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CN114096855A - 送液方法以及检测芯片 - Google Patents

送液方法以及检测芯片 Download PDF

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CN114096855A
CN114096855A CN202080049495.0A CN202080049495A CN114096855A CN 114096855 A CN114096855 A CN 114096855A CN 202080049495 A CN202080049495 A CN 202080049495A CN 114096855 A CN114096855 A CN 114096855A
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CN
China
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mixing
merged channel
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Application number
CN202080049495.0A
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河野隆昌
乾延彦
中村勤
小原正太郎
今村一彦
高桥良辅
佐佐木智也
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Sekisui Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sekisui Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种即使不设置复杂的送液控制机构，也能够将多种液体高精度地混合的送液方法。该送液方法是使用了检测芯片(1)的送液方法，其具备：将第1液体从上游侧流路(4A)送液至合流流路(7)，通过使第1液体润湿并扩展于合流流路(7)的壁面，而在合流流路(7)内使第1液体停止的步骤；将第2液体从上游侧流路(4A)送液至合流流路(7)，使第1液体以及第2液体合流的步骤；以及将合流了的第1液体以及第2液体送液至混合流路(8)，使第1液体以及第2液体混合步骤。

Description

送液方法以及检测芯片
技术领域
本发明涉及使用了设置有输送液体的流路的芯片的送液方法以及检测芯片。
背景技术
至今为止，人们一直在尝试通过使用设置有输送液体的流路的芯片，控制各种被检材料或样品的送液、反应，以进行血液检查、基因检查等检查或生化学分析。在这样的检查用或分析用的芯片中，有时设置有能够使多种液体合流、混合的流路结构。
例如，在下述的专利文献1中，公开了具备使液体流通的3条以上的流路合流并使液体混合的混合机构的芯片。在专利文献1的芯片中，液体流通的3条以上的流路中的一部分的流路合流成1条合流路，合流路在其下游侧端部分支为2条以上的支路，该2条以上支路中的至少1条，与3条以上的流路中的其他部分的流路合流。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-10031号公报
发明内容
本发明所要解决的技术问题
然而，在如专利文献1的流路的情况下，要使多种液体合流、均匀地混合，存在难以控制各液体的送液时机的问题。另外，由于芯片之间的尺寸波动等，合流时机可能出现偏差，此时，一部分的液体可能未进行混合而通过，混合状态变得不均匀。因此，测定结果有时也会产生波动。
另外，为了高精度地控制各液体的送液时机，需要具有复杂的送液控制机构的大规模的装置，存在小型化困难的问题。另外，还存在制造成本提高的问题。
本发明的目的是提供一种即使不设置复杂的送液控制机构，也能够高精度地混合多种液体的送液方法以及检测芯片。
解决技术问题的技术手段
本发明涉及的送液方法是使用了检测芯片的送液方法，所述检测芯片具备：使第1液体以及第2液体合流的合流流路；在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，所述方法具备：将所述第1液体送液至所述合流流路，通过使所述第1液体润湿并扩展于所述合流流路的壁面，而在所述合流流路内使所述第1液体停止的步骤；将所述第2液体送液至所述合流流路，使所述第1液体以及所述第2液体合流的步骤；以及将合流了的所述第1液体以及所述第2液体送液至所述混合流路，使第1液体以及所述第2液体混合的步骤。
在本发明涉及的送液方法的一个特定方案中，使用所述第2液体回收被检材料后，使所述第1液体以及所述第2液体合流。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述被检材料为体液、病毒、细菌、细胞或它们的提取物。
