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CN103781812A - 嵌段共聚物、以及抗血栓涂层剂 - Google Patents

嵌段共聚物、以及抗血栓涂层剂 Download PDF

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CN103781812A CN201280039648.9A CN201280039648A CN103781812A CN 103781812 A CN103781812 A CN 103781812A CN 201280039648 A CN201280039648 A CN 201280039648A CN 103781812 A CN103781812 A CN 103781812A
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Abstract

本发明提供成膜能力优异、且与基材的粘接性也优异、且具有不吸附蛋白质的性质的共聚物，特别是嵌段共聚物。另外，提供与现有的抗血栓涂层剂相比，在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异特性的抗血栓涂层剂，以及将它们涂布而得到的医疗用具。由(甲基)丙烯酸酯系单体(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物(B)构成的嵌段共聚物的皮膜形成能力优异，且与基材的粘接性良好，通过提供该嵌段共聚物，上述问题得到解决。

Description

嵌段共聚物、以及抗血栓涂层剂
技术领域
本发明涉及由(甲基)丙烯酸酯系单体的聚合物和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物构成的嵌段共聚物。
另外，本发明涉及使用嵌段共聚物的具有优异的抗血栓性的涂层剂、以及涂布有该抗血栓涂层剂的医疗用具。
背景技术
由不同的聚合物链段构成的嵌段共聚物表现出各个聚合物链段的性质并发挥功能，因此作为粘接剂、高分子表面活性剂、热塑性树脂等是有用的。例如公开了，包含如下的A-B型嵌段共聚物的粘合剂组合物对平滑的基材具有良好的粘合性和再剥离性，再剥离时粘合剂不会残留于基材，所述A-B型嵌段共聚物由具有碳数4～12的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯系单体的聚合物A、和以选自乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯、和丙烯腈中的至少一种为主要成分的聚合物B构成(专利文献1)。
另外，公开了，含有由如下的A链段和B链段构成的粉状或粒状的A-B型嵌段共聚物、以及热塑性树脂的组合物的流动性优异，得到的成型体的耐冲击性和外观优异，所述A链段由玻璃化转变温度为-60～-20℃的乙烯基系聚合物构成，所述B链段由玻璃化转变温度为50～130℃的乙烯基系聚合物构成(专利文献2)。
进而，报道了，聚-N-异丙基丙烯酰胺-聚-N,N-二甲基丙烯酰胺-聚-N-异丙基丙烯酰胺的A-B-A型嵌段共聚物通过在水中加热至相变温度(约32℃)以上，从而A链段由亲水性转变为疏水性，共聚物自聚集(非专利文献1)。
可以认为，上述所示的A-B-A型嵌段共聚物在相变温度以下为亲水性，与基材之间不具有粘接性，但达到相变温度以上时，A链段向疏水性转变，表现出高的蛋白质吸附性。此外，报道了，酰胺系嵌段共聚物作为以高效率透过血小板的除白血球过滤器用涂布剂是有效的，所述酰胺系嵌段共聚物由以下的嵌段构成：由源自N,N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重复单元构成的嵌段；以及由源自具有羟基的(甲基)丙烯酸酯系单体或具有羟基的苯乙烯系单体的重复单元构成的嵌段(专利文献3)。
进而，报道了如下方法：由(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯和N-异丙基丙烯酰胺形成的星型嵌段共聚物在相变温度以下为水溶性而在相变温度以上为疏水性，利用这一性质，将该嵌段共聚物的低温的水溶液涂布在医疗器具上，然后形成为相变温度以上，从而将该嵌段共聚物附着在医疗器具上，该方法已被用于抗血栓性材料(专利文献4)。
另外，一直以来，作为医疗用具，具有优异的机械物性(高强度、高弹性模量或柔软性)和成型性的高分子(例如：聚丙烯、聚乙烯之类的聚烯烃系树脂、聚氯乙烯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯等)以及陶瓷、金属等原材料根据目的被用作主要部件、或连接用部件。其中，与血液直接接触地使用的医疗用具(例如：导管类(导管、球囊导管的球囊、引导线等)、人工血管、血管搭桥管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、脏器(人工肺、人工肾脏、人工心脏等)、输血用具、血液的体外循环回路、血袋、防粘连膜、创伤敷料等)中，具有可靠性高的血液相容性、尤其是防止凝血的抗血栓性是必不可少的。
但是，上述材料大多并没有表现出血液相容性，因此在使用时必须与抗凝血剂(例如：肝素)组合使用。但是，从对人体、血液的影响的方面来看，由于抗凝血剂的连续使用时间存在限制，因此能够使用这些医疗用具进行的医疗实践具有受到时间上的限制的问题。为了解决这种问题，开发了表现出优异的血液相容性的材料，作为其代表性的例子，可列举出在医疗用具的与血液接触的表面上固定肝素等抗血栓性材料的方法。
但是，使用肝素时，已知有以下的问题：由肝素的溶出导致抗血栓性降低；由于肝素通常来源于动物，因而产生感染性疾病。因此，最理想的是，开发无肝素且表现出优异的抗血栓性的材料。但是，作为医疗用具，需要活用各种原材料自身的特性，因此最理想的是开发对使用这些原材料的产品或部件的表面赋予抗血栓性的优异的抗血栓涂层剂。
作为赋予抗血栓性的涂层剂，重要的因素有两点。其一是涂层表面表现出优异的抗血栓性，另一点是与原材料的密合性。对于前者，血液中的血小板、蛋白质在医疗用具上附着/活化时，形成被称为血栓的凝块。该血栓随着血流分散到脑、肺中，从而产生引发严重的脑梗塞、肺血栓症等的危险性。如何稳定并在长时间内抑制这种血栓形成反应对抗血栓涂层剂而言成为重大课题。
作为通常不吸附血小板等的表现出抗血栓性的表面，表现出高润湿性(低的水接触角)的高能量表面被认为是合适的，例如，迄今报道了，利用亲水性高分子(例如：聚乙二醇丙烯酸酯与丙烯酸类丙烯酸酯的水溶性共聚物(专利文献5))、疏水性单体与亲水性单体的共聚物(例如：疏水性的有机硅(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸烷基酯与亲水性(甲基)丙烯酸酯形成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(专利文献6))、或者亲水性水凝胶(例如：聚(N,N-二甲基丙烯酰胺的化学交联凝胶(专利文献7))而形成的表面具有抑制血液成分的附着的效果。此外，报道了，作为以高效率透过血小板的除白血球过滤器用涂布剂，由以下的嵌段构成的酰胺系嵌段共聚物是有效的：由源自N,N-二甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺的重复单元构成的嵌段；以及由源自具有羟基的(甲基)丙烯酸酯系单体或具有羟基的苯乙烯系单体的重复单元构成的嵌段(专利文献3)。
另一方面，作为表现出抗血栓性的涂层材料，长期以来报道了，表面具有不含羟基的像(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯那样的合成高分子的材料抑制血小板的附着/活化，表现出抗血栓性(专利文献8、专利文献9)，此外，作为除白血球过滤器(专利文献10、专利文献11)、人工肺(专利文献12)是有效的。此外，作为上述包含丙烯酸甲氧基乙酯重复单元的材料，报道了丙烯酸甲氧基乙酯与N-异丙基丙烯酰胺的嵌段共聚物(专利文献4)、丙烯酸甲氧基乙酯与甲基丙烯酸缩水甘油酯的嵌段共聚物(专利文献13)、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物(专利文献14)等作为表现出抗血栓性的涂层剂。然而，即使是这些材料，作为抗血栓涂层剂的性能也不充分，市场上仍然在等待开发可无肝素地使用的新型的优异的抗血栓材料。尤其渴望表现出优于以往的抗血栓性、且兼具对各种基材牢固粘接的性质的抗血栓涂层剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-251609
专利文献2：日本特开2011-6555
专利文献3：日本特开2004-339165
专利文献4：日本特开2008-194363
专利文献5：日本特开平11-287802
专利文献6：日本特开2008-289864
专利文献7：日本特开2008-220786
专利文献8：日本特许第2806510号
专利文献9：日本特许第4746984号
专利文献10：日本特许第3459836号
专利文献11：日本特许第4404445号
专利文献12：日本特许第4317183号
专利文献13：日本特开2007-289299
专利文献14：日本特开2008-264268
非专利文献
非专利文献1：大分子化学与物理(Macromolecular Chemistry and Physics),209,1389-1403(2008)
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明要解决的第一课题是，提供皮膜形成能力优异、且与基材的粘接性也优异、且具有不吸附蛋白质的性质的共聚物，特别是嵌段共聚物。
进而，本发明要解决的第二课题是，提供与现有的抗血栓涂层剂相比，在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异特性的抗血栓涂层剂，以及将它们涂布而得到的医疗用具。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述第一课题而进行了深入研究，结果发现，由(甲基)丙烯酸酯系单体(a)的聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体的聚合物(B)构成的嵌段共聚物的皮膜形成能力优异，且与基材的粘接性良好，由该嵌段共聚物形成的涂膜具有不吸附蛋白质的性质，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种嵌段共聚物，其由包含下述通式(1)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述式(2)～(7)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成。
