CN102078612A - 含有糠酸莫米松和h1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶 - Google Patents

Abstract

含有糠酸莫米松和H1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶，由作为有效成分糠酸莫米松和/或其一水合物、一种或几种H1受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。

Description

含有糠酸莫米松和H1受体拮抗剂的鼻用原位凝胶

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素和H1受体拮抗剂的原位凝胶。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人。2001年世界各国专家制定的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的皮质激素不同，理想的鼻用皮质激素应具备以下几个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。

糠酸莫米松(fluticasone propionate，CAS：80474-14-2)是一种强效局部作用糖皮质类固醇激素制剂，其分子式如下：

由于全身糖皮质激素作用很小，糠酸莫米松广泛被用于治疗哮喘、过敏性鼻炎以及皮肤等局部炎症等过敏性疾病并且效果良好。现有的用于治疗过敏性鼻炎的制剂为0.1％鼻喷雾剂(商品名“内舒拿，先灵葆雅生产)

此外，抗组胺药也被用来治疗变应性鼻炎，用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，；而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称H1受体拮抗剂。

中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

常见的滴鼻剂、鼻喷剂等鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。

Illum L等报道(Int J Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间，直接影响药物的吸收与疗效。

张罗等人报道(变应性鼻炎研究进展(三)：鼻用皮质类固醇的药理作用，《耳鼻咽喉：头颈外科》，2004年11卷1期，67-72，22)对药物全身生物利用度起首要作用的是药物的肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收量就显得尤为重要。鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性药物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性较低的药物(如：氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相对较低，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽后壁，使患者通常在喷药后30秒钟内尝到药物的特殊滋味，然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人皮质类固醇与鼻用剂型不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱，脂溶性高的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学作用。脂溶性低而水溶性较高的药物(如：布地奈德)，其局部溶解/吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液层中溶解，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入胃肠道。因此提高鼻用药物在鼻黏膜表面的停留时间，降低全身生物利用度，提高药物的局部生物利用度成为鼻用制剂要解决的问题。

发明内容：

我们通过实验惊奇的发现通过采用原位凝胶，可以使该制剂在鼻内潴留时间延长，减少鼻腔粘液纤毛传输系统对药物的运送，从而增加药物在鼻内粘膜的吸收，减少药物被胃肠道吞咽的比例，提高了药物在鼻内粘膜的生物利用度，同时还能减少药物的刺激性，较好的避免鼻纤毛运动快速将药物推向咽后壁，增加患者尤其是儿童患者的顺受性。同时通过这种制剂也可以提高制剂的稳定性。原位凝胶(in situ gel)是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形成的非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液一凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度或pH敏感等类型。

为克服现有技术中的缺点，我们提供了一种鼻用原位凝胶，其特征的在于，由作为有效成分的糠酸莫米松和/或其一水合物和一种或几种H1受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。

制剂的组分组成为：糠酸莫米松和/或其一水合物0.01-0.2％(以糠酸莫米松计)，H1受体拮抗剂的含量为0.05％～1％，环境敏感型亲水凝胶材料0.05-40％，其它药剂学上可接受的辅料0.01-50％。