本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述第1液体的体积比所述第2液体的体积小。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述第1液体比所述第2液体润湿性更高。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，在所述合流流路的送液方向上，所述合流流路的底部设有重复高低差。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述合流流路的壁面经过了表面处理。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述合流流路的壁面为粗糙面。
在本发明涉及的送液方法的另一特定方案中，所述第1液体以及所述第2液体通过向气体产生部件施加光或热而产生的气体的压力而进行送液。
在本发明涉及的检测芯片的广泛方案中，其具备：分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，其中，在所述合流流路的送液方向上，所述合流流路的底部设有重复高低差。
在本发明涉及的检测芯片的其他广泛方案中，其具备：分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，其中，所述合流流路的壁面经过了表面处理。
在本发明涉及的检测芯片的别的广泛方案中，具备：分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，其中，所述合流流路的壁面为粗糙面。
在本发明涉及的检测芯片的一个特定方案中，所述上游侧流路在所述第2液体的下游侧，进一步具备用于保持被检材料的被检材料保持部。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种即使不设置复杂的送液控制机构，也能够高精度地混合多种液体的送液方法以及检测芯片。
附图说明
[图1]图1是表示本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的外观的立体图。
[图2]图2是用于说明本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的流路结构的示意性俯视图。
[图3]图3是将本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片中的合流流路进行扩大显示的示意性截面图。
[图4]图4是将本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片中的变形例的合流流路进行扩大显示的示意性截面图。
[图5]图5是用于说明本发明的第2实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的流路结构的示意性俯视图。
[图6]图6是将本发明的第2实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的合流流路进行扩大显示的示意性俯视图。
[图7]图7是将变形例的合流流路进行扩大显示的图。
[图8]图8是将实施例5、6以及比较例2中使用的混合液采集部进行扩大显示的示意性俯视图。
[图9]图9是用于说明比较例中使用的芯片的流路结构的示意性俯视图。
本发明的具体实施方式
以下，将参照附图对本发明的具体实施形态进行说明，从而详细解释本发明。
(第1实施形态)
图1是表示本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的外观的立体图。另外，图2是用于说明本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的流路结构的示意性俯视图。
本发明的第1实施形态涉及的送液方法中使用的芯片1是检测芯片。芯片1能够广泛地用于检查、分析等。在本实施形态中，芯片1具有矩形板状的形状。但是，芯片1的形状无特别限制。
在本实施形态中，具有基板2、设置在基板2上的包覆部件3。基板2包含合成树脂的注射成型体。包覆部件3包含弹性体、合成树脂。但是，基板2以及包覆部件3也可以由其他材料构成。另外，芯片1也可以通过叠层多片合成树脂片而构成，无特别限制。
芯片1的内部设置有输送液体的流路。在这里，流路是微流路。流路也可以不是微流路，而是截面积比微流路大的流路。但是，优选微流路。由此，可以以微量的样品进行各种检查、分析。
然而，微流路是指在搬送液体时，产生微观效果的微细流路。在这样的微流路中，液体强烈地受到表面张力的影响，表现出与在通常的大尺寸的流路中流通的液体不同的举动。
