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CN103827094A - Hiv复制抑制剂 - Google Patents

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CN103827094A
CN103827094A CN201280041536.7A CN201280041536A CN103827094A CN 103827094 A CN103827094 A CN 103827094A CN 201280041536 A CN201280041536 A CN 201280041536A CN 103827094 A CN103827094 A CN 103827094A
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N·D·P·库斯福德
N·帕加诺
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Southern Research Institute
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Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute
Southern Research Institute
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Abstract

式(I)化合物，其中B选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基；Y是选自直接键的连接体部分。R，R1，R2和R3各独立选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环。

Description

HIV复制抑制剂
联邦赞助的研究和开发 
本发明部分得到National Institutes of Health的基金号MH087989，DA029966和CA030199的支持，且美国政府对本发明具有某些权利。 
背景 
技术领域
本文公开一般地涉及化合物和组合物，和使用这些化合物和组合物作为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制的抑制剂的方法，和治疗感染HIV（获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原体）的患者的方法。本发明也涉及暴露前预防。此外，本文公开涉及制备根据本发明的化合物的方法。 
背景信息 
人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原体，AIDS是无法治愈的威胁生命的疾病。自从30年前发现它开始，已超过6千万人感染HIV和2.5千万人死于HIV有关的原因。在2009年，据估计3.33千万人携带此疾病和全世界每年新感染1.8百万人1。 
用于病毒复制的慢性抑制的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的出现已很大地增加感染HIV个体的平均存活时间和改善其生活品质。最近，抗逆转录病毒疗法的暴露前预防性给药已被提供给患病高风险的健康个体以预防感染。暴露前预防(PrEP)研究已显示传播率降低至对于母子传播为1.7/100儿童，和对与男性性交的男性群体中为44/100事件 2-6。 
HIV是正义RNA病毒。病毒基因组是～10,000bp和编码病毒壳体、核壳体、基质、逆转录酶(RT)、蛋白酶、被膜蛋白(Gp120&Gp41)、整合酶、Tat、Rev、Vif、Vpu和Nef。在HIV gp120结合宿主CD4受体时，宿主细胞受感染。随后，病毒结合CCR5或CXCR4共受体且发生构象变化，与宿主细胞形成融合前复合物，其折叠以合并病毒和宿主细胞脂质膜。一旦位于细胞内，病毒脱壳和RT准备好病毒RNA基因组用于基因组的DNA拷贝的转录。基因组的DNA拷贝通过病毒整合酶整合入宿主基因组中。整合的基因组被宿主聚合酶机构和病毒蛋白质Tat转录。病毒蛋白质Rev结合新转录的全长RNA和从核输出复合物进入细胞质。在细胞质中，病毒基因组由病毒蛋白酶翻译和处理。核壳体和壳体围绕病毒基因组而新形成的病毒粒子自感染细胞萌芽。 
现有超过30种用于治疗HIV的FDA-批准药物。这些药物成功靶向的病毒蛋白包括RT，蛋白酶，gp41和整合酶。在FDA-批准药物中，HIV RT和蛋白酶的抑制剂数量最多。它们是第一和第二系列治疗方案的一部分7-9。目前证据支持2种核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)与包括非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的又一类有效第三试剂的组合10。NRTIs和NNRTIs在PrEP中的用途降低了从感染个体向非感染个体的传播2,4-6。特别是， 
1.萘韦拉平，AZT和拉米夫定已被显示预防母子传播5；和 
2.Emtricidine和替诺福韦已被显示在口服配制剂中预防在与男性性交的男性群体中不和谐性传播的感染2,4。 
对HIV抗病毒药物的药物抗性得以充分记载且每两年进行概括11。不存在预防性疫苗和/或治愈物的情况下，新感染和终身抗逆转录病毒疗法将成为事实并且使得抗击治疗抗性病毒的新抗病毒剂成为必要。 
发明概要
本发明公开预防HIV-1复制的某些化合物。根据本文公开，化合物已经鉴定在细胞培养测试中以剂量依赖方式抑制HIV-1复制，并且经确认在利用病毒RT终点的外周血液单核细胞(PBMC)中剂量依赖性地抑制HIV复制。 
在本文公开的又一实施方式中，提供化合物，其通过牵涉抑制病毒RT酶的作用机理来抑制HIV复制。本发明化合物具有对抗HIV-1Ba-L的活性。. 
在本文公开的又一实施方式中，提供化合物，其抑制抗NNRTIs的HIV株系的复制。本文公开中的化合物以剂量依赖敏感的测试方式抑制A17（RT非核苷结合口袋中突变的HIV-1病毒）、K103N和Y181C。本文公开的化合物展示良好的稳定性。 
本文公开提供化合物和组合物，和用这些化合物和组合物作为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制抑制剂的方法。所公开的化合物和组合物用于治疗感染HIV（获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原体）的患者。 
因此，在一种实施方式中本文公开提供式I化合物： 
Figure BDA0000469697780000031
其中B选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基； 
W是O，S，或NR； 
Y是连接体部分，选自直接键，O，S，NR，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8硫烷基，C1-C8烷基NR； 
R，R1，R2，和R3各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
X是
Figure BDA0000469697780000041
D和E各独立选自O，S，NR9，CR或CR1R2； 
R9选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C5-C10芳基，C5-C10杂环，各自任选用下述取代：卤素，-OR10，-NR11R12，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，或-S(O)2NR11R12； 
R4，R5，R6，R7，和R8各独立地选自H，羟基，卤素，氰基，NO2，-OR10，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，-S(O)2NR11R12，C1-C8卤代烷基，COR13，-C(O)OR12，-C(O)NR11R12，-C(O)R12，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11S(O)2R12，-NR11C(O)OR12，-B(OH)2，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-烷基C(O)-OR12，-烷基C(O)NR11R12，-烯基C(O)OR12，-烯基C(O)NR11R12，-芳基(CH2)mC(O)OR12，-芳基(CH2)mC(O)NR11R12，-(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12，-芳基(CH2)m-C(O)NR11S(O)2R12，-(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，-芳基(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，或取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基，其含有1至4个杂原子，任选用1至2个选自下述的取代基取代：H，羟基，卤素，CF3，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氰基，氨基，C1-C8烷基氨基，和C1-C8烷氧基C1-C8烷基氨基，条件是R4，R5，R6，R7或R8中至少一个不是氢； 
R10，R11，R12，和R13各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
m=0至6； 
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环可以是取代的或未取代的； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
在又一实施方式中，本文公开通过向有需要的受试者给予有效HIV-1复制抑制量的式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，提供用于抑制患者中HIV-1复制的方法。根据该实施方式，本文公开提供抑制HIV-1复制的化合物，其通过自Magi-CCR5和PBMCs(RT终点)释放的病毒减少得以展示。本发明化合物通过抑制HIV-1RT起作用，其通过在生化测试中抑制RT活性的能力得以展示。本文公开的化合物通过抑制抗NNRTI’s的HIV株系起作用。 
在又一实施方式中，本文公开提供用于治疗感染HIV/AIDS的患者的方法：向有需要的受试者给予单独的式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，或将其与护理治疗(NRTIs、NNRTIs、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5拮抗剂等)的现有标准组合。 
在又一实施方式中，本文公开提供用于治疗患者和用于预防从感染的人向未感染的人的传播的暴露前预防方法，通过向有需要的患者给予治疗有效量的式I化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。预防治疗的实例是治疗已感染的怀孕女性或分娩女性以保护胎儿；治疗护工女性以保护儿童，和预防同性和异性关系中的感染。 
通过下述详细描述，本文公开的其它目的和优势对本领域技术人员十分明显，其中仅以优选实施方式，简单地通过示例最佳模式显示和描述本发明。应当了解，本文公开可以具有其它和不同的实施方式，并且其某些细节可以以各种明显的方式修饰而不背离本发明。相应地，说明书应视为示例性质而非限制性的。 
实施本发明的最佳模式和各种模式 
本文公开的化合物可以由下式I代表： 
Figure BDA0000469697780000061
其中B选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基； 
W是O，S，或NR； 
Y是连接体部分，选自直接键，O，S，NR，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8硫烷基，C1-C8烷基NR； 
R，R1，R2和R3各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
X是
Figure BDA0000469697780000062
D和E各独立选自O，S，NR9，CR或CR1R2； 
R9选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C5-C10芳基，C5-C10杂环，各自任选用下述取代：卤素，-OR10，-NR11R12，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，或-S(O)2NR11R12； 