所述糠酸莫米松和/或其一水合物的含量优选为0.05～0.1％(以糠酸莫米松计)。优选制成微粉，D90粒径为0.1～30μm，更优选1-10μm。

其中环境敏感性凝胶分为温度敏感型、离子敏感型、pH敏感型及混合型。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂为离子敏感型凝胶，在室温下为自由流动的溶液，遇到鼻粘液中的阳离子形成由阳离子介导的凝胶。其特征在于所述的离子敏感型亲水凝胶材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、文莱胶、卡拉胶中的一种或两种以上的组合，优选去乙酰化结冷胶和/或海藻酸钠，其中，去乙酰化结冷胶的浓度为0.05-2％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％，黄原胶的浓度为0.1-10％，海藻酸钠的浓度为0.2-9％。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂为温度敏感型凝胶，室温下为自由流动的溶液，鼻腔温度下胶凝成半固体的凝胶状态。其特征在于所述的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)；N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)或木聚糖中的一种或两种及其两种以上的组合，优选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的浓度为12-40％，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，甲基纤维素的浓度为1-10％。NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG-PLGA的浓度为15-40％，EHEC的浓度为0.1-2％。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂为pH敏感型凝胶，pH为3.5-5.0时为自由流动的溶液，pH升高到5.5-6.5时聚合物链上的酸性基团被中和，电荷相互排斥导致分子链延展缠结形成凝胶。其特征在于所述的pH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合，其中CAP的浓度为10-40％，卡波姆的浓度为0.1-2.0％，壳聚糖的浓度为1-10％。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂为混合型凝胶，自然条件下为自由流动的溶液，生理条件下形成凝胶。其特征在于所述的混合型亲水凝胶材料为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合，如甲基纤维素与海藻酸钠、泊洛沙姆407与海藻酸钠、泊洛沙姆407与去乙酰化结冷胶、泊洛沙姆407与卡波姆等组合。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂，所述的可药用的辅料还包括渗透压调节剂，凝胶调节剂、防腐剂、pH调节剂、助悬剂、润湿剂中的一种或几种，以及余量的水，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化钠中的一种或多种。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶调节剂选自聚乙二醇(PEG，分子量为6000-11000)、聚维酮、柠檬酸钠、聚氧乙烯、单油酸甘油醋、亲水性纤维素类聚合物(羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等)中一种或几种。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的pH调节剂为药剂学上可接受的pH调节剂，如氢氧化钠、三乙醇胺、氢氧化钾、盐酸等。其中pH敏感型和含pH敏感型材料的混合型凝胶的pH值调节为3.5-5.0，其它类型的凝胶剂的pH值调节为5.0-8.0。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的防腐剂为药剂学上可接受的防腐剂，如三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或几种。

本发明所述的鼻用原位凝胶剂，其所述的凝胶制剂是以喷雾或滴鼻的形式通过鼻腔给药。

所述的H1受体拮抗剂包括但不仅限于氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种。优选氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定及其可药用的盐、酯、的一种或几种，更优选可溶于水的氮卓斯汀及其可药用的盐、酯。

H1受体拮抗剂的含量为0.05％～1％，优选0.05％～0.5％。

所述H1受体拮抗剂中不易溶于水的可以为β-环糊精或其衍生物所包合。

所述的于β-环糊精及其衍生物，可选自β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(CAS：128446-35-5)，2，6-O-二甲基-β-环糊精(CAS：51166-71-3，简称二甲基-β-环糊精，DM-β-CD)，2-羟乙基-β-环糊精(CAS：98513-20-3)，3-羟丙基-β-环糊精；2-O-甲基-β-环糊精(简称甲基-β-环糊精)、部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(Randomlymethlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)中的一种，优选2-羟丙基-β-环糊精。

所述的H1受体拮抗剂被环糊精所包合的工艺为：将β-环糊精或其衍生物、H1受体拮抗剂加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素和/或H1受体拮抗剂的环糊精包合物或其水溶液。优选制备成环糊精包合物的水溶液。上述工艺中，所述的H1受体拮抗剂和环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1～20，优选为1∶2～10；H1受体拮抗剂与水的重量比为1∶2～20，优选为1∶5～10，H1受体拮抗剂与有机溶剂的重量比为1∶3～30，优选为1∶5～15。

所述极性有机溶剂可选自乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80％-96％的乙醇水溶液，一般的药用乙醇(94％-96％)均可以使用；比如水分不超过10％的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸除前加一次，浓缩蒸除过程中再加两次；或者在浓缩蒸除过程分三次加入。配制过程温度要求不严格，0-50℃下都可以，一般室温下20-25℃最好。

稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注射用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加入稀释水，或者只加入少量的稀释水。