微流路的横截面形状以及大小，只要是产生所述的微观效果的流路即可，无特别限制。例如，在微流路中流通液体时，在使用泵、重力时，从减小流路阻力的观点出发，微流路的横截面形状大致为长方形(包含正方形)时，短边的尺寸优选为20μm以上，更优选50μm以上，进一步选100μm以上。从使用了芯片1的微流体装置的进一步小型化的观点出发，短边的尺寸优选为5mm以下，更优选1mm以下，进一步优选500μm以下。
另外，微流路的横截面形状大致为圆形时，直径(椭圆时的短径)优选为20μm以上，更优选50μm以上，进一步优选100μm以上。从微流体装置的进一步小型化的观点出发，直径(椭圆时的短径)优选为5mm以下，更优选1mm以下，进一步优选500μm以下。
另一方面，例如，要在微流路中流通液体时，有效活用毛细管现象的情况下，微流路的横截面形状大致为长方形(包含正方形)时，短边的尺寸优选为5μm以上，更优选10μm以上，进一步优选20μm以上。另外，短边的尺寸，优选为200μm以下，进一步优选100μm以下。
在本实施形态中，在芯片1内构成有如图2所示的流路4的流路结构。
如图2所示，流路4具有第1流路5、第2流路6、合流流路7、混合流路8。第1流路5以及第2流路6构成上游侧流路4A。在本实施形态中，上游侧流路4A为分支流路。
第1流路5以及第2流路6分别是为了送液第1液体以及第2液体而设置的。第1液体以及第2液体分别可以是微流体。
第1流路5的下游侧端部以及第2流路6的下游侧端部与流路连接部9连接。另外，在流路连接部9的下游侧连接有合流流路7。
合流流路7是用于使第1液体以及第2液体合流的流路。在本实施形态中，图3所示的合流流路7的壁面7a是由与第1液体具有高亲和性的材料构成的。另外，在合流流路7的下游侧端部连接有混合流路8。
混合流路8是用于使第1液体以及第2液体混合的流路。在本实施形态中，混合流路8具有第1流路部8a和第2流路部8b。第1流路部8a是在芯片1的第1侧面1a侧，流路被扩大的凹部。第2流路部8b是在芯片1的第2侧面1b侧，流路被扩大的凹部。另外，第1流路部8a以及第2流路部8b，从第1流路部8a处起依次交替设置。如此，通过交替设置第1流路部8a以及第2流路部8b，能够更高精度地混合多种液体。但是，就混合流路8而言，只要是能够使在合流流路7中合流的第1液体以及第2液体混合的流路，就无特别限制。
以下，对使用了芯片1的送液方法的一个实例进行说明。
首先，将第1液体从第1流路5向合流流路7送液。该送液优选通过在第1液体的后方施加气体而进行。这样的产生气体的泵(微泵)，与第1流路5连接。微泵可以如本实施形态那样，设置于芯片1的内部，也可以设置于芯片1的外部。
另外，作为其他送液手段，可以举出配置于与第1流路5的上游侧的连接的空间的气体产生部件。气体产生部件是指，通过光、热等外力产生气体的部件。气体产生部件可通过在给定的时机施加外力来产生气体，向第1流路5中送入气体。由此，可将第1液体从第1流路5向合流流路7送液。作为气体产生部件，例如，可以举出产气胶带。需要说明的是，送液手段只需能够从第1流路5向合流流路7送液，也可以使用其他适宜的手段。
在本实施形态中，通过挤入所述气体，第1液体被送液至合流流路7。在本实施形态的送液方法中，使第1液体润湿并扩展于图3所示的合流流路7的壁面7a。由此，在使第1液体在合流流路7内停止的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。需要说明的是，在本实施形态中，通过以与第1液体具有高亲和性的材料构成合流流路7的壁面7a，而在使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。需要说明的是，在图3中，X方向为送液方向，合流流路7为延伸方向。
接下来，从第2流路6，将第2液体送液至合流流路7。关于第2液体的送液方法，无特别限制。优选和第1液体的送液方法同样，使用气体。此时，通过使第1液体以及第2液体的送液手段相同，能够实现成本的进一步降低。
通过将第2液体送液至合流流路7，使第1液体以及第2液体合流。在本实施形态中，由于第1液体预先在合流流路7内停止，因此通过将第2液体送液至合流流路7，不需在意送液的时机，也能够使将第1液体以及第2液体可靠地合流。
接下来，通过从第1流路5以及第2流路6中至少一方处进一步供给气体，将合流了的第1液体以及第2液体送液至混合流路8。由此，使第1液体以及第2液体混合。可以进一步将在混合流路8中被混合的混合液，从下游侧的流路排出并回收。
至今为止，要使多种液体合流并均匀地混合，存在难以控制各液体的送液时机的问题。另外，存在由于芯片间的尺寸波动等，合流时机可能出现偏差，多种液体可能未能合流，以分离的状态通过。因此，存在混合状态变得不均匀，无法高精度地混合的问题。此时，测定结果也可能产生波动。
