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CN114174326A - 长期稳定的肾上腺髓质素类似物及其用途 - Google Patents

长期稳定的肾上腺髓质素类似物及其用途 Download PDF

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CN114174326A CN202080054059.2A CN202080054059A CN114174326A CN 114174326 A CN114174326 A CN 114174326A CN 202080054059 A CN202080054059 A CN 202080054059A CN 114174326 A CN114174326 A CN 114174326A
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Abstract

本发明涉及稳定的肾上腺髓质素衍生物及其用途。具体而言，本发明涉及新型的、具有生物活性的、稳定的肾上腺髓质素(ADM)化合物。本发明还涉及所述化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中，以及用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的包含所述化合物的药物。

Description

长期稳定的肾上腺髓质素类似物及其用途
本发明涉及新型、具有生物活性的、稳定的肾上腺髓质素(ADM)肽衍生物。通过分子内二硫键的取代以及任选地一种或多种进一步修饰使本发明的化合物稳定，所述进一步修饰选自用天然或非天然氨基酸替换氨基酸，将所述肽衍生物与选自聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体的异源部分共价连接，以及至少一个酰胺键的N-甲基化。本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的方法的化合物，以及用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的包含所述化合物的药物。
在肾上腺、肺、肾、心肌和其他器官中产生52个氨基酸肽类激素肾上腺髓质素(ADM)。ADM的血浆水平在低皮摩尔范围内。ADM是降钙素基因相关肽(CGRP)家族肽的成员，并且因此与由CRLR和RAMP2或3(降钙素受体样受体和受体活性修饰蛋白2或3)组成的异二聚体G蛋白偶联受体结合。ADM受体的活化导致携带受体的细胞中腺苷3',5'-环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内升高。ADM受体存在于几乎所有器官(包括内皮细胞)中的不同细胞类型上。ADM被认为通过中性肽链内切酶代谢，并且主要在ADM受体高度表达的肺中被清除[综述参见Gibbons C,Dackor R,Dunworth W,Fritz-Six K,Caron KM,Mol Endocrinol 21(4),783–796(2007)]。
文献中的实验数据表明，ADM参与了多种功能作用，其中包含血压调节、支气管扩张、肾功能、激素分泌、细胞生长、分化、神经传递和免疫反应的调节。此外，在内皮细胞的增殖和再生过程中，ADM作为自分泌因子起着关键作用[综述参见，García M.A.,Martín-Santamaría S.,de Pascual-Teresa B.,Ramos A.,Julián M.,Martínez A.,Expert OpinTher Targets,10(2),303-317(2006)]。
有大量文献证据表明，ADM对于完整的内皮屏障功能是不可或缺的，在包括败血症、急性肺损伤和肠的炎症的动物实验的多种炎性病症中，给药超生理水平的ADM可发挥强大的抗水肿和抗炎作用[综述参见，Temmesfeld-Wollbrück B,Hocke A.,Suttorp N,Hippenstiel S,Thromb Haemost；98,944–951(2007)]。
迄今为止，在具有可测量的血液动力学终点的心血管适应症(如肺动脉高压、高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞)中进行了ADM的临床试验。在对患有上述病症的患者进行的几项研究中，ADM显示了血液动力学效果。然而，效果仅是短暂的，并在结束给药后立即停止。这一发现与ADM已知的药代动力学属性密切相关。药效学效果尤其包含降低体循环动脉压和肺动脉压，增加心输出量[Troughton RW,Lewis LK,Yandle TG,Richards AM，nicholls MG,Hypertension,36(4),588-93(2000)；Nagaya N,Kangawa K,Peptides,.25(11),2013-8(2004)；Kataoka Y,Miyazaki S,Yasuda S，nagaya N，noguchi T,Yamada N,Morii I.,Kawamura A,Doi K,Miyatake K,Tomoike H,Kangawa K,J CardiovascPharmacol,56(4),413-9(2010)]。
总之，基于来自大量的动物实验数据和第一期人体临床试验的实验数据的证据，将ADM提升到超生理水平可被视为治疗人和动物多种疾病病症的靶机制。然而，使用ADM作为治疗剂的主要限制是持续灌注治疗的不便适用性，这妨碍其用于大多数的潜在适应症，而且就ADM的推注给药(bolus adminstrations)可导致的低血压而言其安全范围可能受限。
本发明涉及可用于治疗疾病，特别是心血管、水肿性和炎性病症的新型、生物活性的、稳定的ADM肽衍生物。
在体内许多治疗活性肽或蛋白质受困于高清除率。存在几种可以提高治疗活性多肽或蛋白质的稳定性并降低其清除率的方法，包括二硫键的改变、酰胺键的N-甲基化和与异源部分(如聚合物和蛋白质)缀合。
含有二硫键的肽治疗剂在体内的应用可能会有问题。二硫桥对还原剂和二硫化物异构酶是不稳定的。二硫键的还原导致结构重排和活性丧失。蛋白质二硫键异构酶(PDI)是内质网的一种酶。蛋白质折叠途径包含含有非天然二硫桥的中间体。PDI的基本功能是重排这些中间体以达到最终的构象。[Laboissiere MC,Sturley SL,Raines RT,The essentialfunction of protein-disulfide isomerase is to unscramble non-native disulfidebonds,J Biol Chem.,270(47),28006-28009,1995]。谷胱甘肽(GSH)与生长抑素反应形成混合二硫化物，与第二GSH分子进一步反应产生生长抑素的还原型二巯基化物形式和GSSG。巯基化物/二硫化物交换很容易发生；然而，形成的混合二硫化物迅速发生分子内二硫键的再形成[Rabenstein DL,Weaver KH,Kinetics and equilibria of the thiol/disulfideexchange reactions of somatostatin with glutathione,J Org Chem.,61(21),7391-7397,1996]。二硫键在肽结构稳定性中的作用描述于Gehrmann J,Alewood PF,Craik DJ,Structure determination of the three disulfide bond isomers ofα-conotoxin GI:a model for the role of disulfide bonds in structural stability,J Mol Biol.,278(2),401-415,1998。
胱硫醚(Cystathione)对巯基还原有抗性。因此，用硫醚取代二硫化物在药物发现中具有意义，因为它们提供了对还原的保护，而结构仅受到最小程度地干扰。合成了补体抑制肽坎普他汀(compstatin)的硫醚类似物。抑制潜力大部分得到保留，而还原的稳定性得到改善[Knerr PJ,Tzekou A,Ricklin D,Qu H,Chen H,van der Donk WA,Lambris JD,Synthesis and activity of thioether-containing analogues of the complementinhibitor compstatin,ACS Chem Biol.,6(7),753-760,2011]。基于二氨基二酸的肽二硫键模拟物描述于例如Cui HK,Guo Y,He Y,Wang FL,Chang HN,Wang YJ,Wu FM,Tian CL,Liu L,Diaminodiacid-based solid-phase synthesis of peptide disulfide bondmimics,Angew Chem,125,9737-9741,2013。硫醚和双碳二氨基二酸(biscarbadiaminodiacid)被应用于速普肽I(tachyplesin I)类似物的肽二硫键模拟物的合成。所述衍生物表现出抗菌活性下降，但血清稳定性得以改善。
Kowalczyk R,Harris PW,Brimble MA,Callon KE,Watson M,Cornish J,Synthesis and evaluation of disulfide bond mimetics of amylin-(1-8)as agentsto treat osteoporosis,Bioorg Med Chem.,20(8),2661-2668,2012，涉及八肽淀粉不溶素。天然肽(1-8)在氩气环境下在-80℃下仅稳定6个月。合成了该肽的类似物，其中通过插入不同性质的接头或桥修饰二硫桥。所有的类似物都是自然条件下稳定的(benchstable)，因此表现出改善的稳定性。Muttenthaler M,Andersson A,de Araujo AD,DekanZ,Lewis RJ,AleWOod PF,Modulating oxytocin activity and plasma stability bydisulfide bond engineering,J Med Chem.,53(24),8585-8596,2010，涉及具有二硫键取代(硫醚、硒硫化物、二硒化物和二碲化物桥)的催产素类似物的合成，以改善含半胱氨酸的肽的代谢半衰期。与催产素相比，一些类似物保留了亲和力和功能效力，所有类似物的血浆稳定性都表现为增加(1.5-3倍)。Pakkala M,Weisell J,Hekim C,
Figure BDA0003489890610000041
J,WallenEA,Stenman UH,Koistinen H，
Figure BDA0003489890610000042
A,Mimetics of the disulfide bridgebetween the N-and C-terminal cysteines of the KLK3-stimulating peptide B-2,Amino Acids.,39(1),233-242,2010，涉及与激肽释放酶相关的肽酶3(KLK3)。激肽释放酶相关的肽酶3(KLK3)的蛋白质水解活性通过合成的环状、二硫桥接的肽B-2促进。用γ-丁酸和天冬氨酸之间的内酰胺桥取代二硫化物。所得的肽在血浆中的稳定性以及防止被KLK3降解方面都有改善，而且在高浓度下比B-2的活性更高。Watkins HA,Rathbone DL,BarwellJ,Hay DL,Poyner DR,Structure-activity relationships forα-calcitonin gene-related peptide,Br J Pharmacol.,170(7),1308-1322,2013，概述了对α-降钙素基因相关肽(CGRP)的SAR研究，这是肾上腺髓质素最接近的类似物。参考以内酰胺为取代物的二硫化物模拟物(环[Asp2，Lys7]-CGRP)，其最初描述于：Dennis T,Fournier A,St Pierre S,Quirion R,Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide inperipheral and brain tissues.Evidence for receptor multiplicity.J PharmacolExp Ther.,251(2),718-725,1989。该肽显示在大鼠脾脏膜中对受体的亲和力下降了50％。对豚鼠心房的生物活性的测量表明激动剂功能损失。
此外，存在几种涉及使用大分子的方法来形成这类药物的注射储库。
以非共价结合状态包含药物分子的聚合物基质是公知的。这些也可以以凝胶、水凝胶、微粒子或胶束形式进行注射。这种药物产品的释放动力学会相当不可靠，其在患者间具有高差异性。这类聚合物的产生可损害敏感的药物，或药物在降解过程中可与聚合物发生副反应[D.H.Lee等人,J.Contr.Rel.,92,291-299,2003]。
将肽或蛋白质永久聚乙二醇化以提高其溶解度、降低免疫原性并通过减少肾清除率来增加半衰期，这是自20世纪80年代初以来公知的构思[Caliceti P.,Veronese F.M.,Adv.Drug Deliv.Rev.,55,1261-1277,2003]。这已成功地用于几种药物，但在许多实例中，聚乙二醇化使药物的效用降低至该构思不再适用的程度[T.Peleg-Shulman等人,J.Med.Chem.,47,4897-4904,2004]。合适的替代物是基于聚合物的前药。
存在几个基于PEG的载体前药的实例，它们大多数都需要对活性药物和载体之间的接头进行酶活化，酶活化主要是通过酶促水解引发。由于酯类在体内非常容易被切割，且不可预测，因此载体前药的直接酯接头的可用性存在限制[J.Rautio等人，nature ReviewsDrug discovery,7,255-270,2008]。
常用的替代方法是连接至肽或蛋白质中的胺官能团的级联接头。在级联接头中，作为级联中的速率限制步骤，必须去除掩蔽基团。这使接头活化以在第二位置分解以释放肽或蛋白质。通常，掩蔽基团可以通过酶促机制去除[R.B.Greenwald等人,WO 2002/089789；Greenwald,等人,J.Med.Chem.1999,42,3657-3667；F.M.H.DeGroot等人,WO 2002/083180和WO 2004/043493；以及D.Shabat等人,WO 2004/019993]。
不依赖酶活化的替代方法是U.Hersel等人在WO 2005/099768中的构思。在其方法中，苯酚上的掩蔽基团通过内部亲核试剂的攻击以仅pH依赖性的方式去除。这活化了接头以进一步分解。
如U.Hersel等人在WO 2005/099768中提到的，“Greenwald，DeGroot和Shabat所描述的上述前药体系的缺点是在暂时连接切割后释放可能有毒的芳香小分子副产物，如醌甲基化合物。这些可能有毒物质与药物以化学计量1:1一起释放，且可以具有高的体内浓度”。同样的问题也适用于Hersel等人的体系。
对于有机小分子，存在众多的不同的前药方法[J.Rautio等人，nature ReviewsDrug discovery,7,255-270,2008]。U.Hersel等人使用的作为其掩蔽基团的释放机制的方法自20世纪80年代末以来一直被用作小分子酚基的前药方法。[W.S.Saari,EP 0 296 811；和W.S.Saari等人,J.Med.Chem.,Vol 33，no 1,p 97-101,1990]。
替代的基于胺的前药体系基于作为级联前药的双羟乙基甘氨酸的缓慢水解。双羟乙基甘氨酸的羟基通过酯进行掩蔽，所述酯易于被酯酶水解[R.Greenwald等人,J.Med.Chem.,47,726–734,2004,和D.Vetter等人，WO 2006/136586]。
接头的仅pH依赖性切割比接头的酶促切割更可靠，因为它不依赖于酶的浓度，而酶的浓度在生命体系中可变化。
一种pH依赖性切割的接头的构思基于具有可调节的分解速率的β消除的前药，如Santi等人在US 8,680,315中所描述。所描述的将大分子可逆连接至肽和小分子的接头技术适用于释放药物中的数个官能团。胺、醇、羧酸和硫醇可通过衔接子体系连接至β消除部分。在pH触发分解后，CO2和连接至大分子的不饱和片段一经释放，药物即释放。
另一种对酚(即，肽中的酪氨酸)进行优化的方法基于氨基甲酸酯，所述氨基甲酸酯在酚的释放和与大分子连接的环脲的生成下被亲核胺pH依赖性地攻击，如Flamme I.等人在WO 2013/064455中所描述。
证实用于调节肽的药代动力学特性的其他异源部分包含聚合物，所述聚合物包含直链或支链的C3-C100羧酸(脂化)、聚乙二醇(PEG)部分、聚丙二醇(PPG)部分、PAS部分，所述PAS部分为主要包含丙氨酸和丝氨酸残基或主要包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基的氨基酸序列，所述氨基酸序列在生理条件下形成无规卷曲构象[美国专利号2010/0292130和WO 2008/155134]、以及羟乙基淀粉(HES)部分[WO 02/080979]、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体。
通过脂化调节肽的药代动力学特性是一种成熟的方法。可以在肽序列的N末端或氨基酸的侧链官能团上发生脂化。脂化在大量的出版物和专利中都有描述，如以下综述中示例的：Zhang L,Bulaj G,Converting peptides into drug leads by lipidation,CurrMed Chem.；19(11):1602-18,2012,或M.Gerauer,S.Koch,H.Waldmann,L.Brunsveld,Lipidated peptide synthesis:Wiley Encyclopedia of Chemical Biology,Volume 2,520-530,2009,(Hrsg.Begley,T.P.).John Wiley&Sons,Hoboken，nJ。截短的ADM片段的脂化描述于WO 2012/138867中。
用作成像剂以及治疗剂的标记的肾上腺髓质素衍生物是已知的[J.Depuis等人,CA 2567478和WO 2008/138141]。在这些ADM衍生物中，能够结合放射性同位素的复杂笼状分子结构直接地或通过间隔单元(可能还包含短PEG间隔段)连接到ADM的N末端。这些药物的诊断或治疗价值来自于放射性分子的靶向递送。
与上述前药方法(均为基于掩蔽胺官能团)不同，WO 2013/064508中描述的另一种方法基于掩蔽ADM中酪氨酸的酚基。基于所述酚基上的氨基甲酸酯的内部亲核试剂辅助切割，使用载体连接的前药。与上述其他前药种类相比，其关键优势在于接头分解产物(即永久连接至载体的环脲)的毒理学无害性。此外，该前药的分解不依赖于可在患者间产生高差异性的酶促机制。切割机制仅依赖于pH值，因为在酸性pH值下质子化的内部胺在较高(中性)pH值下被活化以作为亲核试剂攻击基于酪氨酸的酚氨基甲酸酯。
在本发明的上下文中，现在描述了稳定的、具有生物活性的ADM肽衍生物，其中ADM肽衍生物的二硫化物桥接被取代。可以通过引入下文所述的其他部分对肽侧链进行进一步的修饰。任选地，这些修饰的ADM肽衍生物通过N-甲基化或通过将肽衍生物与选自聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体的异源部分共价连接而进一步修饰。与肽衍生物共价连接的聚合物选自任选取代的、饱和或单不饱和或双不饱和的、直链或支链的C3-C100羧酸(优选C4-C30羧酸)、PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分。通过活性和稳定性对所述类似物进行研究。研究表明，与wt ADM相比，本发明的ADM衍生物的活性得以保留。此外，稳定的ADM肽衍生物显示出在血液和肝脏中增加的半衰期，如可通过血清和肝脏匀浆中的稳定性分析示出的。与ADM相比，本发明的稳定的ADM衍生物显示出更长的药理作用持续时间，并且基于这种特定的作用机制——在胃肠外给药后——在体内发挥持续的抗炎和血液动力学作用，分别例如稳定内皮屏障功能和降低血压。
本发明涉及式(I)的化合物、其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，
Figure BDA0003489890610000071
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0-6，n1是0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2是0-6，n2是0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3是1-8；
*-(CH2)m4-(CH2＝CH2)-(CH2)n3-#，其中m4是0-6，n3是0-6，条件是m4+n3＝0-6；
*-(CH2)m5-(CH≡CH)-(CH2)n4-#，其中m5是0-6，且n4是0-6，条件是m5+n4＝0-6；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0-4，且n5是0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0-4，且n6是0-4，条件是m7+n6＝0-6；
#-(CH2)m8-SO-(CH2)n7-*，其中m8是0-4，且n7是0-4，条件是m8+n7＝0-6；
#-(CH2)m9-SO2-(CH2)n8-*，其中m9是0-4，且n8是0-4，条件是m9+n8＝0-6；
*-5-6元杂芳基-#；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10是0-6，n9是0-6，条件是m10+n9＝0-6；
*-(CH2)m18-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n5-#，其中m18是0-3，且n5是0或1，条件是m18+n5＝0-3；#-(CH2)m19-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n6-*，其中m19是0-3，且n6是0或1，条件是m19+n6＝0-3；
*-(CH2)m20-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n7-#，其中m20是0-3，且n7是0或1，条件是m20+n7＝0-3；#-(CH2)m21-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n8-*，其中m21是0-3，且n8是0或1，条件是m21+n8＝0-3；
*-(CH2)m22-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n9-#，其中m22是0-3，且n9是0或1，条件是m22+n9＝0-3；#-(CH2)m23-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n10-*，其中m23是0-3，且n10是0或1，条件是m23+n10＝0-3；
*-(CH2)m24-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n11-#，其中m24是0-3，且n11是0或1，条件是m24+n11＝0-3；#-(CH2)m25-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n12-*，其中m25是0-3，且n12是0或1，条件是m25+n12＝0-3；
*-(CH2)m26-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n13-#，其中m26是0-3，且n13是0或1，条件m26+n13＝0-3；#-(CH2)m27-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n14-*，其中m27是0-3，且n14是0或1，条件是m27+n14＝0-3；
*-(CH2)m28-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n15-#，其中m28是0或1，且n15是0或1，条件是m28+n15＝0-1；#-(CH2)m29-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n16-*，其中m29是0或1，且n16是0或1，条件是m29+n16＝0-1；
*-(CH2)m30-NH-CO-NH-(CH2)n17-#，其中m30是0-5，且n17是0-5，条件是m30+n17＝0-5；#-(CH2)m31-NH-CO-NH-(CH2)n18-*，其中m31是0-5，且n18是0-5，条件是m31+n18＝0-5；
*-(CH2)m32-O-CO-NH-(CH2)n19-#其中m32是0-5，且n19是0-5，条件是m32+n19＝0-5；#-(CH2)m33-O-CO-NH-(CH2)n20-*，其中m33是0-5，且n20是0-5，条件是m33+n20＝0-5；
*-(CH2)m34-O-CO-O-(CH2)n21-#，其中m34是0-5，且n21是0-5，条件是m34+n21＝0-5；
*-(CH2)m35-NH-CO-(CH2)n22-NH-(CH2)p1-，其中m35是0-4，n22是0-4，且p1是0-4，条件是m35+n22+p1＝0-4；且
*-(CH2)m36-NH-CO-(CH＝CH)-CO-NH-(CH2)n23-#，其中m36是0-2，且n23是0-2，条件是m36+n23＝0-2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；以及
X2不存在，是氢，或是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：
G14、K14、F14、SEQ ID NO:1[Y1RQSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:2[R2QSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:3[Q3SMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:4[S4MNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:5[M5NNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:6[N6NFQGLRSF14]、SEQ ID NO:7[N7FQGLRSF14]、SEQ ID NO:8[F8QGLRSF14]、SEQ ID NO:9[Q9GLRSF14]、SEQ ID NO:10[G10LRSF14]、SEQ ID NO:11[L11RSF14]、SEQ ID NO:12[R12SF14]和SEQ ID NO:13[S13F14]，其中SEQ ID NO:1至SED IDNO:13中的任一个在所述序列的F14与式(I)的氨基酸序列的N末端G15之间通过酰胺键共价连接，其中X2的任一氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换；
其中A为L-丙氨酸；R为L-精氨酸；N为L-天冬酰胺；D为L-天冬氨酸；Q为L-谷氨酰胺；G为L-甘氨酸；H为L-组氨酸；I为L-异亮氨酸；L为L-亮氨酸；K为L-赖氨酸；M为L-甲硫氨酸；F为L-苯丙氨酸；P为L-脯氨酸；S为L-丝氨酸；T为L-苏氨酸；Y为L-酪氨酸；V是L-缬氨酸；
X3不存在，或是与X2的任何氨基酸的N-末端或侧链官能团、与G15的N末端或与Z共价连接的异源部分；
Z不存在，或是共价结合在X2任一氨基酸的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头；
其中，如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中，如果X3是异源部分，则X2不存在，或是如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#，其中所述序列的至少一个氨基酸可任选地被天然或非天然氨基酸替换，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，或X4是根据式(A)的部分，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点
Figure BDA0003489890610000101
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸的氨基酸，
其中k1是1、2、3或4，
其中k2是0、1、2、3、4、5、6、7或8，
其中k3是1、2、3或4，
X5是氨基酸序列*[R44S45K46I47S48]#，其中所述序列可任选地包含至少一个被天然或非天然氨基酸替换的氨基酸，并且其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，或者X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点，其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000111
其中X11选自：
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1-#，其中p1是0-6；r1是0-6，条件是p1+r1＝0-6；
*-(CH2)p2-O-(CH2)r2-#，其中p2是0-6；r2是0-6，条件是p1+r2＝0-6；
*-(CH2)p3-#，其中p3是1-8；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0-4，且r4是0-4，条件是p4+r4＝0-6；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0-4，且r5是0-4，条件是p5+r5＝0-6；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置；
其中式(I)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(ADM)序列；
其中，如果X3不是二羧酸，则至少X4是如上文定义的式(A)的部分和/或X5是如上文定义的式(B)的部分。
式(I)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(ADM)序列，其在C16-C21之间具有二硫桥：
Y1R2Q3S4M5N6N7F8Q9G10L11R12S13F14G15C16R17F18G19T20C21T22V23Q24K25L26A27H28Q29I30Y31Q32F33T34D35K36D37K38D39N40V41A42P43R44S45K46I47S48P49Q50G51Y52-NH2
当将人ADM序列与式(I)进行比较时，可以看出式(I)是修饰的和/或较短的ADM类似物。因此，与天然存在的ADM相比，本发明的稳定的ADM显示出较低的分子量。
当将式(I)与人序列比较时，可以看出式(I)的一些部分与人ADM序列匹配，而式(I)的一些部分与人ADM相比是经修饰的。例如，人ADM的C16-C21之间的二硫桥被修饰为X1的桥。
据报道，用内酰胺桥取代二硫键以及引入N-甲基化和棕榈酰化可以增加肽的代谢稳定性，同时保留生物活性。然而，如例如Watkins HA,Rathbone DL,Barwell J,Hay DL,Poyner DR,Structure-activity relationships forα-calcitonin gene-relatedpeptide,Br J Pharmacol.2013,170(7),1308-1322和Dennis T,Fournier A,St PierreS,Quirion R,Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide inperipheral and brain tissues.Evidence for receptor multiplicity.J.PharmacolExp Ther.1989,251(2),718-725所报道，肽的降钙素超家族成员中的二硫桥的取代与保留的活性不相关。而且，虽然描述了肽结构的单一变化，但就结构-活性关系而言，例如二硫键模拟物、N-甲基化和/或棕榈酰化的组合是不可预测的。
已知ADM和降钙素相关肽的其他成员由于二硫桥的切割而快速失活。然而，保留活性并同时延长半衰期的二硫桥的取代——甚至改变分子内环的大小——是本领域未知的且预料不到的。
本发明的化合物是根据式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，式(I)所包含的且下文详述的式的化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，以及式(I)所包含的且在下文中作为实例详述的化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，条件是式(I)所包含的且在下文中详述的化合物还不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，本发明的化合物可以立体异构的形式存在(对映体、非对映体)。因此，本发明包含对映体或非对映体及其特定混合物。可以用已知的方式从这种对映体和/或非对映体的混合物中分离出立体异构的同质组分。
本发明的化合物可以以互变异构形式出现时，本发明包含所有互变异构形式。
本发明的式(I)化合物的立体异构形式的实例是如上文定义的式(I)化合物，其中所有氨基酸具有L-构型：
Figure BDA0003489890610000131
式(I)化合物的立体异构形式的实例，其中X5是如上文定义的式(B)的部分，其中所有氨基酸具有L-构型：
Figure BDA0003489890610000132
本发明包含所有可能的立体异构形式，在没有指明立体异构现象的情况下也是如此。
本发明还包含本发明的式(I)化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在此理解为意指其中本发明的化合物中至少一个原子已经被交换为另一个具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的原子的化合物。可掺入本发明的化合物的同位素实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定同位素变体、特别是掺入一种或多种放射性同位素的化合物可有利于例如检查作用机制或活性化合物在体内的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，特别是用3H或14C同位素标记的化合物适合于此目的。此外，同位素的掺入、例如氘的掺入可带来特定的治疗效果，由于化合物更好的代谢稳定性，例如体内的半衰期延长或所需的活性剂量减少；因此在一些情况下，本发明的式(I)化合物的此类修饰也可以构成本发明的优选实施方案。本发明的式(I)化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文描述的方法，以及实例中描述的方法，通过使用其中的特定试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰。
国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)针对前药的当前定义描述了以下术语：[International Union of Pure and Applied Chemistry and International Union ofBiochemistry:GLOSSARY OF TERMS USED IN MEDICINAL CHEMISTRY(Recommendations1998)；Pure&Appl.Chem.Vol 70，no.5,p.1129-1143,1998]：
此外，本发明还包括本发明的式(I)化合物的前药。术语“前药”在此是指本身可以是生物活性的或无活性的，但在体内停留期间转化(例如代谢或水解)为本发明的式(I)化合物的化合物。
载体连接的前药或载体前药是包含特定活性物质与瞬时载体基团(transientcarrier group)的暂时连接的前药，所述瞬时载体基团产生改善的物理化学或药代动力学特性，并且通常通过水解切割可容易地在体内去除。
级联前药是仅在暴露活化基团后载体基团的切割才有效的前药。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理学上可接受的盐。还包含本身不适合用于制药应用但可用于例如本发明的化合物的分离或纯化的盐。
本发明的化合物的生理学上可接受的盐包含无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包含常用碱的盐，例如并优选碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂化物是指在固体状态或液体状态下通过与溶剂分子配位形成复合物的本发明的化合物的形式。水合物是与水配位的溶剂化物的特殊形式。在本发明的上下文中，优选的溶剂化物是水合物。
在基团的特定组合或优选组合中给出的特定的基团定义，不管特定的基团的特定组合如何，也被其他组合的任何基团定义取代。
非常特别优选上文或下文提到的优选范围的两个或更多个的组合。
氨基酸和肽序列的命名根据“International Union of Pure and AppliedChemistry and International Union of Biochemistry:Nomenclature and Symbolismfor Amino Acids and Peptides(Recommendations 1983)”.In:Pure&Appl.Chem.56,第5卷,1984,第595–624页
Figure BDA0003489890610000151
Figure BDA0003489890610000161
在本发明的含义中，天然氨基酸定义为肽源性(peptidogenic)氨基酸。在本发明的含义中，非天然氨基酸定义为插入本发明的肽中的非肽源性(non-peptidogenic)氨基酸，其包含：
二氨基二酸，其在本发明的含义内定义为具有两个氨基和两个羧基的氨基酸。二氨基二酸可与两个另外的氨基酸形成酰胺键。二氨基二酸的实例是胱硫醚和2,7-二氨基辛二酸；
二氨基酸，其在本发明的含义内定义为具有第二个氨基的氨基酸。二氨基酸的实例为3-氨基丙氨酸(Dpr)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、α,γ二氨基丁酸(Dbu)和2,5二氨基戊酸(Orn)；D-氨基酸，用于取代苯丙氨酸的杂环取代的丙氨酸，以及卤代氨基酸。
在本发明的含义中，术语“异源部分”包含聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体。
在本发明的含义中，术语“Fc语应理解为免疫球蛋白恒定区或其部分，如Fc区或FcRn结合配偶体。在某些实施方案中，该化合物或缀合物与一个或多个截短的Fc区连接，但是所述Fc区仍足以赋予Fc区Fc受体(FcR)结合特性。例如，与FcRn结合的Fc区的部分(即FcRn结合部分)包含IgGl的约282-438个氨基酸，欧盟编号(主要接触位点是CH2结构域的氨基酸248、250-257、272、285、288、290-291、308-311和314以及CH3结构域的氨基酸残基385-387、428和433-436。因此，本发明的具有生物活性的ADM肽衍生物中的Fc区可包含FcRn结合部分或由其组成。FcRn结合部分可衍生自任何同种型的重链，包括IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。在一个实施方案中，使用来自人同种型IgGl的抗体的FcRn结合部分。在另一个实施方案中，使用来自人同种型IgG4的抗体的FcRn结合部分。
