CN103788166A - △13（18）-cddo衍生物、其制备方法与在制药中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具有涉及一种式I所示的齐墩果酸衍生物及药学上可接受的盐、其制备方法和医药用途，属于生物医药领域。本发明化合物的制备方法不仅条件温和，而且操作简单，收率较高，同时还具有很强的实用性。药理实验结果表明，本发明具有优良的抗炎，抗肿瘤活性，临床上可作为各种炎症引起的疾病和肿瘤的治疗药物应用。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸衍生物及其制备方法与在制药中的用途。
背景技术
齐墩果酸(oleanic acid，OA)及其衍生物是一类重要的五环三萜类化合物，它们在自然界普遍存在，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等多种生物活性，以其为先导化合物进行新药研发已取得重要进展。2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)类化合物是已知齐墩果烷衍生物中抗炎(纳摩尔级)、抗肿瘤(微摩尔级)活性最强的。CDDO具有独特的作用机理，且安全性高，其甲酯衍生物(CDDO-Me)的药理活性与CDDO相当(Nature Reviews2007，7，357-69)。目前，CDDO-Me正处于临床研发阶段，分别用于治疗胰腺癌和慢性肾病(CKD)。
药理研究表明，CDDO类化合物在低浓度(皮摩尔-纳摩尔级)下抑制炎症因子，保护正常细胞；中等浓度(纳摩尔-微摩尔级)下促进前癌/癌细胞分化，抑制肿瘤细胞生长；高浓度(微摩尔级)下选择性地促进肿瘤细胞的凋 亡。其中，CDDO结构中A环与C环的α，β-不饱和烯酮结构是主要药效基团，能够与KEAP1上的亲核基团如-SH发生迈克尔加成，作用于KEAP1-NRF2-ARE通路，诱导II相酶产生以达到细胞保护的作用(Nature Reviews 2007，7，357-69)。
我们在CDDO的结构基础上，将13(18)位改为双键(结构如式I所示)，这样就与C环上的α，β-不饱和烯酮结构形成共轭。D环的修饰对CDDO-Me活性的影响至今未有人进行研究，我们在经计算机模拟空间结构时惊奇的发现，式(I)扭曲的立体结构降低了α面的位阻，更有利于亲核基团从α面与C环的9位发生迈克尔加成，并且发生亲核加成后的中间体比CDDO-Me亲核加成的中间体能量更低，结构更稳定；同时D环18位还有可能成为新的活性位点。
从合成角度来说，Barton等人曾以3β-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)-烯-28，13β-内酯为原料，尝试先水解内酯环再脱水从而合成本专利中的重要中间体式VIII，但并未成功(Journal of the Chemical Society，1952，3751-9)。本专利通过下述路线，第一次实现了化合物VIII的合成，并将其改造成CDDO-Me的类似物。
发明内容
本发明公开了一系列如通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，所示的化合物具有良好的抗炎活性。
其中，R为-CN，-COOR1，CONR3R4；
R1为H、1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基或Z取代的芳基、芳烷基或3～7个碳的非取代的或X1取代的环烷基；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；
R3，R4为-H、1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基或Z取代的芳基、芳烷基或R3，R4与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环内或含有1～2个N、O或S杂原子；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；
本发明式I化合物优选R1为-H或者1～6个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基或Z取代的芳基、芳烷基或3～6个碳的非取代的或X1取代的环烷基；X1为氟、氯、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基；Z为氟、氯、溴、 碘、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；
R3，R4为-H、1～6个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基或Z取代的芳基、芳烷基或R3，R4与其相连接的N原子一起形成一个3～6元杂环基，其中所述3～6元杂环内或含有1～2个N、O或S杂原子.；X1为氟、氯、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基。Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；
本发明优选的化合物如下：
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸甲酯
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸乙酯
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸苄酯
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸三氟乙酯
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
N-甲基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
N-乙基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
N-苄基--2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
N-三氟乙基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-腈
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰咪唑
本发明的另一目的是提供了式I化合物的制备方法，如下反应式：
具体包括以下步骤：
(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与R1X发生酯化反应制得式II化合物；制备式II化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，优选碳酸钾；采用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选温度为25℃至50℃；