Figure BDA0000465773150000051
Figure BDA0000465773150000061
(式(1)～(7)中，R0为碳原子数1～3的烷基，R1为氢原子或甲基，R2、R7各自独立地为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～2的烷基，X为选自-CO2 -、-SO3 -、-OSO3 -、-OSO2 -、-OP(=O)(OR8)O-、-OP(=O)(R8)O-、-P(=O)(OR8)O-、-P(=O)(R8)O-中的一价阴离子，R8为碳原子数1～3的烷基，n为1～9的整数。)
另外，本发明提供前述嵌段共聚物的涂膜。
另外，本发明提供具有前述涂膜表面的抗蛋白质吸附材料。
另外，本发明提供具有前述涂膜表面的细胞培养基材。
进而，本发明人等为了解决上述第二课题而进行了深入研究，结果发现，由特定组成构成的嵌段共聚物、具体而言为由(甲基)丙烯酸酯系单体聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体聚合物(B)或共聚物(B*)构成的嵌段共聚物在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异特性，从而完成了本发明。
发明的效果
关于本发明的嵌段共聚物，聚合物(A)与聚合物(B)的亲/疏水平衡良好，对溶剂的溶解性自不待言，对水也表现出良好的溶解性或分散性，容易制备水溶液或均匀性高的水分散液。该共聚物的水溶液或水分散液的沉淀、粘度变化、变色等物性变化小，稳定性高。另外，本发明的嵌段共聚物具有良好的皮膜形成能力，得到的皮膜具有高透明性、以及良好的弹性模量和柔软性、挠性。另外，由本发明的嵌段共聚物形成的涂膜具有以下的特征：不仅能够在大气中稳定地使用，而且在水中也不会溶胀，表现出优异的力学物性。进而，由本发明的嵌段共聚物形成的涂膜由于低蛋白质吸附性特别优异，因此作为细胞培养基材、各种生化/医疗用具的表面改性剂是有用的。
另外，本发明的涂层剂具有以下的特征：具有通过涂布而与基材牢固粘接的性质，而且涂布后的基材表面表现出优异的抗血栓性。另外，具有以下的特征，作为涂层剂，能够制备稳定的溶液或分散液，对各种基材都能够均匀地涂布。因此，涂布本发明的涂层剂而形成的医疗用具即使在血液接触部具有复杂的形状、进行长时间接触的情况下，也大幅抑制凝血，表现出优异的抗血栓性。
具体实施方式
对应于本发明的第一课题的权利要求1～8的发明具有以下的技术方案。
1.一种嵌段共聚物，其由包含下述通式(1)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述式(2)～(7)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成。
Figure BDA0000465773150000071
Figure BDA0000465773150000081
(式(1)～(7)中，R0为碳原子数1～3的烷基，R1为氢原子或甲基，R2、R7各自独立地为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～2的烷基，X为选自-CO2 -、-SO3 -、-OSO3 -、-OSO2 -、-OP(=O)(OR8)O-、-OP(=O)(R8)O-、-P(=O)(OR8)O-、-P(=O)(R8)O-中的一价阴离子、R8为碳原子数1～3的烷基，n为1～9的整数。)
2.根据1.所述的嵌段共聚物，其中，前述聚合物(A)与前述聚合物(B)的摩尔比(A:B)为1:50～50:1。
3.根据1.或2.所述的嵌段共聚物，其中，在前述嵌段共聚物中，聚合物(B)由单体(b)与单体(a)的共聚物构成，并且单体(b)与单体(a)的比例为99:1～10:90的摩尔比。
4.根据1.～3.中任一项所述的嵌段共聚物，其中，嵌段共聚物为三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、或多支链型嵌段共聚物。
5.根据1.～4.中任一项所述的嵌段共聚物，其中，在前述嵌段共聚物中，聚合物(A)的聚合度为30～3000，聚合物(B)的聚合度为20～20000。
6.一种涂膜，其为1.～5.中任一项所述的嵌段共聚物的涂膜。
7.一种抗蛋白质吸附材料，其使用6.所述的涂膜。
8.一种细胞培养基材，其使用7.所述的涂膜。
作为本发明中使用的单体(a)，使用(聚)丙二醇烷基醚(甲基)丙烯酸酯、(聚)乙二醇烷基醚(甲基)丙烯酸酯。优选使用下述通式(1)的单体(a)。
(式中，R0为碳原子数1～3的烷基，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，n为1～9的整数。)
通过使用单体(a)，共聚物的皮膜形成能力以及与基材的粘接性良好，涂膜厚度的控制范围宽，可得到更平滑的涂膜。该涂膜表面具有蛋白质的吸附性低的性质。
前述通式(1)所示的单体(a)当中，优选n为1～3的化合物，更优选丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基卡必醇丙烯酸酯、乙基卡必醇丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇丙烯酸酯、乙氧基三乙二醇丙烯酸酯，特别优选丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯。
本发明中的聚合物(A)为包含前述单体(a)的单体的聚合物。本发明中，优选仅聚合前述单体(a)而成的聚合物，但除了单体(a)以外还可以在不损害本发明的效果的范围内使用其它单体。聚合物(A)优选为聚合65摩尔%以上的单体(a)而成的聚合物，更优选聚合95摩尔%以上的单体(a)而成的聚合物。
作为除了单体(a)以外还可以使用的单体，有下述式(2)～(7)所示的单体、具有羟基、缩水甘油基、异氰酸基、羧基、氨基、磺酸基等官能团的(甲基)丙烯酸类单体。
作为本发明中使用的单体(b)，有(甲基)丙烯酰胺、和/或它们的衍生物(N-或N,N取代(甲基)丙烯酰胺)。特别优选使用下述式(2)～(7)的丙烯酰胺系单体。
Figure BDA0000465773150000092
Figure BDA0000465773150000101
(式(2)～(7)中，R1为氢原子或甲基，R2、R7各自独立地为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～2的烷基，X为选自-CO2 -、-SO3 -、-OSO3 -、-OSO2 -、-OP(=O)(OR8)O-、-OP(=O)(R8)O-、-P(=O)(OR8)O-、-P(=O)(R8)O-中的一价阴离子，R8为碳原子数1～3的烷基，n为1～9的整数。)
通过使用单体(b)，得到的嵌段共聚物对水的溶解或分散性良好且稳定性也高，共聚物的皮膜形成能力良好，可得到更平滑的涂膜。另外，作为单体(b)使用N,N-二甲基丙烯酰胺时，细胞对得到的涂膜表面表现出非常低的粘附性，适于浮游状态下的细胞培养。
聚合物(B)为包含单体(b)的聚合物，作为聚合物(B)，为由前述通式(2)～(7)所示的单体(b)形成的聚合物，或者包含与其它单体的共聚物。作为共聚物中使用的其它单体，优选使用单体(a)，单体(b):单体(a)的比例(摩尔比)为99:1～10:90、更优选为95:5～30:70、进一步优选为90:10～50:50、特别优选为90:10～60:40。上述由单体(b)和单体(a)形成的共聚物也具有可以更容易地合成嵌段共聚物的特征。
进而，聚合物(B)或共聚物(B)中，除了前述通式(1)～(7)所示的单体之外，为了调整嵌段共聚物的亲/疏水性的平衡，或者为了赋予用于将与蛋白质的相互作用抑制得更低的官能团，还可以根据需要组合使用其它共聚单体。例如，可以组合使用具有像磺基、羧基那样的阴离子基团的丙烯酸类单体、具有像季铵基那样的阳离子基团的丙烯酸类单体、具有具备季铵基和磷酸基的两性离子基团的丙烯酸类单体、具有具备羧基和氨基的氨基酸残基的丙烯酸类单体、具有糖残基的丙烯酸类单体、以及具有羟基的丙烯酸类单体、具有聚乙二醇、聚丙二醇链的丙烯酸类单体、进而兼具像聚乙二醇那样的亲水性链和像壬基苯基那样的疏水基团的两亲性丙烯酸类单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺等。
本发明的嵌段共聚物只要表现出前述各性质，则并不必须限定聚合物(A)和(B)的排列方式，例如可适宜地使用A-B型、A-B-A型、B-A-B型、[B-A]p(p为B的支链数，且为3～10)的共聚物，其中，更优选A-B型、A-B-A型、[B-A]p多支链型，最优选A-B-A型、[B-A]p多支链型。此处所说的[B-A]p多支链型是指下述结构例所示的结构。
Figure BDA0000465773150000111
[B-A]4型
本发明的嵌段共聚物中的A成分与B成分的摩尔比(A:B)优选为1:60～60:1的范围、更优选为1:20～20:1的范围、最优选为1:20～1:1的范围。A与B的摩尔比为该范围时，得到的嵌段共聚物对水的溶解或分散性良好且稳定性也高，共聚物的皮膜形成能力良好，可得到更平滑的涂膜。另外，涂膜表面对蛋白质的吸附性也低，细胞培养性/剥离性良好，是优选的。
另外，A-B-A型嵌段共聚物中，优选A的聚合度为30～3000、B的聚合度为20～20000的范围，更优选A的聚合度为100～1000、B的聚合度为100～5000的范围，特别优选A的聚合度为100～500、B的聚合度为200～2000的范围。为该范围时，得到的嵌段共聚物对水的溶解或分散性良好且容易制作水性涂料，另外，皮膜形成能力良好，得到的涂膜表面对蛋白质的吸附性也低，细胞培养性/剥离性良好，是优选的。
本发明的嵌段共聚物只要能够将单体(a)和(b)分别聚合而合成由聚合物(A)和聚合物(B)构成的嵌段共聚物，则对制造方法没有特别限定。例如，作为公知惯用的聚合法，可列举出：第一方法，在像三硫代碳酸酯那样的链转移剂(以下称为RAFT剂)的存在下、作为自由基聚合引发剂使用偶氮化合物和/或有机过氧化物，先将单体(a)活性自由基聚合，再使得到的聚合物(A)与单体(b)活性自由基聚合的方法；第二方法，在有机卤化物和过渡金属络合物的存在下、将单体(b)自由基聚合，接着添加单体(a)，进行自由基聚合，从而合成嵌段共聚物的方法。