采用上述工艺制备的H1受体拮抗剂包合物的水溶液稳定性较好，含量稳定，H1受体拮抗剂包合物水溶性很好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在含皮质激素和/或H1受体拮抗剂重量1％到15％，方便于下一步的使用。

所述原位凝胶剂中优选还含有助悬剂，所述的助悬剂是黄原胶、甲基纤维素(MC)、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种。其中黄原胶的浓度为0.1-6％，MC的浓度为1-5％，西黄芪胶的浓度为0.5-4％，阿拉伯胶的浓度为5-10％，果胶的浓度为1-7％，HPMC的浓度为0.1-10％，CMC-Na的浓度为0.5-10％，具体浓度可根据配制时需要进行选择。在配制时还可以加入润湿剂，所述润湿剂优选聚山梨醇酯类(Tween)非离子表面活性剂。聚山梨醇酯的浓度为0.1-8％。聚山梨醇酯类选自Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80和/或Tween-85优选Tween-80。

本发明技术方案所述的百分比均为重量百分比。

本发明的目的还在于提供了一种制备鼻用原位凝胶剂的方法，该方法包括如下制备步骤：将环境敏感型亲水凝胶材料于水中或缓冲液中充分溶解，分别将糠酸莫米松、H1受体拮抗剂/H1受体拮抗剂包合物或包合物水溶液和药剂学上可接受的辅料混合成混悬液，将该混悬液与环境敏感型亲水凝胶材料溶液，调节pH值，加水至全量。所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、温度敏感型、pH敏感型及混合型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、凝胶调节剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或几种。

本发明所述各种药物组合物都是等渗的，本发明所述的鼻用原位凝胶剂可以制成滴鼻剂、鼻喷剂，当制成鼻喷剂时，可以采用公知的喷雾剂给药形式，使用公知的适用于鼻部给药的定量喷雾器，每次喷雾的用量为30μL至150μL。

所述的环境敏感型亲水凝胶材料选自离子敏感型、温度敏感型、pH敏感型及混合型的亲水凝胶材料；所述药剂学上可接受的辅料包括渗透压调节剂、凝胶调节剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或几种。

与现有技术相比，采用本发明所述的鼻用原位凝胶剂，由于采用了环境敏感型凝胶材料，使得制得的凝胶剂在进入鼻腔后才发生相变成凝胶形态，能够更长时间的保留在鼻腔内，实现了有效成分的持续稳定释放，从而可以提高了药物的生物利用度，达到更好的治疗效果。同时为了利用凝胶剂在鼻腔内成胶时含水量降低，会析出一定量的液体的特性，优选了水溶性的H1受体拮抗剂氮卓斯汀或将其他不溶于水的H1受体拮抗制备成能够溶于水的包合物，这样在给药后，凝胶成胶的同时，析出的液体中含有一定量的H1受体拮抗剂，从而能够快速起效，药理实验表明，在对豚鼠变应性鼻炎症状的迅速缓解的效果方面，本发明提供的药物组合物的疗效与常规剂型的H1受体拮抗剂与糠酸莫米松复方制剂基本相当，而持续疗效显著优于现有技术中的上述制剂。

具体实施方式：

H1受体拮抗剂包合物/包合物水溶液的制备

1、盐酸左西替立嗪环糊精包合物的制备

β-环糊精2.5g加适量蒸馏水于60℃搅拌至其全部溶解，加入0.5g盐酸左西替立嗪，继续搅拌30min后倒入蒸发皿中，于90℃水浴蒸干，干燥器中干燥，研细即得盐酸左西替立嗪/β-环糊精包合物，备用。

2、地氯雷他定环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精4g溶于80％乙醇25ml中，加入0.2g地氯替他定，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

3、盐酸左卡巴斯汀环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精5g溶于90％乙醇20ml中，加入0.5g盐酸左卡巴斯汀，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入15mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除溶媒，得到盐酸左卡巴斯汀/2-羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