(2)将式II化合物双键移位生成式III化合物；制备式III化合物的特征在于，采用的酸选自蒙脱土K10、氢化蒙脱土K10、三氟醋酸、高岭土，优选氢化蒙脱土K10，；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯等，优选二氯甲烷；反应时间1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选温度为50℃；
(3)将式III化合物与R2COX或者(R2CO)2O酯化生成式VI化合物；制备式VI的特征在于；催化剂可选自有机碱或缩合剂，如三乙胺、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、吡啶等，优选三乙胺，4-二甲氨基吡啶；溶剂可选自吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈等，优选二氯甲烷、四氢呋喃；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度零下20℃至100℃，优选温度为25℃；
(4)将式IV化合物烯丙位氧化生成式V化合物；制备式V的特征在于，采用的氧化剂有N-溴代丁二酰亚胺、过氧叔丁醇、三氧化铬、重铬酸钾、Collins试剂、双氧水、过氧化苯甲酸、高锰酸钾、高碘酸钠、二氧化硒等，优选高碘酸钠；溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、冰醋酸、二氯甲烷、水、氯仿、四氯化碳等，优选二氯甲烷，水； 催化剂三氯化钌、醋酸锰等，优选三氯化钌；采用的反应时间为1-24小时；采用反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为25℃；
(5)将式V化合物α-卤代生成式VI化合物；制备式VI的特征在于，采用的卤代试剂有液溴、N-溴代丁二酰亚胺、次溴酸酯、二氯亚砜、五氯化磷、碘、卤化亚铜等，优选液溴；催化剂有溴化氢、三氯化铝、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、三乙胺、三氟化硼乙醚等，优选三氟化硼乙醚；溶剂可选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙醚、醋酸等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃；
(6)将式VI化合物消除生成式VII化合物；制备式VII的特征在于，采用的碱性试剂有氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸锂、溴化锂、吡啶、碳酸钙、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、2，4，6-三甲基吡啶、碳酸氢钠、醋酸钠等，优选碳酸锂、溴化锂；溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、邻二甲苯；优选无水N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为100℃；
(7)将式VII化合物水解生成式VIII所示化合物；制备式VIII的特征在于，采用的碱性化合物选自氢氧化钾或氢氧化钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇；采用的反应时间为1-2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为75℃；
(8)将式VIII化合物氧化生成式IX化合物；制备式IX的特征在于，采用的氧化剂选自Sarrett试剂、Jones试剂、Collins试剂或Oppenauer氧化试剂，优选Jones试剂；采用的溶剂选自乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或二氯甲烷，优选丙酮；采用的反应时间在10-60分钟；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为0℃；
(9)将式IX化合物与甲酸乙酯发生亲核加成反应生成式X化合物；制备式X的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，优选氢化钠；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选无水二氯甲烷；采用的反应时间 为1-12小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(10)将式X化合物与盐酸羟胺于乙醇回流反应制得式XI化合物，采用的反应时间为2小时；反应温度为80℃；
(11)将式XI化合物在碱性条件下发生Kemp消除反应生成式VII化合物；制备式XII的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，优选甲醇钠；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选甲醇，乙醚；采用的反应时间在1-2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度温度为0℃至25℃；
(12)将式XII化合物脱氢生成式Ia化合物；制备式Ia的特征在于，采用的试剂有2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、二氧化硒、卤化苯基硒、2-碘酰基苯甲酸，二氧化锰等，优选2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；采用的溶剂有1，4-二氧六环、苯、甲苯、四氢呋喃、醋酸、叔丁醇等，优选无水甲苯；反应的时间为10-60分钟；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为110℃；
(13)将式XI化合物水解生成式XIa化合物；制备式XIa的特征在于，采用的水解试剂有氢氧化钾、氢氧化钠、钯碳、无水碘化锂等，优选无水碘化锂、钯碳；采用的溶剂有甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃；采用的反应时间为1-6小时；采用的反应温度为0℃-150℃，优选25℃；
(14)将式Ib化合物卤代生成式Ic化合物；制备式Ic的特征在于，采用的卤代试剂有二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴氧磷、三溴化磷等，优选草酰氯；反应的溶剂有二氯甲烷、丙酮、甲苯、苯、二硫化碳、氯仿、四氯化碳等，优选二氯甲烷；反应时间为30分钟-1小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(15)将Ic化合物与NHR3R4反应生成Id化合物；制备式Id的特征在于，采用的催化剂有三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5- 十一烯、碳酸钾、吡啶、二异丙基乙胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺等，优选4-二甲氨基吡啶；采用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(16)将式Ie化合物经脱水反应生成式If化合物；制备式If的特征在于，采用的试剂为三氟乙酸酐、二氯亚砜、三氯氧磷、对甲苯磺酰氯、五氧化二磷、光气、三氟磺酸酐等，优选三氟乙酸酐；采用的溶剂油二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃。