在某些实施方案中，Fc区包含以下中的至少一个：铰链(例如，上、中和/或下铰链区)结构域(根据欧盟编号，抗体Fc区的约氨基酸216-230)、CH2结构域(根据欧盟编号，抗体Fc区的约氨基酸231-340)、CH3结构域(根据欧盟编号，抗体Fc区的约氨基酸341-438)、CH4结构域，或其变体、部分或片段。在其他实施方案中，Fc区域包含完整的Fc结构域(即铰链结构域、CH2结构域和CH3结构域)。在一些实施方案中，Fc区包含融合到CH3结构域(或其部分)的铰链结构域(或其部分)、融合到CH2结构域(或其部分)的铰链结构域(或其部分)、融合到CH3结构域(或其部分)的CH2结构域(或其部分)、融合到铰链结构域(或其部分)和CH3结构域(或其部分)的CH2结构域(或其部分)，基本上由其组成或由其组成。在其他实施方案中，Fc区缺少CH2结构域的至少一部分(例如，CH2结构域的全部或部分)。在一个具体实施方案中，Fc区包含对应于欧盟编号221至447的氨基酸，或由其组成。
本发明的具有生物活性的ADM肽衍生物中的Fc可包含例如在以下中公开的一个或多个氨基酸位置的改变(例如，取代)：国际PCT公开WO 88/07089A1、W0 96/14339A1、WO 98/05787A1、W0 98/23289A1、W0 99/51642A1、W0 99/58572A1、WO 00/09560A2、WO 00/32767A1、WO 00/42072A2、WO 02/44215A2、WO 02/060919A2、WO 03/074569A2、WO 04/016750A2、WO 04/029207A2、WO 04/035752A2、WO 04/063351A2、WO 04/074455A2、WO 04/099249A2、WO 05/040217A2、WO 04/044859、WO 05/070963A1、WO 05/07981A2、WO 05/092925A2、WO 05/123780A2、WO 06/019447A1、WO 06/047350A2、和WO 06/085967A2；美国专利公开号US 2007/0231329、US 2007/0231329、US 2007/0237765、US 2007/0237766、US2007/0237767、US 2007/0243188、US 2007/0248603、US 2007/0286859、US 2008/0057056；或美国专利号5,648,260、5,739,277、5,834,250、5,869,046、6,096,871、6,121,022、6,194,551、6,242,195、6,277,375、6,528,624、6,538,124、6,737,056、6,821,505、6,998,253、7,083,784、7,404,956,和7,317,091。在一个实施方案中，可以在一个或多个公开的氨基酸位置进行特定改变(例如，本领域公开的一个或多个氨基酸的特定取代)。在另一个实施方案中，可以在一个或多个公开的氨基酸位置进行不同的改变(例如，本领域公开的一个或多个氨基酸位置的不同取代)。
在本发明中使用的Fc区也可包含改变其糖基化的本领域公认的氨基酸替换。例如，Fc具有导致糖基化减少的突变(如N-或O-连接的糖基化)，或可包含野生型Fc部分的改变的糖型(如低岩藻糖或不含岩藻糖的聚糖)。
根据本发明的一个其他实施方案，所述异源部分是本领域已知的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)部分。聚合物可以是任何分子量的，并且可以是支链或非支链的。
对于聚乙二醇，在一个实施方案中，分子量在约1KDa和约100KDa之间，以便于处理和制造。可使用其他尺寸，取决于所需属性(例如，所需持续释放时间、对生物活性(如果有的话)的影响、处理的容易性、抗原性的程度或缺乏以及聚乙二醇对肽或类似物的其他已知影响)。例如，聚乙二醇的平均分子量可为约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500、12000、12500、13000、13500、14000、14500、15000、15500、16000、16500、17000、17500、18000、18500、19000、19500、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000或100000KDa。在一些实施方案中，聚乙二醇可具有支链结构。支链聚乙二醇描述于例如美国专利号5,643,575；Morpurgo等人,Appl.Biochem.Biotechnol.56:59-72(1996)；Vorobjev等人，nucleosidesNucleotides 18:2745-2750(1999)；和Caliceti等人,Bioconjug.Chem.10:638-646(1999)。
在其他实施方案中，所述异源部分是PAS序列。如本文所用，PAS序列是指主要包含丙氨酸和丝氨酸残基的氨基酸序列，或主要包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基的氨基酸序列，所述氨基酸序列在生理条件下形成无规卷曲构象。因此，所述PAS序列是结构单元(block)、氨基酸聚合物或序列盒，其包含可作为促凝血化合物中异源部分的一部分的丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸，基本上由其组成或由其组成。然而，技术人员意识到，当除了丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸以外的残基作为次要组分添加至PAS序列时，氨基酸聚合物也可以形成无规卷曲构象。如本文所用，术语“次要组分”是指在PAS序列中添加除了丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸以外的氨基酸至特定程度，例如最高达约12％，即PAS序列的100个氨基酸中约12个；最高达约10％，即PAS序列的100个氨基酸中约10个；最高达约9％>，即100个氨基酸中的约9个；最高达约8％>，即100个氨基酸中的约8个；约6％>，即100个氨基酸中的约6个；约5％>，即100个氨基酸中的约5个；约4％>，即100个氨基酸中的约4个；约3％>，即100个氨基酸中的约3个；约2％>，即100个氨基酸中的约2个；约1％>，即100个氨基酸中的约1个。不同于丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的氨基酸可选自Arg、Asn、Asp、Cys、GIn、Glu、Gly、HIs、He、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Tyr和Val。在生理条件下，PAS序列延伸形成无规卷曲构象，从而可以介导体内和/或体外促凝血化合物的稳定性的增加。由于无规卷曲结构域本身不具有稳定的结构或功能，因此由促凝血化合物中的Pepl和/或Pep2多肽介导的生物活性基本上被保留。在其他实施方案中，特别是就血浆中的蛋白水解作用、免疫原性、等电点/静电性能、与细胞表面受体结合或内化而言，形成无规卷曲结构域的PAS序列具有生物惰性，但仍是可生物降解的，这相比于合成聚合物(如PEG)提供了明显优势。
形成无规卷曲构象的PAS序列的非限制性实例包含选自ASPAAPAPASPAAPSAPA、AAPASPAPAAPAPAAPS、APSSPSPSAPSSPSPASPSS、APSSPSPSSPSPASPS、SSPSAPSPSSPA、AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA和ASAAAPAAASAAASAPSAAA或其任何组合的氨基酸序列。PAS序列的另外实例是从例如美国专利公开号2010/0292130Al和PCT申请公开号WO 2008/155134Al已知的。
在某些实施方案中，所述异源部分是羟乙基淀粉(HES)或其衍生物。羟乙基淀粉(HES)是天然存在的支链淀粉的衍生物，在体内被α-淀粉酶降解。HES是碳水化合物聚合物支链淀粉的取代衍生物，去在玉米淀粉中的存在浓度为最高达95重量％。HES表现出有利的生物学特性，在临床上用作血容量置换剂和用于血液稀释疗法(Sommermeyer等人,Krankenhauspharmazie,8(8),271-278(1987)；和Weidler等人,Arzneim.-Forschung/DrugRes.,41,494-498(1991))。
支链淀粉含有葡萄糖部分，其中在主链上存在α-1,4-糖苷键，在支链位点上发现α-1,6-糖苷键。这种分子的物理-化学特性主要由糖苷键的类型决定。由于带切口的α-1,4-糖苷键，产生了每一回转约六个葡萄糖单体的螺旋结构。聚合物的物理-化学和生物化学特性可通过取代进行修改。羟乙基的引入可通过碱性羟乙基化实现。通过调整反应条件，可利用对于羟乙基化的未被取代的葡萄糖单体中各羟基的不同反应性。由于该事实，技术人员能够在有限的范围内影响取代模式。
HES的主要特征是分子量分布和取代度。取代度(表示为DS)涉及摩尔取代，是技术人员已知的。参见，Sommermeyer等人，Krankenhauspharmazie,8(8),271-278(1987)，如上文所引用的，特别是第273页。
在一个实施方案中，羟乙基淀粉的平均分子量(重量平均值)为1至300KD、2至200KD、3至100KD或4至70KD。羟乙基淀粉可进一步表现出0.1至3的摩尔取代度，优选0.1至2，更优选0.1至0.9，优选0.1至0.8，以及就羟乙基而言C2:C6取代比率为2至20。平均分子量为约130KD的HES的一个非限制性实例是取代度为0.2至0.8，例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8，优选0.4至0.7，例如0.4、0.5、0.6或0.7的HES。在一个具体实施方案中，平均分子量为约130KD的HES是购自FresenIus的
Figure BDA0003489890610000204
Figure BDA0003489890610000205
是一种人工胶体，例如用于治疗和预防血容量不足的治疗适应症中的容量置换。
Figure BDA0003489890610000206
的特征是平均分子量为130,000+/-20,000D，摩尔取代度为0.4，C2:C6比例为约9:1。在其他实施方案中，羟乙基淀粉的平均分子量的范围为例如4至70KD或10至70KD或12至70KD或18至70KD或50至70KD或4至50KD或10至50KD或12至50KD或18至50KD或4至18KD或10至18KD或12至18KD或4至12KD或10至12KD或4到10KD。在其他的实施方案中，所用的羟乙基淀粉的平均分子量在大于4KD至小于70KD的范围内，例如约10KD，或在9至10KD或10至11KD或9至11KD的范围内，或约12KD，或在11至12KD或12至13KD或11至13KD的范围内，或约18KD，或在17至18KD或18至19KD或17至19KD的范围内，或约30KD，或在29至30或30至31KD的范围内，或约50KD，或在49至50KD或50至51KD或49至51KD的范围内。
在某些实施方案中，异源部分可以是具有不同平均分子量和/或不同取代度和/或不同C2:C6取代比率的羟乙基淀粉的混合物。因此，可以使用羟乙基淀粉的混合物，其具有不同的平均分子量、不同的取代度和不同的C2:C6取代比率，或具有不同的平均分子量和不同的取代度以及相同或大约相同的C2:C6取代比率，或具有不同的平均分子量和相同或大约相同的取代度以及不同的C2:C6取代比率，或具有相同或大约相同的平均分子量和不同的取代度以及不同的C2:C6取代比率，或具有不同的平均分子量和相同或大约相同的取代度以及相同或大约相同的C2:C6取代比率，或具有相同或大约相同的平均分子量和不同的取代度以及相同或大约相同的C2:C6取代比率，或具有相同或大约相同的平均分子量和相同或大约相同的取代度以及不同的C2:C6取代比率，或具有大约相同的平均分子量和大约相同的取代度以及大约相同的C2:C6取代比率。
在某些实施方案中，所述异源部分是多唾液酸(PSA)或其衍生物。多唾液酸(PSA)是由某些细菌菌株和哺乳动物在某些细胞中产生的天然无支链的唾液酸聚合物。Roth J.,等人(1993),Polysialic Acid:From Microbes to Man,eds Roth J.,Rutishauser U.,Troy F.A.(Birkhauser Verlag,Basel,Switzerland),第335-348页。它们可产生为从n＝约80或更大的唾液酸残基到n＝2的不同聚合度，通过有限的酸水解或通过用唾液酸苷酶消化，或通过聚合物的天然的、细菌衍生形式的分离。不同多唾液酸的组成也变化，使得存在均聚形式，即包含大肠杆菌菌株Kl和B群脑膜炎球菌的荚膜多糖的α-2,8-连接的多唾液酸，其还发现于在神经细胞粘连分子(N-CAM)的胚胎形式。还存在杂聚形式，如大肠杆菌菌株K92和C群脑膜炎奈瑟菌多糖的交替α-2,8α-2,9多唾液酸。唾液酸也可在与唾液酸以外的单体的交替共聚物中发现，如脑膜炎奈瑟菌的W 135群或Y群。多唾液酸具有重要的生物学功能，包括通过病原菌对免疫和补体系统的逃避，以及胎儿发育期间未成熟神经元的神经胶质粘附性的调节(其中聚合物具有抗粘附功能)Cho and Troy,P.N.A.S.,USA,91(1994)11427-11431，尽管在哺乳动物中没有已知的多唾液酸受体。大肠杆菌菌株Kl的α-2,8-连接的多唾液酸也称为‘多聚乙酰神经氨酸’，并用于(以各种长度)举例说明本发明。已经描述了将多唾液酸连接或缀合至肽或多肽的各种方法(例如，参见美国专利号5,846,951、WO-A-0187922和US 2007/0191597 Al。
在某些实施方案中，所述异源部分是富含甘氨酸的高氨基酸聚合物(HAP)。HAP序列可包含甘氨酸的重复序列，其长度为至少50个氨基酸、至少100个氨基酸、120个氨基酸、140个氨基酸、160个氨基酸、180个氨基酸、200个氨基酸、250个氨基酸、300个氨基酸、350个氨基酸、400个氨基酸、450个氨基酸或500个氨基酸。在一个实施方案中，所述HAP序列能够延长与HAP序列融合或连接的部分的半衰期。HAP序列的非限制性实例包含但不限于(Gly)n、(Gly4Ser)n或S(Gly4Ser)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一个实施方案中，n是20、21、22、23、24、25、26、26、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。在另一个实施方案中，n是50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200。
在某些方面，本发明的化合物与至少一个异源部分共价连接，所述异源部分是或包含XTEN多肽或其片段、变体或衍生物。如本文所用，“XTEN多肽”是指具有非天然存在的、基本上不重复的序列的延长长度的多肽，所述序列主要由小的亲水氨基酸组成，其中所述序列在生理条件下具有低程度或不具有二级或三级结构。作为异源部分，XTEN可作为延长半衰期的部分。此外，XTEN可提供所需特性，包括但不限于增强的药代动力学参数和溶解度特征。
将包含XTEN序列的异源部分引入本发明的缀合物可赋予所得缀合物以下一种或多种有利的特性：构象柔性、增强的水溶性、高度的蛋白酶抗性、低免疫原性、与哺乳动物受体的低结合性或增加的流体力学(或斯托克斯)半径。
在某些方面，XTEN部分可增加药代动力学特性，如在体内更长的半衰期或增加的曲线下面积(AUC)，使得与具有相同但不含XTEN的异源部分的化合物或缀合物相比，本发明的化合物或缀合物在体内停留并且具有促凝血活性的时间增加。
可用作本发明的促凝血缀合物中的异源部分的XTEN部分的实例公开于例如美国专利公开号2010/0239554Al、2010/0323956Al、2011/0046060Al、2011/0046061Al、2011/0077199Al或2011/0172146A1，或国际专利公开号WO 2010091122Al、WO 2010144502A2、WO2010144508Al、WO 2011028228Al、WO 2011028229Al或WO 2011028344A2中。
在某些实施方案中，本发明的化合物或缀合物与包含白蛋白或其功能片段的异源部分连接。人血清白蛋白(HSA或HA)是全长形式的609个氨基酸的蛋白质，负责血清渗透压的很大比例，也作为内源和外源配体的载体发挥功能。如本文所用，术语“白蛋白”包含全长白蛋白或其功能片段、变体、衍生物或类似物。白蛋白或其片段或其变体的实例公开于美国专利公开号2008/0194481A1、2008/0004206Al、2008/0161243Al、2008/0261877Al或2008/0153751Al或PCT申请公开号2008/033413A2、2009/058322Al或2007/021494A2。
在一个实施方案中，异源部分是白蛋白、其片段或其变体，其进一步与选自免疫球蛋白恒定区或其部分(如Fc区)、PAS序列、HES和PEG的异源部分连接。
在某些实施方案中，异源部分是白蛋白结合部分，其包含白蛋白结合肽、细菌白蛋白结合结构域、白蛋白-结合抗体片段或其任何组合。
例如，白蛋白结合蛋白可以是细菌白蛋白结合蛋白、抗体或包含结构域抗体的抗体片段(参见美国专利号6,696,245)。例如，白蛋白结合蛋白可以是细菌白蛋白结合域，如链球菌蛋白G的白蛋白结合域(Konig,T.and Skerra,A.(1998)J.Immunol.Methods 218,73-83)。可用作接合配偶体的白蛋白结合肽的其他实例是例如具有Cys-Xaa i-Xaa 2-Xaa3-Xaa 4-Cys共有序列的白蛋白结合肽，其中Xaa i是Asp、Asn、Ser、Thr或Trp；Xaa 2是Asn、Gin、His、He、Leu或Lys；Xaa 3是Ala、Asp、Phe、Trp或Tyr；且Xaa 4是Asp、Gly、Leu、Phe、Ser或Thr，如美国专利申请2003/0069395或Dennis等人(Dennis等人(2002)J.Biol.Chem.277,35035-35043)所述。如Kraulis等人，FEBS Lett.378:190-194(1996)和Linhult等人,Protein Sci.11:206-213(2002)所公开的，来自链球菌蛋白G的结构域3是细菌白蛋白结合结构域的一个实例。白蛋白结合肽的实例包含一系列具有核心序列DICLPRWGCLW(SEQ IDNO:45)的肽。参见例如Dennis等人,J.Biol.Chem.2002,277:35035-35043(2002)。白蛋白结合抗体片段的实例公开在Muller和Kontermann,Curr.Opin.Mol.Ther.9:319-326(2007)；Roovers等人,Cancer Immunol.Immunother.56:303-317(2007)；Roovers等人,CancerImmunol.Immunother.56:303-317(2007)和Holt等人,Prot.Eng.Design Sci.,21:283-288(2008)中，其全部内容通过引用纳入本文。这种白蛋白结合部分的一个实例是2-(3-马来酰亚胺基丙酰胺基)-6-(4-(4-碘苯基)丁酰胺基)己酸酯(酸Albul标签)，如Trussel等人,Bioconjugate Chem.20:2286-2292(2009)所公开的。
术语“取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选自指定基团取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常价态。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”是指取代基的数目可等于或不等于零。除非另有说明，否则任选取代的基团可能被可容纳的尽可能多的任选取代基取代，通过在任何可用的碳原子或氮原子或氧原子上用非氢取代基取代氢原子进行。通常，当存在任选取代基时，其数目可为1、2、3、4或5，特别是1、2或3。
如本文所用，例如在本发明通式(I)化合物的取代基的定义中，术语“一或多”意指“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2至。
如本文所用，术语“至少一”意指“少一或“一或多”。
术语“环取代基”意指连接到芳族或非芳族环上的取代基，其取代环上可用的氢原子。
本说明书中使用的术语“包含”包括“由...组成”。
如果在本文中，任何项被称为“如本文提及的”或“本文公开的”，这意指其可在本文的任何地方提及或公开。
术语“卤”、“卤素”或“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
通常，除非本文另有定义，术语如“烷基”、“羟基”、“羟基”、“氨基”、“羧基(“carboxy”,“carboxyl”)”应理解为本领域中的常用术语。
“二羧酸”包含两个羧基官能团(-COOH)。二羧酸的分子通式可写成HO2C-R-CO2H，其中R可以是脂族或芳族。二羧酸的其他实例包含天冬氨酸和谷氨酸，这是人体内的两种氨基酸。该名称可以缩写为二酸。二羧酸可以是直链饱和二羧酸。二羧酸可以是不饱和二羧酸。二羧酸可以是支链二羧酸、取代二羧酸、芳族二羧酸。
例如，如果二羧酸是
-C1-二羧酸，则该酸为丙二酸，
-C2-二羧酸，则该酸为琥珀酸，
-C3-二羧酸，则该酸为戊二酸，
-C3-二羧酸，则该酸为己二酸，
等等。
本发明的化合物中使用的二羧酸可包含例如式(C)的部分：
Figure BDA0003489890610000251
式(C)的部分可修饰为直链饱和二羧酸、不饱和二羧酸、取代二羧酸、芳族二羧酸或支链二羧酸。二羧酸的实例为C16-二羧酸、C18-二羧酸、C20-二羧酸。
“C1-C6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6羟烷基”是指直链或支链、饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6烷基”如上文定义，并且其中1、2或3个氢原子被羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟丙-2-基、2-羟丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”是指直链或支链、饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文定义，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指直链或支链的、饱和的、式(C1-C6-烷基)-O-的一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”是指如上文定义的直链或支链的、饱和的、一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。例如，所述C1-C6-卤代烷氧基是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。
术语“C2-C6-烯基”是指含有一个或两个双键的直链或支链的一价烃基，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2、3或4个碳原子(“C2-C4-烯基”)，可理解在所述烯基含有一个以上双键的情况下，所述双键有可能彼此分离或彼此共轭，或形成丙二烯。所述烯基是例如乙烯基(ethenyl)(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-烯基。特别是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
如本文所用，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，术语“C1-C6”意指具有1至6个有限碳原子数的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。类似的定义适用于本文提及的其他范围，例如“C1-C30”(例如C3-C30羧酸或二羧酸)、“C4-C22”或“C14-C18”等等。
当给出值的范围时，所述范围包含所述范围内的每个值和子范围。例如：“C1-C6”包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
本文所描述的所有实施方案可彼此独立地相结合。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物通过至少一个酰胺键的N-甲基化进一步修饰。
已经针对各种肽描述了N-甲基化对肽的代谢稳定性的影响。例如，环孢菌素是一种天然存在的、环状的、多重N-甲基化的肽，表现出优秀的药代动力学属性。通常，N-甲基化阻断蛋白酶的酶促降解，因为它们无法切割N-甲基化的肽键。多重N-甲基化被证明可以改善肽的代谢稳定性和肠渗透性[Chatterjee J,Gilon C,Hoffman A,Kessler H，n-methylation of peptides:a new perspective in medicinal chemistry,Acc ChemRes.,41(10),1331-1342,2008]。使用与N-甲基化结合的环化来调节肽的物理化学特性，包含代谢稳定性、膜渗透性和口服生物利用度[Chatterjee J,Laufer B,Kessler H,Synthesis of N-methylated cyclic peptides，nat Protoc.,7(3),432-444,2012]。DongQG,Zhang Y,Wang MS,Feng J,Zhang HH,Wu YG,Gu TJ,Yu XH,Jiang CL,Chen Y,Li W,Kong W,Improvement of enzymatic stability and intestinal permeability ofdeuterohemin-peptide conjugates by specific multi-site N-methylation,AminoAcids.,43(6),2431-2441,2012，描述了在选择位点的N-甲基化显示出对蛋白水解的高度抗性。在稀释的血清和肠制剂中，观察到高出50至140倍的半衰期值。然而，Linde Y,OvadiaO,Safrai E,Xiang Z,Portillo FP,Shalev DE,Haskell-Luevano C,Hoffman A,Gilon C,Structure-activity relationship and metabolic stability studies of backbonecyclization and N methylation of melanocortin peptides,Biopolymers.,90(5),671-682,2008，描述了α-黑素细胞刺激素的环状N-甲基化类似物比亲代肽更稳定，但生物活性更低。
在一个实施方案中，化合物具有本发明的式(I)化合物，是具有以下立体异构现象L-构型的如上文定义的式(I)化合物
Figure BDA0003489890610000281
在一个实施方案中，化合物具有本发明的式(I)化合物，其中X5是具有以下立体异构现象L-构型的如上文定义的式(B)部分
Figure BDA0003489890610000282
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0-6，n1是0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2是0-6，n2是0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3是1-8；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0-4，且n5是0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0-4，且n6是0-4，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10是0-6，n是0-6，条件是m10+n9＝0-6，
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2是0、1或2，n2是0、1或2，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10是0、1或2，n9是0、1或2，条件是m10+n9＝0-6，
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0-6，n1是0-6，条件是m1+n1＝0-6，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0、1或2且n1是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0、1或2且n1是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0、1或2且n1是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0、1或2且n1是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0或1且n1是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0或1且n1是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0或1且n1是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0或1且n1是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0且n1是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0且n1是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0且n1是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是0且n1是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1或2且n1是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1或2且n1是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1且n1是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1且n1是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1且n1是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1是1且n1是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0-6，n5是0-6，条件是m6+N5＝0-6，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5且Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0、1或2且n5是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且
其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0、1或2且n5是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0、1或2且n5是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0、1或2且n5是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0或1且n5是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0或1且n5是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0或1且n5是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0或1且n5是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0且n5是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0且n5是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0且n5是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是0且n5是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1或2且n5是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1或2且n5是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1且n5是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1且n5是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1且n5是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1是#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6是1且n5是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0-6，n6是0-6，条件是m7+n6＝0-6，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2且n6是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2且n6是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2且n6是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2且n6是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0或1且n6是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0或1且n6是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0或1且n6是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0或1且n6是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0且n6是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0且n6是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0且n6是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0且n6是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1或2且n6是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1或2且n6是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1且n6是0、1或2，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1且n6是0或1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1且n6是1，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X1是#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是1且n6是0，并且其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X2不存在，是氢，或是选自G14和K14的氨基酸或氨基酸序列，且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X2是G14或K14，其通过酰胺键与式(I)化合物的N-末端G15共价连接。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物定义如下：X3是异源部分，选自聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体；或其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物，并且其中X2、X3、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分
Figure BDA0003489890610000391
其中n是1至15，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是2至11，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是4至10，并且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是6至9，优选7至9，并且其中X、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是7至8，并且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是6，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是7，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是8，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是根据式(C)的部分，其中n是9，且其中X1、X2、X4和X5如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义且其中#表示与Z的结合位点。如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
在本发明的含义中，术语“异源部分”包括聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3是聚合物，并且所述聚合物选自直链或支链的C1-C100羧酸和二元羧酸(carboxylic di-acids)，优选C4-C30羧酸和二元羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分；或其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物，并且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