以下实施例中所用H1受体拮抗剂均采用上述包合物或包合物水溶液的形式，所述糠酸莫米松或一水合物含量均以糠酸莫米松计，所述含量均以重量百分比计。

实施例1制备离子敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表1)：

表1离子敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂处方

含量％	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3	实施例1-4
					皮质激素含量％	糠酸莫米松0.05	糠酸莫米松一水合物0.05	糠酸莫米松0.1	糠酸莫米松一水合物0.1
H1受体拮抗剂含量％	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸氮卓斯汀0.1	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸左西替立嗪0.1
					助悬剂％	黄原胶0.15	甲基纤维素3	阿拉伯胶5	HPMC 1
润湿剂％	Tween-80 0.1	Tween-80 0.15	Tween-80 0.3	Tween-80 0.5
					海藻酸钠％	6	0.8
去乙酰结冷胶			0.3	1.2
					渗透压调节剂％	甘油1.8	山梨醇4.5	甘油2	甘露醇5
防腐剂％	三氯叔丁醇0.5	苯扎氯铵	三氯叔丁醇0.5	羟苯乙酯0.02
					pH调节剂	HCl调pH至6.2	HCl调pH至6.2	HCl调pH至6.2	HCl调pH至6.2
注射用水％	余量	余量	余量	余量

制备工艺：将上述离子敏感型高分子置于适量的去离子水中，于80-100℃水浴中搅拌使其分散溶解，降温至于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液(1)。实施例1-1到实施例1-4将皮质激素微粉和H1受体拮抗剂或其包合物/包合物水溶液与其他水溶性辅料混合于注射用水中制成混悬液(2)，将(1)和(2)混合，调pH至6.2，加水至全量即可。使用BrookfieldDV-m型旋转粘度计于室温(20℃)条件下测定上述五个处方的流变学性质。上述处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋势，属于假塑性流体，实施例1-1、实施例1-4、粘度＞250cP，适于作为滴鼻剂使用，实施例1-2、实施例1-3粘度＜60cP，适于作为喷鼻剂使用。按照人工鼻液比例配制不同离子浓度的阳离子溶液，将上述5个实施例32℃水浴中分别与之混合，粘度发生显著变化的点即为临界相变阳离子浓度，结果(见表5)表明上述5个处方的相变阳离子浓度均小于或等于鼻粘液的阳离子浓度。因此预计该制剂可以在鼻腔内形成凝胶。鼻腔阳离子浓度下，上述5个制剂均在5min内成胶。

实施例2制备温度敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表2)：

表1温度敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂处方

含量％	实施例2-1	实施例2-2	实施例2-3	实施例2-4
					有效成分含量％	糠酸莫米松一水合物0.05	糠酸莫米松0.05	糠酸莫米松0.1	糠酸莫米松一水合物0.1
H1受体拮抗剂含量％	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸氮卓斯汀0.1	盐酸左西替立嗪0.1	盐酸左卡巴斯汀0.05
					泊洛沙姆407	20	35		12
泊洛沙姆188	5		28	15
					PEG(6000-11000)	2
聚氧乙烯(PEO)				2.5
					羟丙甲基纤维素(HPMC)		2	1.5
助悬剂	黄原胶0.15		阿拉伯胶5
					润湿剂	Tween-80 0.1	Tween-80 0.15	Tween-80 0.3	Tween-80 0.5
渗透压调节剂	氯化钠0.9	山梨醇4.5	甘油2	甘露醇5
					防腐剂	苯扎氯铵0.03	尼泊金甲酯0.02	三氯叔丁醇0.5	尼泊金乙酯0.05
pH调节剂	NaOH调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	NaOH调pH至6.5
					注射用水	余量	余量	余量	余量