上述反应式中，R1、R3、R4如上述式I化合物中所定义；X为氟、氯、溴、碘，R2为代表1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或Z取代的芳基；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位。
本发明的又一目的是提供了式I化合物在制药中的用途。
药效学实验结果表明，本发明通式I化合物具有显著的抗炎作用。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)、肿瘤相关疾病的药物，尤其是用于治疗糖尿病肾病、慢性肾病、肝功能失调、实体瘤、淋巴瘤、胰腺癌的药物。
下面是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：
实验目的：采用Griess法测定各化合物对IFN-Γ诱导RAW264.7巨噬细胞释放NO的抑制作用，并计算各自的半数抑制浓度IC50；
实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用培养基稀释成适当浓度。试剂：RAW264.7细胞购自中国科学院上海细胞所；培养基：干粉DMEM购自GIBCO公司；胎牛血清：购自GIBCO公司；一氧化氮检测试剂盒购自碧云天生物技术研究所；干扰素IFN-Γ购自Sigma公司；
实验方法：小鼠巨噬细胞RAW264.7用DMEM培养基加10％FBS在37℃，5％CO2培养箱进行培养。分组情况如下：正常对照组、模型组(IFN-Γ)、阳性对照组(CDDO-Me)和受试化合物组。每组设3个副孔；细胞生长至对数期后，接种至96孔板，培养箱中培养至80％融合，血清饥饿处理，然后加入不同浓度化合物及20ng/ml干扰素IFN-Γ刺激24h，用Griess法试剂盒按照说明书检测细胞上清NO含量，计算抑制率及IC50；
表1本发明代表化合物对IFN-Γ诱导RAW264.7巨噬细胞释放NO的半数抑制浓度IC50(nM)
一系列抗炎活性测试表明，式I化合物具有明显的抗炎活性，其IC50值均处于纳摩尔级别，其中化合物1-5活性与阳性药CDDO-Me活性相当。
附图说明
图1是化合物3β-羟基-12氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯的核磁共振氢谱；
图2是化合物2-羟次甲基-3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯的核磁共振氢谱；
图3是化合物12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯的核磁共振氢谱；
图4是化合物2-氰基-3，12双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28羧酸甲酯的核磁共振氢谱；
图5是化合物2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰咪唑的核磁共振氢谱；
图6是化合物2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺的核磁共振氢谱；
图7是化合物2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-腈的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
3β-羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸甲酯
将齐墩果酸(20g，0.043mol)和碳酸钾(15.1g，0.107mol)混悬于200mLDMF中，室温条件下加入碘甲烷(2.9mL，0.047mol)，过夜搅拌。反应液过滤，滤饼以DMF洗涤，合并反应液和洗液，加入冰水中，有大量白色固体析 出，静置待颗粒变大后，过滤，滤饼用水充分洗涤，干燥，得白色固体(20g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.30(1H，t，J＝3.5Hz)，3.64(3H，s)，3.23(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝4.3，11.8Hz)，0.75(3H，s)，0.80(3H，s)，0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
实施例2
3β-羟基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯
将齐墩果酸甲酯(20g，0.041mol)溶于500mL二氯甲烷中，加入30gH-MontK10，回流条件下搅拌72小时至反应结束。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并反应液和洗涤液，旋干，得白色固体(18.7g，93.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.74(3H，s)，0.77(3H，s)，0.88(3H，s)，0.906(3H，s)，0.909(3H，s)，0.99(3H，s)，1.16(3H，s)，1.86-1.89(2H，m)，2.18(1H，d，J＝7.5Hz)，2.43(1H，d，J＝8.4Hz)，2.73-2.77(1H，m)，3.23(1H，m)，3.66(3H，s)ppm.
实施例3
3β-乙酰氧基齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯
将δ-齐墩果酸甲酯(18g，0.037mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入乙酰氯(3.9mL，0.055mol)和催化量的三乙胺，室温条件下过夜搅拌。反应液浓缩，快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得白色固体(16.2g，85％).1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ4.50(1H，m)，3.64(3H，s)，2.73(1H，m)，2.40(1H，d，J＝14.05Hz)，2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，1.14(3H，s)，0.90(9H，s)，0.85(3H，s)，0.83(3H，s)，0.72(3H，s)ppm.
