CN103819408A - 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，其分子结构通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。
背景技术
硝基咪唑类药物对厌氧菌及原虫有独特的杀灭作用，已与其他抗生素联合广泛地应用于临床的各个领域。其临床应用的代表性药物有：甲硝唑（Metronidazole,MNZ）、替硝唑（Tinidazole,TNZ）、地美硝唑（Dimetridazole,DMZ）、塞克硝唑（Secnidazole,SCZ）。基于硝基咪唑类优秀的抗菌活性，其经常被用于新药物设计合成的中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途，该衍生物具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备。
本发明所述的硝基咪唑衍生物，其分子结构通式如下：
其中：
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl、Br、CH3、OCH3、NO2或H；
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F、Cl、Br或CH3；
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F、Cl、Br、CH3、OCH3或NO2；
当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl；
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl、CH3或OCH3；
当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H。
硝基咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a、盐酸羟胺与碳酸钾混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2～4小时，然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与取代苯甲酸或取代烟酸进行反应，常温反应6～12h，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。
2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:1-3:0.05-1，优选摩尔比为1:1:2:0.5。
产物a、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比为1:1-10:1-3，优选摩尔比为1:6:2。
产物b与取代苯甲酸或取代烟酸摩尔比1:1-1.5，优选摩尔比为1：1。
步骤（3）中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为6-氯-1-羟基苯并三氮唑（HOBT），粘合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。
产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05-1:1-2。
合成路线如下所示：
本发明在2,4’-二溴苯乙酮化合物的基础上引入硝基咪唑官能团，继而在酮基位置引入羟胺官能团并进一步在该位置引入杂环，这样得到的化合物中有多种具有良好生物活性的官能团，期待获得更好的抗癌活性。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的硝基咪唑衍生物不仅具有较好的抗癌活性，可以用于抗癌药物的制备，而且制备方法简单易行，易于操作。所需原料价廉易得，产率高，后处理提纯方法简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1～21中的硝基咪唑衍生物化学结构式如下所示：
实施例1
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl时，制备步骤如下：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵四者摩尔比为1:1:3:1，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a与盐酸羟胺、碳酸钾以1:8:1的摩尔比混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应4小时。然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与邻氯苯甲酸等摩尔量1:1.5进行反应，常温反应12小时，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为HOBT，粘合剂为EDC.HCl，其中，产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05:1。
产品为白色粉末，产率为60%，m.p.171.2-171.3oC。
实施例2
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl时，备方法如下：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min。2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵四者摩尔比为1:1:2:0.5，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a产物与盐酸羟胺、碳酸钾以1:6:2的摩尔比混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2小时。然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与邻氯苯甲酸等摩尔量进行反应，反应溶剂为二氯甲烷，常温反应6小时，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为HOBT，粘合剂为EDC.HCl，其中，产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:1:2。
产品为无色粉末，产率为70%，m.p.180.4-180.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.249(s,3H),5.896(s,2H),7.600-7.621(m,2H),7.697-7.718(m,2H),7.790-7.812(m,1H),8.410(s,1H),8.539-8.566(m,1H),9.162-9.169(m,1H)。
实施例3
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.170.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.210-2.251(m,3H),5.781(s,2H),7.558-7.635(m,4H),7.688-7.717(m,2H),7.822-7.853(m,1H),7.905-7.936(m,1H),8.289(s,1H)。
实施例4
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为CH3时，制备方法如实施例1。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.171.0-171.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.222-2.245(m,3H),2.506-2.569(m,3H),5.763(s,2H),7.383-7.439(m,2H),7.567-7.613(m,3H),7.692-7.713(m,2H),7.985-8.003(d,J=7.2Hz,1H),8.359(s,1H)。