制备工艺：

将上述温度敏感型高分子加入到低温的磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，磁力搅拌下使其分散溶解，于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液(1)。将凝胶性质调节剂(PEG，PEO，HPMC)室温下搅拌使其溶解，静止12h得到澄明溶液(2)。将皮质激素微粉和H1受体拮抗剂或其包合物/包合物水溶液与其他水溶性辅料混合于注射用水中得到混悬液(3)，三溶液混合搅匀，调pH至6.5，加水至全量即可。使用Brookfield DV-III型旋转粘度计在室温(20℃)条件下测定实施例2-1至实施例2-4不同剪切速率下的流变学性质。上述四处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋势，属于假塑性流体。升高温度，测定不同温度下的粘度，结果表明，上述各制剂粘度均发生增大的温度在室温到鼻腔内(25℃-33℃)温度范围内，存在明显的相变温度(见表6)。鼻腔生理温度32℃下，上述制剂均在2min内成胶。

实施例3

制备pH敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表3)

表3  pH敏感型皮质激素鼻用原位凝胶剂处方

含量％	实施例3-1	实施例3-2	实施例3-3
				有效成分含量％	糠酸莫米松一水合物0.05	糠酸莫米松0.05	糠酸莫米松0.1
H1受体拮抗剂含量％	盐酸氮卓斯汀0.1	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸左卡巴斯汀0.05
				醋酸纤维素酞酸酯(CAP)	30
卡波姆934		0.8
				壳聚糖			3
单油酸甘油酯(GMO)			3
				羟丙甲基纤维素(HPMC)	0.5	1
助悬剂	黄原胶0.15	甲基纤维素3	阿拉伯胶5
				润湿剂	Tween-80 0.1	Tween-80 0.15	Tween-80 0.3
渗透压调节剂	甘油1.5	甘油2	山梨醇4.5
				防腐剂	苯扎氯铵0.03	尼泊金甲酯0.02	三氯叔丁醇0.5
pH调节剂	HCl调节pH至4.0	HCl调节pH至4.0	HCl调节pH至4.0
				注射用水	余量	余量	余量

制备方法：将pH敏感型凝胶材料于蒸馏水中溶解，其中CAP于pH3.0的HCl溶液中搅拌溶解，于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液；卡波姆934溶于一定量的水中得到溶液；壳聚糖于0.33M的柠檬酸溶液中溶解，于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液。

将糠酸莫米松微粉和H1受体拮抗剂或其包合物/包合物水溶液与其他水溶性辅料混合于一定量蒸馏水中得到混悬液，与凝胶调节剂(HPMC、GMO)配制成的溶液混合，滴加入上述pH敏感凝胶溶液中，调节pH至4.0，补充余量的水至全量。

使用Brookfield DV-III型旋转粘度计在室温条件下测定上述三个处方在不同剪切速率下的流变学性质。上述三个处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋势，属于假塑性流体。将上述处方按照1∶1的比例与不同pH值的磷酸盐缓冲液混合，于32℃测定粘度，结果表明，各制剂在pH5-6.5的范围内粘度发生显著变化，临界相变pH见表7。在pH值5.5条件下，上述制剂均在5min内成胶。

实施例4

制备混合型皮质激素鼻用原位凝胶剂，处方如下(见表4)

含量％	实施例4-1	实施例4-2	实施例4-3	实施例4-4
					有效成分含量％	糠酸莫米松0.05	糠酸莫米松一水合物0.05	糠酸莫米松0.1	糠酸莫米松一水合物0.1
H1受体拮抗剂含量％	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸氮卓斯汀0.1	盐酸左卡巴斯汀0.05	盐酸左西替立嗪0.5
					甲基纤维素	2
泊洛沙姆407		18	18	18
					泊洛沙姆188			0.3	1.2
卡波姆934				0.5
					海藻酸钠	0.8	0.5
去乙酰结冷胶			0.2
					PEG(6000-11000)	8
柠檬酸钠	3.2
					渗透压调节剂	甘露醇4.5	甘油2	甘油2	山梨醇4.5
防腐剂	苯扎氯铵0.03	尼泊金甲酯0.02	三氯叔丁醇0.5	尼泊金乙酯0.05
					助悬剂	黄原胶0.15	甲基纤维素3	阿拉伯胶5	HPMC 1
润湿剂	Tween-800.1	Tween-80 0.15	Tween-800.3	Tween-80 0.5
					pH调节剂	NaOH调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	三乙醇胺调pH至6.5	HCl调pH至4.0
注射用水	余量	余量	余量	余量