在根据本发明的一个实施方案中，X3可以是卤或卤素、二羧酸、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基。定义和具体实施方案已在上文公开。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3选自直链或支链的C3-C30羧酸或二羧酸，优选C4-C20羧酸或二羧酸，更优选C16-C18羧酸或二羧酸，最优选C16-C18二羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分，并且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物定义如下：所述羧酸选自花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、癸酸、己酸、辛酸、三十六酸(ceroplastic acid)、蜡酸(cerotic acid)、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、反油酸、庚酸、芥酸、格地酸(geddic acid)、三十一酸(hen atriacontylic acid)、二十一酸、二十七酸(heptacosylic acid)、三十六酸(hexatriacontylic acid)、三十二酸(lacceroicacid)、月桂酸、二十四酸、反式亚油酸(linoelaidic acid)、亚油酸、十七酸、三十酸、褐煤酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、二十九酸(nona cosylic acid)、十九酸、油酸、棕榈酸、棕榈油酸、泛酸、壬酸、二十五酸(penta cosylic acid)、十五酸、三十三酸、十六碳烯酸(sapienicacid)、硬脂酸、二十三酸(tricosylic acid)、十三酸、十一酸、11-十八碳烯酸、戊酸、α-亚麻酸、C14-C22二元羧酸及其衍生物；或其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物，并且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3为二元羧酸，优选C14-C22二元羧酸，更优选C14-C18二元羧酸或其衍生物，并且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3为C-14二元羧酸或其衍生物，且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3为C-16二元羧酸或其衍生物，且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3为C-18二元羧酸或其衍生物，且其中X1、X2、X4、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X2为G14或K14，其通过酰胺键与式(I)化合物的N-末端G15共价连接；
X3不存在，或是异源部分，其与G14或K14的N-末端或与K14的侧链官能团或与Z共价连接；
Z不存在，或是共价结合在G14或K14的N末端与X3之间的可切割接头，或K14的侧链官能团与X3之间的可切割接头；
其中，如果X3不存在，则Z也不存在；
其中，如果X3是异源部分，则Z不存在或是共价结合在G14或K14的N末端与X3之间的可切割接头，或K14的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
并且其中X1如上文定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X3不存在或X3是二羧酸。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X2为G14或K14，其通过酰胺键与式(I)化合物的N-末端G15共价连接；
X3不存在；
Z不存在；
并且其中X1如上文定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是以下氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，其中所述序列的一个或多个氨基酸被天然或非天然氨基酸替换，并且其中X1、X2、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是以下氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，其中V41被天然或非天然氨基酸替换和/或A42被天然或非天然氨基酸替换，并且其中X1、X2、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000431
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、或V是L-缬氨酸的氨基酸；
#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点，其中#表示与A42的结合位点，
并且其中X1、X2、X3、X5、Z、k1、k2和k3如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000441
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、或V是L-缬氨酸的氨基酸，
其中k1是1或2；其中k2是0、1、2、3或4；其中k3是1或2，
并且#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5且Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000442
其中X6不存在或选自D、N和V；
其中X7不存在或选自D、N和V；
其中X8不存在或选自D、N和V；
其中X9不存在或选自D、N和；
并且其中X10不存在或选自D、N和V；
其中k1是1或2；其中k2是0、1、2、3或4；其中k3是1或2，
并且#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000451
其中k1是1；其中k2是2、3或4；其中k3是1或2，
其中*和#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000452
其中k1是1；其中k2是2；其中k3是1，
其中*和#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5、Z、X6、X7、X8、X9和X10如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000453
其中k1是1；其中k2是3；其中k3是2，
其中*和#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5、Z、X6、X7、X8、X9和X10如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000461
其中k1是1；其中k2是4；其中k3是2，
其中*和#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5、Z、X6、X7、X8、X9和X10如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000462
其中X6不存在或选自D、N和V；
其中X7不存在或选自D、N和V；
其中*和#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5、Z、X8、X9、X10、k1、k2和k3如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X4是根据式(A)的部分
Figure BDA0003489890610000471
其中X8不存在或选自D、N和V；
其中X9不存在或选自D、N和；
并且其中X10不存在或选自D、N和V；
并且#反映氨基酸链内结合X4的位点，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X5、Z、X6、X7、k1、k2和k3如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#，其中*表示与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，并且其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#，其中*表示与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，其中所述序列的至少一个氨基酸被天然或非天然氨基酸替换，并且其中X1、X2、X3、X4并且Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#，其中*表示与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，其中S45和/或S48独立地被天然或非天然氨基酸替换，并且其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000481
其中X11选自
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1 #，其中p1是0-4且r1是0或1；
#-(CH2)p2-S-(CH2)r2 *，其中p2是0-4且r2是0或1；
*-(CH2)p3-#，其中p3是1-4；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3或，且r4是0、1，2或3，条件是p4+r4＝0-4
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，且r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置，并且
其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000482
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3或，且r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，且r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*表示与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，并且
其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000491
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1或，且r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，且r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置；
并且其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000501
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1或，且r4是1，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，且r5是1，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置，并且其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000502
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1或，且r4是2，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，并且r5是2，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置；
并且其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点且其中*表示X5与P43的结合位点并且#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000511
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1或，且r4是3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，且r5是3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置，并且
其中X1、X2、X3、X4和Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14、K14，其通过酰胺键与式(I)的氨基酸序列的N-末端G15共价连接
X3不存在，或是C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中，如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中，如果X3是C14-C22二羧酸，则X2不存在或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点，或X4是根据式(A)的部分，其中*表示与T34的结合位点且#表示与A42的结合位点
Figure BDA0003489890610000521
其中
X6不存在或选自D、N、V；X7不存在或选自D、N、V；X8不存在或选自D、N、V；X9不存在或选自D、N、V；X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；k2是0、1、2、3或4；k3是1或2。
X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#，其*表示与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，或X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映氨基酸链内结合X5的位点并且其中*和#表示X5与P43的结合位点且#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3或，且r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，且r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下且可选自：化合物为以下化合物：
式(Ia)化合物，
Figure BDA0003489890610000531
其中X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、和k3如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Ib)化合物
Figure BDA0003489890610000532
其中X1、X2、X3和X11如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Ic)化合物
Figure BDA0003489890610000533
其中X1、X2、X3、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Id)化合物
Figure BDA0003489890610000541
其中X3是二羧酸，且X1、X2、Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Ie)化合物
Figure BDA0003489890610000542
其中n是1至30，且X1、X2、Z如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(If)化合物
Figure BDA0003489890610000543
其中n是1至30，且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Ig)化合物
Figure BDA0003489890610000551
其中n是1至30，且X1、X2、Z和X11如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义；
式(Ih)化合物
Figure BDA0003489890610000552
其中n是1至30，且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
换言之，在式(Ia)中，X4是根据式(A)的部分且X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#。
在式(Ib)中，X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#且X5是根据式(B)的部分。
在式(Ic)中，X4是根据式(A)的部分且X5是根据式(B)的部分。
在式(Id)中，X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#且X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#。
在式(Ie)中，X3是根据式(C)的部分，X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#且X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#。
在式(If)中，X3是根据式(C)的部分，X4是根据式(A)的部分且X5是氨基序列*[R44S45K46I47S48]#。
在式(Ig)中，X3是根据式(C)的部分，X4是氨基序列*[D35K36D37K38D39N40V41]#且X5是根据式(B)的部分。
在式(Ih)中，X3是根据式(C)的部分，X4是根据式(A)的部分且X5是根据式(B)的部分。
根据本发明的一个实施方案，式(Ia)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000561
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0-6，n1是0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0-4，且n5是0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0-4，且n6是0-4，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3是1-8；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14、K14，其通过酰胺键与式(I)的氨基酸序列的N-末端G15共价连接
X3不存在，或是直链或支链C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2的任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中，如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链C14-C22二羧酸，则X2不存在或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列，
X6、X7、X8、X9和X10如上文或下文公开的任何一个前述实施方案所定义，
其中k1是1或2；其中k2是0、1、2、3或4；其中k3是1或2。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和/或(Ih)中任何一个化合物可彼此独立地包含至少一种立体异构形式，其中所有氨基酸具有L-构型，如下所示：
Figure BDA0003489890610000571
和/或其中X5是如上文定义的式(B)的部分，其中所有氨基酸具有L-构型：
Figure BDA0003489890610000572
本发明包含所有可能的立体异构形式，在包含没有指明立体异构现象的情况下也是如此。
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和/或(Ih)中任何一个所包含的所有氨基酸都呈L-构型。
在一个实施方案中，式(Ie)、(If)、(Ig)和/或(Ih)中任何一个化合物的n是7至9。
根据本发明的一个实施方案，式(Ia)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000581
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N、V；
X7不存在或选自D、N、V；
X8不存在或选自D、N、V；
X9不存在或选自D、N、V；
X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；其中k2是0、1、2、3或4；其中k3是1或2。
根据本发明的一个实施方案，式(Ib)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000582
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3不存在或是直链或支链C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2的任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中，如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中，如果X3是直链或支链C14-C22二羧酸，则X2不存在或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Ib)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000591
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Ic)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000601
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映了X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3不存在或是直链或支链C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2的任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链C14-C22二羧酸，则X2不存在，或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列
X6不存在或选自D、N、V；
X7不存在或选自D、N、V；
X8不存在或选自D、N、V；
X9不存在或选自D、N、V；
X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；其中k2是0、1、2、3或4；其中k3是1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Ic)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000611
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N、V；
X7不存在或选自D、N、V；
X8不存在或选自D、N、V；
X9不存在或选自D、N、V；
X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；
其中k2是0、1、2、3或4；
其中k3是1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0、1、2或3，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0、1、2或3，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Ic)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000621
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3不存在或是直链或支链C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2的任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或是如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链C14-C22二羧酸，则X2不存在或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列
X6不存在或选自D、N、V；
X7不存在或选自D、N、V；
X8不存在或选自D、N、V；
X9不存在或选自D、N、V；
X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；
其中k2是0、1或2；
其中k3是1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Ic)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000641
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N、V；
X7不存在或选自D、N、V；
X8不存在或选自D、N、V；
X9不存在或选自D、N、V；
X10不存在或选自D、N、V；
其中k1是1或2；
其中k2是0、1或2；
其中k3是1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4是0或1，r4是0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5是0或1，r5是0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
根据本发明的一个实施方案，式(Id)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000651
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1是0、1或2，n1是0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6是0、1或2，且n5是0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7是0、1或2，且n6是0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置
X2选自G14或K14；
X3不存在或是直链或支链C14-C22二羧酸，
Z不存在，或是共价结合在X2的任何氨基酸的或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任何氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头
其中如果X3不存在，则Z也不存在，且X2是氢或如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链C14-C22二羧酸，则X2不存在，或为如上文任何一个前述权利要求中X2定义的氨基酸或氨基酸序列。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物是如下文定义的式(Ie)化合物：
Figure BDA0003489890610000661
其中n是1至15，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是2至11，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是4至10，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7至8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ie)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物是式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000671
其中n是1至15，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是2至11，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是4至10，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7至8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(If)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物是式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000681
其中n是1至15，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是2至11，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是4至10，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7至8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ig)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物是式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：
Figure BDA0003489890610000691
其中n是1至15，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是2至11，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是4至10，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7至8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是6，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是7，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是8，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(Ih)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：其中n是9，并且其中X1和X2如上文或下文公开的任何一个前述实施方案定义。
根据本发明的一个实施方案，式(I)化合物、其生理学上可接受的盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的定义如下：所述化合物选自
Figure BDA0003489890610000711
Figure BDA0003489890610000721
Figure BDA0003489890610000731
Figure BDA0003489890610000741
Figure BDA0003489890610000751
本发明的化合物显示出不可预见的有用的药理学活性谱。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人和动物疾病的药物。
本发明进一步提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是心血管、水肿性和/或炎性病症的用途。
对于本发明，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、缓解、减轻、阻止、减少或引起疾病、病症、症状或状态的消退、其发展和/或进展、和/或其征状。术语“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包括降低患有、感染或经历疾病、病症、症状或状态、其发展和/或进展和/或其征状的风险。术语预防包括预防法(prophylaxis)。疾病、病症、症状或状态的治疗或预防可以是部分的或完全的。
基于本发明的化合物的药理学性质，它们可用于治疗和/或预防心血管疾病，特别是心力衰竭，尤其是慢性和急性心力衰竭、心力衰竭恶化(worsening heart failure)、舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭、急性代偿失调心力衰竭，心功能不全，冠心病，心绞痛，心肌梗塞，缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury)，缺血性和出血性中风(ischemic and hemorrhagic stroke)，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压，尤其是原发性高血压、恶性原发性高血压、继发性高血压、肾血管性高血压和继发于肾脏和内分泌病症的高血压，高血压性心脏病，高血压性肾病，肺动脉高压，尤其是继发性肺动脉高压、伴有或不伴有急性肺原性心脏病的肺栓塞后肺动脉高压、原发性肺动脉高压，以及周围动脉闭塞性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防伴有和不伴有高血压的妊娠性[妊娠诱导的]水肿和蛋白尿(先兆子痫)。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和肺炎，急性化学性支气管炎，急性和慢性化学性肺水肿(例如，在吸入光气、氧化氮之后)，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和慢性肺部表现，急性和慢性间质性肺病(例如但不限于药物诱导的间质性肺病，例如继发于博来霉素(Bleomycin)治疗)，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS(例如但不限于因胃内容物反流引起的吸入性肺炎)，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤或烧伤后的ALI/ARDS或急性肺功能不全，呼吸机诱导的肺损伤(VILI)、胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化以及高山病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防以下疾病：慢性肾病(1-5期)、肾功能不全、糖尿病性肾病、高血压性慢性肾病、肾小球肾炎、快速进行性和慢性肾病综合征、非特异性肾病综合征、肾病综合征、遗传性肾病、急性和慢性肾小管-间质性肾炎、急性肾损伤、急性肾衰竭、创伤后肾衰竭、创伤和术后肾损伤、心肾综合征，以及肾移植的保护和功能改善。
此外，化合物适用于治疗和/或预防糖尿病及其连续症状，例如糖尿病大血管和微血管病变、糖尿病性肾病和神经病。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防中枢和周围神经系统的病症，例如病毒性和细菌性脑膜炎和脑炎(例如带状疱疹脑炎)、创伤性和中毒性脑损伤、脑和脊髓的原发性或继发性[转移]恶性肿瘤、神经根炎和多神经根炎、格-巴二氏综合症[急性(后)感染性多发性神经炎、米勒费希尔综合征]、肌萎缩性侧索硬化[进行性脊髓性肌萎缩]、帕金森病、急性和慢性多发性神经病、疼痛、脑水肿、阿尔茨海默病、神经系统的退行性疾病和中枢神经系统的脱髓鞘疾病，例如但不限于多发性硬化。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防门静脉高压症和肝纤维化[肝硬化]及其后遗症，例如食管静脉曲张和腹水；治疗和/或预防继发于恶性肿瘤或炎症的胸腔积液；以及治疗和/或预防淋巴水肿和继发于静脉曲张的水肿。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防胃肠道的炎性疾病，如炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎以及肠的中毒性和血管病症。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防败血症、败血性休克、非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)、出血性休克、伴随器官功能障碍或多器官衰竭(MOF)的败血症或SIRS、创伤性休克、中毒性休克、过敏性休克、荨麻疹、昆虫刺伤和与咬伤相关的过敏症、血管神经性水肿[巨大荨麻疹、昆克氏水肿]、急性喉炎和气管炎，以及急性阻塞性喉炎[哮吼]和会厌炎。
所述化合物还适用于治疗和/或预防风湿性疾病和其他可视为自身免疫性疾病的疾病形式，例如但不限于多关节炎、红斑狼疮、硬皮病、紫癜和血管炎。
本发明的化合物还适用于治疗水肿性眼部病症或与血管功能紊乱相关的眼部病症，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。在本发明的上下文中，术语年龄相关性黄斑变性(AMD)包括AMD的湿性(或渗出性、新生血管性)和干性(或非渗出性、非新生血管性)表现。
本发明的化合物还适用于治疗高眼压(青光眼)。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防外科手术后局部缺血的手术相关状态及其连续症状，特别是使用心肺机对心脏的手术(例如，旁路手术、心瓣膜植入)、对颈动脉的手术、对主动脉的手术和通过仪器打开或穿透颅盖的手术。
所述化合物还适用于在外科手术的情况下的一般治疗和/或预防，目的是加速伤口愈合和缩短恢复期时间。它们还适于促进伤口愈合。
所述化合物还适用于治疗和/或预防骨密度和结构的病症，例如但不限于骨质疏松症、骨软化症和甲状旁腺功能亢进相关的骨病。
所述化合物还适用于治疗和/或预防性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。
优选地，所述化合物适用于治疗和/或预防心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，冠心病，缺血性和/或出血性中风，高血压，肺动脉高压，周围动脉闭塞性疾病，先兆子痫，慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和/或慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和/或肺炎，和/或急性化学性支气管炎，急性和/或慢性化学性肺水肿，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和/或慢性肺部表现，急性和/或慢性间质性肺病，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤和/或烧伤后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化，高山病，慢性肾病，肾小球肾炎，急性肾损伤，心肾综合征，淋巴水肿，炎症性肠病，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)，过敏性休克，炎症性肠病和/或荨麻疹。