与此相对，在本实施形态的送液方法中，预先使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a使之停止，同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。然后，由于在此状态下将第2液体送液至合流流路7，因此不需在意送液的时机，也能够使将第1液体以及第2液体可靠地合流。由此，能够在下游侧的混合流路8中，将合流了的第1液体以及第2液体可靠地混合。
另外，由于在本实施形态的送液方法中，只需在使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间，就能够将第1液体以及第2液体高精度地混合，因此不需要复杂的送液控制机构。因此，能够实现包含芯片1的微流体装置等的装置的小型化。另外，也能够降低制造成本。
在合流流路7中，优选壁面7a和第1液体的亲和性高。此时，即使缩短合流流路7的长度，也能使第1液体充分润湿并扩展于壁面7a的表面上，同时在合流流路7内形成气体能够通过的空间。也就是说，通过提高壁面7a和第1液体的亲和性，能够进一步缩短必要的合流流路7的长度，以达成芯片1的小型化、低成本化。
例如，作为构成合流流路7的壁面7a的材料，可以选择与第1液体具有高亲和性的材料。另外，也可以通过对壁面7a施加亲水处理、疏水处理这样的表面处理，而提高壁面7a和第1液体的亲和性，由此在使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。作为这样的表面处理，例如，可以举出表面活性剂的涂布处理，使用等离子体进行的表面处理等。
或者，也可以将壁面7a粗糙化，由此在使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。此时，壁面7a的算术平均高度Sa优选为100nm以上，更优选500nm以上。算术平均高度Sa的上限值无特别限制，例如，可以为1000nm。需要说明的是，算术平均高度Sa可以参照ISO25178进行测定。
或者，也可以如图4所示，朝向合流流路7的送液方向，在合流流路7的底面7b设置重复凹部7c，设置高低差。由此，可以在使第1液体润湿并扩展于合流流路7的壁面7a的同时，在合流流路7内形成气体能够通过的空间。另外，此时，由于能使第1液体更容易滞留在凹部7c中，因此能够将合流流路7的长度设定得更短。另外，如图4所示，重复设置在合流流路7的底面7b的凹部7c优选以一定的间隔，周期性地设置。需要说明的是，在图4中，X方向为送液方向，合流流路7为延伸方向。
另外，此时，形成合流流路7的凹部7c的深度(高低差)，无特别限定，优选为0.2mm以上，优选为1mm以下。形成合流流路7的凹部7c的深度为所述下限值以上时，能够使第1液体更容易滞留于凹部7c。另外，形成合流流路7的凹部7c的深度为所述上限值以下时，能够使第2液体更不易滞留于凹部7c，能够更容易送液至下游侧的混合流路8。
在本发明中，合流流路7的截面积优选为0.0004mm2以上，优选为25mm2以下。合流流路7的截面积为所述下限值以上时，能够更容易地在合流流路7内形成气体能够通过的空间。另外，合流流路7的截面积为所述上限值以下时，能够更容易地使第1液体和第2液体合流。
在本发明中，合流流路7的长度可以根据第1液体的送液量、合流流路7的截面积、表面处理的有无等适宜选择，优选为300mm以下，更优选200mm以下。合流流路7的长度为所述上限值以下时，芯片1的小型化、低成本化更容易达成。需要说明的是，合流流路7的长度的下限值无特别限制，例如为1mm以上。
(第2实施形态)
图5是用于说明本发明的第2实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的流路结构的示意性俯视图。如图5所示，在芯片21中，上游侧流路24A没有分支，为直线状。在上游侧流路24A处，从上游侧依次设置有第2液体保持部26以及第1液体保持部25。如此，上游侧流路24A可以为直线状流路，也可以如第1实施形态，为分支状流路。需要说明的是，在第1实施形态中，例如，可以在第1流路5中设置第2液体保持部，也可以在第2流路6中设置第1液体保持部。
另外，芯片21中，第2液体保持部26以及第1液体保持部25之间设置有被检材料保持部22。被检材料保持部22中保持的被检材料，可通过从第2液体保持部26处送液的第2液体而回收。
作为被检材料保持部22中保持的被检材料，例如，可以举出体液、病毒、细菌、细胞或它们的提取物。需要说明的是，被检材料保持部22，例如，可以以膜、过滤器、板、纤维状、离心管、粒子、多孔质等形态进行使用。另外，被检材料保持部22，例如，可以由硅化合物类、磷酸盐矿物类、硅酸盐矿物类或硅铝酸盐矿物类等构成。其中，被检材料保持部22优选为二氧化硅纤维、玻璃纤维。
另外，在芯片21中，在上游侧流路24A的下游侧，也设置有合流流路27。另外，在合流流路27的下游侧设置有混合流路28。需要说明的是，图5中，合流流路27以及混合流路28以简略化的形式表示。