R4，R5，R6，R7，和R8各独立地选自H，羟基，卤素，氰基，NO2，-OR10，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，-S(O)2NR11R12，C1-C8卤代烷基，COR13，-C(O)OR12，-C(O)NR11R12，-C(O)R12，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11S(O)2R12，-NR11C(O)OR12，-B(OH)2，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-烷基C(O)-OR12，-烷基C(O)NR11R12，-烯基C(O)OR12，-烯基C(O)NR11R12，-芳基(CH2)mC(O)OR12，-芳基(CH2)mC(O)NR11R12，-(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12，-芳基(CH2)m-C(O)NR11S(O)2R12，-(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，-芳基(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，或取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基，其含有1至4个杂原子，任选用1至2个取代基取代，所述取代基选自H，羟基，卤素，CF3， C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氰基，氨基，C1-C8烷基氨基，和C1-C8烷氧基C1-C8烷基氨基，条件是R4，R5，R6，R7或R8中至少一个不是氢； 
R10，R11，R12和R13各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
m=0至6； 
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环可以是取代的或未取代的； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式 
根据某些更优选的实施方案，本发明涉及式II代表的化合物： 
Figure BDA0000469697780000071
其中B选自取代的或未取代的吡啶基，且在取代的情况下所述取代是吡啶基环中的氮的邻位的卤代或C1-C6烷氧基或在氮位于2-位的情况下可以是间位的卤代；一取代的或未取代的喹啉基，且在取代的情况下所述取代是羟基；一取代的或未取代的吲哚基，且在取代的情况下所述取代是C1-C6烷基；未经取代的苯并噻吩基；未经取代的噻吩基；一取代或二取代的或未取代的苯基，且在取代的情况下所述取代选自羟基，卤代，CN，CF3，C1-C4烷氧基和芳氧基；条件是在苯基是二取代的情况下所述取代相互位于邻位；和未经取代的联苯基； 
Y是直接键或在R5是CN的情况下Y可以是C1-C6烷基； 
R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基，且更典型地是H或C1-C6烷基； 
R2是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基，且更典型地是H或C1-C6烷基； 
R3是H； 
R4和R8各自独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基，且更典型地是H或C1-C6烷基； 
R6选自CN，NO2，芳氧基，和卤代； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
本文公开的其它方面涉及式III代表的化合物： 
Figure BDA0000469697780000081
其中R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基，更典型地是C1-C6烷基，甚至更典型地是甲基；R4和R8各独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基； 
并且B选自苯基，其用选自下述的至少一个成员取代：羟基，卤代，C1-C6烷氧基，芳氧基；吡啶基，其用选自下述的至少一个成员取代：卤代和C1-C6烷氧基；和用C1-C6烷基取代的吲哚基。 
术语"烷基"是指直链或支化的链的未经取代的烃基团，一般具有1至22个碳原子，更典型1至8个碳原子，甚至更典型1至6个碳原子，甚至还更典型1至4个碳原子。 
适宜的烷基的实例包括甲基，乙基和丙基。支化烷基的实例包括异丙基和叔丁基。 
烷氧基一般地含有1至6个碳原子。适宜的烷氧基一般地含有1-6个碳原子和包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。 
卤代基团的实例是Cl，F，Br和I。 
术语"芳基"是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，比如苯基，萘基，联苯基，和二苯基。如上文对芳基的描述，芳基可以是任选经取代的，包括用一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，烷基，杂环，卤代，羧基，酰基，酰氧基，酰胺基，硝基，氰基，磺酸，硫酸盐/酯，膦酸，磷酸盐/酯，或膦酸盐/酯；是未保护的，或如本领域技术人员已知按需要保护的，例如Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991的教导。 
术语"环烷基"是指一般含有3-8个碳原子，且更一般3至6个碳原子的环状烃环系，典型实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。 
适宜的烯基一般地含有2-8个碳原子，更典型地2-6个碳原子，且包括乙烯基和丙烯基。 
适宜的炔基一般地含有2-8个碳原子，更典型地2-6个碳原子，且包括乙炔基和丙炔基。 
术语"杂环"、"杂环的"和"杂环环"是指任选经取代的，完全饱和的或不饱和的，芳族或非芳族环状基团，例如其是4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环环系，其具有环中的至少一个杂原子和至少一个碳原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选是氧化的而氮杂原子还可以任选是季铵化的。杂环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接。杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，邻苯二甲酰亚胺，1,2,3,4-四氢异喹啉，4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫吗啉基(也称为硫杂吗啉基)，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基，呋喃基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻 吩基，异噻唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,4-噻二唑基，异噁唑基，吡咯基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，噻吩，呋喃，异吡咯，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，噁唑，噻唑，嘧啶，氮丙啶，噻唑，1,2,3-噁二唑，噻嗪，吡咯烷，氧杂氮杂环丙烷，吗啉基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹喔啉基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，蝶啶基，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-苄基嘌呤，N6-卤代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔类嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟基烷基嘌呤，N6-硫烷基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，2-巯基嘧啶，尿嘧啶，N5-烷基-嘧啶，N5-苄基嘧啶，N5-卤代嘧啶，N5-乙烯基-嘧啶，N5-炔类嘧啶，N5-酰基嘧啶，N5-羟基烷基嘌呤，和N6-硫烷基嘌呤，和异噁唑基。如上文对芳基的描述，杂芳族和杂环部分可以是任选经取代的，包括用一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，烷基，杂环，卤代，羧基，酰基，酰氧基，酰胺基，硝基，氰基，磺酸，硫酸盐/酯，膦酸，磷酸盐/酯，或膦酸盐/酯；是未保护的，或如本领域技术人员已知按需要保护的，例如Greene等人的Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Second Edition,1991的教导。 
术语"环状基团"如本文所用是指芳基，非芳基(也即，环烷基，杂环烷基，环烯基，和杂环烯基)或两者兼指。环状基团具有一个或多个可以是取代的或未取代的环系。环状基团可以含有一个或多个芳基，一个或多个非芳基基团，或一个或多个芳基和一个或多个非芳基基团。另外，环状基团可以任选如上文对芳基和杂环的描述那样被取代。 
应理解本申请化合物涉及分子中各种可能原子处的全部旋光异构体和立体异构体，除非另有指定。化合物可以通过结晶、色谱法或合成分离或制备为其纯对映体或非对映体。 
氘化形式含有包括氘的重氢。碳标记的形式可以含有碳13。 
"药学上可接受的盐"是指本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐得以修饰。本文公开的化合物与各式各样的有机和无机酸和碱形成酸加成盐和碱加成盐，并且包括药物化学中常用的生理学上可接受的盐。所述盐也是本文公开的一部分。用来形成所述盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等。还可以使用衍生自有机酸的盐，比如脂族一和二羧酸，苯基取代的烷酸，羟基烷酸和羟基烷二酸，芳族酸，脂族和芳族磺酸。从而，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐，苯基乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯-磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙烷磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等。 
一般用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐，以及脂族的伯、仲和叔胺，脂族二胺。特别用于加成盐的制备的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，甲胺，二乙胺和乙二胺。 
"溶剂化物"是指通过溶剂和溶质相互作用形成的化合物，并且包括水合物。溶剂化物通常是在晶体结构中以化学计量或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶态固体加合物。 
术语"有效量"或"治疗有效量"是指本发明化合物的量足以在治疗或预防病毒疾病中提供益处，以延缓或最小化与病毒感染或病毒诱导的疾病有关的症状，或治愈或改善疾病或感染或其病因。尤其是，治疗有效量意指足以提供体内治疗益处的量。与本文公开的化合物量一起使用的情况下，术语优选涵盖非毒性量，其改善总体治疗，减少或避免症状或病因，或增强另外的治疗剂的疗效或与另外的治疗剂产生协同作用。 
术语"治疗"是指缓解疾病、障碍或病症，也即导致疾病、障碍和/或病症的消退。术语"预防"是指在可能易患疾病、障碍和/或病症但并未确诊患病的人类或动物中预防疾病、障碍或病症发生；和/或抑制疾病、障碍或病症，也即停止其进展。 
本发明化合物可以由化学合成领域的技术人员制备。例如，制备本发明化合物的方法包括但不限于示于方案1和2的合成化学程序： 
方案1.合成环己基取代的5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。12
Figure BDA0000469697780000131
方案2.合成取代的5-(1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮。13
提供下述非限制性实例以进一步阐明本发明。 
实施例
全部反应用烘箱干燥的玻璃仪器进行，并且在氮正压下进行，除非另有指定。NMR谱图记录于JEOL JNM-CS400(400MHz)光谱仪上。在Scripps研究所质谱实验室，于Agilent质谱上用ESI-TOF获得高分辨率质谱。LC/MS分析在Shimadzu LC/MS2010系列LC系统上进行，配有Kromasil1005微米C18柱(50x2.1mmID)。硅胶纯化用Teledyne Isco的CombiFlash Rf系统实现，采用RediSep Rf预填充柱。制备型HPLC纯化用Shimadzu SCL-10A系统实现，采用Luna5微米C18柱(100x30mmID)或YMC10微米C18柱(150x20mmID)。作为溶剂的全部试剂按标准供应商提供的原样使用。微流体实验用Syrris 