更优选地，所述化合物适用于治疗和/或预防心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，高血压，肺动脉高压，哮喘，急性和/或慢性化学性肺水肿，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸入的ALI/ARDS，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤和/或烧伤后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，胎粪吸入后的肺损伤，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)，过敏性休克，炎症性肠病和/或荨麻疹。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明还提供本发明的化合物制备用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物的用途。
本发明还提供了使用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种其它有效成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述病症的药物。示例性和优选的有效成分结合物是：
ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂或重组血管紧张素转化酶-2或乙酰水杨酸(阿司匹林)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂结合给药，所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、培哚普利、西拉普利、咪达普利、贝那普利、莫昔普利、螺普利或泉多普利(trandoprii)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素受体阻断剂结合给药，所述血管紧张素受体阻断剂例如但不限于氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-2受体激动剂结合给药，所述β-2受体激动剂例如但不限于沙丁胺醇、吡布特罗、沙美特罗、特布他林(terbutalin)、非诺特罗、妥洛特醇、克仑特罗、瑞普特罗或福莫特罗。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂结合给药，所述磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如且优选米力农、氨力农、匹莫苯、西洛他唑、西地那非、伐地那非或他达拉非。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与糖皮质激素受体激动剂结合给药，所述糖皮质激素受体激动剂例如且优选为皮质醇、可的松、氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、泼尼立定、地夫可特、氟可龙、曲安西龙、地塞米松或倍他米松。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂结合给药，所述利尿剂例如且优选为呋塞米、托拉塞米和氢氯噻嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钠尿肽结合给药，所述钠尿肽例如奈西立肽(人B型钠尿肽(hBNP))和卡培立肽(α-人心房利钠多肽(hANP))。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与尿扩张素(一种仍在开发中的用于急性心力衰竭的ANP的衍生物)结合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与LCZ696(沙库巴曲缬沙坦)结合给药，所述LCZ696是一种肾胰岛素残基溶酶(neprilysin)(脑啡肽酶(enkephalinase)、中性肽链内切酶、NEP，也参与ADM的代谢)抑制剂。
本发明还涉及包含通常与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起的至少一种本发明的化合物的药物，以及其用于前述目的的用途。
本发明的化合物可在全身和/或局部起作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、皮、经皮、结膜、眼途径或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的给药形式给药。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内的或腰髓内的)或包含吸收步骤(例如肌肉的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的)而进行。适合于肠胃外给药的给药形式包括以溶液剂、悬浮剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉剂形式的用于注射和输注的制剂。
适用于其它给药途径的是，例如用于吸入(包括粉剂吸入器、喷雾器)的药物形式、滴鼻剂、滴眼剂、溶液剂或喷雾剂；薄膜/片或水悬浮剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性悬浮剂、软膏、乳膏、经皮吸收治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、丸衣粉剂、植入物或支架。
优选肠胃外给药，尤其是静脉内给药。还优选吸入给药，例如通过使用粉剂吸入器或喷雾器。
本发明的化合物可转化为所述的给药形式。这可通过本身已知的方式与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧化山梨糖醇酐油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、颜料(例如无机颜料，如氧化铁)以及香味和/或气味掩蔽剂。
在肠胃外给药的情况下，通常发现有利的是给药量为约0.001-5mg/kg体重，优选约0.01-1mg/kg体重以达到有效结果。
然而，在一些情况下可能需要偏离所述量；特别是根据体重、给药途径、对有效成分的个体反应、制剂的性质和给药的时间或间隔而变化。例如，在一些情况下小于前述最小量可能是足够的，而在其它情况下必须超过所述上限。在更大量给药的情况下，可建议在一天内将其分成多个单独剂量。
本发明的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中。
本发明的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物可用于治疗和/或预防以下疾病的的方法中：心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，冠心病，缺血性和/或出血性中风，高血压，肺动脉高压，周围动脉闭塞性疾病，先兆子痫，慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和/或慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和/或肺炎，和/或急性化学性支气管炎，急性和/或慢性化学性肺水肿，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和/或慢性肺部表现，急性和/或慢性间质性肺病，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸引术的ALI/ARDS，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤和/或烧伤后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化，高山病，慢性肾病，肾小球肾炎，急性肾损伤，心肾综合征，淋巴水肿，炎症性肠病，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)，过敏性休克，炎症性肠病，荨麻疹和/或水肿性眼部病症或与血管功能紊乱相关的眼部病症，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
还公开了一种药物，其包含本发明或本文公开的实施方案之一的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的组合。
公开了一种药物，其包含本发明或本文公开的实施方案之一的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物与选自以下的其它活性成分的结合：ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂、重组血管紧张素转化酶-2、乙酰水杨酸、钠尿肽及其衍生物和肾胰岛素残基溶酶抑制剂。
公开了一种用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的药物，其包含本发明或本文公开的实施方案之一的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
还公开了一种治疗和/或预防人或动物的心血管、水肿性和/或炎性病症的方法，所述方法使用有效量的至少一种本发明的或本文公开的实施方案之一的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，或包含本发明的或本文公开的实施方案之一的式(I)化合物、生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物的药物。
以下工作实施例说明本发明。本发明不限于实施例。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份为重量份。液体溶液/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各自基于体积。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的方法。
以下条款也构成本文公开内容的一部分：
条款
1.一种式(I)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，
Figure BDA0003489890610000831
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为1-8；
*-(CH2)m4-(CH2＝CH2)-(CH2)n3-#，其中m4为0-6，n3为0-6，条件是m4+n3＝0-6；
*-(CH2)m5-(CH≡CH)-(CH2)n4-#，其中m5为0-6，n4为0-6，条件是m5+n4＝0-6；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；
#-(CH2)m8-SO-(CH2)n7-*，其中m8为0-4，n7为0-4，条件是m8+n7＝0-6；
#-(CH2)m9-SO2-(CH2)n8-*，其中m9为0-4，n8为0-4，条件是m9+n8＝0-6；
*-5-6元杂芳基-#；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10+n9＝0-6；
*-(CH2)m18-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n5-#，其中m18为0-3，n5为0或1，条件是m18+n5＝0-3；
#-(CH2)m19-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n6-*，其中m19为0-3，n6为0或1，条件是m19+n6＝0-3；
*-(CH2)m20-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n7-#，其中m20为0-3，n7为0或1，条件是m20+n7＝0-3；
#-(CH2)m21-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n8-*，其中m21为0-3，n8为0或1，条件是m21+n8＝0-3；
*-(CH2)m22-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n9-#，其中m22为0-3，n9为0或1，条件是m22+n9＝0-3；
#-(CH2)m23-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n10-*，其中m23为0-3，n10为0或1，条件是m23+n10＝0-3；
*-(CH2)m24-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n11-#，其中m24为0-3，n11为0或1，条件是m24+n11＝0-3；
#-(CH2)m25-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n12-*，其中m25为0-3，n12为0或1，条件是m25+n12＝0-3；
*-(CH2)m26-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n13-#，其中m26为0-3，n13为0或1，条件是m26+n13＝0-3；
#-(CH2)m27-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n14-*，其中m27为0-3，n14为0或1，条件是m27+n14＝0-3；
*-(CH2)m28-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n15-#，其中m28为0或1，n15为0或1，条件是m28+n15＝0-1；
#-(CH2)m29-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n16-*，其中m29为0或1，n16为0或1，条件是m29+n16＝0-1；
*-(CH2)m30-NH-CO-NH-(CH2)n17-#，其中m30为0-5，n17为0-5，条件是m30+n17＝0-5；
#-(CH2)m31-NH-CO-NH-(CH2)n18-*，其中m31为0-5，n18为0-5，条件是m31+n18＝0-5；
*-(CH2)m32-O-CO-NH-(CH2)n19-#，其中m32为0-5，n19为0-5，条件是m32+n19＝0-5；
#-(CH2)m33-O-CO-NH-(CH2)n20-*，其中m33为0-5，n20为0-5，条件是m33+n20＝0-5；
*-(CH2)m34-O-CO-O-(CH2)n21-#，其中m34为0-5，n21为0-5，条件是m34+n21＝0-5；
*-(CH2)m35-NH-CO-(CH2)n22-NH-(CH2)p1-，其中m35为0-4，n22为0-4，p1为0-4，条件是m35+n22+p1＝0-4；和
*-(CH2)m36-NH-CO-(CH＝CH)-CO-NH-(CH2)n23-#，其中m36为0-2，n23为0-2，条件是m36+n23＝0-2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；和
X2不存在，是氢，或者是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：G14、K14、F14、SEQ ID NO:1[Y1RQSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:2[R2QSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:3[Q3SMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:4[S4MNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:5[M5NNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:6[N6NFQGLRSF14]、SEQ ID NO:7[N7FQGLRSF14]、SEQ ID NO:8[F8QGLRSF14]、SEQ ID NO:9[Q9GLRSF14]、SEQ ID NO:10[G10LRSF14]、SEQ ID NO:11[L11RSF14]、SEQ ID NO:12[R12SF14]和SEQ ID NO:13[S13F14]，其中SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的任一个从所述序列的F14通过酰胺键共价连接到式(I)的氨基酸序列的N末端G15，其中X2的任一氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换；
其中A为L-丙氨酸；R为L-精氨酸；N为L-天冬酰胺；D为L-天冬氨酸；Q为L-谷氨酰胺；G为L-甘氨酸；H为L-组氨酸；I为L-异亮氨酸；L为L-亮氨酸；K为L-赖氨酸；M为L-甲硫氨酸；F为L-苯丙氨酸；P为L-脯氨酸；S为L-丝氨酸；T为L-苏氨酸；Y为L-酪氨酸；V为L-缬氨酸；
X3不存在，或为与X2的任一氨基酸的N-末端或侧链官能团、与G15的N-末端或Z共价连接的异源部分；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是异源部分，则X2不存在或是如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X4是氨基序列*[D35 K36 D37 K38 D39 N40 V41]#，其中所述序列的至少一个氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，或X4是根据式(A)的部分，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点
Figure BDA0003489890610000861
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸，或者L-缬氨酸，
其中k1为1、2、3或4，
其中k2为0、1、2、3、4、5、6、7或8，
其中k3为1、2、3或4，
X5是氨基序列*[R44 S45 K46 I47 S48]#，其中该序列可以任选地包括至少一个被天然或非天然氨基酸替换的氨基酸，并且其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，或X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610000862
其中X11选自
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1-#，其中p1为0-6，r1为0-6，条件是p1+r1＝0-6；
*-(CH2)p2-O-(CH2)r2-#，其中p2为0-6，r2为0-6，条件是p1+r2＝0-6；
*-(CH2)p3-#，其中p3为1-8；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0-4，r4为0-4，条件是p4+r4＝0-6；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0-4，r5为0-4，条件是p5+r5＝0-6；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置；
其中式(I)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(ADM)序列；
其中如果X3不是二羧酸，则至少X4是如上所定义的式(A)的部分和/或X5是如上所定义的式(B)的部分。
2.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为1-8；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10+n9＝0-6，
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
3.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中所述化合物具有如下立体异构L-构型
Figure BDA0003489890610000871
4.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，所述化合物具有如下立体异构L-构型
Figure BDA0003489890610000881
5.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2为0、1或2，n2为0、1或2，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10为0、1或2，n9为0、1或2，条件是m10+n9＝0-6，
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
6.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
7.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
8.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0、1或2，n1为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
9.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0、1或2，n1为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
10.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0、1或2，n1为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
11.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0或1，n1为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
12.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0或1，n1为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
13.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0或1，n1为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
14.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0或1，n1为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
15.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0，n1为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
16.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0，n1为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
17.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0，n1为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
18.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为0，n1为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
19.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1或2，n1为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
20.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1或2，n1为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
21.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1，n1为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
22.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1，n1为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
23.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1，n1为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
24.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-*，其中m1为1，n1为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
25.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-6，n5为0-6，条件是m6+n5＝0-6，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
26.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
27.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0、1或2，n5为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
28.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0、1或2，n5为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
29.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0、1或2，n5为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
30.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0或1，n5为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
31.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0或1，n5为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
32.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0或1，n5为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
33.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0或1，n5为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
34.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0，n5为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
35.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0，n5为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
36.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0，n5为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
37.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为0，n5为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
38.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1或2，n5为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
39.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1或2，n5为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
40.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1，n5为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
41.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1，n5为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
42.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1，n5为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
43.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-*，其中m6为1，n5为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
44.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-6，n6为0-6，条件是m7+n6＝0-6，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
45.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
46.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
47.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
48.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
49.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0或1，n6为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
50.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0或1，n6为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
51.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0或1，n6为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
52.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0或1，n6为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
53.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0，n6为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
54.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0，n6为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
55.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0，n6为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
56.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0，n6为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
57.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1或2，n6为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
58.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1或2，n6为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
59.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1，n6为0、1或2，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
60.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1，n6为0或1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
61.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1，n6为1，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
62.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1为#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为1，n6为0，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
63.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X2不存在，是氢，或是选自G14和K14的氨基酸或氨基酸序列，其通过酰胺键共价连接到式(I)的化合物的N末端G15。
64.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X2是G14或K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的化合物的N末端G15。
65.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是选自以下的异源部分：聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
66.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是聚合物，并且所述聚合物选自直链或支链的C1-C100羧酸和二元羧酸，优选C4-C30羧酸和二元羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且其可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
67.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3选自直链或支链的C3-C30羧酸或二羧酸，优选C4-C20羧酸或二羧酸，更优选C16-C18羧酸或二羧酸，最优选C16-C18二羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且其可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分。
68.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中所述羧酸选自花生酸、花生四烯酸、山嵛酸、癸酸、己酸、辛酸、三十六酸、蜡酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、反油酸、庚酸、芥酸、格地酸、三十一酸、二十一酸、二十七酸、三十六酸、三十二酸、月桂酸、二十四酸、反式亚油酸、亚油酸、十七酸、三十酸、褐煤酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、二十九酸、十九酸、油酸、棕榈酸、棕榈油酸、泛酸、壬酸、二十五酸、十五酸、三十三酸、十六碳烯酸、硬脂酸、二十三酸、十三酸、十一酸、11-十八碳烯酸、戊酸、α-亚麻酸、C14-C22羧酸及其衍生物；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
69.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是二元羧酸，优选C14-C22二元羧酸，更优选C14-C18二元羧酸或其衍生物。
70.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是C14二元羧酸或其衍生物。
71.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是C16二元羧酸或其衍生物。
72.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是C18二元羧酸或其衍生物。
73.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，
Figure BDA0003489890610000951
其中n是1至15，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
74.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是2至11，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
75.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是4至10，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
76.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是6至9，优选7至9，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
77.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是7至8，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
