CN103724301A - (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途。本发明提供的下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。通过通式V表示的化合物的酰化反应获得的通式VI表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗病毒、抗肿瘤的药物。本发明提供的通式V表示的化合物的手性合成方法和结晶化拆分方法均具有以下优点：路线短、方法简便、收率高、成本低、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途。
背景技术
2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如Pharmasset公司在研发抗丙肝药PSI-7977和R7128(结构如下)时都以该类化合物为原料，目前这两种抗丙肝药正在进行临床实验。
已报道了制备2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其衍生物的路线。例如，WO2008045419和J.Org.Chem,2009,74,6819-6824中报道了如路线1所示的制备方法，其采用不对称合成方法来控制C-2位的手性，但该路线较长，操作较繁琐，收率偏低。另外，在路线1所示的制备方法中，部分中间体不稳定，这导致中间体的质量不容易控制，最终产品的质量也不稳定。
路线1：
US20080145901和Tetrahedron:Asymmetry,2009,20,305-312中报道了如路线2所示的制备方法：
路线2：
在该方法的化学反应中，未控制C-2位的手性，而是通过酶选择性水解、结晶化两步除去副产物，达到拆分的目的，但该方法需用到大量缓冲液等，制备效率比较低，不适于应用在大规模生产中。另外，第一步反应需要低温反应条件，需要用到二异丙基氨基锂(LDA)等强碱，反应条件比较苛刻，对设备的要求也比较高。
WO2008090046中报道了如路线3所示的制备方法，通过大位阻的非手性辅助基团(如吡咯、苯硫酚、苯并噁唑酮)替代US20080145901中的乙氧基，形成位阻较大的酰胺或硫酚酯来合成目标化合物。但是这种方法的手性选择性不高，得到产物的de值最高仅为56%。
路线3：
因此，寻找一条立体选择性高、收率高、成本低、适于工业化生产的制备(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法就显得十分迫切。
发明内容
发明目的
为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。
本发明的另一个目的是提供通过手性辅助基团手性合成单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法。
本发明的又一个目的是提供通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法。
本发明的再一个目的是提供单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的用途。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，R1与R2不同，并且各自独立地选自氢、卤素、腈基、氨基甲酰基和C1-C3直链或支链烷基中，其中卤素为氟、氯、溴或碘，
优选地，R1与R2各自独立地选自C1-C3直链或支链烷基和卤素中。
本发明的另一个技术方案提供了一种通过手性辅助基团手性合成单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义；R3为苯基或叔丁基；X为羟基或卤素，
其中，式I表示的化合物为取代的乙酸或取代的乙酰卤，式II表示的化合物为4-取代的噁唑酮，
该方法包括以下步骤：
1)当X为羟基(即式I表示的化合物为取代的乙酸)时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反应，以得到式III表示的化合物，或者当X为卤素(即式I表示的化合物为取代的乙酰卤)时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，以得到式III表示的化合物；
2)使式III表示的化合物在在路易斯酸和有机碱的存在下与D-丙酮叉甘油醛进行Aldol缩合反应，以得到式IV表示的化合物(未经纯化即可直接用于下一步反应)；和
3)使式IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应(即脱丙酮叉、脱取代的噁唑酮)和关环反应，以得到通式V表示的化合物。
在上述方法中，步骤1)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中；步骤1)中所用的缚酸剂为有机碱或无机碱，可以选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；步骤1)中所用的溶剂为非质子性溶剂，可以选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中；步骤1)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为-20°C~100°C，优选为-20°C~40°C。另外，取代的乙酸也可以在卤化试剂(如氯化亚砜、草酰氯等)的存在下转换为取代的乙酰卤。
在上述方法中，步骤2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、氯化铁和氯化锌中，优选为四氯化钛；步骤2)中所用的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶和N,N-二甲基-4-胺基吡啶中；步骤2)中所用的溶剂为非质子性溶剂，可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中；步骤2)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为-20°C~100°C，优选为-10°C~60°C。
