CN103819411A - 一种马西替坦中间体新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马西替坦中间体新的制备方法，该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，包括以下步骤：将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物ROM，搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。本发明简化了合成工艺，也无形中提高了生产效率，减少了溶剂的使用量，更加适用于在国内外推广和应用。收率比文献值高出了51%,产品纯度更高；减少了成盐步骤，提高了生产效率，减少了溶剂使用量，因此更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺新的制备方法。
背景技术
马西替坦（macitentan）是一个小分子、高度有效的组织靶向内皮素受体拮抗剂，同时具有高度亲脂性，对内皮素-1（ET-1）及其2个受体（ETA、ETB受体）具有双重抑制作用，且具有组织靶向性。内皮素与其受体结合后能够促进血管平滑肌的收缩，还可以通过组织机制诱导血管平滑肌细胞的增殖和纤维化，引起血管炎症，改变组织结构，因此内皮素在众多心血管疾病的发生、发展过程中均发挥重要作用。因此，马西替坦作为内皮素受体拮抗剂，有重要的临床意义。
在非专利文献J.Med.Chem,2012,55,7849-7861及中国专利文献公开号为CN100432070的内容中，描述了马西替坦的合成工艺，其中中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的合成路线如图1所示，在A4到A5步骤中用到了N-丙基磺酰胺钾盐（B3），但B3很极易吸潮，这就导致B3很难转移、保存，该工艺难以进行放大生产。另外，吸潮后的B3严重影响从A4（5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶）到A5（N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺）的合成收率及纯度。
B3的合成，通过对文献工艺的验证，其过程及结果为：将叔丁醇钾（8.5g，75.89mmole）加入到N-丙基磺酰胺B2（10g，72.46mmole）的甲醇（100ml）中，室温搅拌30分钟，减压旋干，加入乙醚（200ml），过滤，过滤过程中产品吸潮严重，成泥浆状，很难转移，烘干后得10g，以B2计，摩尔收率69%；难以工业化。
A5的合成，验证的过程及结果为：将B3（3.48g，即19.48mmol）加入到A4（5.0g，即16.50mmlo）和DMSO（50m）中，室温搅拌48小时，加入250ml饱和食盐水和250ml乙酸乙酯萃取，有机层旋干，用20ml甲醇重结晶后得到4.5gN-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺（A5），以A4计，摩尔收率68%,HPLC纯度98.3%。
在传统的方法中，以上两步合并收率为47%，产品的纯度也并不高，B2到B3合成的步骤中，吸潮问题十分严重，不能得到很好的解决。
发明内容
基于此，针对上述问题，有必要提出一种合并收率更高、产品纯度更高的马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的新的制备方法。
本发明的技术方案是：一种马西替坦中间体新的制备方法，该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，包括以下步骤：
将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物ROM，搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，其化学反应式如下：
其中：
B2：N-丙基磺酰胺；
A4：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶；
A5：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
本技术方案直接省去了N-丙基磺酰胺B2合成N-丙基磺酰胺钾盐B3的步骤，将B2、二甲基亚砜、烷氧金属化合物和A4反应便可直接生成A5，简化了A4合成A5的工艺，也无形中提高了生产效率，减少了溶剂的使用量，更加适用于在国内外推广和应用。
在优选的实施例中，R为C1～C4烷烃，优选为叔丁基。
在优选的实施例中，M为元素周期表中的第一主族元素，优选为钾。
在优选的实施例中，ROM为叔丁醇钾，因为叔丁醇钾为市售易得商品。
在优选的实施例中，ROM与N-丙基磺酰胺的摩尔比为1:1～2:1，最好为1:1。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度，同时目标化合物的成本也最低。
在优选的实施例中，搅拌反应的温度为0℃～80℃，最好为25℃。在确定的温度范围目标化合物能获得高纯度、高收率，优选的25℃使合成工艺对设备的要求降到最低。
在优选的实施例中，二甲基亚砜的用量是A4的3倍～50倍，最好为10倍。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度，同时目标化合物的成本也较低。
本发明的有益效果是：
（1）收率比文献值高出了51%,产品纯度更高；
（2）减少了成盐步骤，提高了生产效率，同时大幅减少溶剂使用量，同时更加环保，符合绿色化学要求；
（3）更容易实现工业化；
（4）能大幅降低新药在国内的推广成本。
附图说明
图1是传统方法合成N-丙基磺酰胺钾盐（B3）和A5的化学反应式；
图2是本发明实施例中从A4到合成A5的化学反应式；
附图标记说明：
B2:N-丙基磺酰胺；
B3:N-丙基磺酰胺钾盐；
A4：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶；
A5:N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例进行详细说明。