实施例4
3β-乙酰氧基-12氧代齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯
将3β-乙酰氧基-δ-齐墩果酸甲酯(10g，0.019mol)溶于100mL二氯甲烷和水的混合溶剂中，加入高碘酸钠(18g，0.095mol)，四丁基溴化铵(12g，0.038mol)和三氯化钌(336mg，0.0019mol)，室温条件下搅拌8小时。过滤，加入500mL水，二氯甲烷萃取3次(250mL×3)，合并有机层及无水硫酸钠干燥。蒸去有机溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得白色固体(5.2g，50.9％). 1H NMR(500MHz CDCl3)：δ4.49(1H，m)，3.68(3H，s)，2.54(1H，d，J＝13.56Hz)，2.25-2.40(3H，m)，2.04(3H，s)，1.95(1H，d，J＝13.53Hz)，1.06(3H，s)，0.96(3H，s)，0.94(3H，s)，0.92(3H，s)，0.89(3H，s)，0.86(6H，s)ppm.
实施例5
3β-乙酰氧基-11-溴-12氧代齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯
将3β-乙酰氧基-12氧代齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯(2g，3.8mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入0.16mL液溴，回流条件下搅拌半小时。硫代硫酸钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次(25mL×3)，合并有机层及无水硫酸钠干燥。蒸去有机溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)的淡黄色固体(1.05g，45.7％)1H NMR(500MHz CDCl3)：δ4.50(1H，m)，4.24(1H，d，J＝6.1Hz)，3.67(3H，s)，3.60(1H，d，J＝14.25Hz)，2.37(2H，m)，2.05(3H，s)，1.48(3H，s)，1.01(3H，s)，0.93(3H，s)，0.88(3H，s)，0.87(3H，s)，0.82(3H，s)，0.81(3H，s)ppm.
实施例6
3β-乙酰氧基-12氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将3β-乙酰氧基-11-溴-12氧代齐墩果烷-13(18)-烯-28-羧酸甲酯(1g，1.65mmol)溶于15mLDMF中，加入溴化锂(0.42g，4.97mmol)和碳酸锂(0.37g，4.97mmol)，100℃条件下搅拌2小时。反应结束后，加入大量的水，乙酸乙酯萃取3次(30mL×3)，合并有机层及无水硫酸钠干燥。蒸去有机溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶3)得白色固体(520mg，60％)。1HNMR(500HMzCDCl3)：δ5.86(1H，s)，4.48-4.51(1H，m)，3.69(3H，s)，3.40-3.43(1H，d，J＝13.3Hz)， 2.33-2.36(1H，m)，2.06(3H，s)，1.31(3H，s)，1.28(3H，s)，1.11(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s)，0.91(3H，s)ppm
实施例7
3β-羟基-12氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将3β-乙酰氧基-12氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(500mg，0.95mmol)混悬于10mL甲醇溶剂中，加入氢氧化钾(3.2g，57mmol)后变澄清，回流条件下搅拌2小时。反应液浓缩，加入6N的盐酸溶液调PH近中性，乙酸乙酯萃取3次(30mL×3)，合并有机层及无水硫酸钠干燥。蒸去有机溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得白色固体(428mg，93.4％)。1HNMR(300MHz CDCl3)：δ5.90(1H，s)，3.70(1H，s)，3.42(1H，d，J＝13.32Hz)，2.58(2H，m)，2.36(1H，m)，2.26(1H，m)，1.35(6H，s)，1.13(6H，s)，1.10(3H，s)，0.96(3H，s)ppm.
实施例8
3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将3β-羟基-12氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(400mg，0.83mmol)溶10mL丙酮中，冰浴条件下滴加2mL Jones试剂，室温条件下搅拌20分钟。反应液浓缩，残留液用100mL二氯甲烷提取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后得淡绿色固体，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶3)得白色固体(273mg，68.6％)。1H NMR(300MHzCDCl3)：δ5.86(1H，s)，3.70(3H，s)，3.40(1H，J＝13.29Hz)，3.23(1H，m)，2.35(1H，m)，1.13(3H，s)，1.26(3H，s)，1.11(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(3H，s)ppm.