作为嵌段共聚物的合成法，在公知的活性自由基聚合法当中，特别优选以下列举的(1-1)～(2-2)的方法。
(1-1)第一方法中，在少量的聚合引发剂的存在下、将RAFT剂和单体(a)聚合后，进行分离纯化，合成仅由聚合物(A)构成的大分子RAFT剂，将该大分子RAFT剂和单体(b)在少量的聚合引发剂存在下进行聚合，从而得到嵌段共聚物的方法。
(1-2)第二方法中，在有机卤化物和过渡金属络合物的存在下、将单体(b)聚合后，进行分离纯化，得到仅由聚合物(B)构成的高分子末端卤化物，使该高分子末端卤化物在过渡金属络合物的存在下与单体(a)聚合，从而得到嵌段共聚物的方法。
(2-1)第一方法中，在少量的聚合引发剂的存在下、将RAFT剂和单体(a)聚合，然后不进行分离地追加单体(b)，从而得到嵌段共聚物的方法。
(2-2)第二方法中，在有机卤化物和过渡金属络合物的存在下、将单体(b)聚合，然后不进行分离地追加单体(a)，从而得到嵌段共聚物的方法。
(2-1)、(2-2)的方法的情况下，不需要等到最初的单体完全消耗再添加后续的单体，在最初的单体的转化率约为65%以上时添加后续的单体即可。此时得到的聚合物不是完全的嵌段共聚物，而是形成一部分单体(a)和单体(b)混合存在的、所谓递变（Tapered）嵌段共聚物，若适当选择单体(a)与单体(b)的比例，则可得到具有与完全的嵌段共聚物同等功能的共聚物。
本发明中，为了得到聚合物(B)由单体(a)和单体(b)的共聚物构成的嵌段共聚物，除了上述(2-1)、(2-2)的方法之外，还可以使用将单体(a)和单体(b)的混合物聚合的方法。
本发明中，关于蛋白质吸附，用TMB显色剂使HRP标记的免疫球蛋白G显色时，在450nm下的吸光度优选为0.5以下、更优选为0.2以下。
本发明具有作为细胞培养基材可以使用多种材质的特征。例如，可以使用聚苯乙烯(PS)、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯(PU)等、以及聚丙烯(PP)、聚四氟乙烯(PTFE)。另外，也可适宜地使用玻璃、金属等原材料。作为基材的形状，可以将涂膜制成板状、片状、吸管状、丝状、球状等任意形状。
本发明的嵌段共聚物作为涂层用涂料、特别是水性涂料、作为细胞培养基材、各种生化/医疗用具的表面改性剂是有用的。
接着，针对与本发明的第二课题相对应的权利要求9～18的抗血栓涂层剂进行说明。
本发明人等为了解决上述第二课题而进行了深入研究，结果发现，由特定组成构成的嵌段共聚物、具体而言为由(甲基)丙烯酸酯系单体聚合物(A)和(甲基)丙烯酰胺系单体聚合物(B)或共聚物(B*)构成的嵌段共聚物在抗血栓性和对基材的粘接性这两方面都表现出优异的特性，从而完成了本发明。即，对应于第二课题的发明具有以下的技术方案。
9.一种抗血栓涂层剂，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由包含下述通式(8)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述通式(9)～(14)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成。
Figure BDA0000465773150000141
(式(8)中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3为碳原子数1～3的烷基。)
Figure BDA0000465773150000142
Figure BDA0000465773150000151
(式(9)～(14)中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或者碳原子数1或2的烷基。)
10.一种抗血栓涂层剂，其包含9.所述的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由前述通式(8)所示的单体(a)的聚合物(A)、以及单体(a)与前述通式(9)～(14)所示的单体(b)的共聚物(B*)构成。
11.根据9.或10.所述的抗血栓涂层剂，其中，在前述嵌段共聚物中，聚合物(A)在水中为不溶性，且聚合物(B)或共聚物(B*)为水溶性。
12.根据10.所述的抗血栓涂层剂，其中，单体(b)/单体(a)的共聚比为99/1～10/90摩尔比。
13.根据9.或10.所述的抗血栓涂层剂，其中，前述嵌段共聚物中的聚合物(A)与聚合物(B)的摩尔比(A:B)或聚合物(A)与共聚物(B*)的摩尔比(A:B*)为1:50～50:1。
14.根据9.～13.中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，前述嵌段共聚物由三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、多支链型嵌段共聚物中任意者表示。
15.根据14.所述的抗血栓涂层剂，其中，前述三嵌段型共聚物为由A-B-A或A-B*-A表示的嵌段共聚物，多支链型嵌段共聚物为由[B-A]p或[B*-A]p(p为B或B*的支链数，且为3～10的整数)表示的嵌段共聚物。
16.根据9.～15.中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，在前述嵌段共聚物中，共聚物(A)的聚合度为30～3000，共聚物(B)或共聚物(B*)的聚合度为20～20000。
17.根据9.～15.中任一项所述的抗血栓涂层剂，其由前述嵌段共聚物0.05～10质量份、以乙醇、甲醇、异丙醇中任意者为主要成分的溶剂99.95～90质量份构成。
18.一种医疗用具，其涂布有9.～17.中任一项所述的抗血栓涂层剂。
作为本发明中使用的单体(a)，可以使用下述通式(8)所示的丙二醇烷基醚(甲基)丙烯酸酯、乙二醇烷基醚(甲基)丙烯酸酯。
(式中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3为碳原子数1或2的烷基。)
前述通式(8)所示的单体(a)当中，从抗血栓性和基材粘接性的方面出发，更优选丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯，特别优选丙烯酸2-甲氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯。
本发明中的聚合物(A)为包含前述单体(a)的单体的聚合物。本发明中，优选仅聚合前述单体(a)而成的聚合物，但除了单体(a)以外还可以在不损害本发明的效果的范围内使用其它单体。优选的是，聚合物(A)优选为聚合70摩尔%以上的单体(a)而成的聚合物，更优选为聚合95摩尔%以上的单体(a)而成的聚合物。
作为本发明中使用的单体(b)，可以使用作为(甲基)丙烯酰胺或它们的衍生物(N-或N,N取代(甲基)丙烯酰胺)的、下述通式(9)～(14)的丙烯酰胺系单体。
Figure BDA0000465773150000162
(式(9)～(14)中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或者碳原子数1或2的烷基。)
聚合物(B)为包含单体(b)的聚合物，作为聚合物(B)，为由前述通式(9)～(14)所示的单体(b)形成的聚合物，或者包括与其它单体的共聚物(B*)。作为共聚物(B*)中使用的其它单体，优选使用单体(a)，单体(b):单体(a)的比例(摩尔比)为99:1～10:90、更优选为95:5～30:70、进一步优选为90:10～50:50、特别优选为90:10～60:40。上述由单体(b)和单体(a)形成的共聚物(B*)也具有可以容易地合成嵌段共聚物的特征。
进而，在聚合物(B)或共聚物(B*)中，除了前述通式(8)～(14)所示的单体之外，为了调整嵌段共聚物的亲/疏水性的平衡，或者为了赋予用于将与蛋白质的相互作用抑制得更低的官能团，还可以根据需要组合使用其它共聚单体。
例如，可以组合使用具有像磺基、羧基那样的阴离子基团的丙烯酸类单体、具有像季铵基那样的阳离子基团的丙烯酸类单体、具有具备季铵基和磷酸基的两性离子基团的丙烯酸类单体、具有具备羧基和氨基的氨基酸残基的丙烯酸类单体、具有糖残基的丙烯酸类单体、以及具有羟基的丙烯酸类单体、具有聚乙二醇、聚丙二醇链的丙烯酸类单体、进而兼具像聚乙二醇那样的亲水性链和像壬基苯基那样的疏水基团的两亲性丙烯酸类单体、聚乙二醇二丙烯酸酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺等。
本发明中的嵌段共聚物中，聚合物(A)在水中为不溶性、且聚合物(B)或共聚物(B*)为水溶性的嵌段共聚物是更优选的。
本发明中，通过使用单体(a)和单体(b)，得到的嵌段共聚物对水表现出良好的溶解性或分散性，而且对乙醇等高挥发性且具有对基材的低侵入性的有机溶剂的溶解性变高。作为其结果，由得到的嵌段共聚物形成的涂层剂会表现出高稳定性和优异的涂布性能(高均匀性、平滑性)。特别是单体(a)的聚合物(A)在将得到的嵌段共聚物涂布到基材上时，具有提高对基材的粘接性的效果，并且具有得到平滑的涂膜表面的效果。另外，利用由聚合物(A)和聚合物(B)或者由聚合物(A)和共聚物(B*)带来的复合效果，由嵌段共聚物形成的涂层剂可得到表现出优异的抗血栓性的表面。
本发明的嵌段共聚物只要表现出前述各性质，则并不必须限定聚合物(A)与聚合物(B)(或B*)的排列方式，例如，可适宜地使用二嵌段型(A-B)或(A-B*)、三嵌段型(A-B-A、B-A-B)或(A-B*-A、B*-A-B*)、多支链型([B-A]p)或([B*-A]p)(p为B的支链数，且为3～10)的各嵌段聚合物。其中，更优选A-B型、A-B-A型、[B-A]p型或A-B*型、A-B*-A型、[B*-A]p型，进一步优选A-B-A型、[B-A]p型或A-B*-A型、[B*-A]p型，最优选A-B-A型或A-B*-A型。此处，多支链[B-A]p型是指下述结构例所示的结构。
Figure BDA0000465773150000191
[B-A]p型