78.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是6，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
79.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是7，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
80.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是8，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
81.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3是根据式(C)的部分，其中n是9，并且其中X1、X2、X4和X5是如上述条款任一项所定义的，其中#表示与Z的结合位点，其中，如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
82.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中
X2是G14或K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的化合物的N末端G15；
X3不存在，或为与G14或K14的N-末端或与K14的侧链官能团或与Z共价连接的异源部分；
Z不存在，或是共价连接在G14或K14的N-末端与X3之间的可切割接头，或K14的侧链官能团与X3之间的可切割接头；
其中如果X3不存在，则Z也不存在；
其中如果X3是异源部分，则Z不存在，或是共价结合在G14或K14的N-末端与X3之间的可切割接头，或K14的侧链官能团与X3之间的可切割接头。
83.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X3不存在或X3为二羧酸。
84.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中
X2是G14或K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的化合物的N末端G15；
X3不存在；
Z不存在。
85.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是氨基序列*[D35 K36 D37 K38D39 N40 V41]#，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
86.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是以下氨基序列*[D35 K36 D37K38 D39 N40 V41]#，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，其中所述序列的一个或多个氨基酸被天然或非天然氨基酸替换。
87.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是以下氨基序列*[D35 K36 D37K38 D39 N40 V41]#，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，其中V41被天然或非天然氨基酸替换和/或A42被天然或非天然氨基酸替换。
88.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
Figure BDA0003489890610000971
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸，或者V是L-缬氨酸，
其中k1为1或2，
其中k2为0、1、2、3或4，
其中k3为1或2，
*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
89.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中X6不存在或选自D、N和V；
其中X7不存在或选自D、N和V；
其中X8不存在或选自D、N和V；
其中X9不存在或选自D、N和；
其中X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1、2、3或4；
其中k3为1或2，
*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
90.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中k1为1；
其中k2为2、3或4；
其中k3为1或2，
其中*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
91.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中k1为1；
其中k2为2；
其中k3为1，
其中*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
92.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中k1为1；
其中k2为3；
其中k3为2，
其中*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
93.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中k1为1；
其中k2为4；
其中k3为2，
其中*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
94.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中X6不存在或选自D、N和V；
其中X7不存在或选自D、N和V；
其中*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
95.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
其中X8不存在或选自D、N和V；
其中X9不存在或选自D、N和；
其中X10不存在或选自D、N和V；
*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
96.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是以下氨基序列*[R44 S45 K46I47 S48]#，其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点。
97.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是以下氨基序列*[R44 S45 K46I47 S48]#，其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，其中所述序列的至少一个氨基酸被天然或非天然氨基酸替换。
98.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是以下氨基序列*[R44 S45 K46I47 S48]#，其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，其中S45和/或S48独立地被天然或非天然氨基酸替换。
99.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001001
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1-#，其中p1为0-4，r1为0或1；
*-(CH2)p2-O-(CH2)r2-#，其中p2为0-4，r2为0或1；
*-(CH2)p3-#，其中p3为1-4；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
100.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001011
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
101.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001012
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
102.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001021
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为1，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为1，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
103.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001022
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为2，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为2，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
104.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure BDA0003489890610001031
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
105.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14和K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的氨基酸序列的N末端G15；
X3不存在或为C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价连接在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X4是氨基序列*[D35 K36 D37 K38 D39 N40 V41]#，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，或X4是根据式(A)的部分，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，
Figure BDA0003489890610001041
其中
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中
k1为1或2；
k2为0、1、2、3或4；
k3为1或2，
X5是氨基序列*[R44 S45 K46 I47 S48]#，其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，或X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
Figure BDA0003489890610001051
其中X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
106.根据上述条款任一项的式(I)的化合物，其中所述化合物是以下化合物：
式(Ia)的化合物，
Figure BDA0003489890610001052
其中X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2和k3如上述条款任一项所定义；
式(Ib)的化合物，
Figure BDA0003489890610001053
其中X1、X2、X3和X11如上述条款任一项所定义；
式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003489890610001061
其中X1、X2、X3、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如上述条款任一项所定义；
式(Id)的化合物；
Figure BDA0003489890610001062
其中X3是二羧酸，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如上述条款任一项所定义；
根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，
Figure BDA0003489890610001063
其中n为1至30，并且X1、X2、Z如上述条款任一项所定义；
式(If)的化合物，
Figure BDA0003489890610001071
其中n为1至30，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3如上述条款任一项所定义；
式(Ig)的化合物，
Figure BDA0003489890610001072
其中n为1至30，并且X1、X2、Z和X11如上述条款任一项所定义；
式(Ih)的化合物，
Figure BDA0003489890610001073
其中n为1至30，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如上述条款任一项所定义。
107.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ia)的化合物，
Figure BDA0003489890610001074
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为1-8；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14、K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的氨基酸序列的N末端G15；
X3不存在，或为直链或支链的C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链的C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X6、X7、X8、X9和X10如上述条款任一项所定义，
其中k1为1或2；
其中k2为0、1、2、3或4；
其中k3为1或2。
108.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ia)的化合物，
Figure BDA0003489890610001081
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1、2、3或4；
其中k3为1或2。
109.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ib)的化合物，
Figure BDA0003489890610001091
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3不存在或为直链或支链的C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链的C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
110.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ib)的化合物，
Figure BDA0003489890610001101
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
111.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003489890610001111
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3不存在或为直链或支链的C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链的C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1、2、3或4；
其中k3为1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
112.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003489890610001121
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1、2、3或4；
其中k3为1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
113.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003489890610001131
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3不存在或为直链或支链的C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链的C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1或2；
其中k3为1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
114.根据上述条款任一项的式(I)或式(Ic)的化合物，
Figure BDA0003489890610001141
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3和Z不存在，
X6不存在或选自D、N和V；
X7不存在或选自D、N和V；
X8不存在或选自D、N和V；
X9不存在或选自D、N和V；
X10不存在或选自D、N和V；
其中k1为1或2；
其中k2为0、1或2；
其中k3为1或2；
X11选自
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0或1，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-5；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0或1，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-5；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
115.根据上述条款任一项的式(I)或式(Id)的化合物，
Figure BDA0003489890610001151
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0、1或2，n1为0、1或2；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0、1或2，n5为0、1或2；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0、1或2，n6为0、1或2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；
X2选自G14或K14；
X3不存在或为直链或支链的C14-C22二羧酸；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是直链或支链的C14-C22二羧酸，则X2不存在或是如上述条款任一项所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列。
116.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，
Figure BDA0003489890610001161
其中n为1至15，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
117.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为2至11，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
118.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为4至10，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
119.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
120.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为7至8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
121.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为6，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
122.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为7，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
123.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
124.根据上述条款任一项的式(Ie)的化合物，其中n为9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
125.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，
Figure BDA0003489890610001171
其中n为1至15，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
126.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为2至11，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
127.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为4至10，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
128.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
129.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为7至8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
130.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为6，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
131.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为7，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
132.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
133.根据上述条款任一项的式(If)的化合物，其中n为9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
134.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，
Figure BDA0003489890610001181
其中n为1至15，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
135.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为2至11，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
136.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为4至10，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
137.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
138.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为7至8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
139.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为6，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
140.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为7，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
141.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
142.根据上述条款任一项的式(Ig)的化合物，其中n为9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
143.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，
Figure BDA0003489890610001182
其中n为1至15，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
144.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为2至11，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
145.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为4至10，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
146.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为6至9，优选7至9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
147.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为7至8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
148.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为6，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
149.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为7，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
150.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为8，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
151.根据上述条款任一项的式(Ih)的化合物，其中n为9，并且其中X1和X2如上述条款任一项所定义。
152.根据上述条款任一项的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和/或(Ih)的化合物，其中所述化合物选自
Figure BDA0003489890610001191
Figure BDA0003489890610001201
Figure BDA0003489890610001211
Figure BDA0003489890610001221
Figure BDA0003489890610001231
153.上述条款1-152中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中。
154.上述条款1-152中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，冠心病，缺血性和/或出血性中风，高血压，肺动脉高压，周围动脉闭塞性疾病，先兆子痫，慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和/或慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和/或肺炎，和/或急性化学性支气管炎，急性和/或慢性化学性肺水肿，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和/或慢性肺部表现，急性和/或慢性间质性肺病，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸引术的ALI/ARDS，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤和/或烧伤后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化，高山病，慢性肾病，肾小球肾炎，急性肾损伤，心肾综合征，淋巴水肿，炎症性肠病，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)，过敏性休克，炎症性肠病，荨麻疹和/或水肿性眼部病症或与血管功能紊乱相关的眼部病症，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
155.药物，其包含上述条款1-152中任一项所述的化合物与惰性无毒的药学上合适的赋形剂的组合。
156.药物，其包含上述条款1-152中任一项所述的化合物与其它活性成分的组合，所述其它活性成分选自血管紧张素受体阻断剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂、重组血管紧张素转化酶-2、乙酰水杨酸、钠尿肽及其衍生物和肾胰岛素残基溶酶抑制剂。
157.根据条款155或156中所述的药物，其用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症。
158.治疗和/或预防人或动物的心血管、水肿性和/或炎性病症的方法，所述方法使用有效量的至少一种如条款1-152中任一项所述的化合物或如条款154-156中任一项所述的药物。
附图说明
图1ADM类似物在人血浆中的稳定性。
图2A在皮下给药100μg/kg实施例13(化合物13)(实心框，实线)或载体(空心圆，虚线)后，从遥测的、血压正常的雌性Wistar大鼠记录的平均动脉血压(MABP)的24小时曲线。数据点分别以11只对照动物和5只经处理的动物的平均30分钟间隔的平均值绘制。
图2B在皮下给药100μg/kg实施例16(化合物16)(实心框，实线)或载体(空心圆，虚线)后，从遥测的、血压正常的雌性Wistar大鼠记录的平均动脉血压(MABP)的24小时曲线。数据点分别以6只对照动物和4只经处理的动物的平均30分钟间隔的平均值±SEM绘制。
图2C在皮下给药100μg/kg实施例17(化合物17)(实心框，实线)或载体(空心圆，虚线)后，从遥测的、血压正常的雌性Wistar大鼠记录的平均动脉血压(MABP)的24小时曲线。数据点分别以6只对照动物和4只经处理的动物的平均30分钟间隔的平均值±SEM绘制。
图3A描绘通式(Ia)。
图3B描绘通式(Ib)。
图3C描绘通式(Ic)。
图3D描绘通式(Id)。
图3E描绘通式(Ie)。
图3F描绘通式(If)。
图3G描绘通式(Ig)。
图3H描绘通式(Ih)。
方法
A.肾上腺髓质素类似物的合成
缩写
Figure BDA0003489890610001251
Figure BDA0003489890610001261
氨基酸和肽序列的命名法根据：
国际纯粹与应用化学联合会和国际生物化学联合会：氨基酸和肽的命名和符号(International Union of Pure and Applied Chemistry and International Union ofBiochemistry:Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides)(推荐规范1983).Pure&Appl.Chem.56,第5卷,1984,第595–624页。
惯用名 符号 单字母符号
丙氨酸 Ala A
精氨酸 Arg R
天冬酰胺 Asn N
天冬氨酸 Asp D
半胱氨酸 Cys C
谷氨酸 Glu E
谷氨酰胺 Gln Q
甘氨酸 Gly G
组氨酸 His H
异亮氨酸 Ile I
亮氨酸 Leu L
赖氨酸 Lys K
甲硫氨酸 Met M
苯丙氨酸 Phe F
脯氨酸 Pro P
丝氨酸 Ser S
苏氨酸 Thr T
色氨酸 Trp W
酪氨酸 Tyr Y
缬氨酸 Val V
供应商
Figure BDA0003489890610001271
Figure BDA0003489890610001281
实施例/化合物列表:
Figure BDA0003489890610001291
Figure BDA0003489890610001301
·括号中用逗号分开的氨基酸(...)lac表示相应氨基酸的侧链之间的内酰胺桥；序列中这些内酰胺桥联的氨基酸用+标记；在两个内酰胺的情况下，上标数字反映连接的氨基酸
·*表示二硫键
·OEG(x)[y-z]表示位置为y到z的氨基酸被由x个原子组成的OEG接头替换
·(ODD)表示十八烷二酸与相应氨基酸侧链的连接
·Dpr为二氨基丙酸
合成
如无另外指明，所有反应和步骤均在室温下进行。在每个偶联和脱保护步骤后，用DMF和DCM重复洗涤树脂以除去多余的试剂。
肽合成的一般方法：
在
Figure BDA0003489890610001302
TGR R树脂(Novabiochem)上用自动肽合成仪(SYROI,MultiSynTech)逐步合成ADM类似物。反应容器装有15μmol
Figure BDA0003489890610001303
TGR R树脂。以8倍摩尔过量(120μmol)添加各氨基酸以及试剂Oxyma和DIC。如无另外指明，氨基酸为N-α-Fmoc保护的；括号中表示的保护基用于侧链官能团。所有反应均在DMF中进行。每个偶联步骤进行两次，反应时间为40分钟。在每个偶联步骤后，使用40％哌啶/DMF(v/v)持续3分钟和20％哌啶/DMF(v/v)持续10分钟来实现Fmoc保护基的切割。
内酰胺桥联的肾上腺髓质素类似物1-4
合成：
化合物1-4的合成如一般方法所述使用自动肽合成进行。偶联循环1-38中使用的氨基酸为N-α-Fmoc保护的，偶联循环39中使用Boc-Gly-OH作为N末端氨基酸。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001311
Figure BDA0003489890610001321
用TFA/TIS/DCM(3:5:92，v/v/v))处理树脂(15×2min，1mL)，以同时去除Mmt/OPp保护基。然后，用2％DIPEA/DMF(v/v)洗涤树脂10分钟，重复两次(1mL)。
用15倍摩尔过量的HOBt和DIC于作为溶剂的DMF中进行环化约24小时。
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续约3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚洗涤，然后减压干燥。
通过将肽溶于10ml ACN/H2O/TBS(1:4:5,v/v/v)中，调节pH至7.6-7.8(1M NaOH)，随后振荡12h实现二硫键的氧化。氧化完成后，用1M HCl调节pH至3-4。
采用制备型RP-HPLC在Aeris Peptide 5μm XB-C18 LC柱(Permenex,250mm×21.2mm,5μm,100℃)上对粗肽进行纯化。采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为15mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由MALDI-MS(UltraflexIII，Bruker)和ESI-MS(HCT，Bruker)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物1：[G14,(K44,D48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001331
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((2S,5S,8S,11S,18S)-5-(4-氨基丁基)-18-(λ2-氮烷基(azaneyl))-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,13,19-五氧代-1,4,7,10,14-五氮杂环十九烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式：C191H295N55O57S2
精确质量:4335.13Da
分子量:4337.91g/mol
化合物1以15μmol规模合成。产量为5.1mg(理论值的8％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001332
5μm C18
Figure BDA0003489890610001333
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001334
)采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物1。Rt＝19.2min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001335
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001336
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001337
)，采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝19.5min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1085.3[M+4H]4+,868.5[M+5H]5+,723.9[M+6H]6+,620.6[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4336.1[M+H]+,2168.5[M+2H]2+,1446.7[M+H]3+.