图6是将本发明的第2实施形态涉及的送液方法中使用的芯片的合流流路进行扩大显示的图。
如图6所示，芯片21的合流流路27在俯视图中具有之字形结构。另外，在合流流路27中，在阴影部分中，流路的深度变深。
具体而言，合流流路27中，流路的深度相对深的第1流路部27a和流路的深度相对浅的第2流路部27b重复交替设置。第1流路部27a，在第1方向X1上延伸，在第1弯曲部27c处弯折并与第2流路部27b相连。第2流路部27b，在第2方向X2上延伸，在第2弯曲部27d处弯折并与第1流路部27a相连。需要说明的是，第1弯曲部27c以及第2弯曲部27d是在使流路弯曲的同时，也使流路的深度变化的弯曲部。由此，设置重复高低差，构成平面具有之字形结构的合流流路27。由此，在芯片21中，使第1液体润湿并扩展于合流流路27的壁面的同时，在合流流路27内形成气体能够通过的空间。
在本实施形态中，各第1流路部27a以长度大致相同的形式设置。各第1流路部27a以大致平行的形式设置。但是，各第1流路部27a的长度可以不大致相同，也可以不大致平行。
另外，各第2流路部27b以长度大致相同的形式设置。各第2流路部27b以大致平行的形式设置。但是，各第2流路部27b的长度可以不大致相同，也可以不大致平行。
在本实施形态中，以流路的进行方向作为X时，X与X1成的角度，例如可以为0°以上，90°以下。另外，X与X2成的角度，例如可以为0°以上，90°以下。
第1流路部27a与第2流路部27b的深度的比(第1流路部27a/第2流路部27b)优选为1以上，更优选1.5以上，优选为3以下，更优选2.5以下。深度的比(第1流路部27a/第2流路部27b)在所述范围内时，第1液体能够更可靠地润湿并扩展于合流流路27的壁面而更容易停止。
在本实施形态中，以一组第1流路部27a以及第2流路部27b作为重复的单位Y时，Y的数量优选为5以上，更优选10以上，优选为30以下，更优选25以下。Y的数量为所述范围内时，第1液体能够更可靠地润湿并扩展于合流流路27的壁面而更容易停止。
需要说明的是，在本发明中，图7所示的变形例的合流流路27A，可以不设置重复高低差，只在平面上设置之字形结构。在这种情况下，也能够在使第1液体润湿并扩展于合流流路27的壁面的同时，在合流流路27内形成气体能够通过的空间。需要说明的是，此时，除了不设置重复高低差之外，可以采用与图6的合流流路27同样的构成。另外，从将第1液体以及第2液体更均匀地混合的观点出发，优选如合流流路27这样设有重复高低差。
需要说明的是，合流流路27可以使用第1实施形态中说明了的合流流路。另外，对于混合流路28，也可以使用第1实施形态中说明了的混合流路，无特别限制。
在芯片21中，也可以采用：与具有基板2和设置在基板2上的包覆部件3的第1实施形态同样的构成，另外，对于流路24的尺寸等，也可以采用第1实施形态中说明了的构成。
以下，对使用了芯片21的送液方法的一个实例进行说明。
首先，将包含被检材料的提取溶液，从注入口(未图示)向提取溶液保持部23A中注入。接下来，驱动微泵30A，将保持在提取溶液保持部23A中的提取溶液送液至被检材料保持部22。由此，使被检材料保持在被检材料保持部22中。接下来，将保持在清洗液保持部23B中的清洗液送液至被检材料保持部22。由此，清洗保持在被检材料保持部22中的被检材料。需要说明的是，提取溶液以及清洗液在送液至被检材料保持部22后，在被检材料保持部22下游侧的废液部(未图示)回收。另外，这些操作是在阀门部31A以及31B开放、阀门部31C以及31D关闭的状态下进行的。
接下来，将阀门部31A以及31B关闭，将阀门部31C以及31D打开。接下来，驱动微泵30B，将保持在第1液体保持部25中的第1液体送液至合流流路27。需要说明的是，微泵30A以及微泵30B，可以使用第1实施形态中说明了的泵。其中，微泵30A以及微泵30B优选产气胶带这样的气体产生部件。具体而言，优选通过向气体产生部件施加光或热而产生的气体的压力而进行送液。此时，污染更难产生。
在本实施形态的送液方法中，使第1液体润湿并扩展于合流流路27的壁面。由此，在使第1液体在合流流路27内停止的同时，在合流流路27内形成气体能够通过的空间。
另一方面，将保持在第2液体保持部26中的第2液体送液至被检材料保持部22，回收保持在被检材料保持部22中的被检材料。接下来，将回收了被检材料的第2液体送液至合流流路27。
通过将第2液体送液至合流流路27，使第1液体以及第2液体合流。在本实施形态中也是，由于第1液体预先在合流流路27内停止，因此通过将第2液体送液至合流流路27，不需在意送液的时机，也能够使第1液体以及第2液体可靠地合流。
接下来，通过进一步供给气体，将合流了的第1液体以及第2液体送液至混合流路28。由此，使第1液体以及第2液体混合。可以将在混合流路28中被混合的混合液，进一步从下游侧的流路排出，进行回收。
