CN103965201A - 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，包括下列步骤：步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。本发明提供的依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产，为制备依鲁替尼及中间体提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(式A)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，系Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准首次上市，商品名为Imbruvica。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶是合成依鲁替尼的关键中间体，对于依鲁替尼的合成具有重要意义。专利US7514444报道了式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。该工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
合成路线为：
该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的昂贵的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，该试剂对空气和水比较敏感，因此，甲基化反应需在无水、无氧条件下进行。因此，工艺操作复杂，生产成本高，不利于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶报道的技术中原料不易得、生产成本高、操作复杂、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种有效的制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、生产成本较低，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑，步骤(2)，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合得到式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(3)，式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(4)，式(III)化合物在金属钯催化剂作用下与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
合成路线为：
步骤(1)中的反应以丙二腈为起始原料，与原甲酸三乙酯和醋酐反应后不经分离纯化，直接与水合肼一锅环合制得5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。
步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价溴素。
步骤(4)中的催化剂为金属钯合物，可以是Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、Pd(dba)2、(MeCN)4PdCl2、Pd[P(o-To1)]2等，其中优选Pd(PPh3)4。
金属钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2～5％。
所述的步骤(4)中的式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡很容易制备，通过4-溴二苯醚与六甲基锡反应即可制得。
所述的步骤(4)中的反应对空气和水都不那么敏感，反应条件温和，操作简单。
所述的步骤(4)中的最合适的反应温度为60℃～80℃。
所述的步骤(4)中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、DMF等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。
本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，操作简单，总收率较高。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例15-氨基-4-氰基吡唑的制备
将100mmol丙二腈和200mmol醋酐加入三口烧瓶中，于100℃～105℃下搅拌1h后将100mmol原甲酸三乙酯加入，维持100℃～105℃继续搅拌0.5h。蒸除低沸点的原料，得油状残留物。将15mL85％的水合肼加入，将体系温度升至90～95℃，并在此温度下回流2h。停止加热，向反应瓶中加入20mL水，搅拌，析出固体。抽滤，用冰水洗涤2～3次，干燥，得固体，收率90％。
实施例2式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol5-氨基-4-氰基吡唑、50mmol甲酰胺、2mL无水四氯化锡和100mL甲苯加入反应瓶中，加热回流4h，冷却至室温，加入50mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌至不再有气泡逸出。分出有机层，用甲苯(100mL×3)萃取水相，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得式(II)化合物，收率83％。
实施例3式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺、3滴DMF和50mL二氯亚砜加入反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素滴入，滴完后将体系温度升至60～70℃，并在此温度下搅拌反应3h。停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率80％。
实施例4式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol式(III)化合物、55mmol式(IV)化合物、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入三颈瓶中。将体系温度升至70～80℃，并在此温度下搅拌反应24h。减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mLKF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h。过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得式(I)化合物，收率88％。
Claims (6)
1.一种如式(I)所示的依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法，其特征是：步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。所述反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的反应以较廉价的丙二腈为起始原料，通过一锅反应合成了5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。
3.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价格低廉的溴素。
4.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(4)中的催化剂为金属钯合物，如Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、Pd(dba)2、(MeCN)4PdCl2、Pd[P(o-Tol)]2等，其中优选Pd(PPh3)4。
5.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(4)中的钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2～5％。
6.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤(4)的反应条件温和，操作简单，最合适的反应温度为60℃～80℃。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198887A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-30 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺 |
| CN105859728A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-08-17 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种依鲁替尼的制备方法 |
| CN106153797A (zh) * | 2015-04-20 | 2016-11-23 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 |
| CN106608877A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 新发药业有限公司 | 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 |
| CN108349980A (zh) * | 2015-10-28 | 2018-07-31 | 台湾神隆股份有限公司 | 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法 |
| CN110511225A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| CN111606907A (zh) * | 2019-02-25 | 2020-09-01 | 兰州大学 | 依鲁替尼关键中间体的制备 |
| WO2021038540A1 (en) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors |
| CN113200987A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-03 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种伊布替尼的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101535271A (zh) * | 2006-11-10 | 2009-09-16 | 富士胶片株式会社 | 5-氨基吡唑衍生物的制备方法和偶氮染料 |
| WO2012003544A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
| WO2013010136A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CA2879400A1 (en) * | 2012-07-30 | 2014-02-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated ibrutinib |
-
2014
- 2014-04-30 CN CN201410194883.4A patent/CN103965201A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101535271A (zh) * | 2006-11-10 | 2009-09-16 | 富士胶片株式会社 | 5-氨基吡唑衍生物的制备方法和偶氮染料 |
| WO2012003544A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
| WO2013010136A2 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CA2879400A1 (en) * | 2012-07-30 | 2014-02-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated ibrutinib |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陆慧等: "1-甲基-5-氨基-4-氰基吡唑的合成", 《江苏化工》, vol. 33, no. 3, 30 June 2005 (2005-06-30), pages 35 - 36 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106153797A (zh) * | 2015-04-20 | 2016-11-23 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 |
| CN106153797B (zh) * | 2015-04-20 | 2017-08-29 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 |
| CN105198887A (zh) * | 2015-09-23 | 2015-12-30 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺 |
| CN106608877B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-13 | 新发药业有限公司 | 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 |
| CN106608877A (zh) * | 2015-10-21 | 2017-05-03 | 新发药业有限公司 | 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 |
| CN108349980A (zh) * | 2015-10-28 | 2018-07-31 | 台湾神隆股份有限公司 | 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法 |
| CN105859728B (zh) * | 2016-05-26 | 2018-06-08 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种依鲁替尼的制备方法 |
| CN105859728A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-08-17 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种依鲁替尼的制备方法 |
| CN111606907A (zh) * | 2019-02-25 | 2020-09-01 | 兰州大学 | 依鲁替尼关键中间体的制备 |
| CN111606907B (zh) * | 2019-02-25 | 2023-03-03 | 兰州大学 | 依鲁替尼关键中间体的制备 |
| CN110511225A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-29 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| CN110511225B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-07-18 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种伊布替尼中间体的合成方法 |
| WO2021038540A1 (en) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors |
| CN113200987A (zh) * | 2021-04-29 | 2021-08-03 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种伊布替尼的制备方法 |
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