实施例9
2-羟次甲基-3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(250mg，0.52mmol)溶于10mi无水二氯甲烷中，0℃条件下加入氢化钠(150mg，3.12mmol)，搅拌形成混悬液，缓慢滴加无水甲酸乙酯(0.18mL，2.34mmol)，室温反应近12小时。反应液0℃下用5％稀盐酸调节至近中性，二氯甲烷稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥。蒸干后过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得白色固体(177mg，67％)。1HNMR(300MHz CDCl3)：δ14.88(1H，d，J＝2.8Hz)，8.78(1H，d，J＝2.6Hz)，6.00(1H，s)，3.70(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.3Hz)，2.67(1H，d，J＝14.46Hz)，2.37(2H，m)，1.97(1H，m)，1.35(3H，s)，1.26(3H，s)，1.23(3H.s)，1.17(3H，s)，1.14(3H，s)，0.97(3H，s)，0.96(3H，s)ppm.
实施例10
12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将2-羟次甲基-3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(150mg，0.285mmol)溶于5mL乙醇中，加入盐酸羟胺(198mg，2.85mmol)，回流条件下搅拌1小时。反应液浓缩，残留液用乙酸乙酯溶解，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得白色固体(129mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(1H，s)，5.98(1H，s)，3.69(3H，s)，3.41(1H，d，J＝13.32Hz)；2.83(1H，d，J＝15.15Hz，2.45(1H，d，J＝15.09Hz)，2.35(1H，m)，1.95(1H，m)，1.35(3H，s)，1.33(3H，s)，1.26(3H，s)，1.23(3H，s)，1.13(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s)ppm.
实施例11
2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯
将12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(100mg，0.198mmol)溶于2mL甲醇和4mL乙醚的混合溶液中，0℃条件下加入甲醇钠(320mg，5.94mmol)，室温反应45分钟。反应液用20mL二氯甲烷稀释，有机层用5％稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品92mg。
实施例12
2-氰基-3，12双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28羧酸甲酯
将2-氰基-3-羟基-12-氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸甲酯(80mg，0.16mmol)溶于5mL无水甲苯中，回流后加入DDQ(36.3mg，0.16mmol)。反应液过滤，滤液浓缩，快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)得白色固体(43mg，53％).1H NMR(300MHz CDCl3)：δ8.11(1H，s)，6.06(1H，s)，3.70(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.32Hz)，2.36(1H，m)；1.97(1H，m)；1.55(3H，s)；1.38(3H，s)；1.24(3H，s)，1.18(3H，s)，1.11(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s)ppm；
实施例13
12-氧代异噁唑[4，5-b]齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸
将2-羟次甲基-3，12-双氧代齐墩果烷-9(11)，13(18)-双烯-28-羧酸苄酯(200mg 0.34mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入20mg10％含量的钯碳，氢气保护条件下室温搅拌，半小时后反应结束，硅藻土抽滤，滤液浓缩，快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶10)得白色固体(98mg，58％)1H NMR(300MHz CDCl3)：δ8.05(1H，s)，5.98(1H，s)，3.44(1H，d，J＝13.32Hz)；2.83(1H，d，J＝15.13Hz，2.45(1H，d，J＝15.09Hz)，2.35(1H，m)，1.95(1H，m)，1.32(3H，s)，1.30(3H，s)，1.26(3H，s)，1.20(3H，s)，1.09(3H，s)，0.96(3H，s)，0.95(3H，s)ppm.