本发明中，嵌段共聚物中的A成分与B成分的摩尔比(A/B)优选为1:50～50:1的范围、更优选为1:30～30:1的范围、最优选为1:20～1:1的范围。A与B的摩尔比为该范围时，得到的嵌段共聚物对乙醇等高挥发性且具有对基材的低侵入性的有机溶剂的溶解性变高。作为其结果，由得到的嵌段共聚物形成的涂层剂会表现出优异的涂布性能(高均匀性、平滑性)、以及优异的抗血栓性。
另外，本发明的嵌段共聚物中，优选聚合物(A)的聚合度为30～3000、聚合物(B)(或共聚物(B*))的聚合度为20～20000的范围，更优选聚合物(A)的聚合度为100～1000、聚合物(B)(或共聚物(B*))的聚合度为100～5000的范围，特别优选聚合物(A)的聚合度为100～500、聚合物(B)(或共聚物(B*))的聚合度为200～2000的范围。为该范围时，得到的嵌段共聚物对基材的粘接性和抗血栓性特别优异。
本发明的嵌段共聚物只要能够将单体(a)和(b)分别聚合而合成由聚合物(A)和聚合物(B)(或聚合物(B*))构成的嵌段共聚物，则对制造方法没有特别限定。例如，作为公知惯用的聚合法，可列举出：第一方法，在像三硫代碳酸酯那样的链转移剂(以下称为RAFT剂)的存在下、作为自由基聚合引发剂使用偶氮化合物和有机过氧化物，先将单体(a)活性自由基聚合，再使得到的聚合物(A)与单体(b)活性自由基聚合的方法；第二方法，在有机卤化物和过渡金属络合物的存在下、将单体(b)自由基聚合，接着添加单体(a)，进行自由基聚合，从而合成嵌段共聚物的合成方法。
作为本发明的抗血栓涂层剂中使用的溶剂，使用水和有机溶剂或它们的混合溶剂。所使用的溶剂的种类、浓度根据得到的嵌段共聚物的组成、分子量和作为涂布对象的基材的种类、表面性状而不同，更优选的是如下的溶剂，即，所述溶剂的挥发性优异且对基材的侵入性低，该溶剂以乙醇、甲醇、异丙醇中的任意者为主要成分，溶剂浓度为99.95～90质量%。另外，对于本发明的抗血栓涂层剂，以水溶液的形态使用时，为了提高对基材的粘接性，理想的是，组合使用表面活性剂，或者对基材表面进行电晕处理、等离子体处理等亲水化处理。
本发明具有作为进行抗血栓涂布的(医疗用具的)基材可以使用多种材质的特征。例如，可使用聚丙烯、聚乙烯之类的聚烯烃系树脂、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯、聚砜、聚四氟乙烯，另外可适宜地使用玻璃、陶瓷、金属等原材料。另外，作为基材的形状，可以在板、片、吸管、纤维、球、无纺布、多孔等任意形状/形态的基材上制作均匀的涂膜。
本发明的由嵌段共聚物形成的涂层剂用于大幅提高与血液直接接触地使用的医疗用具的抗血栓性，具体而言，在导管类(导管、球囊导管的球囊、引导线等)、人工血管、血管搭桥管、人工瓣膜、血液过滤器、血浆分离用装置、脏器(人工肺、人工肾脏、人工心脏等)、输血用具、血液的体外循环回路、血袋、防粘连膜、创伤敷料等中，将其表面的全部或被选择的一部分用本发明的抗血栓涂层剂涂布来使用。
作为评价涂层剂对基材表面的粘接、以及由此带来的抗血栓性的效果的指标之一，可列举出血液灌注试验，该试验利用血液灌注用的聚氯乙烯制管、用于将其连接所需的聚碳酸酯制接口。实施了抗血栓性涂布时，可知即使与血液接触，血栓的生成也受到抑制，也可同时进行表面的涂层粘接性评价。
另外，作为除此之外的方法，可使用测定涂布基材表面上的血小板吸附量的方法。但是，该方法中，往往使用利用人或动物来源的肝素等进行了抗凝固处理的全血、富血小板血浆(PRP)，跟实际的临床上的血液与基材表面的接触的条件不同，而且测定时的血液也存在相当大的个体差异，因此可能不一定能够作为准确的抗血栓性的评价。
因此，作为代替该方法的新的抗血栓性评价方法，[凝血弹性测定]和[血小板活化]测定是有效的。[凝血弹性评价]在测定容器内装满全血，分为凝血的内因系和外因系进行活化，分别测定因凝固而生成了血栓时的由与基材的附着而导致的血栓的弹性变化。另外，[血小板活化]测定在装有电极的测定容器中装满全血，在各种因子的存在下进行血小板的活化，测定由附着于电极的血小板造成的阻抗的变化。分别使用新鲜血液，对与生物体内同样地发生凝血时的行为进行评价，因此可以作为接近实际使用的体系内的评价。这些[凝血弹性测定]和[血小板活化测定]中使用的测定容器类均为可能促进血液凝固的、从血液来看所谓的“异物”，对这些测定容器类实施了抗血栓性涂布时，成为抗血栓性，即抑制凝血、血小板的活化，与使用未涂布的测定容器类的情况相比，可期待测定值为较低的值。
使用本发明的抗血栓涂层剂的涂层表面在[凝血弹性评价]中，最大凝块硬度：MCF(Maximum Clot Firmness)显示出40mm以下、更优选20mm以下、特别优选10mm以下的数值，此外，[血小板活化测定]中，面积显示出150U以下、更优选100U以下的数值。
实施例
以下，利用实施例具体说明本发明，但本发明的范围不仅限定于这些实施例。
(实施例1)
[嵌段共聚物的合成]
对作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯(东亚合成株式会社制造)1.46g、作为RAFT剂的2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸(2-(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid，Sigma-Aldrich公司)0.0163g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0007g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌13小时。接着，添加作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺(株式会社兴人制造)6.66g、1,4-二噁烷10mL，进而在70℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
将上述反应液投入到氘代氯仿中，进行1H-NMR(日本电子株式会社制造的JNM-LA300)测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为96%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如下述式(15)所示。
Figure BDA0000465773150000221
根据上述转化率，使用下述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为143000(1440mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为175500。
Figure BDA0000465773150000222
[嵌段共聚物的涂膜制作]
将上述得到的嵌段共聚物0.5g投入到9.5g的水中，得到聚合物水溶液1。接着，对直径35mm的聚苯乙烯制培养皿(CORNING悬浮培养皿430588)进行较薄的涂布后将其干燥。接着，用无菌水清洗培养皿后，将其干燥，得到涂布培养皿1。通过目视观察该涂布培养皿1，结果其具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
在上述涂布培养皿1中投入HRP标记的免疫球蛋白G(IgG)水溶液1mL，在室温下静置，进行IgG的吸附。接着，用PBS缓冲液冲洗3次后，投入TMB显色剂(KPL公司制造)，进而投入1N的盐酸(培养皿表面上有蛋白质残留时显色)。对该溶液使用紫外可见分光光度计(日立株式会社制造)测定450nm下的吸光度，评价蛋白质的吸附程度。其结果，吸光度为0.157。
[细胞粘附试验]
在上述得到的涂布培养皿1中投入适量的作为培养基的Ham’sF12/10%FCS，接种CHO-K1细胞(中国仓鼠卵巢成纤维细胞)(接种浓度为1×104个/cm2)，在5%二氧化碳中、在37℃下进行3天培养。接着，吸取培养皿中的培养基和浮游的细胞，用PBS缓冲液冲洗3次后，用显微镜确认培养皿表面有无细胞粘附，结果细胞全都被PBS缓冲液冲走，未观察到粘附于培养皿表面的细胞。
另一方面，使用上述未涂布的聚苯乙烯制培养皿，进行同样的培养试验，结果相当多数量的细胞粘附于培养皿。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞对涂膜表面的粘附性也低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例2)
[RAFT剂的合成]
根据非专利文献“大分子(Macromolecules),35,6754(2002)”，按照下述的步骤合成RAFT剂[2-(1-羧基-1-甲基乙基硫硫代碳酰硫)-2-甲基丙酸(2-(1-Carboxy-1-methylethylsulfanylthiocarbonylsulfanyl)-2-methylpropionicacid)]。
在丙酮2.62g、三氯甲烷5.38g、四丁基硫酸氢铵0.12g、二硫化碳1.37g、和己烷6mL中加入50%氢氧化钠10.1g，搅拌5小时后静置过夜，使反应液整体固化。在其中加入水45mL而将固体溶解后，加入浓盐酸6mL进行氮气鼓泡，生成沉淀。过滤该沉淀，水洗后进行干燥。从60%的丙酮水溶液中重结晶，得到淡黄色晶体934mg。
通过13C-NMR(日本电子株式会社制造的JNM-LA300)测定，RAFT剂的结构被鉴定为如下述式(17)所示。
Figure BDA0000465773150000241
[嵌段共聚物的合成]
对作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯(东亚合成株式会社制造)2.92g、作为RAFT剂的上述合成的[2-(1-羧基-1-甲基乙基硫硫代碳酰硫)-2-甲基丙酸]0.0127g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0007g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌13小时。接着，添加作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺(株式会社兴人制造)6.66g、1,4-二噁烷10mL，进而在70℃下搅拌24小时。其中，(a):(b)=500:1500(摩尔比)。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B-A型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为99.5%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如下述式(18)所示。