在上述方法中，步骤3)中所述的酸性体系为质子酸，为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与醇类溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)的混合物；步骤3)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为20°C~100°C，优选为40°C~100°C。
本发明的又一个技术方案提供了一种通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义，通式A2表示的化合物(化合物A2)即为通式V表示的化合物，
该方法包括以下步骤：
1)向化合物A中加入溶剂V1，优选在-40～100℃、更优选在-20～80℃的温度下使化合物A溶解，再进行以下处理：
①通过恒温或降温使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者
②通过挥发部分溶剂V1使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者
③通过加入另一种溶剂V2使上述溶有化合物A的溶液析出固体，其中所述溶剂V2与溶剂V1不同；
然后过滤，所得固体即为化合物A1或化合物A2中的一个；以及
2)将步骤1)中的母液浓缩至干，重复步骤1)即得另一个化合物A2或A1。
上述化合物A为各构型化合物A1、A2、A3和A4的混合物，各构型化合物的摩尔含量大于等于零，各构型化合物的摩尔比例为(A1+A2)>(A3+A4)，并且化合物A1和化合物A2的摩尔含量为A1:A2>1.1或A2:A1>1.1。
在上述技术方案中，如果通过步骤1)或2)所得固体不纯，可以通过重复步骤1)或2)来提纯所得固体。
另外，本发明提供的方法可以针对化合物A进行，即从四种立体异构体的混合物-化合物A中结晶化拆分出化合物A1和A2；或者针对化合物A1和A2的固体混合物进行，即向化合物A中加入溶剂V1使化合物A溶解，待固体析出并过滤得化合物A1和A2的固体混合物后，再通过步骤1)或2)拆分出化合物A1和A2。
在上述技术方案中，所述溶剂V1和V2可以各自独立地选自以下溶剂及其任意组合中：水；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酸类，如乙酸；腈类，如乙腈。所述溶剂V1优选选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇及其任意组合中。所述溶剂V2优选选自二氯甲烷、石油醚、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合中。
在上述技术方案中，所述溶剂V1与化合物A的重量比例为0.005～200，优选为0.1~15。所述溶剂V1与溶剂V2的重量比例为0.05～500，优选为0.2～50。
在上述技术方案中，R1与R2各自独立地选自C1-C3直链或支链烷基和卤素，当R1为甲基，R2为氟或氯时，即本发明的优选技术方案可以如下：
其中，根据Tetrahedron:Asymmetry,2009,20,305-312报道，所制备的化合物Aa的各立体异构体的摩尔比例为：Aa1:Aa2:(Aa3+Aa4)=51:38:11，通过本发明提供的方法(即结晶化拆分)可有效地得到纯的(1H-NMR检测)单一构型的化合物Aa1和Aa2。所得化合物Aa2经苯甲酰化后，即得(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖内酯的纯度可达99%以上。
本发明的再一个技术方案提供了通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的用途，其中，通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯在缚酸剂的存在下进行酰化反应得到通式VI表示的化合物，
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义；R4为任意基团，优选为三甲硅基；叔丁基二甲基硅基；C6-C12的未取代的或取代的芳酰基；肉桂酰基；或者C1-C6直链或支链酰基，或者两个R4形成6-9元环状的保护基团。
在上述方法中，所用的缚酸剂为有机碱或无机碱，可以选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；所用的溶剂为非质子性溶剂，可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中；酰化反应的反应温度可以在较大范围内变化，一般为0°C~100°C，优选为20°C~60°C。
有益效果
本发明提供的通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。另外，本发明提供的通过通式V表示的的化合物的酰化反应获得的通式VI表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗病毒、抗肿瘤的药物。
本发明提供的通过手性辅助基团手性合成单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，利用了手性辅助基团的位阻效应来控制手性中心生成过程中的立体选择性，并且使用的手性辅助基团可以回收。因此，本方法具有立体选择性高、收率高、成本低、反应条件温和等优点。
同时，本发明提供的通过结晶方法从立体异构体混合物中分离出单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，利用了各立体异构体在溶剂中的溶解度差异，通过结晶化拆分化合物A(即2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯)，进而得到单一构型的立体异构体A1和A2。因此，本方法具有以下优点：路线短、方法简便、收率高、成本低、适于工业化生产。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
实施例1：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(1.5eq)，加入2-氟丙酸(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得4.3g白色固体，收率73.9%。
