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CN103819408B - 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103819408B
CN103819408B CN201410092127.0A CN201410092127A CN103819408B CN 103819408 B CN103819408 B CN 103819408B CN 201410092127 A CN201410092127 A CN 201410092127A CN 103819408 B CN103819408 B CN 103819408B
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郭凤娇
王忻怡
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Shandong University of Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，其分子结构通式如下：

Description

硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。
背景技术
硝基咪唑类药物对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，已与其他抗生素联合广泛地应用于临床的各个领域。其临床应用的代表性药物有：甲硝唑（Metronidazole,MNZ）、替硝唑（Tinidazole,TNZ）、地美硝唑（Dimetridazole,DMZ）、塞克硝唑（Secnidazole,SCZ）。基于硝基咪唑类优秀的抗菌活性，其经常被用于新药物设计合成的中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，该衍生物具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备。
本发明所述的硝基咪唑衍生物，其分子结构通式如下：
其中：
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl、Br、CH3、OCH3、NO2或H；
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F、Cl、Br或CH3；
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F、Cl、Br、CH3、OCH3或NO2；
当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl；
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl、CH3或OCH3；
当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H。
硝基咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a、盐酸羟胺与碳酸钾混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2～4小时，然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与取代苯甲酸或取代烟酸进行反应，常温反应6～12h，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。
2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:1-3:0.05-1，优选摩尔比为1:1:2:0.5。
产物a、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比为1:1-10:1-3，优选摩尔比为1:6:2。
产物b与取代苯甲酸或取代烟酸摩尔比1:1-1.5，优选摩尔比为1：1。
步骤（3）中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为6-氯-1-羟基苯并三氮唑（HOBT），粘合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。
产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05-1:1-2。
合成路线如下所示：
本发明在2,4’-二溴苯乙酮化合物的基础上引入硝基咪唑官能团，继而在酮基位置引入羟胺官能团并进一步在该位置引入杂环，这样得到的化合物中有多种具有良好生物活性的官能团，期待获得更好的抗癌活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的硝基咪唑衍生物不仅具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备，而且制备方法简单易行，易于操作。所需原料价廉易得，产率高，后处理提纯方法简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1～21中的硝基咪唑衍生物化学结构式如下所示：
实施例1
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl时，制备步骤如下：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵四者摩尔比为1:1:3:1，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a与盐酸羟胺、碳酸钾以1:8:1的摩尔比混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应4小时。然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与邻氯苯甲酸等摩尔量1:1.5进行反应，常温反应12小时，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为HOBT，粘合剂为EDC.HCl，其中，产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05:1。
产品为白色粉末，产率为60%，m.p.171.2-171.3oC。
实施例2
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl时，备方法如下：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min。2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵四者摩尔比为1:1:2:0.5，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a产物与盐酸羟胺、碳酸钾以1:6:2的摩尔比混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2小时。然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与邻氯苯甲酸等摩尔量进行反应，反应溶剂为二氯甲烷，常温反应6小时，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为HOBT，粘合剂为EDC.HCl，其中，产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:1:2。
产品为无色粉末，产率为70%，m.p.180.4-180.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.249(s,3H),5.896(s,2H),7.600-7.621(m,2H),7.697-7.718(m,2H),7.790-7.812(m,1H),8.410(s,1H),8.539-8.566(m,1H),9.162-9.169(m,1H)。
实施例3
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.170.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.210-2.251(m,3H),5.781(s,2H),7.558-7.635(m,4H),7.688-7.717(m,2H),7.822-7.853(m,1H),7.905-7.936(m,1H),8.289(s,1H)。
实施例4
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为CH3时，制备方法如实施例1。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.171.0-171.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.222-2.245(m,3H),2.506-2.569(m,3H),5.763(s,2H),7.383-7.439(m,2H),7.567-7.613(m,3H),7.692-7.713(m,2H),7.985-8.003(d,J=7.2Hz,1H),8.359(s,1H)。
实施例5
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为OCH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.156.9-157.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.340(s,3H),2.502-2.511(m,3H),5.417(s,2H),7.557-7.636(m,5H),7.693-7.714(m,1H),7.895-7.898(m,2H),8.194(s,1H)。
实施例6
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为NO2时，制备方法与实施例1相同。
产品为淡黄色粉末，产率为60%，m.p.158.5-158.6℃。
实施例7
当R1=R2=R4=R5=R3=H时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.183.5-183.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.253(s,3H),3.358(s,3H),5.866(s,2H),7.595-7.630(m,4H),7.691-7.713(m,2H),8.410(s,1H)。
实施例8
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.171.7-172.1℃。
实施例9
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为Cl时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.170.7-170.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.247(s,3H),5.871(s,2H),7.589-7.641(m,3H),7.667-7.710(m,2H),7.819-7.849(m,1H),8.093-8.132(m,2H),8.381(s,1H)。
实施例10