Figure BDA0000465773150000251
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为148000(1480mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为213000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿2。通过目视观察该涂布培养皿2，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿2，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.044。另外，将基材由聚苯乙烯替换为玻璃、聚碳酸酯、SUS，实施同样的试验，结果涂膜与基材良好地密合，蛋白质吸附量分别为0.039、0.073、0.076。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿2，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例3)
[嵌段共聚物的合成]
除了使用单体(a)3.50g和单体(b)4.00g的混合物((a):(b)=40:60(摩尔比))来代替单体(b)之外，全部与实施例2同样操作，合成A-B-A型的嵌段共聚物。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B-A型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为99.1%。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，共聚物(B)的理论分子量Mn约为166500(1490mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为231500。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿3。通过目视观察该涂布培养皿3，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿3，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.048。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿3，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例4)
[嵌段共聚物的合成]
除了将单体(a)的聚合时间设为5小时之外，全部与实施例2同样操作，合成A-B-A型的嵌段共聚物。用1H-NMR测定单体(a)在聚合时间5小时时的单体(a)的转化率，结果为81%。因此可知，聚合物(B)部分中除了单体(b)之外还包含在5小时的聚合时间内未反应的单体(a)。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B-A型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率约为100%，单体(b)的转化率约为99%。
使用上述转化率、前述式(16)、以及单体(a)的转化率(81%)算出聚合物(A)、共聚物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(200mol)，共聚物(B)的理论分子量Mn约为159400(1580mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为224400。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿4。通过目视观察该涂布培养皿4，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿4，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.046。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿4，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例5)
[嵌段共聚物的合成]
作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯的量为5.83g，作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺的量为22.21g，((a):(b)=1000:5000(摩尔比))，将添加单体(b)后的聚合时间设为48小时，并且使用总计60mL(20mL＋40mL)的溶剂1,4-二噁烷，除此之外与实施例2同样操作，合成A-B-A型的嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为97.0%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(11)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为65000(500mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为480000(4840mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为610000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿5。通过目视观察该涂布培养皿5，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿5，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.069。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿5，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例6)
[大分子RAFT剂的合成]
对作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯(东亚合成株式会社制造)5.84g、作为RAFT剂的上述合成的[2-(1-羧基-1-甲基乙基硫硫代碳酰硫)-2-甲基丙酸]0.0254g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0014g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌18小时使其聚合。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，将生成的黄色油状物进一步用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成仅由聚合物(A)构成的大分子RAFT剂。
[使用大分子RAFT剂的嵌段共聚物的合成]
对N,N-二甲基丙烯酰胺(株式会社兴人制造)6.66g、由第一阶段得到的大分子RAFT剂2.69g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0007g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B-A型的嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为91.5%，单体(b)的转化率为94.8%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(18)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为30000(230mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为141000(1420mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为201000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿6。通过目视观察该涂布培养皿6，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿6，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.058。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿6，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
(实施例7)
[嵌段共聚物的合成]
作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯的量为2.92g，作为单体(b)添加N,N-二甲基丙烯酰胺6.00g和N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺(株式会社兴人制造)1.05g，除此之外与实施例2同样操作，合成A-B-A型嵌段共聚物。接着，将该嵌段共聚物1.017g溶解在乙腈15mL中，加入1,3-丙磺酸内酯742mg，室温下放置7天。将得到的溶液投入到乙醚中，生成白色的沉淀后，将该沉淀用乙醚清洗3次。接着进行真空干燥，从而合成具有3-(N,N-二甲基-N-(3-磺丙基)铵基)丙基的嵌段共聚物的白色粉末746mg。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行上述A-B-A型嵌段共聚物的1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体N,N-二甲基丙烯酰胺的转化率为95%，单体N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺的转化率为85%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(19)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、共聚物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，共聚物(B)的理论分子量Mn约为162000(1410mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为227000。
