CN103877108A - 口服混悬液形式的包含黄酮类组分和黄原胶的药物组合物 - Google Patents

Abstract

含有地奥司明和黄原胶的口服混悬液形式的药物组合物。本发明的药物组合物在治疗静脉功能不全中的用途。

Description

口服混悬液形式的包含黄酮类组分和黄原胶的药物组合物

本发明涉及包含地奥司明和任选的其它黄酮类化合物以及作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液，还涉及其在治疗静脉功能不全中的用途。

优选地，本发明涉及用于口服施用的黄酮类组分和黄原胶的高剂量混悬液，还涉及其在治疗静脉功能不全中的用途。

所述黄酮类组分是从芸香科提取物中获得。用于本发明的纯化的和微粒化的黄酮类组分包含87%至93%的地奥司明和相伴的其它黄酮类。所述的其它黄酮类占所述含量的约10%，包含2.5%至5.0%的橙皮苷、0.9%至2.8%的异野漆树苷、0.9%至2.8%的蒙花苷和低于1%的香叶木素。微粒化的黄酮类组分的粒度严格低于5μm，优选地低于4μm、3μm、2μm且更加优选地低于1.6μm。

为了治疗下肢的慢性静脉功能不全的表现，将本发明的黄酮类组分以1000mg至3000mg范围的每日剂量施用。考虑到黄酮类组分在胃肠道中的高度代谢，因此在每次施用时都必须给予高剂量的该活性成分。此外，基于黄酮类组分的治疗是长期治疗，为了鼓励患者对治疗的顺应性，需要使施用简单化。因此，优选开发以下制剂，其对于老年人易于服用，并且对于将药物带出家门的患者服用时不需要加水。

从芸香科提取的本发明的黄酮类组分的治疗性用途已经在专利说明书EP0 711 560中描述。该专利说明书描述了包含1000mg黄酮类组分的高剂量泡腾颗粒组合物。但是，那些泡腾颗粒必须在服用前在水中分散。

包含黄酮类和黄原胶的可饮用溶液已经在专利说明书US5,240,732中描述。该专利说明书公开了其中黄酮类已经溶于乙醇中的溶液，与本发明不同的是，其涉及其中黄酮类组分是均质分散的水性混悬液。

包含多酚类和分散稳定剂的可饮用混悬液已经在专利申请US2012/0070475中描述。根据该申请US2012/0070475的混悬液包含低剂量的槲皮素和排他性地使用结冷胶作为分散稳定剂。

本发明的主题是包含作为活性成分的地奥司明和任选的其它黄酮类化合物以及作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液形式的药物组合物。

优选地，本发明的主题是包含作为活性成分的黄酮类组分和作为赋形剂的黄原胶的高剂量口服混悬液形式的药物组合物。

在药物组合物中黄酮类组分的百分比是7%w/w至20%w/w。

在药物组合物中黄酮类组分的量是1000mg至3000mg，包括其端点，例如2000mg、1500mg和2500mg。

本发明的含有高剂量活性成分的口服混悬液必须具有适合的粘度，一方面，适合于使该混悬液在生产设备中流动，并在施用时流出小药囊；另一方面，适合于防止该黄酮类组分在小药囊中发生沉淀，并允许其在一段时间内保持稳定。

为了满足全部这些功能特性，该口服混悬液必须满足特定的流变性质。

该混悬液的粘度必须不依赖于其经受剪切力的时间。在施加压力后，无论施加压力持续多长时间，该混悬液都必须能够恢复其初始粘度。因此，在0.01至1000s^-1的剪切范围下该混悬液的粘度必须是可逆的。该流变特性，即该混悬液在各时期中在静止下都能完全恢复其粘度，对于在抽泵和预包装步骤中、从运输到储存、直至最终消费者使用在小药囊中的口服混悬液都是必要的。