如第2实施形态的送液方法，可以在通过第2液体回收被检材料后，使之与第1液体合流，进行混合。此时，第1液体优选包含与被检材料反应的反应试剂。第1液体包含与被检材料反应的反应试剂时，由于被检材料与反应试剂均匀混合，因此在之后的步骤中被检材料和反应试剂的化学反应能够均匀地进行。
例如，被检材料为核酸时，第1液体优选包含作为与被检材料反应的反应试剂的聚合酶。另外，第2液体优选包含水。需要说明的是，反应试剂可以根据被检材料而适宜选择。
在本发明中，优选第1液体的润湿性比第2液体的润湿性高。此时，能够使第1液体更可靠地润湿并扩展于合流流路的壁面而更容易停止。
另外，在本发明中，优选保持在第1液体保持部中的第1液体的体积，比保持在第2液体保持部中的第2液体的体积小。此时，在能够使第1液体更可靠地润湿并扩展于合流流路的壁面而更容易停止的同时，也能使第2液体与第1液体更可靠地合流。需要说明的是，保持在第1液体保持部中的第1液体的体积，与第1液体的送液量相当。另外，保持在第2液体保持部中的第2液体的体积，与第2液体的送液量相当。
另外，在本发明中，将第1液体的送液量设为V1，将第2液体的送液量设为V2时，比(V1/V2)优选为0.5以下，更优选0.35以下。此时，在能够使第1液体更可靠地润湿并扩展于合流流路7的壁面7a而更容易停止的同时，能够使第2液体与第1液体更可靠地合流。所述比(V1/V2)的下限值无特别限制，例如，可以为0.05。
第1液体的送液量优选为20μL以下，更优选10μL以下。此时，能够使第1液体更可靠地润湿并扩展于合流流路7的壁面7a而更容易停止。另外，第1液体的送液量的下限值无特别限制，例如，可以为1μL。
第2液体的送液量优选为20μL以上，更优选30μL以上。此时，能够使第2液体与第1液体更可靠地合流。另外，第2液体的送液量的上限值无特别限制，例如，可以为200μL。
需要说明的是，在各实施形态的送液方法的说明中，对第1液体以及第2液体的合流以及混合方法进行了说明，但本发明的送液方法可以用于3种以上的液体的合流以及混合。此时，可以将3条以上的流路连接至流路连接部。另外，此时，可以使1种液体在合流流路中停止，也可以使2种以上的液体在合流流路中停止。可以在此状态下使剩下的液体合流。此时也同样，即使没有复杂的送液控制机构，也能够高精度地混合多种液体。
实施例
以下，通过举出本发明的具体的实施例以及比较例，具体说明本发明。需要说明的是，本发明不限于以下的实施例。
(实施例1)
实施例1中，制作了具有图2所示的流路结构的芯片1。芯片1通过以下方式制备：在作为包含环烯烃聚合物的注射成型体的基板2上，贴合包覆部件3。合流流路设为：宽度1mm、深度1mm、长度60mm。需要说明的是，合流流路设为图7所示的平面之字形结构的合流流路27A。另外，在第2流路部27b的延伸方向X2上，相邻的第1流路部27a的流路中心间的距离设为1.5mm。另外，第1流路部27a的延伸方向X1上，相邻的第2流路部27b的流路中心间的距离设为1.5mm。
使用这样的芯片1，使用气体将作为第1液体的分散有荧光粒子(粒径1μm、发光波长485.56nm)的水7μL送液至合流流路7，使之在合流流路7中停止。第1液体停止的位置是距离合流流路7的上游端为40mm的位置。接下来，使用气体将作为第2液体的水21μL送液至合流流路7，在合流流路7内与第1液体合流。然后，将合流了的第1液体以及第2液体使用气体送液至混合流路8，将第1液体以及第2液体混合。
接下来，第1液体以及第2液体的混合状态通过以下的方法进行了测定。另外，通过以下的评价基准，对混合均匀性进行了评价。
将合流、混合后的混合液送液至合流流路7的下游侧的测定流路(流路宽度1mm、流路深度1mm、流路长度100mm)，在被送液了的混合液的上游附近、中游附近、下游附近以荧光显微镜进行观察，测定了单位面积的平均荧光粒子数。
<评价基准>
○…上游、中游、下游的荧光粒子数的波动为±20％以内
×…上游、中游、下游的荧光粒子数的波动为±50％以上
(实施例2)
实施例2中，形成了设置有重复高低差、平面具有之字形结构的图6的合流流路27。另外，除了第1流路部27a的流路深度设为1.3mm，第2流路部27b的流路深度设为0.7mm之外，与实施例1同样地制作了芯片1，对混合状态以及混合均匀性进行了评价。需要说明的是，第1液体停止的位置为距离合流流路7的上游端为20mm的位置。
(实施例3)
实施例3中，除了在图2所示的合流流路7的内壁面(壁面7a)上以5μL的量对流路涂布将表面活性剂(十二烷基硫酸钠(SDS)，富士胶片和光纯药公司制)以2.0wt％的比例溶解在水中而得到的溶液之外，与实施例1同样地制作了芯片1，对混合状态以及混合均匀性进行了评价。需要说明的是，第1液体停止的位置为距离合流流路7的上游端为50mm的位置。
(实施例4)
实施例4中，除了通过对注射成型金属模具进行喷砂，使图2所示的合流流路7的内壁面(壁面7a)粗糙化之外，与实施例1同样地制作了芯片1，对混合状态以及混合均匀性进行了评价。需要说明的是，第1液体停止的位置为距离合流流路7的上游端为30mm的位置。