Figure BDA0000465773150000311
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿7。通过目视观察该涂布培养皿7，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿7，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.090。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿7，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例8)
[RAFT剂的合成]
根据非专利文献“大分子(Macromolecules),361505(2003)”，按照下述步骤合成RAFT剂[四(3-1S-(1-甲氧基羰基)乙基三硫代羰基丙酸)季戊四醇酯]。
投入二氯甲烷10mL、季戊四醇(3-巯基丙酸酯)1.22g、二硫化碳2.00g、三乙胺2.04g，搅拌1小时。接着，投入2-溴丙酸甲酯1.94g，进一步搅拌5小时后，用5%KHSO4水溶液清洗。进而水洗后，用饱和食盐水干燥。硫酸镁处理后，使用蒸发器去除二氯甲烷。将得到的橙色油状产物利用以己烷/丙酮为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化，得到RAFT剂[四(3-1S-(1-甲氧基羰基)乙基三硫代羰基丙酸)季戊四醇酯]。根据1H-NMR测定，该RAFT剂的结构被鉴定为如下述式(20)所示。
Figure BDA0000465773150000321
[多支链型嵌段共聚物的合成]
作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯的量为2.92g，使用作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺6.66g，((a):(b)=250:750(摩尔比))，使用作为RAFT剂的式(20)的化合物0.0255g，除此之外与实施例2同样操作，合成[B-A]4多支链型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为99.0%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(21)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，[B-A]4多支链型嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为73300(740mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为423200。
Figure BDA0000465773150000331
[嵌段共聚物的涂膜制作]
将上述得到的嵌段共聚物0.5g投入到9.5g的水中，得到聚合物水溶液8。接着，将该水溶液8涂布到在聚丙烯制15mL离心管(AS ONE Corporation制造)的内表面后，将其干燥。接着清洗后将其干燥，得到涂布离心管8。通过目视观察该涂布离心管8，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述离心管8，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，吸光度为0.056。
根据以上的实施例，可以认为，上述多支链型的嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，也能够容易地涂布于聚丙烯基材，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。
(实施例9)
[多支链型嵌段共聚物的合成]
除了将单体(a)的聚合时间设为4小时之外，与实施例8同样操作，合成[B-A]4多支链型嵌段共聚物。用1H-NMR测定单体(a)在聚合时间4小时时的单体(a)的转化率，结果为75%。因此可知，聚合物(B)部分中除了单体(b)之外还包含在4小时的聚合时间内未反应的单体(a)。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率约为100%，单体(b)的转化率约为97.2%。
使用上述转化率、前述式(16)、以及单体(a)的转化率(75%)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，[B-A]4多支链型嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为24400(190mol)，共聚物(B)的理论分子量Mn约为80100(790mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为418000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例8同样操作，得到涂布离心管9。通过目视观察该涂布离心管9，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述离心管9，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，吸光度为0.060。
根据以上的实施例，可以认为，上述多支链型嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，也能够容易地涂布于聚丙烯基材，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。
(实施例10)
[嵌段共聚物的合成]
除了作为单体(b)使用丙烯酰吗啉9.49g来代替N,N-二甲基丙烯酰胺之外，与实施例2同样操作，合成A-B-A型的嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为98.5%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(22)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A型嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为210000(1490mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为275000。
Figure BDA0000465773150000351
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿10。通过目视观察该涂布培养皿10，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿10，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.102。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿10，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，与涂布培养皿1同样地，观察到细胞在浮游状态下被培养而完全没有粘附在培养皿表面上。
根据以上的实施例，上述嵌段共聚物对水具有良好的溶解性，能够容易地制作水性涂料，得到的涂膜的透明度高，与基材的粘接性也良好，蛋白质在涂膜表面上的吸附受到大幅抑制。另外可以认为，细胞在涂膜表面上的粘附性低，能够在浮游状态下培养细胞。
(实施例11)
[嵌段共聚物的合成]
作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯的量为2.92g，作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺的量为66.62g，((a):(b)=500:15000(摩尔比))，将添加单体(b)后的聚合时间设为72小时，并且使用总计100mL(20mL＋80mL)的溶剂1,4-二噁烷，除此之外与实施例2同样操作，合成A-B-A型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为93.0%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(18)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A型嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(聚合度250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为1381000(聚合度13940mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为1446000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿11。通过目视观察该涂布培养皿11，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿11，与实施例1同样操作，进行室温下的蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.320。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿11，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，观察到细胞几乎没有粘附于培养皿表面。