实施例14
2-氰基-3，12双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-酰氯
将2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸(120mg0.23mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，加入草酰氯(0.75mL 7.8mmol)，室温条件下搅拌2小时。旋干，得黄色固体(118mg 95％)。
实施例15
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰咪唑
将2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-酰氯(120mg0.24mmol)溶于5mL甲苯溶剂中，加入咪唑(75mg 1.1mmol)和DMAP(6mg0.048mmol).室温条件下搅拌3小时。反应液浓缩，残留液用40mL乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后得淡黄色固体，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得淡黄色固体(98mg 79％)。1H NMR(CDCl3500Hz)：δ8.38(s 1H)，8.14(s 1H)，7.65(s 1H)，7.11(s 1H)，6.15(s1H)，3.62(d 1H J＝12.95Hz)，2.69(m 1H)，2.37(m 1H)，1.60(s 3H)，1.43(s3H)，1.27(s 3H)，1.216(s 3H)，1.211(s 3H)，1.05(s 3H)，1.00(s 3H)ppm
实施例16
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺
将2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-酰氯(240mg0.48mmol)溶于10mL二氯甲烷中，向反应瓶中通入氨气，室温搅拌直至原料反应完全。旋干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶3)得黄色固体(213mg90％)。1H NMR(CDCl3300Hz)：δ8.12(s 1H)，6.10(s 1H)，6.04(s 1H)，5.57(s 1H)，3.63(m 1H)，2.39(m 1H)，1.55(s 3H)，1.40(s 3H)，1.24(s 3H)，1.18(s 3H)，1.14(s 3H)，0.98(s 3H.)，0.94(s 3H)ppm
实施例17
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-腈
将2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-甲酰胺(170mg0.35mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴入三氟乙酸酐(0.15mL 1.05mmol)的二氯甲烷溶液2Ml，室温条件下搅拌4小时。旋干，硅胶柱层析得白色固体 (103mg 63％)。1H NMR(CDCl3500Hz)：δ8.07(s 1H)，6.07(s 1H)，3.31(m 1H)，2.12(m 3H)，1.54(s 3H)，1.38(s 3H)，1.25(s 3H)，1.18(s 3H)，1.14(s 3H)，1.05(s 3H)，0.95(s 3H)ppm。
Claims (7)
1.式I所示的化合物：
其中，R为-CN，-COOR1，CONR3R4；
R1为H、1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基或Z取代的芳基、芳烷基或3～7个碳的非取代的或X1取代的环烷基；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；
R3，R4为-H、1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基或Z取代的芳基、芳烷基或R3，R4与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基，其中所述3～8元杂环内或含有1～2个N、O或S杂原子；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，R1为-H或者1～6个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基或Z取代的芳基、芳烷基或3～6个碳的非取代的或X1取代的环烷基；X1为氟、氯、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位；R3，R4为-H、1～6个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基或Z取代的芳基、芳烷基或R3，R4与其相连接的N原子一 起形成一个3～6元杂环基，其中所述3～6元杂环内或含有1～2个N、O或S杂原子.；X1为氟、氯、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羧基。Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羧基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸甲酯；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸乙酯；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸苄酯；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酸三氟乙酯；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺；
N-甲基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺；
N-乙基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺；
N-苄基--2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺；
N-三氟乙基-2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰胺；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-腈；
2-氰基-3，12-双氧代齐墩果烷-1，9(11)，13(18)-三烯-28-羧酰咪唑。
4.如权利要求1所述式I化合物的制备方法，如下反应式所示：
具体包括以下步骤：
(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与R1X发生酯化反应制得式II化合物；制备式II化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，优选碳酸钾；采用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯，优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选温度为25℃至50℃；
(2)将式II化合物双键移位生成式III化合物；制备式III化合物的特征在于，采用的酸选自蒙脱土K10、氢化蒙脱土K10、三氟醋酸、高岭土，优选氢化蒙脱土K10，；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯等，优选二氯甲烷；反应时间1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选温度为50℃；