(比较例1)
比较例1中，制作了具有图9所示的流路结构的芯片101。芯片101通过以下方式制备：在作为包含环烯烃聚合物的注射成型体的基板2上贴合包覆部件3。需要说明的是，比较例1的芯片101从流路连接部(合流点)处直接连接混合流路，不具有合流流路。
使用这样的芯片101，将作为第1液体的分散有荧光粒子(粒径1μm，发光波长485.56nm)的水7μL和作为第2液体的水21μL分别从第1流路5、第2流路6以相同的时机用气体进行送液，经过流路连接部向混合流路8送液，将第1液体以及第2液体混合。接下来，用与实施例1同样的方法对混合状态以及混合均匀性进行了评价。
结果如下述的表1所示。需要说明的是，表1所示的算术平均高度(Sa)通过以下方式求得：以激光显微镜(Olympus公司制，型号“LEXT OLS4000”)对合流流路的内壁面进行表面观察，对2mm见方的范围进行测量。
Figure BDA0003458367920000141
从表1的结果，确认了实施例1～4与比较例1相比，荧光粒子数的波动更小，进行了更高精度的混合。
(实施例5)
实施例5中，制作了具有图5所示的流路结构的芯片21。芯片21通过以下方式制备：在作为包含环烯烃聚合物的注射成型体的基板2上贴合包覆部件3。需要说明的是，作为合流流路，形成了具有图7所示的结构的合流流路27。合流流路27，宽度设为1mm、长度设为36mm。另外，第1流路部27a的流路深度设为1.3mm，第2流路部27b的流路深度设为0.7mm。在第2流路部27b的延伸方向X2上，相邻的第1流路部27a的流路中心间的距离设为1.5mm。第1流路部27a的延伸方向X1上，相邻的第2流路部27b的流路中心间的距离设为1.5mm。
另外，在混合流路28的下游侧设置了如图8所示的混合液采集部32。需要说明的是，在混合液采集部32中，从上游侧依次设置有：上游单元32A、中游单元32B、下游单元32C。使用这样的芯片21如下进行了评价。
首先，作为被检材料，准备了从大肠杆菌NBRC 12713株(从NITE(Nati onalInstitute of Technology and Evaluation)处获得)中纯化的DNA。需要说明的是，纯化是通过MonoFas细菌基因组DNA提取试剂盒(GLSciences公司制)进行的。
接下来，将大肠菌NBRC 12713株纯化DNA(10000拷贝/μL)1μL和QI AGEN公司制，Carrier RNA(polyA，3μg/μL)1μL添加至包含尿素4M、胍盐酸盐4M、氯化钙2M的水溶液(pH7.0)148μL中，调制了包含核酸的提取溶液150μL。
接下来，通过将包含核酸的提取溶液150μL从提取溶液保持部23A向被检材料保持部22处送液，而使核酸吸附于被检材料保持部22的二氧化硅纤维过滤器中。接下来，将清洗液(三聚氰胺50mM，pH4.0的水溶液)400μL送液至被检材料保持部22，清洗核酸。
接下来，从第1液体保持部25处，使用气体将第1液体(“MightyAmp DNAPolymerase(Takara Bio公司)”1μL以及水4μL调制的溶液)5μL送液至合流流路27，通过使之润湿并扩展于合流流路27的壁面而停止。另一方面，从第2液体保持部26处，使用气体将第2液体(MightyAmp buffer(Takara Bi o公司制)25μL以及水20μL调制的溶液)45μL送液至被检材料保持部22，回收了核酸。进一步，使用气体将第2液体送液至合流流路27，在合流流路27内与第1液体合流。然后，将合流了的第1液体以及第2液体使用气体送液至混合流路28，将第1液体以及第2液体混合。需要说明的是，混合液分别从混合采集部32的上游单元32A、中游单元32B以及下游单元32C处回收。
接下来，将在各单元中分别回收了核酸的回收液5μL和PCR用试剂混合，调制了PCR反应溶液。需要说明的是，作为PCR用试剂，使用了将Primer-F(委托北海道Bio system公司制造)50pmol/μL：1μL、Primer-R(委托北海道Bio system公司制造)50pmol/μL：1μL以及SYBR Green(Lonza公司)：1μL混合后注入离心管内并干燥了的产物。
接下来，将从回收液调制的PCR反应溶液使用热循环仪“Light cycler 96(Roche公司)”进行增幅。增幅是将在98℃-120秒加热后，98℃-15秒，67℃-15秒的循环进行40次。从PCR循环数和荧光强度的关系，求出了Ct值(求增幅曲线的二阶导数，其为最大的点)。
如此，测定分别从上游单元32A、中游单元32B、下游单元32C处得到的回收液的Ct值，根据Ct值的波动(标准偏差SD)对均匀性进行了评价。
(实施例6)
实施例6中，除了将图6所示的合流流路27，变更为未设置重复的高低差的图7所示的合流流路27A之外，与实施例5同样地，测定分别从上游单元32A、中游单元32B、下游单元32C处得到的回收液的Ct值，根据Ct值的波动(标准偏差SD)对均匀性进行了评价。