Figure BDA0000469697780000133
合成站进行。 
A)下述是合成5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的概览 
方案3.通过方法A(一锅批次模式)或方法B(自动化连续流)14合成5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。 
B)下述是合成缩酮-保护的硫代酰胺的概览 
Figure BDA0000469697780000141
方案4.合成缩酮-保护的硫代酰胺构造单元。 
C)合成缩酮-保护的硫代酰胺的实验程序，包括表征数据 
实施例1 
Figure BDA0000469697780000142
向真空干燥的乙酰乙酰胺(5.05g，50.0mmol，1当量)和新戊基二醇(11.0g，110mmol，2.2当量)的固体混合物加入无水CH2Cl2(200mL)随后三甲基氯硅烷(28.0mL，220mmol，4.4当量)。加热所得透明溶液至回流2天。冷却所得混浊反应混合物至0℃，小心地用分批加入的饱和水溶液NaHCO3淬灭，分离所得两相混合物。然后，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩至干。用CH2Cl2将所得透明油状物加载于预填充硅胶柱(120g)，用CH2Cl2：MeOH(85mL/min，100%CH2Cl2持续5分钟，然后在20分钟内渐变至20%MeOH)进行色谱法。浓缩产品洗脱液之后，分离出缩酮-保护的酰胺(8.35g，89%)，是透明油状物，其随时间缓慢变成白色晶体。1H NMR与文献报告光谱相符。 15
实施例2 
Figure BDA0000469697780000151
制备缩酮-保护的酰胺(5.81g，31.1mmol，1当量)的无水THF溶液，冷却至0℃。然后加入Lawesson's试剂(6.91g，17.1mmol，0.55当量)，让所得黄色悬浮液自然温热至室温，搅拌共2小时。真空浓缩所得黄色溶液，重新溶于EtOAc。然后，有机相用饱和水溶液NaHCO3随后盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩至干。将粗制物质吸附至硅胶上，加载于预填充硅胶柱(120g)，用己烷：EtOAc(85mL/min，0%EtOAc至30%EtOAc，在60分钟内)进行色谱法。浓缩产品洗脱液之后，所得白色固体仍需要进一步纯化。从而，将色谱分离的物质用甲苯(50mL)处理，冷却至-20℃，收集所得白色沉淀，提供缩酮-保护的硫代酰胺(2.70g，43%)，是白色晶体。Mp111-113℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，3.63(d，J=11.0Hz，2H)，3.44(d，J=11.0Hz，2H)，3.16(s，2H)，1.46(s，3H)，1.06(s，3H)，0.84(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)205.0，98.2，54.0，30.1，23.1，22.4，18.8。HRMS(ESI)：m/z计算C9H18NO2S(M+H)+204.1053，实测(M+H)+204.1050。 
D)一锅批次模式合成(方法A)5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的一般实验程序和表征数据 
Figure 2012800415367100002DEST_PATH_IMAGE002
方案5.一锅合成5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。 
一般程序：将缩酮-保护的硫代酰胺(50mg，0.246mmol，1当量)和α-溴酮(0.246mmol)的反应混合物制备于600μL DMF中，在密封瓶中加热至150℃持续5分钟。冷却之后，加入乙醛(0.295mmol，1.2当量)和尿素(0.295mmol，1.2当量)，将反应混合物加热至200℃持续额外的10分钟。一旦冷却，将粗制反应混合物吸附至硅胶上，加载于预填充硅胶柱(12g)，用己烷：EtOAc(30mL/min，在20分钟内10%EtOAc至100%EtOAc，)进行色谱法。然后，用反相制备型HPLC对全部化合物进行额外的纯化步骤，随后筛选抗-HIV活性。 
实施例3 
Figure BDA0000469697780000162
分离出标题化合物，是白色固体(43mg，43%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.27(d，J=1.8Hz，1H)，8.41(d，J=2.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.08(m，2H)，7.88(m，3H)，7.78(dd，J=8.2，2.8Hz，1H)，7.47(d，J=8.2Hz，1H)，5.71(d，J=3.2Hz，1H)，2.34(s，3H)。 
实施例4 
Figure BDA0000469697780000171
分离出标题化合物，是黄色固体(35mg，35%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.27(d，J=1.4Hz，1H)，8.27(dd，J=4.6，1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.05(m，2H)，7.89(m，1H)，7.85(m，2H)，7.78(dd，J=7.6，2.1Hz，1H)，7.36(dd，J=7.8，4.6Hz，1H)，5.99(d，J=3.2Hz，1H)，2.38(s，3H)。 
实施例5 
Figure BDA0000469697780000172
分离出标题化合物，是黄色固体(26mg，23%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.32(d，J=1.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05-8.01(m，3H)，7.93-7.89(m，2H)，7.83(m，2H)，7.75(ddd，J=8.5，7.0，1.5Hz，1H)，7.59(ddd，J=8.3，6.9，1.4Hz，1H)，6.17(d，J=2.3Hz，1H)，2.45(s，3H)。 
实施例6 
Figure BDA0000469697780000181
分离出标题化合物，是橙色固体(19mg，18%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.19(d，J=1.8Hz，1H)，8.32(d，J=8.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.98(d，J=7.3Hz，1H)，7.91-7.85(m，4H)，7.74(ddd，J=8.5，7.0，1.5Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，5.78(d，J=2.8Hz，1H)，2.38(s，3H)。 
实施例7 
Figure BDA0000469697780000182
分离出标题化合物，是黄色固体(24mg，26%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.03(d，J=1.8Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.14(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.35(d，J=7.8Hz，1H)，7.19(m，1H)，5.56(d，J=3.2Hz，1H)，2.29(s，3H)。 
实施例8 
分离出标题化合物，是白色固体(40mg，43%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.22(d，J=1.8Hz，1H)，8.59(d，J=2.3Hz，1H)，8.42(dd，J=4.6，1.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.90-7.85(m，3H)，7.72(m，1H)，7.34(dd，J=7.8，4.6Hz，1H)，5.67(d，J=3.2Hz，1H)，2.36(s，3H)。 
实施例9 
Figure BDA0000469697780000192
分离出标题化合物，是黄色固体(31mg，34%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.22(d，J=1.8Hz，1H)，8.49(d，J=5.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.92-7.86(m，3H)，7.33(dd，J=4.6，1.4Hz，2H)，5.64(d，J=3.7Hz，1H)，2.33(s，3H)。 
实施例10 
分离出标题化合物，是褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)10.78(s，1H)，9.16(d，J=1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.68(m，1H)，7.40(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(d，J=7.8Hz，1H)，7.00(ddd，J=8.0，7.0，1.0Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.23(d，J=2.3Hz，1H)，5.74(d，J=3.2Hz，1H)，2.39(s，3H)。 
实施例11 
Figure BDA0000469697780000202
分离出标题化合物，是黄色固体(31mg，30%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.21(d，J=1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.92(m，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.44(d，J=8.2Hz，1H)，7.40(d，J=7.8Hz，1H)，7.08(ddd，J=8.2，7.1，1.1Hz，1H)，6.94(ddd，J=7.8，6.9，0.9Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.89(d，J=3.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.39(s，3H)。 
实施例12 
分离出标题化合物，是黄色固体(37mg，35%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.30(d，J=1.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.17-8.15(m，2H)，8.04(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.81(d，J=7.8Hz，1H)，7.76(d，J=7.8Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，6.00(d，J=3.7Hz，1H)，2.31(s，3H)。 
实施例13 
Figure BDA0000469697780000212
分离出标题化合物，是黄色固体(39mg，35%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.26(d，J=1.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.97(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.66(d，J=3.2Hz，1H)，7.54(d，J=3.2Hz，1H)，5.94(d，J=3.7Hz，1H)，2.26(s，3H)。 
实施例14 
Figure BDA0000469697780000221
分离出标题化合物，是橙色固体(18mg，19%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.31(d，J=1.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.16-8.14(m，2H)，7.99(m，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.47(d，J=1.4Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.52(s，1H)，5.91(d，J=3.7Hz，1H)，2.30(s，3H)。 