将离子敏感型凝胶材料(海藻酸钠、去乙酰结冷胶)于80-90℃的蒸馏水中溶解，于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液；卡波姆934溶于一定量的水中得到溶液；温度敏感型凝胶材料(泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素)低温下分散于磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，搅拌使其分散溶解，于4℃冰箱中静置12h得到澄明溶液。

糠酸莫米松微粉和H1受体拮抗剂或其包合物/包合物水溶液与水溶性辅料混合于水中制成混悬液后与凝胶溶液混合，按处方调节pH值，补充余量的水至全量。

使用Brookfiekl DV-III型旋转粘度计在室温(20℃)条件下测定上述四个处方在不同剪切速率下的流变学性质。上述四处方随着剪切速率的增加粘度呈现不同程度的下降趋势，属于假塑性流体。

按照人工鼻液比例配制不同离子强度的阳离子溶液，将实施例4-1至4-3分别与之混合，于不同温度下测定粘度，结果表明临界相变阳离子强度均小于或等于鼻粘液的阳离子强度，临界相变温度为25℃-33℃，结果见表8。将按照1∶1的比例与不同pH值的磷酸盐缓冲液混合，于不同温度下测定粘度，结果表明，实施例4-4在pH5.5处粘度发生显著变化，临界相变温度为33.5℃。在生理条件下，各制剂均呈现良好的胶凝性质，与环境敏感型材料单独使用相比胶凝速度快。

药理实施例1-1：测试实施例1所得制剂相变阳离子浓度

配制人工鼻液，采用每1000ml水中加入氯化钠7.91g、碳酸氢钠2.56g。氯化钾3.68g和氯化钙0.51g

采用上述电解质溶液为标准人工鼻液，按比例配制不同离子强度的人工鼻液，以标准人工鼻液的离子强度为1

在32℃水浴将得到的凝胶与不同离子强度的人工鼻液按照1∶1的体积混合，粘度发生显著变化的离子强度即位临界相变阳离子浓度，

表5，实施例1-1至1-4临界相变离子强度

	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3	实施例1-4
					相变阳离子强度(与标准人工鼻液阳离子强度比值)	0.9	0.9	0.5	0.4

药理实施例1-2

表6：实施例2-1至2-4所得制剂临界相变温度

	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3	实施例1-4
					相变温度	29.5℃	26.9℃	30.7℃	28.2℃

药理实施例1-3

表7：实施例3-1至3-3所得制剂临界相变pH值

	实施例3-1	实施例3-2	实施例3-3
				相变pH值	5.5	5.2	5.4

药理实施例1-4

表8：实施例4-1至4-4所得制剂临界相变条件

	实施例1-1	实施例1-2	实施例1-3	实施例1-4
					相变温度	26.6℃	33.0℃	30.8℃	33.5℃
相变阳离子强度(与标准人工鼻液阳离子强度比值)	0.9	0.9	0.5
					相变pH值				5.5

药理实施例2  药物体外释放行为的研究

参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录XC项下的溶出度测定第三法，采用透析袋法测定各制剂的溶出度。取上述实施例所得原为凝胶剂各1ml于透析袋中，置于溶出杯内，以药理实施例1中所述人工鼻粘液为溶出介质，转速为每分钟25转，分别于5，15，30，45，60，90，120，180，240，360，480min取样，滤过，滤液按照紫外一可见分光光度法(附录WA)，在波长235nm测定吸光度，计算药物的累积释放度。结果表明，上述制剂均具有缓释特性，3h后释药达80％以上。且都存在药物突释的现象，这是由于凝胶在位胶凝时水溶液外排。这种特征有利于药物更快的达到治疗浓度。