根据以上的实施例，聚合物A与B的摩尔比(A:B)超过1:20时，细胞对涂膜表面的粘附性维持在低水平，但观察到蛋白质吸附量增加的倾向。
(实施例12)
[RAFT剂原料的合成]
根据非专利文献“聚合物(Polymer),46,8458(2005)”，按照下述步骤合成RAFT剂原料[S-十二烷基三硫代碳酸钠(Sodium S-dodecyltrithiocarbonate)]。
在乙醚75mL中边搅拌边投入60%氢化钠1.18g。在冰冷下加入十二烷基硫醇5.48g后投入二硫化碳2.42g，于是立即生成黄色的RAFT剂原料。趁冷进行过滤，用冷乙醚清洗3次，真空干燥后得到黄色粉末6.14g。
[RAFT剂的合成]
将1,4-双溴甲基苯226mg溶解在甲苯10mL中，分几次投入上述RAFT剂原料662mg。在室温下搅拌4小时，放置过夜后，加入己烷5mL，然后用碳酸氢钠饱和水溶液清洗。进而水洗后，用饱和食盐水干燥。硫酸镁处理后，使用蒸发器去除甲苯和己烷。将得到的黄色粉末从己烷中重结晶，以黄色晶体的形态得到RAFT剂[1,4-双(十二烷基硫硫代碳酰硫甲基)苯(1,4-Bis(dodecylsulfanylthiocarbonylsulfanylmethyl)benzene)](式23)。
[嵌段共聚物的合成]
对作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺0.22g、作为RAFT剂的上述合成的[1,4-双(十二烷基硫硫代碳酰硫甲基)苯]0.0295g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0007g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌13小时。接着，添加作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯2.92g((a):(b)=500:50(摩尔比))、1,4-二噁烷10mL，进而在70℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成A-B-A型嵌段共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为97.0%。另外，嵌段共聚物的结构被鉴定为如式(24)所示。
根据上述转化率，使用前述式(16)算出聚合物(A)、聚合物(B)和嵌段共聚物的理论分子量。其结果，A-B-A型嵌段共聚物中的、聚合物(A)的理论分子量Mn约为32500(聚合度250mol)，聚合物(B)的理论分子量Mn约为4800(聚合度48mol)，嵌段共聚物的理论分子量Mn约为70000。
[嵌段共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的嵌段共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿12。通过目视观察该涂布培养皿12，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿12，与实施例1同样操作，进行室温下的蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.310。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿12，与实施例1同样操作，进行CHO-K1细胞的培养试验。其结果，观察到少量细胞粘附于培养皿表面。
根据以上的实施例，聚合物A与B的摩尔比(A:B)不足1:0.5时，发现蛋白质吸附量增加的倾向，观察到细胞对涂膜表面的粘附性也变强的倾向。
(实施例13)
[对基材的涂布]
将由实施例2得到的嵌段共聚物0.1g投入到10g乙醇中，搅拌，从而得到无色透明的聚合物溶液。接着，在直径3/8英寸的聚氯乙烯制管(MERAexceline)，泉工医科工业株式会社制造)30cm的内部注入适量的该聚合物溶液，保持5分钟，进行管内部的涂布。然后，从管中去除该聚合物溶液，在50℃热风干燥器中将其干燥15分钟。接着，将进行过涂布的管浸渍在50℃的无菌水中，保持在50℃，从而进行清洗。清洗后再次放入到50℃热风干燥器中，干燥30分钟，从而得到涂布管。通过目视和显微镜观察该涂布管，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
另外，对于用于上述管的具有凹凸部的聚碳酸酯制接口(MERA人工心肺用接口，泉工医科工业株式会社制造)，也浸渍于上述聚合物溶液中，利用与上述同样的方法进行涂布，从而得到涂布接口。
[血液中蛋白质吸附测定试验]
使用上述得到的涂布管，进行血液中蛋白质吸附测定试验。使用注射器从雄性成年牛采血静脉血5mL。在其中立即加入肝素钠注射液(肝素钠注射用1万单位“Tanabe”：田边三菱制药株式会社制造)100μL，进行抗凝固处理。将涂布管切割成3cm的长度，填充1mL该抗凝固处理血液，将两端密封。接着，一边在37℃恒温器内振荡一边保持30分钟。然后，弃去涂布管内的血液，用生理盐水轻轻清洗。接着，将清洗后的涂布管浸渍在2%戊二醛水溶液中，在室温下保持1小时。然后，取出涂布管，切割成1cm的长度。使用微量BCA蛋白定量试剂盒(Micro BCA Protein Assay Kit；Thermo SCIENTIFIC制造)测定该切割后的涂布管1内表面的蛋白质吸附量，结果为7.5μg/cm2，吸附量非常少。
[血液灌注试验]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，进行牛新鲜血液灌注试验。使用注射器从雄性成年牛采血静脉血5mL。将其立即填充到涂布管中，使用上述涂布接口，将管的两端连接使其形成环状的管。将得到的环状管浸渍在37℃恒温水槽中，以100rpm的转速使血液在管内灌注。15分钟后，停止装置的转动，将管从恒温水槽取出。接着，从环状的管的两端卸下接口，回收填充于内部的牛血液。回收的牛血液具有流动性而没有凝固。将去除血液后的涂布管和涂布接口表面用生理盐水轻轻清洗，通过目视和显微镜观察其内表面，结果未发现血栓的生成。接着，将该涂布管切取2cm，浸渍在2%戊二醛水溶液中。1小时后取出，用生理盐水进行清洗，去除戊二醛，在室温下将其干燥。然后进行该涂布管内表面的SEM观察，结果未观察到血细胞、血小板、和血浆等源自血液的蛋白质成分。另外，根据由该结果，涂布管和涂布接口可靠地涂布了上述嵌段共聚物，即使在血液灌注中嵌段共聚物也处于附着在基材表面上的状态而没有发生剥离，表现出抗血栓性的效果，因此确认到上述嵌段共聚物对聚氯乙烯和聚碳酸酯基材的良好的粘接性。
[血细胞数测定]
从与上述血液灌注试验中进行采血的牛同样的雄性成年牛、利用与上述同样的方法采血1mL静脉血。接着，将该血液供于血细胞测定仪(Laser Cite：IDEXX Laboratories制造)，从而测定血小板数，结果为535×103个/μL。另外，对于上述血液灌注试验中回收的牛血液，也利用同样的方法、用血细胞测定仪测定血液灌注试验后的血液中的血小板数，结果为550×103个/μL，与血液灌注试验前的血液大致相同。
[凝血弹性测定]
使用全血凝血纤溶分析仪凝血弹性流式细胞仪(ROTEM：FINGGALLINK Co.,Ltd.)，测定由血液的凝固造成的弹性变化。将ROTEM测定用杯和针的外表面分别利用与[对基材的涂布]中记载的同样的方法涂布上述嵌段共聚物。该涂布杯中加入由志愿者提供的人新鲜血液和规定的凝血促进试剂，安装于装置，从而测定使用涂布杯和针时的凝血行为。测定开始3分钟后左右起开始出现表示凝固开始的凝固硬度的峰，但该峰非常小(得到的峰的MCF为7mm)，其后2分钟左右起表示凝固的峰逐渐变小，再几分钟后峰完全消失不见。30分钟后结束测定，确认该杯内部，结果确认到内部的血液凝固。测定正确进行。据此，由于该嵌段共聚物涂层，由凝固促进试剂引发的凝血没有促进，此外，由凝血造成的血栓在杯和针上的附着受到大幅抑制。另外，根据该结果，杯和针上可靠地涂布了上述嵌段共聚物，即使在测定中嵌段共聚物也处于附着在基材表面上的状态而没有剥离，表现出抗血栓性的效果，因此确认到上述嵌段共聚物对聚丙烯基材的良好的粘接性。
[血小板活化测定]
使用血小板聚集测定仪(Multiplate：Verum)测定基于阻抗法的血小板的聚集能力。包含多平台(Multiplate)用的金属电极的聚丙烯制测定杯的内表面、和搅拌用聚四氟乙烯(PTFE)搅拌子上利用与[对基材的涂布]中记载的同样的方法涂布上述嵌段共聚物。对该涂布杯和涂布搅拌子加入由志愿者提供的人新鲜血液和规定的血小板活化试剂，安装于装置，从而测定由血小板聚集造成的阻抗的变化。从测定开始起几乎未观察到阻抗的变化，测定15分钟的面积为20U，可知血小板活化和聚集受到大幅抑制。另外，根据该结果，包含金属电极的聚丙烯制杯和PTFE搅拌子上可靠地涂布了上述嵌段共聚物，即使在测定中嵌段共聚物也处于附着在基材表面上的状态而没有剥离，表现出抗血栓性的效果，确认到上述嵌段共聚物对包含金属电极的聚丙烯、以及对PTFE基材的良好的粘接性。
(实施例14)
[向基材的涂布]
使用由实施例5得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例15)
[对基材的涂布]
使用由实施例3得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例16)
[对基材的涂布]
使用由实施例4得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例17)
[对基材的涂布]
使用由实施例8得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例18)
[对基材的涂布]
使用由实施例9得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例19)
[对基材的涂布]
使用由实施例1得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例20)
[对基材的涂布]