如图2所示，一种马西替坦中间体新的制备方法，该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，包括以下步骤：
将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物ROM，搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，其化学反应式如下：
其中：
B2：N-丙基磺酰胺；
A4：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶；
A5：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
以上所述，R为C1～C4烷烃，优选为叔丁基。M为元素周期表中的第一主族元素，优选为钾。如图2所示，ROM为叔丁醇钾，因为叔丁醇钾为市售易得商品。ROM与N-丙基磺酰胺B2的摩尔比为1:1～2:1，最好为1:1。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度，同时目标化合物的成本也最低。
搅拌反应的温度为0℃～80℃，最好为25℃。在确定的温度范围目标化合物能获得高纯度、高收率，优选的25℃使合成工艺对设备的要求降到最低。
二甲基亚砜的用量是5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4的3倍～50倍，最好为10倍。该比例不仅能够获得较好的收率及纯度，同时目标化合物的成本也较低。
本发明所述的马西替坦中间体新的制备方法，直接省去了N-丙基磺酰胺B2合成N-丙基磺酰胺钾盐B3的步骤，将N-丙基磺酰胺B2、二甲基亚砜、烷氧金属化合物和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4反应便可直接生成N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5，简化了5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4合成N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5的工艺，也无形中提高了生产效率，减少了溶剂的使用量，更加适用于在国内外推广和应用。收率比文献值高出了51%,产品纯度更高；减少了成盐步骤，提高了生产效率，同时大幅减少溶剂使用量，同时更加环保；更容易实现工业化；能大幅降低新药在国内的推广成本。
实施例1：
如图2所示，一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将272g（2.00mol）的N-丙基磺酰胺B2加入到500g（1.65mol）的5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4和5000ml的二甲基亚砜中；
步骤二，往反应液中加入220g（2.00mol）的叔丁醇钾，在室温的条件下搅拌反应4小时；
步骤三，向反应液加入25000ml饱和食盐水和25000ml乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后用2000ml甲醇重结晶后即得到N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5，473g;以A4计，摩尔收率71%；HPLC纯度99.2%。
实施例2：
一种马西替坦中间体N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将272g（2.00mol）的N-丙基磺酰胺B2加入到500g（1.65mol）的5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4和5000ml的二甲基亚砜中；
步骤二，往反应液中加入168g（2.00mol）的乙醇钾，在室温的条件下搅拌反应4小时；
步骤三，向反应液加入25000ml饱和食盐水和25000ml乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后用2000ml甲醇重结晶后即得到N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5，446g;以A4计，摩尔收率67%；HPLC纯度99.5%。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种马西替坦中间体新的制备方法，该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，其特征在于，包括以下步骤：
将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物ROM，搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，其化学反应式如下：
其中：
B2：N-丙基磺酰胺；
A4：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶；
A5：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为C1～C4烷烃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，M为元素周期表中的第一主族元素。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，ROM为叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，ROM与N-丙基磺酰胺的摩尔比为1:1～2:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，搅拌反应的温度为0℃～80℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，二甲基亚砜的用量是A4的3倍～50倍。
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