化合物2：[G14,(D44,K48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001341
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((3S,6S,9S,12S,20S)-6-(4-氨基丁基)-12-(λ2-氮烷基)-3-((S)-仲丁基)-9-(羟甲基)-2,5,8,11,14-五氧代-1,4,7,10,15-五氮杂环二十烷-20-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C191H295N55O57S2
精确质量:4335.13Da
分子量:4337.91g/mol
化合物2以15μmol规模合成。产量为3.9mg(理论值的6％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001342
5μm C18
Figure BDA0003489890610001343
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001344
)采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物2。Rt＝19.3min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001351
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001352
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001353
)，采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝19.6min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1085.4[M+4H]4+,868.5[M+5H]5+,723.9[M+6H]6+,620.6[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4336.1[M+H]+,2168.5[M+2H]2+,1446.7[M+H]3+.
化合物3：[G14,(K44,E48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001354
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((2S,5S,8S,11S,20S)-5-(4-氨基丁基)-20-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,14,21-五氧代-1,4,7,10,15-五氮杂环二十一烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C192H297N55O57S2
精确质量:4349.15Da
分子量:4351.94g/mol
化合物3以15μmol规模合成。产量为4.5mg(理论值的7％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001355
5μm C18
Figure BDA0003489890610001356
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001357
)采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物3。Rt＝19.1min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001361
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001362
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001363
)，采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝19.4min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1088.9[M+4H]4+,871.3[M+5H]5+,726.2[M+6H]6+,622.6[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4350.1[M+H]+,2175.5[M+2H]2+,1451.3[M+H]3+.
化合物4：[G14,(E44,K48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001364
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((2S,5S,8S,11S,20S)-5-(4-氨基丁基)-20-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,17,21-五氧代-1,4,7,10,16-五氮杂环二十一烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C192H297N55O57S2
精确质量:4349.15Da
分子量:4351.94g/mol
化合物4以15μmol规模合成。产量为6.0mg(理论值的9％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001371
5μm C18
Figure BDA0003489890610001372
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001373
)采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物4。Rt＝19.2min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001374
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001375
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001376
)，采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝19.4min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1088.9[M+4H]4+,871.3[M+5H]5+,726.2[M+6H]6+,622.6[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4350.1[M+H]+,2175.5[M+2H]2+,1450.3[M+H]3+.
ODD修饰的肾上腺髓质素类似物5
合成：
化合物5的合成如一般方法所述使用序列ADM(15-52)的自动肽合成进行。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001377
Figure BDA0003489890610001381
Figure BDA0003489890610001391
在自动合成序列ADM(15-52)后，将N末端氨基酸Boc-Lys(Fmoc)-OH与5倍摩尔过量的HOBt和DIC手动偶联。反应在作为溶剂的DMF中进行24h。
然后，两次使用20％哌啶/DMF(v/v)持续10分钟从N末端氨基酸中去除Fmoc保护基。
使用5倍过量(75μmol)的十八烷二酸单叔丁酯、HOBt和DIC于作为溶剂的400μLDMF/DCM(3:1，v/v)中持续约24小时实现ODD与游离赖氨酸侧链的偶联。
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续约3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚洗涤，减压干燥。
通过将肽溶于10ml ACN/H2O/TBS(2:3:5，v/v/v)中，调节pH至7.6-7.8(1M NaOH)，随后振荡12h实现二硫键的氧化。氧化完成后，用1M HCl调节pH至3-4。
采用制备型RP-HPLC在Aeris PEPTIDE 5μm XB-C18 LC柱(Phenomenex,250mm×21.2mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001392
)上对粗肽进行纯化。采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为15mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由MALDI-MS(UltraflexIII，Bruker)和ESI-MS(HCT，Bruker)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物5：[K14(ODD)]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001401
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-52)
化学式:C212H338N58O60S2
精确质量:4720.46Da
分子量:4723.50g/mol
化合物5以15μmol规模合成。产量为3.8mg(理论值的5％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001402
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001403
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001404
)采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物5。Rt＝14.3min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001405
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001406
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001407
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝17.8min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1181.6[M+4H]4+,945.5[M+5H]5+,788.1[M+6H]6+,675.6[M+7H]7+,591.3[M+8H]8+.
MALDI-ToF:m/z＝4721.47[M+H]+,2361.09[M+2H]2+.
含有不同长度OEG接头的肾上腺髓质素类似物6-12
对于化合物6-12的合成，将不同长度的寡聚乙二醇接头单元——在此称为OEG接头结构单元A、B、C和D(如下所示)——用于替换ADM第35-41位的4个、5个或6个氨基酸。有时，术语聚乙二醇PEG也用于非常低的重复单元数，在这些情况下，它被认为是同义词。结构单元为N-α-Fmoc保护的；在此，命名被定义为Fmoc-NH-OEG(x)-OH，其中x描述了引入时接头中的原子数。
Fmoc-NH-OEG(x)-OH结构单元的结构：
Figure BDA0003489890610001411
IUPAC命名：1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13-四氧杂-4-氮杂十五烷-15-酸
本发明中所用名称：Fmoc-NH-OEG(12)-OH(A)
Figure BDA0003489890610001412
IUPAC命名：1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13-四氧杂-4-氮杂十六烷-16-酸
本发明中所用名称：Fmoc-NH-OEG(13)-OH(B)
Figure BDA0003489890610001413
IUPAC命名：1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16-五氧杂-4-氮杂十九烷-19-酸
本发明中所用名称：Fmoc-NH-OEG(16)-OH(C)
Figure BDA0003489890610001414
IUPAC命名：1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10,13,16,19-六氧杂-4-氮杂二十二烷-22-酸
本发明中所用名称：Fmoc-NH-OEG(19)-OH(D)
A:Fmoc-NH-OEG(12)-OH；CAS#:139338-72-0；该化合物购自ChemPep Inc.
B:Fmoc-NH-OEG(13)-OH；CAS#:867062-95-1；该化合物购自IrisBiochem.
C:Fmoc-NH-OEG(16)-OH；CAS#:557756-85-1；该化合物购自IrisBiochem.
D:Fmoc-NH-OEG(19)-OH；CAS#:882847-32-7；该化合物购自Iris Biochem.
-NH-OEG(x)-OH结构单元的结构：
Figure BDA0003489890610001421
IUPAC命名：{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸
本发明中所用名称：NH2-OEG(12)-OH(A)
Figure BDA0003489890610001422
IUPAC命名：3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸
本发明中所用名称：NH2-OEG(13)-OH(B)
Figure BDA0003489890610001423
IUPAC命名：1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五-15-烷酸
本发明中所用名称：NH2-OEG(16)-OH(C)
Figure BDA0003489890610001431
IUPAC命名：1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八-18-烷酸
本发明中所用名称：NH2-OEG(19)-OH(D)
合成：
化合物6-12的合成如一般方法所述使用自动肽合成进行。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001432
在自动合成C末端序列后，将Fmoc-NH-OEG(x)-OH结构单元A(6)、B(7,9)、C(8,10)或D(11,12)与5倍摩尔过量的HOBt和DIC手动偶联。反应在作为溶剂的DMF中进行24h。
然后，两次使用20％哌啶/DMF(v/v)持续10分钟去除Fmoc保护基，将Fmoc-Thr(tBu)-OH(6,7,8,11)或Fmoc-Asp(tBu)-OH(9,10,12)与5倍摩尔过量的HOBt和DIC手动偶联。反应在作为溶剂的DMF中进行24h。
使用上述自动肽合成的一般方法进行肽链的延长。延长氨基酸为N-α-Fmoc保护的，而Boc-Gly-OH用作N末端氨基酸。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001441
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续约3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚洗涤，然后减压干燥。
通过将肽溶于ACN/H2O/TBS(1:4:5,v/v/v)中，调节pH至7.6-7.8(1M NaOH)，随后振荡12h实现二硫键的氧化。氧化完成后，用1M HCl调节pH至3-4。
采用制备型RP-HPLC在Aeris PEPTIDE 5μm XB-C18 LC柱(Phenomenex,250mm×21.2mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001451
)上对粗肽进行纯化。采用30分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为15mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由MALDI-MS(UltraflexIII，Bruker)和ESI-MS(HCT，Bruker)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物6：[G14,OEG(12)[35-38]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001452
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(2-(2-(2-(2-(λ2-氮烷基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-L-天冬氨酰基-ADM(40-52)
化学式:C178H278N52O53S2
精确质量:4056.01Da
分子量:4058.61g/mol
化合物6以15μmol规模合成。产量为1.8mg(理论值的3％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001461
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001462
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001463
)采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物6。Rt＝15.6min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001464
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001465
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001466
)，采用40分钟内10％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝18.7min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1015.4[M+4H]4+,812.6[M+5H]5+,677.3[M+6H]6+.
MALDI-ToF:m/z＝4057.0[M+H]+,2029.0[M+2H]2+.
化合物7：[G14,OEG(13)[35-38]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001467
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(3-(2-(2-(2-(λ2-氮烷基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-L-天冬氨酰基-ADM(40-52)
化学式:C179H280N52O53S2
精确质量:4070.03Da
分子量:4072.64g/mol
化合物7以7.5μmol规模合成。产量为6.0mg(理论值的20％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001471
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001472
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001473
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物7。Rt＝21.2min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001474
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001475
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001476
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝23.4min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1018.8[M+4H]4+,815.4[M+5H]5+,679.6[M+6H]6+,582.6[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4071.0[M+H]+,2036.0[M+2H]2+.
化合物8：[G14,OEG(16)[35-39]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001477
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(1-(λ2-氮烷基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)-L-天冬酰胺酰基-ADM(41-52)
化学式:C177H279N51O51S2
精确质量:3999.02Da
分子量:4001.61g/mol
化合物8以7.5μmol规模合成。产量为5.4mg(理论值的18％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001481
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001482
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001483
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物8。Rt＝21.4min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001484
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001485
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001486
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝23.5min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1001.2[M+4H]4+,801.1[M+5H]5+,667.8[M+6H]6+,572.5[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4000.0[M+H]+,2000.5[M+2H]2+,1334.0[M+3H]3+.
化合物9：[G14,OEG(13)[36-39]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001487
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-35)-(3-(2-(2-(2-(λ2-氮烷基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-L-天冬酰胺酰基-ADM(41-52)
化学式:C179H280N52O53S2
精确质量:4070.03Da
分子量:4072.64g/mol
化合物9以7.5μmol规模合成。产量为2.4mg(理论值的8％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001491
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001492
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001493
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物9。Rt＝21.6min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001494
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001495
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001496
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝23.7min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1358.3[M+3H]3+,1018.9[M+4H]4+,815.4[M+5H]5+,679.7[M+6H]6+.
MALDI-ToF:m/z＝4071.0[M+H]+,2036.0[M+2H]2+.
化合物10：[G14,OEG(16)[36-40]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001497
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-35)-(1-(λ2-氮烷基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)-L-缬氨酰基-ADM(42-52)
化学式:C177H278N50O52S2
精确质量:4000.01Da
分子量:4002.59g/mol
化合物10以7.5μmol规模合成。产量为3.6mg(理论值的12％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001498
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001499
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001501
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物10。Rt＝22.2min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001502
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001503
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001504
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝24.3min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝1001.6[M+4H]4+,801.3[M+5H]5+,668.0[M+6H]6+,572.7[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4001.0[M+H]+,2001.0[M+2H]2+,1334.3[M+3H]3+.
化合物11：[G14,OEG(19)[35-40]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001505
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(1-(λ2-氮烷基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)-L-缬氨酰基-ADM(42-52)
化学式:C175H277N49O50S2
精确质量:3929.01Da
分子量:3931.55g/mol
化合物11以7.5μmol规模合成。产量为6.9mg(理论值的23％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001511
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001512
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001513
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物11。Rt＝22.1min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001514
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001515
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001516
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝24.1min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝983.5[M+4H]4+,787.2[M+5H]5+,656.1[M+6H]6+,562.5[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝3930.1[M+H]+,1965.5[M+2H]2+.
化合物12:[G14,OEG(19)[36-41]]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001517
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-35)-(1-(λ2-氮烷基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)-L-丙氨酰基-ADM(43-52)
化学式:C174H273N49O52S2
精确质量:3944.97Da
分子量:3947.51g/mol
化合物12以7.5μmol规模合成。产量为0.7mg(理论值的2％)。
通过分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001521
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001522
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001523
)采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物12。Rt＝21.8min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001524
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001525
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001526
)，采用40分钟内10％至50％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝24.0min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI离子阱：m/z＝987.6[M+4H]4+,790.3[M+5H]5+,658.8[M+6H]6+,564.8[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝3946.0[M+H]+,1973.5[M+2H]2+.
双重修饰的肾上腺髓质素类似物13
合成：
化合物13的合成如一般方法所述使用自动肽合成进行。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001527
Figure BDA0003489890610001531
在自动合成后，将N末端氨基酸Boc-Lys(Fmoc)-OH与5倍摩尔过量的HOBt和DIC手动偶联。反应在作为溶剂的DMF中进行24h。
然后，两次使用20％哌啶/DMF(v/v)持续10分钟以从N末端氨基酸去除Fmoc保护基。
使用5倍过量(75μmol)的十八烷二酸单叔丁酯、HOBt和DIC于作为溶剂的400μLDMF/DCM(3:1，v/v)中持续约24小时实现ODD与游离赖氨酸侧链的偶联。
用TFA/TIS/DCM(3:5:92，v/v/v)(10×2min，1mL)处理树脂，以同时去除Mmt/OPp保护基。然后，两次用2.5％DIPEA/DMF(v/v)洗涤树脂10分钟(1mL)。
用30倍摩尔过量的HOBt和DIC于作为溶剂的DMF中在T＝40℃下进行环化约24小时。
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续约3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚/正己烷(3:1，v/v)洗涤，然后减压干燥。
通过将肽溶于20ml ACN/H2O/TBS(2:3:5,v/v/v)中，调节pH至7.6-7.8(1M NaOH)，随后振荡12h实现二硫键的氧化。氧化完成后，用1M HCl调节pH至3-4。
采用制备型RP-HPLC在Aeris PEPTIDE 5μm XB-C18 LC柱(Phenomenex,250mm×21.2mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001541
)上对粗肽进行纯化。采用40分钟内20％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为20mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由MALDI-MS(UltraflexIII，Bruker)和ESI-Orbitrap-MS(Orbitrap EliteTM,Thermo Scientific)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物13:[K14(ODD),(K44,D48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001551
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((2S,5S,8S,11S,18S)-5-(4-氨基丁基)-18-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,13,19-五氧代-1,4,7,10,14-五氮杂环十九烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C213H336N56O60S2
精确质量:4702.44Da
分子量:4705.48g/mol
化合物13以15μmol规模合成。产量为1.0mg(理论值的1％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001552
5μm C18
Figure BDA0003489890610001553
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001554
)采用30分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物13。Rt＝15.1min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001555
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001556
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001557
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝18.3min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI轨道阱:m/z＝1177.4[M+4H]4+,942.1[M+5H]5+,785.1[M+6H]6+,673.2[M+7H]7+.
