Mol) Ν,Ν'-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle. Schmp. 263⁰C (Zers.),

Beispiel 37:

7-Chlor-5a-hydroxy-3,4,5» 5a,10,11-hexahydro-11aH-naphtho-[2,1-b]-imidazo-[1,2-dJ-thiazol-hydrobromid

0,022 Mol 2-Brom-7-chlor-1-tetralon werden analog der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift mit 2,24 g (0,022 Mol) 2-Imidazolidinthion umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle. Schmp. 250 - 255° (Zers.)

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_s0 26Λ0358

Beispiel 38:

3a-Hydroxy-3-niethyl-2-methylimino-5-nitro-3a,8 ,9 ,9a-tetrahydronaphtho-[2,1-b]-thiazolidin-hydrobromid

a) 5 er (O»O3 Mol) 7~Nitro-1 -tetralon werden entsprechend der in Beispiel 29 a) angegebenen Vorschrift mit 4,8 g (0,03 Mol) Brom umgesetzt, aufgearbeitet und das amorphe 2-Brom-7~nitro-1-tetralon ohne Reinigung weiterverwendet.

b) 0,03 Mol 2-Brom-7-nitro-1-tetralon werden entsprechend der in Beispiel 29 b) angegebenen Vorschrift mit 3i12 g (0,03 Mol) N,N'-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und aufgearbeitet. Farblose Kristalle. Schmp. 24o C (Zers.).

Beispiel 39:

5a-Hydroxy-7-nitro-3>4,5» 5a,10,11-hexahydro-11aH-naphtho-

[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thiazol-hydrobromid

erhält man analüg der in Beispiel 31 angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von 0,03 Mol 2-Brom-7-nitro-1-tetralon mit 3,06 g (0,03 Mol) gepulvertem 2-Imidazolidinthion. Farblose Kristalle. Schmp. 279 - 282°C (Zers.)

Beispiel kOt

5a-Hydroxy-3,3-dimethyl-3,4,5,5a _r10,11-hexahydro-11aH-

naphtho-[2,1-b]-imidazo-[1,2-d]-thiazol-hydrobromid

erhält man entsprechend der in Beispiel 29 b) angegebenen Vorschrift aus 2-Brom-1-tetralon und 4,4-Dimethyl-2-imidazolidinthion. Farblose Kristalle. Schmp. 258 C (Zers.).

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- 46 -

Beispiel

6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrochlorid

a) 2,5-ßichlor-1-indanon

In die Lösung von 10,11 g (6θ mMol) 5-Chlor-1-indanon in 50 ml Eisessig wird bei 10 - 15°C 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Anschließend läßt man bei 10 C 4,25 S (60 mMol) kondensiertes Chlor langsam in die Lösung- einströmen, läßt allmählich auf Zimmertemperatur kommen und rührt 3 Stunden nach. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung auf Eis gegossen, das sich abscheidende Öl mit Essigsäureäthylester extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Stehen. Das Produkt läßt sich aus Petroläther Umkristallisieren und schmilzt dann bei 63 - 66 C.

b) 6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-[2,1-b]-thiazolidin-hydrochlorid

Die Lösung von 2,01 g (1O mMol) 2,5-Dichlor-1-indanon in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung von 1,05 g (1Ö mMol) N,N'-Dimethylthioharnstoff in 30 ml Aceton versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man engt die Reaktionslösung ein, löst den viskosen Rückstand in wenig Methanol und fällt durch langsame Zugabe von Diäthyläther das Endprodukt aus. Das sich zunächst abscheidende Öl kristallisiert beim Anreiben und liefert die kristalline Endverbindung vom Zersetzungspunkt 265 -

267⁰C. 809811/0160

- 47 -

Beispiel 42:

8-Chlor-5a-hydroxy~l > 4-diliydro-indano-[ 2 ,1 -b j -imidazo-

[1,2-d]-thiazolidin-hydrochlorid

Die Lösung· von 2,01 £j (1O niMol) 2,5-Dichlor-1-indanon (Beispiel h"\ a) in 50 ml Aceton wird mit einer Lösung· von 1,02 g (1O inMol) 2-Iiiiidazolidinthion in 30 ml Aceton versetzt und dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man saugt das ausgefallene Endprodukt ab, das sich bei 248 - 250°C zersetzt.

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- 48 -

Claims

HOE 76 /F 218

Pate η t a η s ρ r ü ehe;

Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

V* j. J.

in der R Wasserstoff, eine Methylgruppe, Halogen, Trifluor-

2 methyl oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 C-Atomen, R Wasser-

3 4 stoff, Halogen oder eine Nitrogruppe, R und R Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 - 4 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1~ 2 C-Atomen im Alkylteil, einen Cycloalkylrest mit 3 - 6 C-

3 4
Atomen, wobei R und R auch gemeinsam für eine Alkylengruppe

c. f. >7 mit 2-4 C-Atomen stehen können, R , R und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten und η = 0 sein kann, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 6-Chlor-3a-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano -J2,1-bJ-thiazolidin-hydrochlorid bzw. -hydrobromid
3· 8-Chlor-5a-hydroxy-3ι4-dihydro-indano-J2,1-bj -imidazo-Ii , 2-dJ-thiazolidin-hydrochlorid bzw. -hydrobromid
4. JJ-Chlor-oa-hydroxy^^-dihydro^H-indano- [T' ,2' : 4 , 5j -thiazolidino- 3 ι2-ai-pyrimidin-hydrobromid

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ORIGINAL INSPECTED

KOE 76/F 21B
5· 3-Λllyl-2-allylimino-6-chlor-3a-llydroxy-indano- 2 , 1-b^! -thia-

<— -~l

ζοIidin-hydrobromid
6. 8-Chlor-5a-hydroxy-3,'l-dihydi'o-3, 3-dimethyl-3H-indario- |_2 , 1 -b[ -imidazo- I I , 2-d j - thiazolidin-hydrobromid
7· 3a-Hydroxy-3-methyl-2-methylimino-indano-j 2, 1-b J-thiazolidinhydrobromid
8. Verfahren zur

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

12 5 7
worin R , R , R bis R und n die angegebene Bedeutung besitzen und Z für den Rest eines aktivierten Esters einer anorganischen oder organischen Säure steht, mit Thioharnstoffen der allgemeinen Formel III, die in den beiden tautomeren Formen III a und III b vorliegen können,

f f⁴ s r3 r^

I I ν j l

HN NH HN N

H SH

III a III b

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- 5o -

HOE 76/P 21B

3 h worin R und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt

oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

mit Verbindungen der Formel V

HaI-C

NHR

oder mit entsprechenden Carbodiimiden der allgemeinen Formel VI

VI

3 h

R-N = C = N-R

1 7 wobei R bis R und η die angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

N - R VII

NH-R-

1 7 worin R bis R die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel behandelt,

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- 51 -

, HOE 76/F

und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaitone Salve der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen in die freien basischen Verbindungen der Formel I überführt.
9. Pharmazeutische Präparate zur Behandlung von Fettsucht und FettstofA.'echselstcirungen bestehend aus bzw. enthaltend sine Vorbindung gemäß Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von Fettsucht und Fettstoffwechselstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 ggf* mit pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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