实施例15 
Figure BDA0000469697780000222
分离出标题化合物，是褐色固体(38mg，37%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.29(d，J=1.4Hz，1H)，8.81(d，J=4.6Hz， 1H)，8.59(d，J=7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.02(dd，J=8.2，0.9Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.81-7.69(m，6H)，7.44(d，J=4.6Hz，1H)，6.51(d，J=3.2Hz，1H)，2.44(s，3H)。 
实施例16 
Figure BDA0000469697780000231
分离出标题化合物，是褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.14(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J=8.2Hz，2H)，7.57(d，J=8.2Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.02(s，1H)，6.73(s，1H)，5.78(s，1H)，3.80(s，3H)，2.44(s，3H)。 
实施例17 
Figure BDA0000469697780000232
分离出标题化合物，是褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98-7.84 (m，5H)，7.54(m，2H)，7.21-7.10(m，2H)，6.08(s，1H)，4.00(s，3H)，2.36(s，3H)。 
实施例18 
Figure BDA0000469697780000241
分离出标题化合物，是黄色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)11.42(s，1H)，9.14(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(d，J=8.2Hz，2H)，7.88(d，J=8.2Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.41(dd，J=9.6，2.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.31(d，J=9.6Hz，1H)，5.33(d，J=2.8Hz，1H)，2.34(s，3H)。 
实施例19 
Figure BDA0000469697780000242
分离出标题化合物，是黄色固体(62mg，65%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.24(d，J=1.8Hz，1H)，8.22(m，2H)，8.09-8.06(m，2H)，7.93-7.85(m，4H)，7.13(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，5.70(d，J=3.2Hz，1H)，2.34(s，3H)。 
实施例20 
Figure BDA0000469697780000251
分离出标题化合物，是黄色固体(51mg，53%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.27(s，1H)，8.46(m，2H)，8.24(s，1H)，8.08(d，J=8.2Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J=8.2Hz，2H)，7.60(d，J=9.6Hz，1H)，5.76(d，J=2.8Hz，1H)，2.36(s，3H 
实施例21 
Figure BDA0000469697780000252
分离出标题化合物，是橙色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.30(s，1H)，9.07(s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，J=8.2Hz，2H)，8.03(d，J=7.8Hz，2H)，7.88-7.80(m，5H)，6.02(d，J=2.3Hz，1H)，2.34(s，3H)。 
实施例22 
Figure BDA0000469697780000261
分离出标题化合物，是黄褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)11.02(s，1H)，8.66(s，1H)，8.22(d，J=8.7Hz，2H)，7.96(d，J=8.2Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.30(s，1H)，5.78(d，J=1.4Hz，1H)，2.06(s，3H)。未观察到两个N-H。 
实施例23 
Figure BDA0000469697780000262
分离出标题化合物，是黄褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.31(s，1H)，9.23(s，1H)，8.24(s，1H)，8.22(d，J=2.3Hz，1H)，8.07(d，J=8.7Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.82(d，J=8.7Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.38(d，J=7.8，1H)，7.32(m，1H)，7.10(dd，J=7.3，1.4，1H)，5.83(d，J=2.3Hz，1H)，2.38(s，3H)。 
实施例24 
Figure BDA0000469697780000271
分离出标题化合物，是黄色固体(42mg，42%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.30(d，J=1.8Hz，1H)，8.35(d，J=5.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.97(m，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.45(d，J=1.4Hz，1H)，7.36(dd，J=5.0，1.4Hz，1H)，5.70(d，J=3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)。 
实施例25 
Figure BDA0000469697780000272
分离出标题化合物，是白色固体(48mg，48%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.17(d，J=1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，J=2.3Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.90-7.87(m，2H)，7.77(m，1H)，7.64(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)，6.77(d，J=8.2Hz，1H)，5.58(d，J=2.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.36(s，3H)。 
实施例26 
Figure BDA0000469697780000281
分离出标题化合物，是黄色固体(47mg，47%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.21(d，J=1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，1H)，8.15(d，J=2.8Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.89-7.85(m，3H)，7.28(m，1H)，5.67(d，J=3.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.35(s，3H)。 
实施例27 
Figure BDA0000469697780000282
分离出标题化合物，是黄色固体(24mg，24%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.12(d，J=1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05-8.02(m，3H)，7.88-7.86(m，2H)，7.55(m，1H)，7.51(dd，J=7.3，1.8Hz，1H)，6.89(dd，J=7.3，4.6Hz，1H)，5.79(d，J=3.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.39(s，3H)。 
实施例28 
Figure BDA0000469697780000291
分离出标题化合物，是黄褐色固体(37mg，37%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.10(d，J=1.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.64(s，1H)，7.60(dd，J=7.3，7.3Hz，1H)，6.94(d，J=6.9Hz，1H)，6.63(d，J=7.8Hz，1H)，5.51(d，J=3.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.30(s，3H)。 
实施例29 
Figure BDA0000469697780000292
分离出标题化合物，是褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.26(d，J=1.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，J=8.2Hz，2H)，7.90-7.85(m，4H)，7.29(m，1H)，5.85(d，J=3.2Hz，1H)，2.35(s，3H)。 
实施例30 
分离出标题化合物，是黄褐色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.31(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(d，J=5.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.04(d，J=8.2Hz，2H)，7.89-7.87(m，3H)，7.40(m，1H)，5.94(d，J=2.8Hz，1H)，2.35(s，3H)。 
实施例31 
Figure BDA0000469697780000302
分离出标题化合物，是黄色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.26(d，J=1.4Hz，1H)，8.54(s，2H)，8.23(s，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.82(m，1H)，5.68(d，J=2.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.34(s，3H)。 
实施例32 
Figure BDA0000469697780000311
分离出标题化合物，是黄色固体(直接纯化，%收率n.d.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)9.16(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J=8.2Hz，2H)，7.88(d，J=8.7Hz，2H)，7.54(m，1H)，5.72(d，J=2.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，2.34(s，3H)。 
E)连续流合成(方法B)5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的一般实验程序 
Figure DEST_PATH_IMAGE003
方案6.连续流合成5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。 