此外，该混悬液的粘度可能有必要不依赖于15℃-60℃的温度范围，这尤其是在生产完成时和运输、终产品加工和包装步骤中的温度范围。

使用Anton Paar流变仪或Brookfield流变仪进行粘度检测。用两种类型的流变仪所获得的结果是完全相当的。

本发明的口服混悬液所需的流变特性和稳定性是借助于将该药物组合物增稠而获得。通过使用增稠剂来获得该药物组合物的增稠作用。

本发明的增稠剂是黄原胶。黄原胶是包含作为主要己糖类的D-葡萄糖和D-甘露糖的高分子量阴离子多糖。在溶液中，黄原胶的分子互相结合形成缠结的分子网络。

在本发明药物组合物中黄原胶的浓度是0.45%w/v至0.55%w/v(包括端点)。例如，黄原胶的浓度可以是0.50%w/v、0.47%w/v、0.53%w/v。

在该药物组合物中黄原胶的量是0.30%w/w至0.60%w/w。

按照本发明的含有高含量的黄酮类组分的口服混悬液形式的药物组合物不含表面活性剂。表面活性剂通常用于口服混悬液是为了改善混悬液中颗粒的分散和润湿性。

除了黄酮类组分和黄原胶以外，本发明的药物组合物还包含一种或多种可药用赋形剂，例如防腐剂、香味剂、甜味剂或pH调节剂。

例如，赋形剂的实例可以是：

作为防腐剂：苯甲酸钠、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯；

作为香味剂：橙子香料、柠檬香料、软焦糖香料、香草/柠檬香料；

作为甜味剂：麦芽糖醇、山梨醇、阿斯巴甜、木糖醇、乙酰舒泛钾、糖精钠；

作为pH调节剂：柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸。

本发明的药物组合物是以在小药囊中的可饮用的混悬液形式。该小药囊或棒状包装优选地具有包含黄酮类组分每日剂量的10ml的单位体积。为了更好的患者顺应性，该小药囊的单位体积不应该太大，例如10ml、12ml、15ml、17ml，或最大20ml。

本发明还涉及本发明的药物组合物在治疗静脉疾病、尤其是静脉功能不全中的用途。这些药物组合物是用作静脉和血管保护剂。

下文实施例以非限制性的方式解释本发明。

实施例1:用于含有1g黄酮类的混悬液的小药囊的药物组合物

实施例1的混悬液的制备：

用于约100000个小药囊：

将700升纯净水和1.5kg苯甲酸钠在20℃下小心混合直至完全溶解。将1.25kg柠檬酸和1.5kg橙子香料加入该溶液中。将180kg粉末状麦芽糖醇加入该溶液中并小心混合。将100kg黄酮类组分非常缓慢地加入该混合物中直至形成均质的混悬液。将5kg黄原胶非常缓慢地直接加入该混悬液中。加入纯净水适量至获得最终体积1100升。

实施例2:实施例1的口服混悬液的稳定性(批次LP02)

在不同温度和湿度条件下检测小药囊中本发明实施例1的药物组合物的稳定性。

该小药囊是由多层复合材料构成(聚乙烯PET12/铝AL12/挤出的聚乙烯复合材料PE50)。

有关小药囊中混悬液密度随时间的进程的上表显示，即使在升高的温度和湿度(40℃/75%RH)条件下所述密度也完全稳定。该密度的稳定性显示该混悬液在升高的温度和湿度条件下随时间不会分层。

黄酮类组分的粒度分布以直径d10、d50和d90表达，其中

d10=d(v,0.1)对应于体积粒度分布累加曲线的10%的值；

d50=d(v,0.5)对应于体积粒度分布累加曲线的50%的值；

d90=d(v,0.9)对应于体积粒度分布累加曲线的90%的值。

上表显示本发明黄酮类组分的粒度在升高的温度和湿度条件下没有增大。在本发明口服混悬液中的微粒化的黄酮类组分的颗粒既没有结块也没有产生沉淀。

有关小药囊中的混悬液粘度的上表显示，在升高的温度和湿度条件下所述粘度随时间非常稳定。

最后，对该混悬液在不同温度和湿度条件下在1个月和3个月后进行的目测检查评价显示在小药囊中没有团块和气泡。

实施例3:实施例1的药物组合物的含量均一性

在10个小药囊上进行该检测。对每个小药囊的含量进行分析；使用地奥司明参照溶液作为对照。

平均含量X_m如下式进行表达：

X_m=(ΣX_i)/10

接受值(AV)，以理论值的百分比表达，通过下式提供：

AV=(M-X_m)+kxs

其中：

X_m是以理论值的百分比表达的平均含量；

M是以理论值的百分比表达的参照值：如果X_m<98.5，M=98.5；如果98.5≤X_m≤101.5，M=X_m；如果X_m>101.5，M=101.5；

k是可接受性常数(对于10个药囊，k=2.4)；

s是含量X_i的标准偏差。

根据欧洲药典第2.9.40条，低于15的接受值表明其含量均一性满足要求(L1级)。因此，上表显示本发明制剂中所包含的地奥司明的含量均一性符合管理部门的监管要求。

Claims (9)

1.口服混悬液形式的药物组合物，其包含作为活性成分的地奥司明和任选的黄酮类化合物以及作为赋形剂的黄原胶。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中活性成分是纯化的和微粒化的黄酮类组分。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中黄酮类组分包含地奥司明、橙皮苷、异野漆树苷、蒙花苷和香叶木素。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其中黄酮类组分的量是7%w/w至20%w/w，包括端点。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中黄原胶的浓度是0.5%w/v。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中黄原胶的量是0.30%w/w至0.60%w/w，包括端点。

7.如权利要求1所述的药物组合物，包含一种或多种选自甜味剂、香味剂、防腐剂和pH调节剂的可药用赋形剂。

8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其为在小药囊中的可饮用混悬液的形式。

9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗静脉功能不全。