(3)将式III化合物与R2COX或者(R2CO)2O酯化生成式VI化合物；制备式VI的特征在于；催化剂可选自有机碱或缩合剂，如三乙胺、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、吡啶等，优选三乙胺，4-二甲氨基吡啶；溶剂可选自吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈等，优选二氯甲烷、四氢呋喃；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度零下20℃至100℃，优选温度为25℃；
(4)将式IV化合物烯丙位氧化生成式V化合物；制备式V的特征在于，采用的氧化剂有N-溴代丁二酰亚胺、过氧叔丁醇、三氧化铬、重铬酸钾、Collins试剂、双氧水、过氧化苯甲酸、高锰酸钾、高碘酸钠、二氧化硒等，优选高碘酸钠；溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、冰醋酸、二氯甲烷、水、氯仿、四氯化碳等，优选二氯甲烷，水； 催化剂三氯化钌、醋酸锰等，优选三氯化钌；采用的反应时间为1-24小时；采用反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为25℃；
(5)将式V化合物α-卤代生成式VI化合物；制备式VI的特征在于，采用的卤代试剂有液溴、N-溴代丁二酰亚胺、次溴酸酯、二氯亚砜、五氯化磷、碘、卤化亚铜等，优选液溴；催化剂有溴化氢、三氯化铝、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、三乙胺、三氟化硼乙醚等，优选三氟化硼乙醚；溶剂可选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙醚、醋酸等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃；
(6)将式VI化合物消除生成式VII化合物；制备式VII的特征在于，采用的碱性试剂有氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸锂、溴化锂、吡啶、碳酸钙、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5-十一烯、2，4，6-三甲基吡啶、碳酸氢钠、醋酸钠等，优选碳酸锂、溴化锂；溶剂为乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、邻二甲苯；优选无水N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为100℃；
(7)将式VII化合物水解生成式VIII所示化合物；制备式VIII的特征在于，采用的碱性化合物选自氢氧化钾或氢氧化钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇；采用的反应时间为1-2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为75℃；
(8)将式VIII化合物氧化生成式IX化合物；制备式IX的特征在于，采用的氧化剂选自Sarrett试剂、Jones试剂、Collins试剂或Oppenauer氧化试剂，优选Jones试剂；采用的溶剂选自乙醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或二氯甲烷，优选丙酮；采用的反应时间在10-60分钟；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为0℃；
(9)将式IX化合物与甲酸乙酯发生亲核加成反应生成式X化合物；制备式X的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，优选氢化钠；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选无水二氯甲烷；采用的反应时间 为1-12小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(10)将式X化合物与盐酸羟胺于乙醇回流反应制得式XI化合物，采用的反应时间为2小时；反应温度为80℃
(11)将式XI化合物在碱性条件下发生Kemp消除反应生成式VII化合物；制备式XII的特征在于，采用的碱性试剂选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，优选甲醇钠；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选甲醇，乙醚；采用的反应时间在1-2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度温度为0℃至25℃；
(12)将式XII化合物脱氢生成式Ia化合物；制备式Ia的特征在于，采用的试剂有2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌、二氧化硒、卤化苯基硒、2-碘酰基苯甲酸，二氧化锰等，优选2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；采用的溶剂有1，4-二氧六环、苯、甲苯、四氢呋喃、醋酸、叔丁醇等，优选无水甲苯；反应的时间为10-60分钟；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为110℃；
(13)将式XI化合物水解生成式XIa化合物；制备式XIa的特征在于，采用的水解试剂有氢氧化钾、氢氧化钠、钯碳、无水碘化锂等，优选无水碘化锂、钯碳；采用的溶剂有甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃；采用的反应时间为1-6小时；采用的反应温度为0℃-150℃，优选25℃；
(14)将式Ib化合物卤代生成式Ic化合物；制备式Ic的特征在于，采用的卤代试剂有二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴氧磷、三溴化磷等，优选草酰氯；反应的溶剂有二氯甲烷、丙酮、甲苯、苯、二硫化碳、氯仿、四氯化碳等，优选二氯甲烷；反应时间为30分钟-1小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(15)将Ic化合物与NHR3R4反应生成Id化合物；制备式Id的特征在于，采用的催化剂有三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二环[4.3.0]-1，5-二氮-5- 十一烯、碳酸钾、吡啶、二异丙基乙胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺等，优选4-二甲氨基吡啶；采用的溶剂有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
(16)将式Ie化合物经脱水反应生成式If化合物；制备式If的特征在于，采用的试剂为三氟乙酸酐、二氯亚砜、三氯氧磷、对甲苯磺酰氯、五氧化二磷、光气、三氟磺酸酐等，优选三氟乙酸酐；采用的溶剂油二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯等，优选二氯甲烷；采用的反应时间为2小时；采用的反应温度为零下20℃至150℃，优选温度为25℃；
上述反应式中，R1、R3、R4如上述式I化合物中所定义；X为氟、氯、溴、碘，R2为代表1～10个碳的非取代的或X1取代的直链或支链烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基或Z取代的芳基；X1为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基，并且Z基团处于芳环的2，3或4位。
5.如权利要求1-3中任一项所述式I化合物在制备预防或治疗肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)、肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗糖尿病肾病、慢性肾病、肝功能失调、实体瘤、淋巴瘤、胰腺癌的药物。
7.一种预防或治疗肾或肾脏病(RKD)、胰岛素抵抗、糖尿病、内皮机能障碍、脂肪肝病及心血管疾病(CVD)、肿瘤等相关疾病的药物组合，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
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