全部反应在DMF中于正氮压下进行。在250μL玻璃反应器中混合缩酮-保护的硫代酰胺(32.5μL/min，0.75M，DMF，1当量)和α-溴酮(32.5μL/min，0.75M，DMF，1当量)溶液的物流，并加热至150℃(3.75 分钟)。在离开薄片段之后，在1000μL玻璃反应器中，将经合并的物流(65.0μL/min)引入醛和尿素的单一物流(32.5μL/min，0.9M，DMF，1.2当量)，加热至200℃(10分钟)。然后，在通过反压调节器之后收集反应流(1250μL)。这些反应以6.0巴反压进行。 
Figure DEST_PATH_IMAGE004
方案7.连续流合成的实施例。 
F)所制备的额外5-(噻唑-2-基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的表。 
Figure BDA0000469697780000322
实施例34 实施例35 实施例36 
Figure BDA0000469697780000331
实施例37 实施例38 实施例39 实施例40 
Figure BDA0000469697780000332
实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 
Figure BDA0000469697780000333
实施例45 实施例46 实施例47 实施例48 
实施例49 实施例50 实施例51 实施例52 
Figure BDA0000469697780000341
实施例53 实施例54 实施例55 实施例56 
实施例57 实施例58 实施例59 实施例60 
Figure BDA0000469697780000343
实施例61 实施例62 实施例63 实施例64 
Figure BDA0000469697780000344
实施例65 实施例66 实施例67 实施例68 
Figure BDA0000469697780000351
实施例69 实施例70 实施例71 实施例72 
Figure BDA0000469697780000352
实施例73 实施例74 实施例75 实施例76 
实施例77 实施例78 实施例79 实施例80 
Figure BDA0000469697780000354
实施例81 实施例82 实施例83 实施例84 
Figure BDA0000469697780000361
实施例85 实施例86 实施例87 实施例88 
Figure BDA0000469697780000362
实施例89 实施例90 实施例91 实施例92 
实施例93 实施例94 实施例95 实施例96 
G)二氢嘧啶化合物在抗病毒测试中的评价 
二氢嘧啶的抗病毒活性通过MAGI-CCR5细胞中病毒复制的抑制得以显示。MAGI-CCR5细胞衍生自HeLa-CD4-LTR-β-半乳糖苷酶细胞。各细胞已经工程化以表达高水平的CD4和CCR5，并且含有1个拷贝的HIV-1LTR启动子，其在HIV-1Tat反式激活时驱使β-半乳糖苷酶基因的表达。测试前一天，将细胞以1.0x104细胞/孔进行平板接种， 在加湿温育器中保持在37℃和5%CO2。用血细胞计数器和锥虫蓝排除法视觉评价总细胞计数和存活率。 
在6个浓度评价化合物(重复3次孔/浓度)。在测试设置当天，以两倍(2X)最终浓度制备化合物稀释液。倾析培养基，用50μl的2X化合物重新充满孔，随后加入50μl的经稀释病毒。准备相同的未感染测试，用于平行的细胞毒性测试。温育培养物48小时，随后通过β半乳糖苷酶报告子表达的抑制来测量效力，而细胞毒性通过MTS染色法测量。 
在MAGI-CCR5细胞中，二氢嘧啶化合物相对HIV-1Ba-L的评价 
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
A=TC50≥100.0μM，B<100.0至50μM和C<50μM 
A=TI(TC50/IC50)≥100.0，B<100.0-50.0，C<50.0-10.0和D<10.0 
化合物 IC50(μM) TC50(μM) TI(TC50/IC50)
实施例3 B A A
实施例4 B A C
实施例5 C A D
实施例6 B A C
实施例7 B A C
实施例8 B A C
实施例9 B A C
实施例10 B C C
实施例11 A A A
实施例12 B A C
实施例13 C A D
实施例14 C A C
实施例15 B A B
实施例16 D A D
实施例18 D A D
实施例19 B A B
实施例20 A A A
实施例21 D A D
实施例22 D A D
实施例23 A B A
实施例24 C A C
化合物 IC50(μM) TC50(μM) TI(TC50/IC50)
实施例25 A A A
实施例26 C A D
实施例27 C A C
实施例28 B A B
实施例29 A A A
实施例30 D A D
实施例31 B A C
实施例32 C A D
实施例33 C A D
实施例34 A A A
实施例35 B B C
实施例36 C B D
实施例37 C A D
实施例38 C B D
实施例39 C A D
实施例40 D A D
实施例41 C B D
实施例42 D A D
实施例43 D A D
实施例44 B B C
实施例45 D A D
实施例46 C A D
实施例48 A A A
实施例49 B A C
实施例50 B A C
实施例51 C A C
实施例52 B A C
实施例53 B A C
实施例54 C B C
实施例55 C A C
实施例56 C A C
实施例57 C A C
实施例58 B A C
实施例59 A A A
实施例60 C A C
实施例61 C A D
实施例62 C A D
实施例63 C A D
实施例64 A C B
实施例65 B A C
实施例66 C B D
实施例67 C B D
实施例68 C A D
实施例69 B A B
实施例71 B A B
实施例72 A A A
化合物 IC50(μM) TC50(μM) TI(TC50/IC50)
实施例73 C B D
实施例74 B B C
实施例75 C C D
实施例76 A A A
实施例77 D A D
实施例78 C A D
实施例79 A A A
实施例80 D A D
实施例81 B A B
实施例82 A B A
实施例83 A C B
实施例84 A C B
实施例85 A C B
实施例86 A A A
实施例87 A A A
实施例88 B A C
实施例89 D A D
实施例90 A A A
实施例91 A A A
实施例92 A A A
实施例93 A A A
实施例94 B B C
实施例95 D A D
实施例96 A A A
TAK779 0.004 >10.0 2902.7
AMD3100 >10.0 >10.0 N/A
AZT 0.08 >1.0 >36.5
拉替拉韦 0.026 >100.0 >3.85
马拉韦罗 0.0006 >1.0 >2004.2
TMC-125(依曲韦林) 0.003 >100.0 >37,500.0
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
A=TC50≥100.0μM，B<100.0至50μM和C<50μM 
A=TI(TC50/IC50)≥100.0，B<100.0-50.0，C<50.0至10.0和D<10.0 
如生物化学RT测试所示，二氢嘧啶类似物显示抑制HIV-1RT酶的活性。 
在外周血液单核细胞(PBMCs)中，二氢嘧啶化合物相对HIV-1Ba-L的评价 
以5x104细胞/孔的平板接种密度，将汇集的植物血凝素刺激的外周血液单核细胞(PBMC)培养物接种至96-孔板中。用100mM的高测试且各浓度(9个总浓度)100ml，将化合物以1/2-log的增加系列稀释入培养基中。细胞用HIV株系HIV-1Ba-L和NL4-3感染，MOI=0.1。在保持于37℃、5%CO2气氛的加湿温育器中，培养PBMCs7天。在测试终点，收集上清液和分析逆转录酶活性。对于RT测试，于1mCi/ml将氚化的胸苷三磷酸(3H-TTP，80Ci/mmol)稀释于1:1dH2O：乙醇。通过合并150μl聚rA(20mg/ml)和0.5mL寡dT(20单元/ml)和5.35ml无菌dH2O将聚rA：寡dT模板：引物制备为储备溶液，随后等分试样(1.0ml)并贮藏在-20℃。RT反应缓冲剂含有125ml1.0M EGTA，125ml dH2O，125ml20%Triton X100，50ml1.0M三(pH7.4)，50ml1.0M DTT，和40ml1.0M MgCl2。最终的反应混合物通过合并1份3H-TTP，4份dH2O，2.5份聚rA：寡dT储备和2.5份反应缓冲剂来制备。向各孔中加入10μl反应混合物和15μl含病毒的上清液。各板在37℃温育60分钟。温育之后，将反应体积点染于DE81滤垫上，各在5%磷酸钠缓冲剂或2X SSC中洗涤5分钟共5次。PBMCs各在蒸馏水中洗涤1分钟2次，各在70%乙醇中洗涤1分钟2次，然后干燥。掺入的放射性(计数/分，CPM)用标准液体闪烁技术定量。 
通过MTS染色评价细胞毒性。在测试终点，加入20ml/孔的可溶四唑鎓基染料MTS将PBMC染色以确定细胞存活率和定量化合物毒性。在37℃温育各板4至6hrs。温育之后，通过读取于490/650nm的吸光度值评价活性。 
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
A=TC50≥100.0μM，B<100.0至50μM和C<50μM 
A=TI(TC50/IC50)≥100.0，B<100.0-50.0，C<50.0-10.0和D<10.0 
化合物 IC50(μM) TC50(μM) TI(TC50/IC50)
实施例3 A A A
实施例10 B B C
实施例11 A A A
实施例15 B A B
实施例18 D A D
实施例19 A A A
实施例21 D A D
实施例23 A A A
实施例25 A A A
实施例26 B A C
实施例28 B A B
实施例29 A A A
实施例30 D A D
实施例33 C B D
实施例34 A B A
实施例34(对映体) C A D
实施例35 B B C
实施例36 C C D
实施例38 C B D
实施例40 C A D
实施例42 C A D
实施例43 C A D
实施例44 C B D
实施例48 A A A
实施例50 A A A
实施例59 A A A
实施例64 A A A
实施例68 C B D
实施例69 B A C
实施例71 C A C
实施例74 B B C
实施例80 B A B
实施例81 A A A
实施例86 A A A
实施例87 A A A
实施例89 C A D
实施例90 B B C
实施例91 B A B
实施例92 B B C
实施例93 A A A
实施例96 A A A
TAK779 0.35 >10.0 >29.9
AMD3100 >10.0 >10.0 N/A
化合物 IC50(μM) TC50(μM) TI(TC50/IC50)
AZT 0.02 >1.0 >54.9
茚地那韦 0.048 >1.0 >21.0
拉替拉韦 0.003 >1.0 >371.0
马拉韦罗 0.009 >1.0 >231.2
TMC-125(依曲韦林) 0.003 >1.0 >325.0
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
A=TC50≥100.0μM，B<100.0至50μM和C<50μM 
A=TI(TC50/IC50)≥100.0，B<100.0-50.0，C<50.0-10.0和D<10.0 
如生化RT测试所示，二氢嘧啶类似物经显示抑制HIV-1RT酶的活性。 
制备实施例34的对映体并用来评价化合物在生物化学逆转录酶测试中的活性。纯化重组HIVNL4-3异二聚体(p66/p51)逆转录酶(RT)用于实验当中。RT活性通过将放射标记的脱氧核苷酸掺入新合成的DNA链中加以确定。标准RT反应混合物含有合成的均聚模板/引物[聚(rA)/寡(dT)]或体外转录的衍生自HIV-1NL4-35’-LTR区域(核苷酸残余物454至652)的病毒RNA和与引物结合位点(PBS，核苷酸残余物636至652)互补的引物，放射标记的脱氧核苷酸，dNTPs和RT。反应在40μl体积中进行，其中含有50mM Tris HCl，pH7.8，50mM KCl，5mM MgCl2，1mM DTT，各50μM的dATP，dCTP，dGTP，50nM dTTP，1μCi的[3H]dTTP(70-90Ci/mM)和5nM模板/引物。反应通过加入10nM RT引发。对于化合物筛选，将系列稀释的试验物加入反应，随后加入RT。于37℃温育反应混合物1h，然后通过加入冰冷的三氯乙酸(TCA)至最终浓度10%而猝灭。于4℃温育各板1h以沉淀合成的DNA，然后用10%TCA冲洗3次和用70%乙醇冲洗1次。在加入25μl闪烁流体至完全干燥的孔之后，用MicroBeta闪烁计数器来计数放射性。放射性的降低代表化合物的抑制效能。 
在生化测试中，实施例34对映体对HIV RT的活性 
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