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.172.7-172.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.511(m,3H),5.885(s,2H),7.559-7.612(m,3H),7.690-7.712(m,2H),7.967-7.987(d,J=8.0Hz,1H),8.152-8.272(d,J=8.0Hz,1H),8.264-8.272(m,1H),8.412(s,1H)。
实施例11
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为CH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.159.5-159.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.260(s,3H),3.330-3.353(m,3H),5.896(s,2H),7.612-7.634(m,2H),7.679-7.726(m,2H),8.078-8.098(d,J=8.0Hz,3H),8.258-8.280(d,J=8.8Hz,1H),8.407-8.423(m,1H)。
实施例12
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.171.4-172.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.510(m,3H),5.417(s,2H),7.101-7.259(m,1H),7.558-7.649(m,5H),7.690-7.712(m,1H),8.194(s,1H),12.317(s,1H)。
实施例13
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为Cl时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.170.4℃。
实施例14
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.171.0-171.3℃。
实施例15
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为CH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为浅黄色粉末，产率为65%,m.p.171.4-171.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502(s,3H),3.578(s,3H),5.163(s,2H),7.146-7.243(m,3H),7.276(s,1H),7.314-7.340(d,J=10.4Hz,1H),7.419(s,1H),7.540(s,2H),7.876-7.903(d,J=10.8Hz,1H)。
实施例16
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为OCH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.172.0-172.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.249-2.412(m,3H),3.814-3.880(m,3H),5.824(s,2H),7.017-7.124(m,2H),7.590-7.797(m,4H),8.088-8.117(d,J=11.6Hz,2H),8.302-8.357(m,1H)。
实施例17
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为NO2时，制备方法与实施例1相同。
产品为淡黄色粉末，产率为65%,m.p.171.1-171.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.511(m,3H),5.844-5.871(m,2H),7.431-7.711(m,2H),7.678-7.683(m,3H),7.903-7.921(m,1H),8.231-8.274(m,2H),8.410(s,1H)。
实施例18
当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为70%,m.p.185.5-185.6℃。
实施例19
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为CH3时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为70%,m.p.180.9-181.0℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.245-2.251(m,3H),3.366(s,3H),5.417(s,1H),5.882(s,1H),7.502-7.621(m,4H),7.691-7.712(m,1H),8.195(s,1H),8.385-8.411(m,1H),12.318(s,1H)。
实施例20
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为OCH3时，制备方法与实施例2相同。
产品为无色粉末，产率为70%,m.p.176.7-176.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.244-2.251(m,3H),3.359-3.473(m,3H),5.417(s,1H),5.875(s,1H),7.014-7.013(m,1H),7.579-7.616(m,3H),7.685-7.707(m,2H),8.365-8.399(m,1H),9.025-9.030(m,1H)。
实施例21
当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为65%,m.p.166.3-166.6℃。
对实施例1～21得到的产品进行如下抗癌活性研究。
1、实验材料
1.1细胞株
人乳腺癌细胞株（Human breast carcinoma cells），MCF-7。
1.2试剂
RPMI1640培养基（GIBCO），新生牛血清（杭州四季青生物工程材料），胰蛋白酶（Sigma），MTT（Sigma），注射用链霉素（山东瑞阳制药，1g100万单位/支），注射用青霉素钠（山东鲁抗医药，80万单位/支）。其它常用化学试剂均为国产分析纯。
2、实验方法
2.1培养基的配制
RPMI1640培养基（Gibcio USA）一袋加水一升，补加2g碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22mm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25%溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.2药液的配制
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌后的1.5mL离心管中，加入DMSO1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。
2.3细胞培养及传代
细胞均贴壁培养于含10ml完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5%CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25%胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
2.4抗癌活性测试
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝（Trypan Blue）染色，于显微镜下计数活细胞数目（死细胞数目不得超过5%），用完全培养液调整细胞数目至1×104个细胞/ml。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为60，20，6.67，2.22，0.74，0.25和0.082μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入25μL5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔100μL DMSO后培养10min。酶标仪测定各孔光吸收（OD值），测定波长490nm。其中，采用5-Fluorouracil a作为阳性参照。根据各孔OD值通过CalcuSyn软件计算药物对MCF-7细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果如表1。
表1实施例1-21的产品对MCF-7细胞增殖的抑制率
IC50(μM)
实施例1 35.6±2.3
实施例2 1.8±1.8
实施例3 13.7±1.1
实施例4 21.2±0.2
实施例5 11.3±1.5
实施例6 17.3±2.0
实施例7 25.7±1.9
实施例8 18.1±2.1
实施例9 10.8±0.2
实施例10 30.7±2.5
实施例11 28.1±2.3
实施例12 20.6±0.5
实施例13 27.6±1.9
实施例14 24.9±1.8
实施例15 15.2±1.3
实施例16 31.1±2.0
实施例17 8.3±1.6
实施例18 0.9±1.3
实施例19 0.5±0.8
实施例20 0.78±0.2
实施例21 1.21±0.3
5-Fluorouracila 21.9±1.4

Claims (8)

1.一种硝基咪唑衍生物，其特征在于，其分子结构式如下：
；
其中：
当R1= CH，R2=C，R4=R5=H时，R3为Cl。
2.一种权利要求1所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a，产物a为；
（2）将产物a、盐酸羟胺与碳酸钾混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2~4小时，然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b，产物b为；
（3）将产物b与邻氯苯甲酸进行反应，常温反应6~12h，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物；
合成路线如下所示：
。
3.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:1-3:0.05-1。
4.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物a、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比为1:1-10:1-3。
5.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物b与邻氯苯甲酸摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为6-氯-1-羟基苯并三氮唑，粘合剂为EDC.HCl。
7.根据权利要求6所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物b、6-氯-1-羟基苯并三氮唑和EDC.HCl的摩尔比为1: 0.05-1:1-2。
8.一种权利要求1所述的硝基咪唑衍生物的用途，其特征在于，硝基咪唑衍生物用于抗乳腺癌药物的制备。
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