MALDI-ToF:m/z＝4703.4[M+H]+,2352.1[M+2H]2+.
三重修饰的肾上腺髓质素类似物14
合成：
化合物14的合成如一般方法所述使用自动肽合成进行。在偶联循环15中，Fmoc-NH-OEG(13)-OH用作氨基酸。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001561
Figure BDA0003489890610001571
在自动合成后，将N末端氨基酸Boc-Lys(Fmoc)-OH与5倍摩尔过量的HOBt和DIC手动偶联。反应在作为溶剂的DMF中进行24h。
然后，两次使用20％哌啶/DMF(v/v)持续10分钟以从N末端氨基酸去除Fmoc保护基。
使用5倍过量(75μmol)的十八烷二酸单叔丁酯、HOBt和DIC于作为溶剂的400μLDMF/DCM(3:1，v/v)中持续约24小时实现ODD与游离赖氨酸侧链的偶联。
用TFA/TIS/DCM(3:5:92，v/v/v)(10×2min，1mL)处理树脂，以同时去除Mmt/OPp保护基。然后，两次用2.5％DIPEA/DMF(v/v)洗涤树脂10分钟(1mL)。
用30倍摩尔过量的HOBt和DIC于DMF中在T＝40℃下进行环化约24小时。
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续约3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚/正己烷(3:1，v/v)洗涤，然后减压干燥。
通过将肽溶于20ml ACN/H2O/TBS(2:3:5,v/v/v)中，调节pH至7.6-7.8(1M NaOH)，随后振荡12h实现二硫键的氧化。氧化完成后，用1M HCl调节pH至3-4。
采用制备型RP-HPLC在Aeris PEPTIDE 5μm XB-C18 LC柱(Phenomenex,250mm×21.2mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001581
)上对粗肽进行纯化。采用40分钟内20％至60％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为20mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由MALDI-MS(UltraflexIII，Bruker)和ESI-Orbitrap-MS(Orbitrap EliteTM,Thermo Scientific)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物14:[K14(ODD),OEG(13)[35-38],(K44,D48)lac]ADM(14-52)
Figure BDA0003489890610001582
((4R,7S,13S,16S,19R)-19-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-13-苄基-16-(3-胍基丙基)-7-((R)-1-羟乙基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十烷-4-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(3-(2-(2-(2-(λ2-氮烷基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-L-天冬氨酰基-ADM(40-43)-((2S,5S,8S,11S,18S)-5-(4-氨基丁基)-18-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,13,19-五氧代-1,4,7,10,14-五氮杂环十九烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C202H319N51O56S2
精确质量:4419.31Da
分子量:4422.20g/mol
化合物14以15μmol规模合成。产量为1.7mg(理论值的3％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001591
5μm C18
Figure BDA0003489890610001592
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001593
)采用30分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物14。Rt＝15.8min，纯度≥95％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001594
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001595
LC柱(Phenomenex,250mm×4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001596
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.0mL/min；λ＝220nm)。Rt＝19.4min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI轨道阱:m/z＝1474.8[M+3H]3+,1106.3[M+4H]4+,885.3[M+5H]5+.
MALDI-ToF:m/z＝4420.3[M+H]+,2210.6[M+2H]2+.
N末端内酰胺桥联的肾上腺髓质素类似物15-17
合成：
化合物15-17的合成如一般方法所述使用自动肽合成进行。
偶联序列如下：
Figure BDA0003489890610001597
Figure BDA0003489890610001601
Figure BDA0003489890610001611
使用5倍过量(75μmol)的十八烷二酸单叔丁酯、HOBt和DIC于作为溶剂的400μLDMF/DCM(3:1，v/v)中持续约24小时实现ODD与游离赖氨酸侧链的偶联。
通过在TFA/TIS/DCM(2:5:93，v/v/v)中温育树脂1min，进行15次，以同时去除侧链保护基OPp、Mmt和Mtt。然后，用2.5％DIPEA/DMF(v/v)中和树脂10分钟两次。使用30当量HOBt和30当量DIC于DMF中在40℃下持续12h实现内酰胺的环化。
用TFA/TA/EDT(90:7:3，v/v/v)持续3小时从树脂上切割肽并同时实现侧链脱保护。将肽沉淀，用冰冷的乙醚洗涤。
采用制备型RP-HPLC在
Figure BDA0003489890610001612
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001613
LC柱(Phenomenex,250mmx 4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001614
)上对粗肽进行纯化。采用30分钟内20％至50％洗脱液B的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN)。流速为20mL/min，在λ＝220nm下进行UV检测。
分析：
经由分析型RP-HPLC和ESI-Orbitrap-MS(Orbitrap EliteTM,ThermoScientific)鉴定肽。使用分析型RP-HPLC分析纯度。
化合物15:[K14(ODD),(Dpr16,E21)lac]ADM14-52
Figure BDA0003489890610001615
((3S,9S,12S,15S,21S)-15-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((R)-1-羟乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-52)
化学式:C214H341N59O61
精确质量:4713.54Da
分子量:4716.43g/mol
化合物15以15μmol规模合成。产量为1.4mg(理论值的1.6％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001621
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001622
LC柱(Phenomenex,250mm x 4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001623
)采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物15。Rt＝16.4min，纯度≥95％。
此外，使用Aeris Peptide 3.6μm XB-C18
Figure BDA0003489890610001624
(Phenomenex,250mm x 4.6mm,3.6μm,
Figure BDA0003489890610001625
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)。Rt＝17.6min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI轨道阱:m/z＝1179.9[M+4H]4+；m/z＝944.1[M+5H]5+；m/z＝786.9[M+6H]6+；m/z＝674.7[M+7H]7+；m/z＝590.5[M+8H]8+.
化合物16:[K14(ODD),(Dpr16,E21)lac,(K44,D48)lac]ADM14-52
Figure BDA0003489890610001626
((3S,9S,12S,15S,21S)-15-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((R)-1-羟乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-43)-((2S,5S,8S,11S,18S)-5-(4-氨基丁基)-18-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,13,19-五氧代-1,4,7,10,14-五氮杂环十九烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C215H339N57O61
精确质量:4695.52Da
分子量:4698.42g/mol
化合物16以2x15μmol规模合成。产量为2.1mg(理论值的1.2％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001631
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001632
LC柱(Phenomenex,250mm x 4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001633
)采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物16。Rt＝16.7min，纯度≥95％。
此外，使用Aeris Peptide 3.6μm XB-C18
Figure BDA0003489890610001634
(Phenomenex,250mm x 4.6mm,3.6μm,
Figure BDA0003489890610001635
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)。Rt＝18.5min，纯度≥95％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI轨道阱:m/z＝1175.4[M+4H]4+；m/z＝940.5[M+5H]5+；m/z＝783.9[M+6H]6+；m/z＝672.1[M+7H]7+.
化合物17：[K14(ODD),(Dpr16,E21)lac,OEG(13)35-38,(K44,D48)lac]ADM14-52
Figure BDA0003489890610001636
((3S,9S,12S,15S,21S)-15-(2-((S)-2-氨基-6-(17-羧基十八烷酰胺基)己酰胺基)乙酰胺基)-9-苄基-12-(3-胍基丙基)-3-((R)-1-羟乙基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮杂环二十一烷-21-羰基)-L-苏氨酰基-ADM(23-34)-(3-(2-(2-(2-(λ2-氮烷基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)-L-天冬氨酰基-ADM(40-43)-((2S,5S,8S,11S,18S)-5-(4-氨基丁基)-18-(λ2-氮烷基)-8-((S)-仲丁基)-2-(羟甲基)-3,6,9,13,19-五氧代-1,4,7,10,14-五氮杂环十九烷-11-羰基)-L-脯氨酰基-ADM(50-52)
化学式:C240H322N52O57
精确质量:4412.39Da
分子量:4415.13g/mol
化合物17以2x15μmol规模合成。产量为2.1mg(理论值的1.2％)。
经由分析型RP-HPLC使用
Figure BDA0003489890610001641
5μm Biphenyl
Figure BDA0003489890610001642
LC柱(Phenomenex,250mm x 4.6mm,5μm,
Figure BDA0003489890610001643
)采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝1.55mL/min；λ＝220nm)分析化合物17。Rt＝13.9min，纯度≥94％。
此外，使用
Figure BDA0003489890610001644
4μm Proteo
Figure BDA0003489890610001645
LC柱(Phenomenex,250mm x4.6mm,4μm,
Figure BDA0003489890610001646
)，采用40分钟内20％至70％洗脱液B/A的线性梯度(洗脱液A＝0.1％TFA/水；洗脱液B＝0.08％TFA/ACN；流速＝0.6mL/min；λ＝220nm)。Rt＝24.1min，纯度≥94％。
实测的质量与计算的质量一致。
ESI轨道阱:m/z＝1472.5[M+3H]3+；m/z＝1104.6[M+4H]4+；m/z＝883.9[M+5H]5+；m/z＝736.7[M+6H]6+.
用于体外稳定性测定的荧光标记类似物的合成
缩写
Figure BDA0003489890610001647
供应商
6-TAMRA EMP Biotech
Dde-Lys(Fmoc)-OH Iris Bitotech
DIPEA Roth
HATU Merck
通过在肽的N末端引入6-TAMRA合成荧光标记的类似物5和13-15。
Figure BDA0003489890610001651
按上述方法进行合成。值得注意的是，代替Boc-Lys(Fmoc)，Dde-Lys(Fmoc)-OH作为N末端氨基酸(ADM 14位)进行偶联。
从树脂上切割前，用1ml 3％肼/DMF(v/v)(10次，每次10min)将Dde保护基从N末端氨基酸上除去，并将6-TAMRA(3当量)与2.5当量的HATU和3当量的DIPEA于DMF中进行偶联约24小时。
通过质谱用MALDI-ToF-MS(UltraflexIII,Bruker)和ESI-MS(HCT,Bruker)鉴定肽。实测的质量与计算的质量一致。通过分析型RP-HPLC法证实所有类似物的纯度>95％。
B.药理活性的评估
本发明化合物在治疗疾病方面的适用性可使用以下测定系统来证明。
(1)测试说明(体外)
(1a)肾上腺髓质素类似物的体外活性测定
缩写
CLR 降钙素受体样受体
CRE cAMP反应元件
DMEM Dulbecco改良Eagle培养基
DPBS Dulbecco磷酸盐缓冲盐水
ECFP 增强型青色荧光蛋白
EYFP 增强型黄色荧光蛋白
FCS 胎牛血清
RAMP2 受体活性-修饰蛋白2
供应商
Figure BDA0003489890610001661
细胞培养
将HEK-293细胞(人胚肾细胞)在75cm2细胞培养瓶中在含有15％FCS的Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中在加湿气氛下于37℃和5％CO2下培养。
HEK293细胞的瞬时共转染
将细胞在75cm2烧瓶中培养至70-80％融合。将45μl
Figure BDA0003489890610001662
Pro稀释于900μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中，并在室温下温育20min。将9μg含有与EYFP融合的CLR的DNA的质粒和3μg含有与ECFP融合的RAMP2的DNA的质粒溶解于900μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中。将质粒溶液与
Figure BDA0003489890610001663
Pro溶液混合，并在室温下温育25分钟。从细胞去除培养基，并用6ml含有15％FCS的Ham’sF-12/DMEM(1/1；v/v)替换。添加转染溶液后，将细胞在加湿气氛下在37℃和5％CO2下温育3小时。对于第二次转染，将45μl
Figure BDA0003489890610001671
Pro稀释于900μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中，并在室温下温育20分钟。将12μg含有荧光素酶报告基因luc2P的DNA(具有CRE启动子区)的pGL4.29[Luc2P/CRE/Hygro]质粒溶解于900μl Ham’sF-12/DMEM(1/1；v/v)中。将质粒溶液与
Figure BDA0003489890610001672
Pro溶液混合，并在室温下温育25分钟。从细胞去除培养基，并用6ml含有15％FCS的Ham’sF-12/DMEM(1/1；v/v)替换。添加转染溶液后，将细胞在加湿气氛下在37℃和5％CO2下温育过夜。
cAMP测定
在96孔板中接种瞬时转染的细胞
对于96孔板的涂层，将50μl聚-D-赖氨酸的DPBS溶液(0.1mg/ml)移液至每个孔中并温育40分钟。除去聚-D-赖氨酸后，每个孔用50μl DPBS洗涤。通过除去培养基、用5mlDPBS洗涤两次并重悬于40ml含有15％FCS的Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中将瞬时转染的细胞从细胞培养瓶中分离出。每个孔接种150μl含有15％FCS的Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中的90000至120000个细胞，并将板在加湿气氛下在37℃和5％CO2下温育过夜。
细胞剌激
对于每种配体，使用Ham’s F12/DMEM(1/1；v/v)制备具有八种不同浓度的连续稀释液。在剌激之前，细胞上的培养基用100μl Ham’sF12/DMEM(1/1；v/v)替换，并将板在加湿气氛下在37℃和5％CO2下温育1小时。为进行剌激，除去培养基，并将细胞在加湿气氛下在37℃和5％CO2下在80μl配体溶液中温育3小时。另外，使用80μl于Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中的5μM福司柯林溶液作为阳性对照，并使用80μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)作为阴性对照。将每种浓度和对照以一式三份测试。
发光测量
剌激3小时后，除去溶液，并用每孔50μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)洗涤细胞。在室温下在30μl Ham’s F-12/DMEM(1/1；v/v)中温育10分钟后，添加30μl荧光素酶溶液(ONE-GloTM荧光素酶测定系统)，并使用Infinite M200(Tecan)直接测量发光。
数据分析
用GraphPad Prism 5进行发光测量的数据分析。因此，首先基于福司柯林剌激的相应平均值校正每个板测量的发光值。然后将其针对[G14]ADM(14-52)归一化，所述[G14]ADM(14-52)在每次测定中用作标准肽。在校正和归一化后，使用非线性回归分析数据，得到每种测试的配体的剂量-反应曲线。
在下表1中给出实施例的代表性EC50值。
Figure BDA0003489890610001681
Figure BDA0003489890610001691
(1b)肾上腺髓质素类似物在人血浆中的稳定性测定
供应商
ACN Biosolve
乙醇(无水，分子生物学级) ITW Reagents
人血浆 Haema
使用如上所述制备的荧光标记的类似物研究肽的稳定性。
将TAMRA标记的类似物溶解于1.5ml人血浆中至10-5M的浓度，并在37℃下在恒定振荡下温育。在不同的时间点取150μl样品，用300μl乙醇/ACN(1:1)在-20℃下沉淀至少1小时。在12000rpm下离心30秒后，收集上清液并在-20℃下温育至少3小时。随后，将其转移到
Figure BDA0003489890610001692
离心管过滤器(0.22μm)中，在12000rpm下离心1小时。通过RP-HPLC使用VariTide RPC柱(Agilent Technologies，250mm×4.6mm，6μm，
Figure BDA0003489890610001693
)以0.1％TFA/水和0.08％TFA/ACN的线性梯度分析样品；使用荧光测量(λex＝525nm；λem＝572nm)检测所述类似物及其N末端片段。完整肽的百分比通过峰积分测定。通过比较使用MALDI-MS分析(UltraflexIII,Bruker)的切割片段和完整肽的强度，校正含有额外切割片段的峰的值。用GraphPad Prism 5(GraphPad软件)使用两相指数式衰减函数计算肽的稳定性，所述两相指数式衰减函数用于测定慢衰减相半衰期(ln(2)/K慢；K慢：指数式衰减的慢部分的速率常数)。
ADM类似物在人血浆中的稳定性见表2和图1。
表2：人血浆中的稳定性
Figure BDA0003489890610001694
Figure BDA0003489890610001701
1c)关于重组肾上腺髓质素受体报告细胞的测试
借助于携带人肾上腺髓质素受体的重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系量化本发明的化合物的活性。通过水母发光蛋白发光测量配体对受体的活化。已详细描述细胞系的构建和测量步骤[Wunder F.,Rebmann A.,Geerts A,and Kalthof B.,Mol Pharmacol,73,1235-1243(2008)]。简而言之，细胞以4000个细胞/孔的密度接种在不透明的384孔微量滴定板上，并生长24小时。在除去培养基后，将细胞在细胞培养温育器中加载3小时，所述加载用0.6μg/ml于不含Ca2+的Tyrode溶液中的水母发光蛋白复合物腔肠素(coelenterazine)(130mM氯化钠、5mM氯化钾、20mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、1mM氯化镁和4.8mM碳酸氢钠，pH 7.4)中，补充有0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)。在6分钟内，将化合物添加在含有0.1％牛血清白蛋白的不含Ca2+的Tyrode溶液中。通过使用合适的光度计开始测量水母发光蛋白(aequorin)发光，紧接着添加Ca2+至3mM的最终浓度。发光测量60秒。在一个典型的实验中，在1x10-13至3x10-6M的浓度范围内测试化合物。
1d)内皮细胞中的跨细胞电阻测定
在人脐静脉细胞(HUVEC，Lonza)的体外渗透性测定中表征根据本发明的化合物的活性。通过使用
Figure BDA0003489890610001702
仪器(ACEA Biosciences,Inc.；San Diego,CA)，使用已在其上接种细胞的小金电极连续测量内皮单层上的跨内皮电阻(TEER)的变化。HUVEC在96孔传感器电极板(OMNI Life Science，2801035)上生长以融合单层，通过炎性刺激(例如均已证实导致内皮细胞接触失败和TEER降低的凝血酶、TNF-α、IL-1β、VEGF、组胺和过氧化氢)可诱发高渗透性。测试化合物在添加凝血酶之前或之后添加。在一个典型的实验中，在1x10-10至1x10-6M的浓度范围内测试化合物。
1c)内皮细胞中的体外渗透性测定
在另一个内皮高渗透性体外模型中，检查本发明的化合物调节大分子渗透性的活性。人脐静脉内皮细胞(HUVECS)生长至在纤连蛋白涂层的
Figure BDA0003489890610001711
过滤膜(24孔板，6.5mm具有0.4μM聚碳酸酯膜的嵌入物；Costar#3413)上融合，该过滤膜将上部组织培养室和下部组织培养室分开，内皮细胞在上部室的底部上生长。上部室的介质补充有250μg/ml的40kDa FITC-右旋糖酐(Invitrogen,D1844)。通过加入凝血酶诱导该单层的高渗透性。每30分钟从下部室收集介质样品，在合适的荧光计中测量相对荧光，作为大分子渗透性随时间变化的参数。凝血酶攻击通常诱导跨内皮单层的FITC-右旋糖酐转换显著增加。在一个典型的实验中，在1x10-10至1x10-6M的浓度范围内测试化合物。
(2)测试说明(体内)
2a)遥测的、血压正常的Wistar大鼠的血压和心率测量
通过无线电遥测测量血压和心率，研究在自由活动的有意识的雌性Wistar大鼠(体重>200g)中本发明的化合物诱导的心血管作用。简而言之，该遥测系统(DSI DataScience International,MN，USA)由3个基本元件组成：植入式发射器(PhysioTel HD-S10)、接收器(带PhisioTel MX2 Data Exchange Matrix的PhisioTel RPC-1)和基于计算机的采集软件(DataquestTM A.R.T.4.1，适用于Windows)。在实验前，为大鼠装备长期使用至少14天的压力植入物。在导管植入期间，用戊巴比妥(Nembuta1，Sanofi:50mg/kg腹腔注射)麻醉大鼠。在将腹部皮肤剃毛后，在腹部正中切口，并将流体填充的传感器导管向上插入到髂分叉与肾动脉之间的暴露的降主动脉中。导管在制动器(stopper)处打结数次。遥测导管尖端恰好位于肾动脉尾部并用组织粘合剂固定。发射器主体附着至内腹膜壁，然后闭合腹部。采用腹部切口的双层闭合，分别缝合腹膜和肌肉壁，之后闭合外皮。为了防止术后感染和疼痛，注射单剂抗生素(土霉素10％，60mg/kg皮下注射，0.06ml/100g体重，Beta-Pharma GmbH&Co，德国)和镇痛药(
Figure BDA0003489890610001721
4mg/kg皮下注射，Pfizer，德国)。为24只动物安装硬件配置。各鼠笼定位在单独的接收器平台顶部。在激活植入的发射器后，联机数据采集系统采样数据并将遥感压力信号转换为mm Hg。气压参考考虑了绝对压力(相对于真空)与环境大气压的关系。数据采集软件每5分钟以10秒间隔对样品血流动力学数据预先定义，每30分钟以平均值显示。数据采集至文件在给药测试化合物前2小时开始，并在24小时周期完成后结束。在一个典型的实验中，测试化合物以1至1000μg/kg体重的剂量(参考肽组分)以皮下或静脉推注的方式给药。
在此试验中，本发明的物质的单剂量给药在≤500μg/kg体重的剂量下诱导持久的血压降低[图2A、2B、2C]。
序列表
<110> 拜耳公司
<120> 稳定的ADM衍生物
<130> CP1211156PCB
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, (K44, D48)lac] ADM(14-52)
<400> 1
Tyr Gly Gln Pro Asp Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Gly
35
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, (D44,K48)lac] ADM(14-52)
<400> 2
Tyr Gly Gln Pro Lys Ile Lys Ser Asp Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Gly
35
<210> 3
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, (K44,E48)lac] ADM(14-52)
<400> 3
Tyr Gly Gln Pro Glu Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Gly
35
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, (E44,K48)lac] ADM(14-52)
<400> 4
Tyr Gly Gln Pro Lys Ile Lys Ser Glu Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Gly
35
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD)] ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Lys39与棕榈酸连接
<400> 5
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Lys
35