Figure BDA0000469697780000431
此外，对DHPMs的病毒抗性通过对病毒的抗病毒活性的废除得以展示，其中NNRTI结合口袋中的氨基酸相对野生型有所改变。结合位点氨基酸K103变成天冬酰胺，并且Y181变成半胱氨酸显示了抑制实施例11和实施例19的抗病毒活性。并且在残基103上的天冬酰胺改变和在残基181上的半胱氨酸改变已知会抑制NNRTI’s的活性。 
PBMCs中评价二氢嘧啶化合物相对HIV-1Ba-L和HIV-1K103N，Y181C 
Figure BDA0000469697780000432
Figure BDA0000469697780000441
A=IC50≤1.0μM，B>1.0至5.0μM，C>5.0μM至100μM和D>100μM 
A=TC50≥100.0μM，B<100.0至50μM和C<50μM 
A=TI(TC50/IC50)≥100.0，B<100.0-50.0，C<50.0-10.0和D<10.0 
二氢嘧啶化合物与目前的护理标准相结合的相容性 
与用于第一线方案的2种FDA-批准药物的组合测试二氢嘧啶。各自测试3种二氢嘧啶与替诺福韦的组合以评价对CEM-SS中细胞毒性的影响和对HIVIIIB的抗病毒活性。替诺福韦(核苷逆转录酶抑制剂；NRTI)与恩曲他滨(NRTI)组合以及替诺福韦与依法韦仑(非核苷逆转录酶抑制剂；NNRTI)组合是标准护理参考。 
化合物以1/2-log的增加进行稀释。药物的高试验浓度是DHPM的100μM，替诺福韦(TFV)的50μM，恩曲他滨(FTC)的500nM，依法韦仑(EFV)的100nM，司他夫定的20μM，和利巴韦林(Rib)的10μM。进行药物A的6次稀释和药物B的9次稀释，并且进行3个效力板设置和2个细胞毒性板设置。各板设置如下所示 
Figure DEST_PATH_IMAGE005
图1：用两种药物组合的药物测试的板图：灰色阴影区域仅含培养基。橙阴影区域仅含CEM-SS细胞。蓝色阴影区域含有感染HIVIIIB的CEM-SS细胞。白色区域含有用病毒感染的细胞和不同浓度的两种药物。例如，C2格可以含有50nM药物A和0.032mM药物B。 
用MacSynergy来评价在实验中组合两种药物时对效能和细胞毒性的效果。MacSynergy用Bliss独立性模型计算各孔的期望效果。该模型假定两种药物独立起作用以影响病毒复制。Bliss独立性可以表达为Z=X+Y(1-X)。例如，如果药物A以60%抑制病毒复制而药物B以25%抑制病毒复制，则用该模型会预测在实验系统[0.6+0.25(1.0-0.6)=0.7]中该组合以70%抑制病毒复制。用excel表面函数为数据绘图。独立的数据作于X和Y轴(两种药物的浓度)上；x-轴包含药物A的浓度而y-轴是药物B的浓度。依赖性变量(生物学效果)作于z-轴上；相对期望值观察百分比抑制。计算3D剂量表面的体积。协同定义为大于期望效果，而拮抗作用定义为小于期望效果。组合是协同或拮抗的程度定义于表2当中。 
表1：协同和拮抗作用图例 
体积 解释
A 化合物相互作用具有高度协同效力或细胞毒性
B 化合物相互作用稍具协同效效力或细胞毒性
C 加合
D 化合物相互作用稍具拮抗效力或细胞毒性
E 化合物相互作用具有高度拮抗效力或细胞毒性
在未感染的CEM-SS细胞中，测试与替诺福韦组合的二氢嘧啶以评价组合这些化合物对细胞毒性的影响。结果示于表4。 
表2：所观察到的实验协同和拮抗作用体积 
Figure DEST_PATH_IMAGE006
1=最大百分比抑制高于协同作用的期望效果。(参见表1对各值的解释)。 
2=最大百分比抑制低于拮抗作用的期望效果。(参见表1对各值的解释)。 
*细胞毒性调节值 
这些研究显示二氢嘧啶在组合中并未不利地影响替诺福韦。 
本文公开的示范性实施方式包括： 
实施方式1：下式I代表的化合物： 
Figure BDA0000469697780000462
其中B选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基； 
W是O，S，或NR； 
Y是连接体部分，选自直接键，O，S，NR，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8硫烷基，C1-C8烷基NR； 
R，R1，R2，和R3各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
X是
Figure BDA0000469697780000471
D和E各独立选自O，S，NR9，CR或CR1R2； 
R9选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C5-C10芳基，C5-C10杂环，各自任选用下述取代：卤素，-OR10，-NR11R12，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，或-S(O)2NR11R12； 
R4，R5，R6，R7，和R8各独立地选自H，羟基，卤素，氰基，NO2，-OR10，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，-S(O)2NR11R12，C1-C8卤代烷基，COR13，-C(O)OR12，-C(O)NR11R12，-C(O)R12，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11S(O)2R12，-NR11C(O)OR12，-B(OH)2，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-烷基C(O)-OR12，-烷基C(O)NR11R12，-烯基C(O)OR12，-烯基C(O)NR11R12，-芳基(CH2)mC(O)OR12，-芳基(CH2)mC(O)NR11R12，-(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12，-芳基(CH2)m-C(O)NR11S(O)2R12，-(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，-芳基(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，或取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基，其含有1至4个杂原子，任选用1至2个取代基取代，所述取代基选自H，羟基，卤素，CF3，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氰基，氨基，C1-C8烷基氨基，和C1-C8烷氧基C1-C8烷基氨基，条件是R4，R5，R6，R7或R8中至少一个不是氢； 
R10，R11，R12，和R13各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环； 
m=0至6； 
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环可以是取代的或未取代的； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式 
实施方式2.根据实施方式1的化合物，其中B选自芳基或取代的芳基。 
实施方式3.根据实施方式1的化合物，其中B选自杂芳基和取代的杂芳基。 
实施方式4.根据实施方式1-3中任一个的化合物，其中Y是直接键。 
实施方式5.根据实施方式1-4中任一个的化合物，其中W是O。 
实施方式6.根据实施方式1-5中任一个的化合物，其中X是
Figure BDA0000469697780000481
D是CH和E是S。 
实施方式7.根据实施方式1-6中任一个的化合物，其中R6选自CN，NO2，C1-C6烷基，芳氧基和卤代；R4和R8各独立地是H或C1-C6烷基；而R5和R7各自是H。 
实施方式8.根据实施方式1的化合物，由式II代表 
其中B选自取代的或未取代的吡啶基，且在取代的情况下所述取代吡啶基环中的氮的邻位的卤代或C1-C6烷氧基，或在氮位于2-位的情况 下可以是间位的卤代；一取代的或未取代的喹啉基，且在取代的情况下所述取代是羟基；一取代的或未取代的吲哚基，且在取代的情况下所述取代是C1-C6烷基；未经取代的苯并噻吩基；未经取代的噻吩基；一取代或二取代的或未取代的苯基，且在取代的情况下所述取代选自羟基，卤代，CN，CF3，C1-C4烷氧基，和芳氧基；条件是在苯基是二取代的情况下，所述取代相互位于邻位；和未经取代的联苯基； 
Y是直接键或在R5是CN的情况下Y可以是C1-C6烷基； 
R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基； 
R2是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基； 
R3是H； 
R4和R8各独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基； 
R6选自CN，NO2，芳氧基，和卤代； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
实施方式9.根据实施方式1的化合物，由式III代表 
Figure BDA0000469697780000491
其中R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；R4和R8各独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基； 
和B选自苯基，用至少一个选自下述的成员取代：羟基，卤代，C1-C6烷氧基，芳氧基；吡啶基，用至少一个选自下述的成员取代：卤代和C1-C6烷氧基；和用C1-C6烷基取代的吲哚基； 
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
实施方式10.根据实施方式1的化合物，选自 
Figure BDA0000469697780000501
Figure BDA0000469697780000511
Figure BDA0000469697780000521
Figure BDA0000469697780000531
Figure BDA0000469697780000541
Figure BDA0000469697780000551
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
实施方式12.根据实施方式1的化合物，选自 
Figure BDA0000469697780000552
Figure BDA0000469697780000561
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。 
实施方式13.组合物，包含根据实施方式1-12中任一个的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物和药学上可接受的载体。 
实施方式14.组合物，包含根据实施方式1-12中任一个的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物和另外的治疗剂。 
实施方式15.根据实施方式14的组合物，其中所述治疗剂选自NRTIs，NNRTIs，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，和CCR5拮抗剂。 
实施方式16.根据实施方式14的组合物，其中所述治疗剂是替诺福韦。 
实施方式17.抑制患者中HIV-1复制的方法，通过向有需要的受试者给予有效HIV-1复制抑制量的根据实施方式1-12中任一个的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据实施方式13-16中任一个的组合物。 
实施方式18.根据实施方式17的方法，其包括抑制病毒RT酶。 
实施方式19.根据实施方式17的方法，其包括抑制抗NNRTIs的HIV株系。 
实施方式20.用于治疗感染HIV/AIDS患者的方法，通过向有需要的受试者给予根据实施方式1-12中任一个的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据实施方式13-16中任一个的组合物。 
实施方式21.用于治疗患者和用于预防从感染的人向未感染的人的传播的暴露前预防方法，通过向有需要的受试者给予治疗有效量的根据实施方式1-12中任一个的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据实施方式13-16中任一个的组合物。 
本发明化合物可以通过与药物联用可行的任何常规手段给予，作为单独的治疗剂或在治疗剂的组合中。它们可以单独给予，但一般随基于给药途径和标准药物实践选择的药物载体给予。化合物还可以与其它治疗剂结合给予，比如与现有的护理治疗标准(NRTIs，NNRTIs，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，CCR5拮抗剂等)结合，特别的实例是替诺福韦。 