实施例5
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为OCH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.156.9-157.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.340(s,3H),2.502-2.511(m,3H),5.417(s,2H),7.557-7.636(m,5H),7.693-7.714(m,1H),7.895-7.898(m,2H),8.194(s,1H)。
实施例6
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为NO2时，制备方法与实施例1相同。
产品为淡黄色粉末，产率为60%，m.p.158.5-158.6℃。
实施例7
当R1=R2=R4=R5=R3=H时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.183.5-183.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.253(s,3H),3.358(s,3H),5.866(s,2H),7.595-7.630(m,4H),7.691-7.713(m,2H),8.410(s,1H)。
实施例8
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%，m.p.171.7-172.1℃。
实施例9
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为Cl时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%，m.p.170.7-170.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.247(s,3H),5.871(s,2H),7.589-7.641(m,3H),7.667-7.710(m,2H),7.819-7.849(m,1H),8.093-8.132(m,2H),8.381(s,1H)。
实施例10
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.172.7-172.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.511(m,3H),5.885(s,2H),7.559-7.612(m,3H),7.690-7.712(m,2H),7.967-7.987(d,J=8.0Hz,1H),8.152-8.272(d,J=8.0Hz,1H),8.264-8.272(m,1H),8.412(s,1H)。
实施例11
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为CH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.159.5-159.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.260(s,3H),3.330-3.353(m,3H),5.896(s,2H),7.612-7.634(m,2H),7.679-7.726(m,2H),8.078-8.098(d,J=8.0Hz,3H),8.258-8.280(d,J=8.8Hz,1H),8.407-8.423(m,1H)。
实施例12
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.171.4-172.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.510(m,3H),5.417(s,2H),7.101-7.259(m,1H),7.558-7.649(m,5H),7.690-7.712(m,1H),8.194(s,1H),12.317(s,1H)。
实施例13
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为Cl时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.170.4℃。
实施例14
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为Br时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为65%,m.p.171.0-171.3℃。
实施例15
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为CH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为浅黄色粉末，产率为65%,m.p.171.4-171.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502(s,3H),3.578(s,3H),5.163(s,2H),7.146-7.243(m,3H),7.276(s,1H),7.314-7.340(d,J=10.4Hz,1H),7.419(s,1H),7.540(s,2H),7.876-7.903(d,J=10.8Hz,1H)。
实施例16
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为OCH3时，制备方法与实施例1相同。
产品为无色粉末，产率为60%,m.p.172.0-172.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.249-2.412(m,3H),3.814-3.880(m,3H),5.824(s,2H),7.017-7.124(m,2H),7.590-7.797(m,4H),8.088-8.117(d,J=11.6Hz,2H),8.302-8.357(m,1H)。
实施例17
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为NO2时，制备方法与实施例1相同。
产品为淡黄色粉末，产率为65%,m.p.171.1-171.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.502-2.511(m,3H),5.844-5.871(m,2H),7.431-7.711(m,2H),7.678-7.683(m,3H),7.903-7.921(m,1H),8.231-8.274(m,2H),8.410(s,1H)。
实施例18
当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为70%,m.p.185.5-185.6℃。
实施例19
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为CH3时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为70%,m.p.180.9-181.0℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.245-2.251(m,3H),3.366(s,3H),5.417(s,1H),5.882(s,1H),7.502-7.621(m,4H),7.691-7.712(m,1H),8.195(s,1H),8.385-8.411(m,1H),12.318(s,1H)。
实施例20