药理实施例3  纤毛毒性实验

采用在体蛙上鳄模型，光学显微镜观察纤毛持续运动时间的方法评价制剂的鼻纤毛毒性。将蛙固定，于上腭粘膜滴加药液，接触一段时间后洗去，分离粘膜观察纤毛运动情况。结果表明与上述制剂接触后，鼻纤毛的持续运动时间无显著变化，纤毛脱落较少，粘膜形态完整。说明本发明实施例提供的制剂无纤毛毒性或毒性较小。

药理实施例4

通过本实验实施例证明本发明技术方案所得的药物组合物与同样有效成分的药物混悬液或溶液进行药效对比。

实验药物：鸡卵白蛋白(OVA，美国Sigma公司，V级)、组胺(美国Sigma公司)。佐剂氢氧化铝的制备：根据反应式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)进行制备。反应产物经过反复混匀、水分抽吸和洗涤可得到新鲜配制胶溶状态的氢氧化铝佐剂。4％利多卡因(自行配制)。

造模：按照中国文献：卵白蛋白经鼻致敏建立变应性鼻炎动物模型，吴港生等，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2005年3月第40卷第3期，176～180；公开的致敏、激发方法分别对阳性对照组、各个实验组与对照组进行造模。，同时对阴性对照组，喷入同样量的生理盐水作为对照。

实验动物：成年豚鼠120只，体重500±50g，雌雄不限。分为12组，每组10只。分组与给药见下表

分组	给药
		阴性对照组	不进行造模，采用生理盐水
阳性对照组	造模成功后，用生理盐水鼻喷
		实验组1-1	实施例1-1制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸左卡巴斯汀0.05％)
实验组1-2	实施例1-2制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸氮卓斯汀0.1％)
		实验组2-1	实施例2-1制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸左卡巴斯汀0.05％)
实验组2-2	实施例2-2制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸氮卓斯汀0.1％)
		实验组3-1	实施例3-1制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸氮卓斯汀0.1％)
实验组3-2	实施例3-2制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸左卡巴斯汀0.05％)
		实验组4-1	实施例4-1制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸左卡巴斯汀0.05％)
实验组4-2	实施例4-2制得药物组合物(糠酸莫米松0.05％，盐酸氮卓斯汀0.1％)
		对照组1	混悬液，(糠酸莫米松0.05％，盐酸左卡巴斯汀0.05％)
对照组2	混悬液，(糠酸莫米松0.05％，盐酸氮卓斯汀0.1％)

对照组1至对照组2所用对照药物的制备：分别采用生理盐水加入处方量的糠酸莫米松微粉，以及盐酸左卡巴斯汀包合物溶液或盐酸氮卓斯汀，并加入1％HPMC作为助悬剂，得到相应的混悬液作为对照组给药。

实验方法：

致敏后第五天以1％卵白蛋白生理盐水溶液，每侧鼻腔0.1-0.15ml激发，，各组动物于激发后30min时每只通过鼻腔给药20μL(每鼻孔给药10μL)在第一次给药时，记录给药前、给药后10min、30min、2h、4h时豚鼠的呼吸频率，阳性对照组用生理盐水代替，记录给药后30min内动物搔鼻、打喷嚏次数，给药后30min，将2mm×30mm滤纸条放入鼻腔内，其中一端于鼻腔外固定，留置5min，取出后准确称量鼻腔分泌物量。。数据处理采用SAS系统的成组t检验。

实验结果：

1对豚鼠鼻腔分泌物量的影响见表1：

从表9中可以看出与阳性对照组相比，各个实验组与对照组1-2的鼻腔分泌物量与阳性对照组相比均具有显著性(P＜0.01)，而对照组1-2与各实验组组相比也具有显著性(P＜0.05)，说明与现有技术的糠酸莫米松与H1受体拮抗剂的复方相比，本发明提供的药物组合物能够更好的抑制豚鼠鼻腔的分泌物增多，产生更好的疗效。