本文描述的药学上可接受的载体例如媒介物、助剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员所熟知的。一般地，药学上可接受的载体是对活性化合物化学惰性并且在使用条件下不具有有害副作用或毒性。药学上可接受的载体可以包括聚合物和聚合物基质。 
给予的剂量当然取决于已知因素变化，比如特定试剂的药效学特征和其给药模式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的频率；和希望的效果。活性成分的日剂量可以期望是约0.001至1000毫克(mg)每千克(kg)体重，优选剂量是0.1至约30mg/kg。 
剂型(适于给药的组合物)一般含有约1mg至约500mg的活性成分/单元。在这些药物组合物中，活性成分通常按组合物总重量计以约0.5-95%重量的量存在。 
活性成分可以以固体剂型比如胶囊、片剂和粉末，或以液体剂型比如酏剂、糖浆剂和悬浮液口服给予。它还可以经肠胃外以无菌液体剂型给予。其它剂型也是潜在可能的，比如经皮给药、经由贴剂机理或软膏剂。 
适于口服给药的配制剂可以包括：(a)液体溶液，比如有效量的溶于稀释剂比如水、盐水或橙汁的化合物；(b)胶囊，小袋，片剂，糖锭，和含锭，各自含有预先确定量的活性成分，是固体或颗粒剂；(c)粉末；(d)适当液体中的悬浮液；和(e)适宜的乳液。液体配制剂可以包括稀释剂，比如水和醇例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，加或不加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂，润滑剂，和惰性填料比如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括下述中的一种或多种：乳糖，蔗糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，瓜耳胶，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，矫味剂，和药理学相容的载体。糖锭形式可以包含通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的香料中的活性成分；而软锭包含比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；乳液和凝胶除了含有活性成分之外，还含有本领域已知的载体；和漱口剂。 
适于肠胃外给药的配制剂包括含水和非水的等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂，和使得配制剂与期望接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可以包括助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂，和防腐剂。本申请化合物能够在生理学上可接受的稀释剂中于药物载体中给予，比如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，葡萄糖和有关的糖水溶液，醇比如乙醇，异丙醇，或十六烷醇，二醇比如丙二醇或聚乙二醇比如聚(乙二醇)400，甘油缩酮，比如2,2-二甲基-1；3，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂，比如皂或清洁剂，助悬剂比如果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。 
能够用于肠胃外配制剂的油包括石油，动物油，植物油，或合成油。油类的特定实施例包括花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，凡士林油，和矿物油。用于肠胃外配制剂的适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适宜脂肪酸酯的实例。用于肠胃外配制剂的适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐，和三乙醇胺盐，而适宜的清洁剂包括(a)阳离子清洁剂比如，例如卤化二甲基二烷基铵，和卤化烷基吡啶鎓，(b)阴离子清洁剂比如，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子清洁剂比如，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性清洁剂比如，例如，烷基β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。 
肠胃外配制剂在溶液中一般地含有约0.5%至约25%重量的活性成分。适宜的防腐剂和缓冲液能够用于所述配制剂中。为了最小化或消除注射位置的刺激，所述组合物可以含有一种或多种非离子表面活性剂，其具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)。配制剂中表面活性剂的量是约5%至约15%重量。适宜的表面活性剂包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，比如去水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。 
用于局部给药的配制剂包括那些药物形式，其中化合物通过直接接触待治疗的皮肤表面而外部施用。该意图的常规药物形式包括软膏剂，洗剂，糊剂，胶冻，喷雾剂，气雾剂等。术语"软膏剂"包涵具有油质的、吸收性、水可溶和乳液类基质的配制剂(包括霜剂)，所述基质是例如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及它们的混合物。这些组合物还可以溶于常规溶剂比如二甲亚砜(DMSO)，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，和丙二醇/乙醇/水当中。 
药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于特定化合物，以及用来给予组合物的特定方法。相应地，存在本文公开的药物组合物的各式各样的适宜的配制剂。下述方法和赋形剂仅是示范性的，并非意在限制。药学上可接受的赋形剂优选不干扰活性成分的作用且不导致不利副作用。适宜的载体和赋形剂包括溶剂比如水，醇，和丙二醇，固体吸收剂和稀释剂，表面活性剂，助悬剂，压片粘合剂，润滑剂，香料，和着色剂。 
配制剂能够置于单元剂量或多剂量的密封容器比如安瓿和小瓶中，并且能够储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需在临使用前加入无菌液体赋形剂例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液能够自无菌粉末制备，颗粒剂，和片剂。对于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的。参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,PA,Banker and Chalmers,Eds.,238-250(1982)和ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,4th ed.,622-630(1986)。 
额外地，适于直肠给药的配制剂可以与各种基质比如乳化基质或水可溶基质混合作为栓剂存在。适于阴道给药的配制剂可以是子宫托，棉塞，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫比如杀菌泡沫，或喷雾制剂，其除了活性成分之外还含有本领域已知的适宜载体。 
适宜的药物载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company，其是本领域标准参考书。 
在本文公开的上下文中，给予至动物特别是人类的剂量应足以在合理的时间框架内影响动物中的治疗反应。本领域技术人员将认识到剂量取决于各种因素，包括动物的病症，动物体重，以及待处理病症的严重性和阶段。 
适宜剂量是将引起患者中的活性剂浓度，该浓度已知影响所希望反应。优选剂量是引起待处理病症的最大抑制而没有不可控制的副作用的量。 
剂量规模也取决于给药的途径、时机和频率以及可能伴随化合物给药的任意不利副作用的存在、性质、和程度和所希望的生理学效果。 
给药根据本文公开的化合物的有用药物剂型可以是说明如下： 
硬壳胶囊 
许多单元胶囊这样制备：将标准2片硬明胶胶囊进行填充，各自有100mg粉化活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。 
软明胶胶囊 
制备活性成分在可消化的油比如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并通过容积式泵注射入熔化的明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。活性成分可以溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物以制备水可混溶的药物掺混物。 
片剂 
许多片剂通过常规程序制备，从而剂量单元是100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉，和98.8mg乳糖。可以施用适当的含水和非水包衣以增加适口性、改善优雅性和稳定性或者延缓吸收。 
即释片剂/胶囊 
它们是通过常规和新工艺制备的固体口服剂型。这些单元经口服用而不用水快速溶解并递送药物。将活性成分混入含有成分比如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体。通过冻干和固态萃取技术，将这些液体固化为固体片剂或囊片。药物化合物可以与粘弹性和热弹性糖类和聚合物或泡腾组分压制以产生期望用于即释而不需要水的多孔基质。 
此外，本发明化合物可以以滴鼻剂、或定量和鼻或颊吸入器的形式给予。药物自鼻用溶液作为细雾或自粉末作为气雾剂进行递送。 
术语"包含"(及其语法变化)如本文所用包括下述含义："具有"或"包括"，并且不排除"仅由……组成"。术语"一个"和"一种"如本文所用应理解为涵盖复数以及单数。 
本说明书引用的全部公开、专利和专利申请通过援引并入本文，并用于任意各种意图，正如指出各单独公开、专利或专利申请特别且单独地通过援引并入。在不一致的情况，本文的公开将占优势。 
本文公开的前述描述说明且描述本文的公开内容。额外地，公开内容仅显示和描述优选实施方式，但是如上文所提及，应理解所述公开可以用于各种其它组合、修饰和环境当中，并且可以在本文表达的概念范围内进行变化或修饰，只要与上述教导和/或有关领域的技术或知识相称。 
本文上文描述的实施方式进一步期望用以解释已知实施本发明的最佳模式，并且使得本领域技术人员可以运用本发明的公开的所述实施方式或其它实施方式，并且加以特定施用或用途所需要的各种修饰。相应地，本说明并不期望将其限制于本文所公开的形式。另外，所附权利要求期望应解释为包括各备择实施方式。 
参考文献 
1.Global report:UNAIDS report on the global AIDS epidemic2010.:Joint United Nations Programme on HIV/AIDS(UNAIDS);20102010. 
2.Interim guidance:preexposure prophylaxis for the prevention of HIV infection in men who have sex with men.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2011;60:65-8. 
3.Grosskurth H,Mosha F,Todd J,et al.Impact of improved treatment of sexually transmitted diseases on HIV infection in rural Tanzania:randomised controlled trial.Lancet1995;346:530-6. 
4.Grant RM,Lama JR,Anderson PL,et al.Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men.N Engl J Med2010;363:2587-99. 
5.Chasela CS,Hudgens MG,Jamieson DJ,et al.Maternal or infant antiretroviral drugs to reduce HIV-1transmission.N Engl J Med2010;362:2271-81. 
6.Achievements in public health.Reduction in perinatal transmission of HIV infection--United States,1985-2005.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2006;55:592-7. 