使用由实施例10得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例21)
[对基材的涂布]
使用由实施例11得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(实施例22)
[对基材的涂布]
使用由实施例12得到的嵌段共聚物，利用与实施例13同样的方法制作涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察得到的涂布管和涂布接口，结果确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例13同样的方法、对各测定容器使用上述嵌段共聚物进行涂布，实施测定。将结果一并示于表2。
(比较例1)
[无规共聚物的合成]
对作为单体(a)的丙烯酸2-甲氧基乙酯(东亚合成株式会社制造)2.92g、作为单体(b)的N,N-二甲基丙烯酰胺(株式会社兴人制造)6.66g、2,2’-偶氮二异丁腈0.0007g、1,4-二噁烷10mL进行氮气鼓泡后，在70℃下搅拌24小时，得到单体(a)和(b)的无规聚合物。其中，(a):(b)=500:1500(摩尔比)。反应结束后，将反应液投入到乙醚中，再用乙醚清洗3次后，进行真空干燥，合成(a)与(b)的单体比例为(a):(b)=500:1500的AB无规共聚物。
[聚合物的鉴定]
与实施例1同样操作，进行1H-NMR测定。其结果，单体(a)的转化率为100%，单体(b)的转化率为99.5%，确认得到与单体组成((a):(b)=500:1500)相对应的AB无规共聚物。
[无规共聚物的涂膜制作]
使用上述得到的无规共聚物，与实施例1同样操作，制作涂布培养皿1’。通过目视观察该涂布培养皿1’，结果具有与涂布前同等的透明度。
[蛋白质吸附试验]
使用上述涂布培养皿1’，与实施例1同样操作，进行室温下的蛋白质吸附试验。其结果，蛋白质吸附量(吸光度值)为0.550。
[细胞粘附试验]
使用上述得到的涂布培养皿1’，与实施例1同样操作，进行正常人真皮成纤维细胞的培养试验。其结果，观察到与未涂布培养皿同样地、相当多数量的细胞粘附于培养皿。
[对基材的涂布]
使用上述得到的无规共聚物，利用与实施例13同样的方法得到涂布管和涂布接口。通过目视和显微镜观察该涂布管和涂布接口，解决均确认到涂膜均匀，具有高透明性。
[抗血栓性评价]
使用上述得到的涂布管和涂布接口，利用与实施例13同样的方法进行[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注实验]和[血细胞数测定]的各评价。另外，对于[凝血弹性测定]和[白血球活化测定]，也利用与实施例1同样的方法、对各测定容器使用上述无规共聚物进行涂布，实施测定。其中，[血液灌注实验]中，灌注后的血液凝固，无法进行[血细胞数测定]的评价。将结果一并示于表2。
根据以上的比较例，对于上述AB无规共聚物，观察到蛋白质吸附量高，细胞对涂膜表面的粘附性也高。
(比较例2)
[蛋白质吸附试验]
使用未涂布的直径35mm聚苯乙烯制培养皿，与实施例1同样操作，进行室温下的蛋白质吸附试验。其结果，吸光度为0.624。
(比较例3)
[蛋白质吸附试验]
使用未涂布的聚丙烯制15mL离心管，与实施例1同样操作，进行蛋白质吸附试验。其结果，吸光度为1.375。
(比较例4)
[抗血栓性评价]
直接使用直径3/8英寸的氯乙烯制管(MERA exceline)，泉工医科工业株式会社制造)而不进行处理，进行上述[血液中蛋白质吸附测定试验]、[血液灌注试验]、和[血细胞数测定]的试验。其中，[血液灌注实验]中，灌注后的血液凝固，无法进行[血细胞数测定]的评价。将结果示于表2。
以下，示出所有实施例和比较例的蛋白质吸附的结果。
[表1]
Figure BDA0000465773150000481
[表2]
嵌段型 单体(b) 组成摩尔比 BCA 血液灌注 SEM 血小板量 血液弹性 血小板活化
(单位) μg/cm2 - - ×103个/μL mm U
实施例1 A-B-A DMAA 250-1480-250 7.5 ◎ ◎ 550 7 20
实施例2 A-B-A DMAA 500-4840-500 7.5 ○ ○ 520 11 35
实施例3 A-B*-A DMAA 250-1490-250 7.6 ○ ○ 540 13 55
实施例4 A-B*-A DMAA 172-1558-172 7.8 ○ ○ 520 18 81
实施例5 (A-B)4 DMAA (250-733)4 8.1 ◎ ◎ 520 10 30
实施例6 B* 4-4A DMAA (815-168)4 10.6 ○ ○ 480 18 64
实施例7 A-B DMAA 250-1440 11.6 ○ ○ 410 22 1 20
实施例8 A-B-A ACMO 250-1490-250 6.4 ◎ ◎ 520 10 26
实施例9 A-B-A DMAA 250-13940-250 10.6 ○ ○ 420 20 89
实施例10 A-B-A DMAA 250-48-250 11.6 ○ ○ 410 25 123
(实验前) 555
比较例1 无规 DMAA 500∶1500 8.9 × × 无法测定 61 250
比较例2 未涂布 18.25 × × 无法测定 64 270
血液灌注：    ◎：无血栓.○：几乎无血栓.  ×：大量血栓
SEM：         ◎：无蛋白质吸附.  ○：少量蛋白质吸附.×：大量蛋白质吸附

Claims (18)

1.一种嵌段共聚物，其由包含下述通式(1)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述通式(2)～(7)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成，
Figure FDA0000465773140000011
式(1)～(7)中，R0为碳原子数1～3的烷基，R1为氢原子或甲基，R2、R7各自独立地为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或碳原子数1～2的烷基，X为选自-CO2 -、-SO3 -、-OSO3 -、-OSO2 -、-OP(=O)(OR8)O-、-OP(=O)(R8)O-、-P(=O)(OR8)O-、-P(=O)(R8)O-中的一价阴离子，R8为碳原子数1～3的烷基，n为1～9的整数。
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中，所述聚合物(A)与所述聚合物(B)的摩尔比(A:B)为1:50～50:1。
3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(B)由单体(b)与单体(a)的共聚物构成，并且单体(b)与单体(a)的比例为99:1～10:90的摩尔比。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的嵌段共聚物，其中，嵌段共聚物为三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、或多支链型嵌段共聚物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的嵌段共聚物，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)的聚合度为30～3000，聚合物(B)的聚合度为20～20000。
6.一种涂膜，其为权利要求1～5中任一项所述的嵌段共聚物的涂膜。
7.一种抗蛋白质吸附材料，其使用权利要求6所述的涂膜。
8.一种细胞培养基材，其使用权利要求7所述的涂膜。
9.一种抗血栓涂层剂，其包含嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由包含下述通式(8)所示的单体(a)的单体的聚合物(A)、和包含下述通式(9)～(14)所示的单体(b)的单体的聚合物(B)构成，
式(8)中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3为碳原子数1～3的烷基，
Figure FDA0000465773140000022
Figure FDA0000465773140000031
式(9)～(14)中，R1为氢原子或甲基，R2为碳原子数2～3的亚烷基，R3、R4、R5、R6各自独立地为氢原子或者碳原子数1或2的烷基。
10.一种抗血栓涂层剂，其包含权利要求9所述的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物由所述通式(8)所示的单体(a)的聚合物(A)、以及单体(a)和所述通式(9)～(14)所示的单体(b)的共聚物(B*)构成。
11.根据权利要求9或10所述的抗血栓涂层剂，其中，在所述嵌段共聚物中，聚合物(A)在水中为不溶性，且聚合物(B)或共聚物(B*)为水溶性。
12.根据权利要求10所述的抗血栓涂层剂，其中，单体(b)/单体(a)的共聚比为99/1～10/90摩尔比。
13.根据权利要求9或10所述的抗血栓涂层剂，其中，所述嵌段共聚物中的聚合物(A)与聚合物(B)的摩尔比(A:B)或聚合物(A)与共聚物(B*)的摩尔比(A:B*)为1:50～50:1。
14.根据权利要求9～13中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，所述嵌段共聚物由三嵌段型共聚物、二嵌段型共聚物、多支链型嵌段共聚物中的任意者表示。
15.根据权利要求14所述的抗血栓涂层剂，其中，所述三嵌段型共聚物为由A-B-A或A-B*-A表示的嵌段共聚物，多支链型嵌段共聚物为由[B-A]p或[B*-A]p表示的嵌段共聚物，p为B或B*的支链数且为3～10的整数。
16.根据权利要求9～15中任一项所述的抗血栓涂层剂，其中，在所述嵌段共聚物中，共聚物(A)的聚合度为30～3000，共聚物(B)或共聚物(B*)的聚合度为20～20000。
17.根据权利要求9～15中任一项所述的抗血栓涂层剂，其由所述嵌段共聚物0.05～10质量份、以乙醇、甲醇、异丙醇中任意者为主要成分的溶剂99.95～90质量份构成。
18.一种医疗用具，其涂布有权利要求9～17中任一项所述的抗血栓涂层剂。
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