2对豚鼠打喷嚏次数的影响

从表10中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组与对照组1-2的动物打喷嚏次数均具有显著性(P＜0.01)，而对照组1-2与各实验组相比也具有显著性(P＜0.05)。说明本发明提供的药物组合物与现有技术中的糠酸莫米松与H1受体拮抗剂的复方相比能够更好的抑制豚鼠打喷嚏的症状，产生更好的疗效。

3对豚鼠搔鼻次数的影响

从表11中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组与对照组1-3的动物搔鼻次数均具有显著性(P＜0.01)，而对照组1-2与各实验组相比也具有显著性(P＜0.05)。说明本发明提供的药物组合物与现有技术中的糠酸莫米松与H1受体拮抗剂的复方相比能够更好的抑制豚鼠搔鼻的症状，产生更好的疗效。

4.对豚鼠呼吸频率的影响

由于豚鼠只能用鼻呼吸，因此呼吸频率的下降可以表明豚鼠的鼻塞程度，从表12中可以看出，与阳性对照组相比，各个实验组与对照组1-3的呼吸次数与阳性对照组相比均具有显著性(P＜0.01)，而采用本发明提供药物组合物的实验组与对照组1-2相比，在给药30min以内各组豚鼠呼吸频率基本一致，说明鼻塞的缓解程度相当，随着时间的延长，各实验组的豚鼠呼吸频率明显高于对照组(P＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物能够实现更长时间的持续治疗效果，并且最终达到的治疗效果也明显高于采用现有技术方案的对照组。

Claims (10)

1.一种鼻用原位凝胶，其特征的在于，由作为有效成分糠酸莫米松和/或其一水合物、一种或几种H1受体拮抗剂、环境敏感型亲水凝胶材料、其它药剂学上可接受的辅料以及余量的水制成。

2.如权利要求1所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂的组分组成为：糠酸莫米松和/或其一水合物0.01-0.2％，H1受体拮抗剂的含量为0.05％～1％环境敏感型亲水凝胶材料0.05-40％，其它药剂学上可接受的辅料0.01-50％。

3.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为离子敏感型凝胶，所述的离子敏感型亲水凝胶材料选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、文莱胶、卡拉胶中的一种或两种以上的组合，去乙酰化结冷胶的浓度为0.05-2％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％，海藻酸钠的浓度为0.2-9％。

4.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为温度敏感型凝胶，所述的温度敏感型亲水凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)；N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羟乙基纤维素(EHEC)或木聚糖中的一种或两种及其两种以上的组合，泊洛沙姆407的浓度为12-40％，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，甲基纤维素的浓度为1-10％。NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG-PLGA的浓度为15-40％，EHEC的浓度为0.1-2％。

5.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的制剂为pH敏感型凝胶，所述的pH敏感的亲水凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、壳聚糖中的一种或两种以上的任意组合，其中CAP的浓度为10-40％，卡波姆的浓度为0.1-2.0％，壳聚糖的浓度为1-10％，所述的pH敏感型凝胶的pH值调节为3.5-5.0。

6.如权利要求2所述的鼻用原位凝胶，其特征所述的制剂为混合型凝胶，所述的混合型亲水凝胶材料为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型高分子材料的两种以上的任意组合。

7.如权利要求1至8中任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的可药用的辅料还包括渗透压调节剂，凝胶调节剂防腐剂pH调节剂助悬剂、润湿剂中的一种或几种，以及余量水。

8.如权利要求1至19任一所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的H1受体拮抗剂选自氯苯那敏、羟嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奥洛他定、左西替立嗪及其可药用的盐、酯、光学异构体中的一种或几种，用量优选0.05％～0.5％。

9.如权利要求21所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述H1受体拮抗剂优选可溶于水的氮卓斯汀及其可药用的盐、酯。

10.如权利要求21或20所述的鼻用原位凝胶，其特征是所述的H1受体拮抗剂中不易溶于水的可以为β-环糊精或其衍生物所包合。