<210> 6
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(12)[35-38]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa是{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸
<400> 6
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Xaa Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr
20 25 30
Cys Thr Gly Phe Arg Cys Gly Lys
35 40
<210> 7
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(13)[35-38]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸
<400> 7
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Asp Xaa Thr
1 5 10 15
Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe
20 25 30
Arg Cys Gly Gly
35
<210> 8
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(16)[35-39]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸
<400> 8
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Xaa Thr Phe
1 5 10 15
Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe Arg
20 25 30
Cys Gly Gly
35
<210> 9
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(13)[36-39]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸
<400> 9
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Xaa Asp Thr
1 5 10 15
Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe
20 25 30
Arg Cys Gly Gly
35
<210> 10
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(16)[36-40]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸
<400> 10
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Xaa Asp Thr Phe
1 5 10 15
Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe Arg
20 25 30
Cys Gly Gly
35
<210> 11
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(19)[35-40]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸
<400> 11
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Xaa Thr Phe Gln
1 5 10 15
Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe Arg Cys
20 25 30
Gly Gly
<210> 12
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [G14, OEG(19)[36-41]]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸
<400> 12
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Xaa Asp Thr Phe Gln
1 5 10 15
Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe Arg Cys
20 25 30
Gly Gly
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD), (K44,D48)lac] ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Lys39与棕榈酸连接
<400> 13
Tyr Gly Gln Pro Asp Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Cys Gly Lys
35
<210> 14
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD), OEG(13)[35-38], (K44,D48)lac,]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是 3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (36)..(36)
<223> Lys36与棕榈酸连接
<400> 14
Tyr Gly Gln Pro Asp Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Xaa Thr
1 5 10 15
Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Cys Thr Gly Phe
20 25 30
Arg Cys Gly Lys
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD), (Dpr16,E21)lac]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> Xaa是Dpr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Lys 39与棕榈酸连接
<400> 15
Tyr Gly Gln Pro Ser Ile Lys Ser Arg Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Glu
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Xaa Gly Lys
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD), (Dpr16,E21)lac, (K44,D48)lac]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (37)..(37)
<223> Xaa是Dpr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> Lys 39与棕榈酸连接
<400> 16
Tyr Gly Gln Pro Asp Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Lys Asp
1 5 10 15
Lys Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Glu
20 25 30
Thr Gly Phe Arg Xaa Gly Lys
35
<210> 17
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> [K14(ODD), (Dpr16,E21)lac, OEG(13)[35-38],
(K44,D48)lac]ADM(14-52)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa15是3-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}丙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> Xaa34是Dpr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (36)..(36)
<223> Lys36与棕榈酸连接
<400> 17
Tyr Gly Gln Pro Asp Ile Lys Ser Lys Pro Ala Val Asn Asp Xaa Thr
1 5 10 15
Phe Gln Tyr Ile Gln His Ala Leu Lys Gln Val Thr Glu Thr Gly Phe
20 25 30
Arg Xaa Gly Lys
35

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，
Figure FDA0003489890600000011
其中
X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为1-8；
*-(CH2)m4-(CH2＝CH2)-(CH2)n3-#，其中m4为0-6，n3为0-6，条件是m4+n3＝0-6；
*-(CH2)m5-(CH≡CH)-(CH2)n4-#，其中m5为0-6，n4为0-6，条件是m5+n4＝0-6；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；
#-(CH2)m8-SO-(CH2)n7-*，其中m8为0-4，n7为0-4，条件是m8+n7＝0-6；
#-(CH2)m9-SO2-(CH2)n8-*，其中m9为0-4，n8为0-4，条件是m9+n8＝0-6；
*-5-6元杂芳基-#；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10+n9＝0-6；
*-(CH2)m18-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n5-#，其中m18为0-3，n5为0或1，条件是m18+n5＝0-3；
#-(CH2)m19-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)n6-*，其中m19为0-3，n6为0或1，条件是m19+n6＝0-3；
*-(CH2)m20-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n7-#，其中m20为0-3，n7为0或1，条件是m20+n7＝0-3；
#-(CH2)m21-NH-CO-CH(CH3)-NH-CO-(CH2)n8-*，其中m21为0-3，n8为0或1，条件是m21+n8＝0-3；
*-(CH2)m22-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n9-#，其中m22为0-3，n9为0或1，条件是m22+n9＝0-3；
#-(CH2)m23-NH-CO-CH(CH2-C(CH3)2)-NH-CO-(CH2)n10-*，其中m23为0-3，n10为0或1，条件是m23+n10＝0-3；
*-(CH2)m24-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n11-#，其中m24为0-3，n11为0或1，条件是m24+n11＝0-3；
#-(CH2)m25-NH-CO-CH(CH(CH3)C2H5)-NH-CO-(CH2)n12-*，其中m25为0-3，n12为0或1，条件是m25+n12＝0-3；
*-(CH2)m26-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n13-#，其中m26为0-3，n13为0或1，条件是m26+n13＝0-3；
#-(CH2)m27-NH-CO-CH(CH2(C6H5))-NH-CO-(CH2)n14-*，其中m27为0-3，n14为0或1，条件是m27+n14＝0-3；
*-(CH2)m28-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n15-#，其中m28为0或1，n15为0或1，条件是m28+n15＝0-1；
#-(CH2)m29-NH-CO-(CH2)3-NH-CO-(CH2)n16-*，其中m29为0或1，n16为0或1，条件是m29+n16＝0-1；
*-(CH2)m30-NH-CO-NH-(CH2)n17-#，其中m30为0-5，n17为0-5，条件是m30+n17＝0-5；
#-(CH2)m31-NH-CO-NH-(CH2)n18-*，其中m31为0-5，n18为0-5，条件是m31+n18＝0-5；
*-(CH2)m32-O-CO-NH-(CH2)n19-#，其中m32为0-5，n19为0-5，条件是m32+n19＝0-5；
#-(CH2)m33-O-CO-NH-(CH2)n20-*，其中m33为0-5，n20为0-5，条件是m33+n20＝0-5；
*-(CH2)m34-O-CO-O-(CH2)n21-#，其中m34为0-5，n21为0-5，条件是m34+n21＝0-5；
*-(CH2)m35-NH-CO-(CH2)n22-NH-(CH2)p1-，其中m35为0-4，n22为0-4，p1为0-4，条件是m35+n22+p1＝0-4；和
*-(CH2)m36-NH-CO-(CH＝CH)-CO-NH-(CH2)n23-#，其中m36为0-2，n23为0-2，条件是m36+n23＝0-2；
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置；和
X2不存在，是氢，或者是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：G14、K14、F14、SEQ ID NO:1[Y1RQSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:2[R2QSMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:3[Q3SMNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:4[S4MNNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:5[M5NNFQGLRSF14]、SEQ ID NO:6[N6NFQGLRSF14]、SEQ ID NO:7[N7FQGLRSF14]、SEQ ID NO:8[F8QGLRSF14]、SEQ ID NO:9[Q9GLRSF14]、SEQ ID NO:10[G10LRSF14]、SEQ ID NO:11[L11RSF14]、SEQ ID NO:12[R12SF14]和SEQ ID NO:13[S13F14]，其中SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的任一个从所述序列的F14通过酰胺键共价连接到式(I)的氨基酸序列的N末端G15，其中X2的任一氨基酸可以任选地被天然或非天然的氨基酸替换；
其中A为L-丙氨酸；R为L-精氨酸；N为L-天冬酰胺；D为L-天冬氨酸；Q为L-谷氨酰胺；G为L-甘氨酸；H为L-组氨酸；I为L-异亮氨酸；L为L-亮氨酸；K为L-赖氨酸；M为L-甲硫氨酸；F为L-苯丙氨酸；P为L-脯氨酸；S为L-丝氨酸；T为L-苏氨酸；Y为L-酪氨酸；V为L-缬氨酸；
X3不存在，或为与X2的任一氨基酸的N-末端或侧链官能团、G15的N-末端或Z共价连接的异源部分；
Z不存在，或是共价结合在X2的任一氨基酸的N末端或G15的N末端与X3之间的可切割接头，或在X2的任一氨基酸的侧链官能团与X3之间的可切割接头，
其中如果X3不存在，则Z也不存在，并且X2是氢或如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
其中如果X3是异源部分，则X2不存在或是如上所定义的X2的氨基酸或氨基酸序列；
X4是氨基序列*[D35 K36 D37 K38 D39 N40 V41]#，其中所述序列的至少一个氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换，并且其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点，或X4是根据式(A)的部分，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点
Figure FDA0003489890600000041
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸，
其中k1为1、2、3或4，
其中k2为0、1、2、3、4、5、6、7或8，
其中k3为1、2、3或4，
X5是氨基序列*[R44 S45 K46 I47 S48]#，其中该序列可以任选地包括至少一个被天然或非天然氨基酸替换的氨基酸，并且其中*表示与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，或X5是根据式(B)的部分，其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
Figure FDA0003489890600000042
其中X11选自
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1-#，其中p1为0-6，r1为0-6，条件是p1+r1＝0-6；
*-(CH2)p2-O-(CH2)r2-#，其中p2为0-6，r2为0-6，条件是p1+r2＝0-6；
*-(CH2)p3-#，其中p3为1-8；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0-4，r4为0-4，条件是p4+r4＝0-6；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0-4，r5为0-4，条件是p5+r5＝0-6；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置；
其中式(I)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(ADM)序列；
其中如果X3不是二羧酸，则至少X4是如上所定义的式(A)的部分和/或X5是如上所定义的式(B)的部分。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中X1选自
*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；
*-(CH2)m2-S-(CH2)n2-#，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2+n2＝0-6；
*-(CH2)m3-#，其中m3为1-8；
*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；
#-(CH2)m7-CO-NH-(CH2)n6-*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；
*-(CH2)m10-O-(CH2)n9-#，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10+n9＝0-6，
其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中X1为*-(CH2)m1-S-S-(CH2)n1-#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置，或其中X1为*-(CH2)m6-CO-NH-(CH2)n5-#，其中m6为0-6，n5为0-6，条件是m6+n5＝0-6，其中*和#反映X1在环结构中的结合位置。
4.根据前述权利要求1-3中任一项所述的式(I)的化合物，其中X2不存在，是氢，或是氨基酸。
5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物，其中X2为G14或K14，其通过酰胺键共价连接到式(I)的化合物的N末端G15。
6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的式(I)的化合物，其中X3是选自以下的异源部分：聚合物、Fc、FcRn结合配体、白蛋白和白蛋白结合配体；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物；或者其中X3是聚合物，并且所述聚合物选自直链或支链的C1-C100羧酸和二元羧酸，优选C4-C30羧酸和二元羧酸，任选地被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根或磷酸根取代，并且其可以是饱和的、或单不饱和的或双不饱和的PEG部分、PPG部分、PAS部分和HES部分；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物；或者
其中X3是二元羧酸，优选C14-C22二元羧酸，更优选C14-C18二元羧酸或其衍生物；或者其中X3是根据式(C)的部分：
Figure FDA0003489890600000061
其中n是1至15，并且其中X1、X2、X4和X5如前述权利要求任一项所定义，其中#表示与Z的结合位点，其中如果Z不存在，则#表示与X2的结合位点。
7.根据前述权利要求1-6中任一项所述的式(I)的化合物，其中X4是根据式(A)的部分，
Figure FDA0003489890600000062
其中X6、X7、X8、X9和X10彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸，或者V是L-缬氨酸，
其中k1为1或2；其中k2为0、1、2、3或4；其中k3为1或2，
*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点；或者
其中X4是根据式(A)的部分，其中X6不存在或选自D、N和V；其中X7不存在或选自D、N和V；其中X8不存在或选自D、N和V；其中X9不存在或选自D、N和；其中X10不存在或选自D、N和V；其中k1为1或2；其中k2为0、1、2、3或4；其中k3为1或2，
*和#反映X4在氨基酸链中的结合位置，其中*表示与T34的结合位点，#表示与A42的结合位点。
8.根据前述权利要求1-7中任一项所述的式(I)的化合物，其中X5是根据式(B)的部分，
Figure FDA0003489890600000071
其中*和#反映X5在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X5与P43的结合位点，#表示与P49的结合位点，
其中X11选自
*-(CH2)p1-S-(CH2)r1-#，其中p1为0-4，r1为0或1；
*-(CH2)p2-O-(CH2)r2-#，其中p2为0-4，r2为0或1；
*-(CH2)p3-#，其中p3为1-4；
*-(CH2)p4-CO-NH-(CH2)r4-#，其中p4为0、1、2或3，r4为0、1、2或3，条件是p4+r4＝0-4；
#-(CH2)p5-CO-NH-(CH2)r5-*，其中p5为0、1、2或3，r5为0、1、2或3，条件是p5+r5＝0-4；
其中*和#反映X11在环结构中的结合位置。
9.根据前述权利要求1-8中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是以下化合物：
式(Ia)的化合物，
Figure FDA0003489890600000081
其中X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2和k3如前述权利要求1-8中任一项所定义；
式(Ib)的化合物，
Figure FDA0003489890600000082
其中X1、X2、X3和X11如前述权利要求1-8中任一项所定义；
是根据式(Ic)的化合物,
Figure FDA0003489890600000083
其中X1、X2、X3、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如前述权利要求1-8中任一项所定义；
式(Id)的化合物，
Figure FDA0003489890600000084
其中X3是二羧酸，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如前述权利要求1-8中任一项所定义；
根据前述权利要求1-8中任一项的式(Ie)的化合物，
Figure FDA0003489890600000091
其中n为1至30，并且X1、X2、Z如前述权利要求1-8中任一项所定义；
式(If)的化合物，
Figure FDA0003489890600000092
其中n为1至30，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3如前述权利要求1-8中任一项所定义；
式(Ig)的化合物，
Figure FDA0003489890600000093
其中n为1至30，并且X1、X2、Z和X11如前述权利要求1-8中任一项所定义；
式(Ih)的化合物，
Figure FDA0003489890600000101
其中n为1至30，并且X1、X2、Z、X6、X7、X8、X9、X10、k1、k2、k3和X11如前述权利要求1-8中任一项所定义。
10.根据前述权利要求1-9中任一项所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和/或(Ih)的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0003489890600000102
Figure FDA0003489890600000111
Figure FDA0003489890600000121
Figure FDA0003489890600000131
Figure FDA0003489890600000141
11.根据前述前述权利要求1-10中任一项所述的用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症的方法中的化合物。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的用于治疗和/或预防以下疾病的方法中的化合物：心力衰竭，慢性心力衰竭，心力衰竭恶化，急性心力衰竭，急性代偿失调心力衰竭，舒张性和收缩性(充血性)心力衰竭，冠心病，缺血性和/或出血性中风，高血压，肺动脉高压，周围动脉闭塞性疾病，先兆子痫，慢性阻塞性肺病，哮喘，急性和/或慢性肺水肿，由于吸入的真菌、放线菌或其它来源的有机粉尘和颗粒引起的过敏性肺泡炎和/或肺炎，和/或急性化学性支气管炎，急性和/或慢性化学性肺水肿，神经原性肺水肿，由于辐射引起的急性和/或慢性肺部表现，急性和/或慢性间质性肺病，成人或儿童(包括新生儿)的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)，继发于肺炎和败血症的ALI/ARDS，吸入性肺炎和继发于吸引术的ALI/ARDS，继发于烟气吸入的ALI/ARDS，输注相关的急性肺损伤(TRALI)，手术、创伤和/或烧伤后的ALI/ARDS和/或急性肺功能不全，和/或呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，胎粪吸入后的肺损伤，肺纤维化，高山病，慢性肾病，肾小球肾炎，急性肾损伤，心肾综合征，淋巴水肿，炎症性肠病，败血症，败血性休克，非感染起因的全身炎症反应综合征(SIRS)，过敏性休克，炎症性肠病，荨麻疹和/或水肿性眼部病症或与血管功能紊乱相关的眼部病症，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病，特别是糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
13.一种药物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物，任选地与惰性无毒的药学上合适的赋形剂结合和/或任选地与其它活性成分结合，所述其它活性成分选自ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-2受体激动剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、糖皮质激素受体激动剂、利尿剂、重组血管紧张素转化酶-2、乙酰水杨酸、钠尿肽及其衍生物和肾胰岛素残基溶酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的药物，其用于治疗和/或预防心血管、水肿性和/或炎性病症。
15.治疗和/或预防人或动物中的心血管、水肿性和/或炎性病症的方法，所述方法使用有效量的至少一种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求13或14所定义的药物。
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