(比较例2)
比较例2中，除了未设置图6所示的合流流路27之外，与实施例5同样地，测定分别从上游单元32A、中游单元32B、下游单元32C处得到的回收液的Ct值，根据Ct值的波动(标准偏差SD)对均匀性进行了评价。
结果如下述表2所示。
[表2]
Figure BDA0003458367920000161
从表2的结果来看，确认了实施例5～6与比较例2相比，Ct值的波动更小，进行了更高精度的混合。
符号的说明
1，21…芯片
1a…第1侧面
1b…第2侧面
2…基板
3…包覆部件
4，24…流路
4A，24A…上游侧流路
5…第1流路
6…第2流路
7，27，27A…合流流路
7a…壁面
7b…底面
7c…凹部
8，28…混合流路
8a…第1流路部
8b…第2流路部
9…流路连接部
22…被检材料保持部
23A…提取溶液保持部
23B…清洗液保持部
25…第1液体保持部
26…第2液体保持部
27a…第1流路部
27b…第2流路部
27c…第1弯曲部
27d…第2弯曲部
30A，30B…微泵
31A～31D…阀门部
32…混合液采集部
32A…上游单元
32B…中游单元
32C…下游单元

Claims (13)

1.一种使用了检测芯片的送液方法，其中，
所述检测芯片具备：
使第1液体以及第2液体合流的合流流路；和
在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，
所述送液方法具备：
将所述第1液体送液至所述合流流路，通过使所述第1液体润湿并扩展于所述合流流路的壁面，而在所述合流流路内使所述第1液体停止的步骤；
将所述第2液体送液至所述合流流路，使所述第1液体以及所述第2液体合流的步骤；以及
将合流了的所述第1液体以及所述第2液体送液至所述混合流路，使第1液体以及所述第2液体混合的步骤。
2.根据权利要求1所述的送液方法，其中，
在使用所述第2液体回收被检材料后，使所述第1液体以及所述第2液体合流。
3.根据权利要求1或2所述的送液方法，其中，
所述被检材料为体液、病毒、细菌、细胞或它们的提取物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的送液方法，其中，
所述第1液体的体积比所述第2液体的体积小。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的送液方法，其中，
所述第1液体比所述第2液体润湿性更高。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的送液方法，其中，
在所述合流流路的送液方向上，所述合流流路的底部设有重复高低差。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的送液方法，其中，
所述合流流路的壁面经过了表面处理。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的送液方法，其中，
所述合流流路的壁面为粗糙面。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的送液方法，其中，
所述第1液体以及所述第2液体通过向气体产生部件施加光或热而产生的气体的压力而进行送液。
10.一种检测芯片，其具备：
分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；
在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及
在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，
在所述合流流路的送液方向上，所述合流流路的底部设有重复高低差。
11.一种检测芯片，其具备：
分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；
在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及
在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，
所述合流流路的壁面经过了表面处理。
12.一种检测芯片，其具备：
分别独立地保持第1液体以及第2液体的上游侧流路；
在所述上游侧流路的下游侧处，使所述第1液体以及所述第2液体合流的合流流路；以及
在所述合流流路的下游侧处，使合流了的所述第1液体以及所述第2液体混合的混合流路，
所述合流流路的壁面为粗糙面。
13.根据权利要求10～12中任一项所述的检测芯片，其中，
所述上游侧流路在所述第2液体的下游侧，进一步具备用于保持被检材料的被检材料保持部。
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