7.MacArthur RD,Novak RM,Peng G,et al.A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,protease inhibitors,or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy(CPCRA058FIRST Study):a long-term randomised trial.Lancet2006;368:2125-35. 
8.Oversteegen L,Shah M,Rovini H.HIV combination products.Nat Rev Drug Discov2007;6:951-2. 
9.Hammer SM,Eron JJ,Jr.,Reiss P,et al.Antiretroviral treatment of adult HIV infection:2008recommendations of the International AIDS Society-USA panel.JAMA2008;300:555-70. 
10.Thompson MA,Aberg JA,Cahn P,et al.Antiretroviral treatment of adult HIV infection:2010recommendations of the International AIDS Society-USA panel.JAMA2010;304:321-33. 
11.Johnson VA,Brun-Vezinet F,Clotet B,et al.Update of the drug resistance mutations in HIV-1:December2010.Top HIV Med2010;18:156-63. 
12.Kim,J.;Cechetto,J.;No,Z.;Christophe,T.;Kim,T.;Taehee,N.;Nam,J.Y.;So,W.;Jo,M.;Ok,T.;Park,C.;Seo,M.J.; Sohn,J.-H.;Sommer,P.;Boese,A.S.;Han,S.-J.;Park,Y.S.;Kim,H.P.WO2010046780,2010. 
13.Kharchenko,J.V.;Detistov,O.S.;Orlov,V.D.J.Comb.Chem.2009,11,216-219. 
14.Pagano,N.Herath,A.,Cosford,N.D.P.J.Flow Chem.2011,1,1-4. 
15.For similar reaction conditions,see:Zamir,L.O.;Nguyen,C.J.Labelled Compd.Radiopharm.1988,25,1189-1196.For characterization data,see:Paquette,L.A.;Efremov,I.J.Am.Chem.Soc.2001,123,4492-4501. 

Claims (20)

1.下式I所代表的化合物：
Figure FDA0000469697770000011
其中B选自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基；
W是O，S，或NR；
Y是连接体部分，选自直接键，O，S，NR，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8硫烷基，C1-C8烷基NR；
R，R1，R2，和R3各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环；
X是
D和E各独立选自O，S，NR9，CR或CR1R2；
R9选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，C5-C10芳基，C5-C10杂环，各自任选用下述取代：卤素，-OR10，-NR11R12，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，或-S(O)2NR11R12；
R4，R5，R6，R7，和R8各独立地选自H，羟基，卤素，氰基，NO2，-OR10，-SR11，-S(O)R11，-S(O)2R12，-S(O)2NR11R12，C1-C8卤代烷基，COR13，-C(O)OR12，-C(O)NR11R12，-C(O)R12，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11S(O)2R12，-NR11C(O)OR12，-B(OH)2，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-烷基C(O)-OR12，-烷基C(O)NR11R12，-烯基C(O)OR12，-烯基C(O)NR11R12，-芳基(CH2)mC(O)OR12，-芳基(CH2)mC(O)NR11R12，-(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12，-芳基(CH2)m-C(O)NR11S(O)2R12，-(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，-芳基(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12，或取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基，其含有1至4个杂原子，任选用1至2个取代基取代，所述取代基选自H，羟基，卤素，CF3，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，氰基，氨基，C1-C8烷基氨基，和C1-C8烷氧基C1-C8烷基氨基，条件是R4，R5，R6，R7或R8中至少一个不是氢；
R10，R11，R12，和R13各独立选自H，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8烷基芳基，C2-8烯基，C2-8炔基，环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，或杂环；
m=0至6；
其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环可以是取代的或未取代的；
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中B选自芳基或取代的芳基。
3.根据权利要求1的化合物，其中B选自杂芳基和取代的杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y是直接键。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中W是O。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是
Figure FDA0000469697770000021
是CH和E是S。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R6选自CN，NO2，C1-C6烷基，芳氧基和卤代；R4和R8各自独立地是H或C1-C6烷基；和R5和R7各自是H。
8.根据权利要求1的化合物，由式II代表
Figure FDA0000469697770000031
其中B选自取代的或未取代的吡啶基，且在取代的情况下，所述取代是吡啶基环中的氮的邻位的卤代或C1-C6烷氧基，或在氮位于2-位的情况下可以是间位的卤代；一取代的或未取代的喹啉基，且在取代的情况下所述取代是羟基；一取代的或未取代的吲哚基，且在取代的情况下所述取代是C1-C6烷基；未经取代的苯并噻吩基；未经取代的噻吩基；一取代的、或二-取代的或未取代的苯基，且在取代的情况下所述取代选自羟基，卤代，CN，CF3，C1-C4烷氧基，和芳氧基；条件是在苯基是二取代的情况下，所述取代相互位于邻位；和未经取代的联苯基；
Y是直接键或在R5是CN的情况下Y可以是C1-C6烷基；
R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；
R2是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；
R3是H；
R4和R8各自独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；
R6选自CN，NO2，芳氧基，和卤代；
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。
9.根据权利要求1的化合物，由式III代表
Figure FDA0000469697770000041
其中R1是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；R4和R8各独立地是H，C1-C6烷基或C3-8环烷基；
和B选自苯基，用选自下述的至少一个成员取代：羟基，卤代，C1-C6烷氧基，芳氧基；吡啶基，用选自下述的至少一个成员取代：卤代和C1-C6烷氧基；和吲哚基，用C1-C6烷基取代；
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。
10.根据权利要求1的化合物，选自
Figure FDA0000469697770000042
Figure FDA0000469697770000061
Figure FDA0000469697770000071
Figure FDA0000469697770000081
Figure FDA0000469697770000091
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。
12.根据权利要求1的化合物，选自
Figure FDA0000469697770000102
Figure FDA0000469697770000111
其药学上可接受的盐；其溶剂化物和其氘化形式。
13.组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物和药学上可接受的载体。
14.组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物和另外的治疗剂。
15.根据权利要求14的组合物，其中所述治疗剂选自NRTIs，NNRTIs，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，和CCR5拮抗剂。
16.根据权利要求14的组合物，其中所述治疗剂是替诺福韦。
17.抑制患者中HIV-1复制的方法，通过向有需要的受试者给予有效的HIV-1复制抑制量的根据权利要求1-12中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据权利要求13-16中任一项的组合物。
18.根据权利要求17的方法，其包括抑制病毒的RT酶。
19.根据权利要求17的方法，其包括抑制抗NNRTIs的HIV株系。
20.用于治疗感染HIV/AIDS的患者的方法，通过向有需要的受试者给予根据权利要求1-12中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据权利要求13-16中任一项的组合物。
21.用于治疗患者和用于预防从感染人向未感染人的传播的暴露前预防方法，通过向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项的化合物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物或根据权利要求13-16中任一项的组合物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10632106B2 (en) 2009-11-02 2020-04-28 Ariagen, Inc. Methods of cancer treatment with 2-(1′H-Indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
CN106588908A (zh) 2009-11-02 2017-04-26 宋嘉声 用于介入治疗和根除癌症的ite
KR102282187B1 (ko) 2014-09-12 2021-07-26 아리아젠, 인크. 2-(1'h-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성
CN108239083B (zh) 2016-12-26 2021-08-17 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
TW201925194A (zh) 2017-11-20 2019-07-01 美商雅里俊公司 吲哚化合物及其用途
TW202104218A (zh) 2019-04-15 2021-02-01 美商雅里俊公司 對掌性吲哚化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1500082A (zh) * 2001-03-29 2004-05-26 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 氰基取代的二氢嘧啶化合物及其治疗疾病的用途
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
CN101903356A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 拜耳先灵制药股份公司 4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005110411A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
WO2009020457A2 (en) * 2006-06-30 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1500082A (zh) * 2001-03-29 2004-05-26 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 氰基取代的二氢嘧啶化合物及其治疗疾病的用途
CN101903356A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 拜耳先灵制药股份公司 4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用
WO2010046780A2 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIYA V. KHARCHENKO,等: "Synthesis of Substituted 5-(1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thiones", 《JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY》, vol. 11, no. 2, 9 January 2009 (2009-01-09), pages 216 - 219, XP055144979, DOI: doi:10.1021/cc800111h *
NICHOLAS PAGANO,等: "An Automated Process for a Sequential Heterocycle/Multicomponent Reaction: Multistep Continuous Flow Synthesis of 5-(Thiazol-2-yl)-3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones", 《JOURNAL OF FLOW CHEMISTRY》, vol. 1, no. 1, 25 August 2011 (2011-08-25), pages 28 - 31, XP055144976, DOI: doi:10.1556/jfchem.2011.00001 *
RICHA MISHRA,等: "Synthesis and Anti-microbial evaluation of some 3,4-dihydro pyrimidine-2-one derivatives", 《TRENDS IN APPLIED SCIENCES RESEARCH》, vol. 3, no. 2, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 203 - 208, XP055144980, DOI: doi:10.3923/tasr.2008.203.208 *

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