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为OCH3时，制备方法与实施例2相同。
产品为无色粉末，产率为70%,m.p.176.7-176.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):2.244-2.251(m,3H),3.359-3.473(m,3H),5.417(s,1H),5.875(s,1H),7.014-7.013(m,1H),7.579-7.616(m,3H),7.685-7.707(m,2H),8.365-8.399(m,1H),9.025-9.030(m,1H)。
实施例21
当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H时，制备方法与实施例2相同。
产品为浅黄色粉末，产率为65%,m.p.166.3-166.6℃。
对实施例1～21得到的产品进行如下抗癌活性研究。
1、实验材料
1.1细胞株
人乳腺癌细胞株（Human breast carcinoma cells），MCF-7。
1.2试剂
RPMI1640培养基（GIBCO），新生牛血清（杭州四季青生物工程材料），胰蛋白酶（Sigma），MTT（Sigma），注射用链霉素（山东瑞阳制药，1g100万单位/支），注射用青霉素钠（山东鲁抗医药，80万单位/支）。其它常用化学试剂均为国产分析纯。
2、实验方法
2.1培养基的配制
RPMI1640培养基（Gibcio USA）一袋加水一升，补加2g碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22mm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25%溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.2药液的配制
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌后的1.5mL离心管中，加入DMSO1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。
2.3细胞培养及传代
细胞均贴壁培养于含10ml完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5%CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25%胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
2.4抗癌活性测试
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝（Trypan Blue）染色，于显微镜下计数活细胞数目（死细胞数目不得超过5%），用完全培养液调整细胞数目至1×104个细胞/ml。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为60，20，6.67，2.22，0.74，0.25和0.082μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入25μL5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔100μL DMSO后培养10min。酶标仪测定各孔光吸收（OD值），测定波长490nm。其中，采用5-Fluorouracil a作为阳性参照。根据各孔OD值通过CalcuSyn软件计算药物对MCF-7细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果如表1。
表1实施例1-21的产品对MCF-7细胞增殖的抑制率
| IC50(μM) | |
| 实施例1 | 35.6±2.3 |
| 实施例2 | 1.8±1.8 |
| 实施例3 | 13.7±1.1 |
| 实施例4 | 21.2±0.2 |
| 实施例5 | 11.3±1.5 |
| 实施例6 | 17.3±2.0 |
| 实施例7 | 25.7±1.9 |
| 实施例8 | 18.1±2.1 |
| 实施例9 | 10.8±0.2 |
| 实施例10 | 30.7±2.5 |
| 实施例11 | 28.1±2.3 |
| 实施例12 | 20.6±0.5 |
| 实施例13 | 27.6±1.9 |
| 实施例14 | 24.9±1.8 |
| 实施例15 | 15.2±1.3 |
| 实施例16 | 31.1±2.0 |
| 实施例17 | 8.3±1.6 |
| 实施例18 | 0.9±1.3 |
| 实施例19 | 0.5±0.8 |
| 实施例20 | 0.78±0.2 |
| 实施例21 | 1.21±0.3 |
| 5-Fluorouracila | 21.9±1.4 |
Claims (8)
1.一种硝基咪唑衍生物，其特征在于，其分子结构式如下：
其中：
当R1=R2=R4=R5=H时，R3为Cl、Br、CH3、OCH3、NO2或H；
当R1=R2=R3=R5=H时，R4为F、Cl、Br或CH3；
当R1=R2=R3=R4=H时，R5为F、Cl、Br、CH3、OCH3或NO2；
当R1=N，R1=R4=R5=H时，R3为Cl；
当R1=N，R2=R3=R4=H时，R5为Cl、CH3或OCH3；
当R2=N时，R1=R3=R4=R5=H。
2.一种权利要求1所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵溶于无水乙醇中，于85℃反应10min，然后等溶液冷却后过滤，滤出的固体用蒸馏水洗两次，过滤，重结晶得到产物a；
（2）将产物a、盐酸羟胺与碳酸钾混合，溶于无水乙醇中，于90℃反应2～4小时，然后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物b；
（3）将产物b与取代苯甲酸或取代烟酸进行反应，常温反应6～12h，反应完全后蒸干溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到硝基咪唑衍生物。
3.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，2,4’-二溴苯乙酮、2-甲基-4-硝基咪唑、碳酸钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:1-3:0.05-1。
4.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物a、盐酸羟胺和碳酸钾的摩尔比为1:1-10:1-3。
5.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物b与取代苯甲酸或取代烟酸摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求2所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为HOBT，粘合剂为EDC.HCl。
7.根据权利要求6所述的硝基咪唑衍生物的制备方法，其特征在于，产物b、HOBT和EDC.HCl的摩尔比为1:0.05-1:1-2。
8.一种权利要求1所述的硝基咪唑衍生物的用途，其特征在于，硝基咪唑衍生物用于抗癌药物的制备。
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| WO1996000215A1 (en) * | 1994-06-23 | 1996-01-04 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted oxime derivatives useful as pde iv inhibitors |
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