实施例2：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(5.2mL，1.5eq)，0-5℃下缓慢滴加2-氟丙酰氯(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得5g白色固体。收率86.0%。
实施例3：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(5.2mL，1.5eq)，0-5℃下缓慢滴加2-氯丙酰氯(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得4.5g白色固体。收率72.5%。
实施例4：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(1.5eq)，加入2-氟丙酸(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得4.3g白色固体。收率69.3%。
实施例5：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺(5.2mL，1.5eq)，0-5℃下缓慢滴加2-氯丙酰氯(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得4.4g白色固体。收率72.6%。
实施例6：
将R-4-苯-2-噁唑烷酮(4g，24.5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺(1.5eq)，加入2-氟丙酸(1.3eq)，TLC显示原料完全反应，过滤固体，有机相浓缩至干，加入20ml的甲醇，搅拌3h，过滤，得4.3g白色固体。收率72.5%。
实施例7：
将化合物III-1(8.0g,34mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，保持温度-5~0℃滴加四氯化钛(6.80ml,2eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌1h，保持温度-5~0℃滴加三乙胺(6.6ml,1.5eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完保温搅拌2.5h，保持温度5~15℃滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液(12.26g,1.3eq)，加完保温2h，室温搅拌过夜，减压蒸干DCM，加入乙醇80ml和浓盐酸5ml，回流4h，将反应液浓缩至小体积，加入100ml水，打浆，过滤回收化合物II-1，固体用20ml水洗涤，合并水相，水相用二氯甲烷/水萃取，水层蒸干，得棕黄色油状物，经硅胶柱层析得2.9g固体化合物V-1。收率52.0%。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.46(d,3H,J=24Hz),3.55(dd,1H,J=12.8,4.4Hz),3.73-3.80(m,1H),3.96(dd,1H,J=24,8Hz),4.20-4.28(m,1H)。
实施例8：
将化合物III-2(8.0g,32mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，保持温度-5~0℃滴加四氯化钛(6.80ml,2eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌1h，保持温度-5~0℃滴加三乙胺(6.6ml,1.5eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完保温搅拌2.5h，保持温度5~15℃滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液(12.26g,1.3eq)，加完保温2h，室温搅拌过夜，减压蒸干DCM，加入乙醇80ml和浓盐酸5ml，回流4h，将反应液浓缩至小体积，加入100ml水，打浆，过滤回收化合物II-1，固体用20ml水洗涤，合并水相，水相用二氯甲烷/水萃取，水层蒸干，得棕黄色油状物，经硅胶柱层析得2.7g固体化合物V-2。收率46.9%。
1HNMR(300MHz,CD3OD):δ=1.70(s,3H),3.72(dd,1H),3.97(dd,1H),4.14(d,1H),4.25(m,1H)。
实施例9：
将化合物III-3(8g,32mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，保持温度-5~0℃滴加四氯化钛(6.80ml,2eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌1h，保持温度-5~0℃滴加三乙胺(6.6ml,1.5eq)的10ml二氯甲烷溶液，加完保温搅拌2.5h，保持温度5~15℃滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液(12.26g,1.3eq)，加完保温2h，室温搅拌过夜，减压蒸干DCM，加入乙醇80ml和浓盐酸5ml，回流4h，将反应液浓缩至小体积，加入100ml水，打浆，过滤回收化合物II-1，固体用20ml水洗涤，合并水相，水相用二氯甲烷/水萃取，水层蒸干，得棕黄色油状物，经硅胶柱层析得1.2g固体化合物V-3。收率21.6%。
EI:174[M]+
实施例10：
将化合物V-1(2.56g)溶解于50ml乙酸乙酯中，加入三乙胺(8.75ml,4eq)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)(0.75g,0.4eq)，-5℃~5℃缓慢滴加苯甲酰氯(5.45ml,3eq)，2h后TLC显示完全反应，过滤固体，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。得到3g白色絮状固体化合物VI-1，HPLC纯度97.5%。收率51.2%。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68(d,3H,J=24.2Hz),4.62-4.74(m,2H),5.11-5.15(m,1H),5.76(dd,1H,J=7.0,18.4Hz),7.46(m,2H),7.55(m,2H),7.62(m,1H),7.70(m,1H),7.93(m,2H),8.06(m,2H),8.08(m,2H)。
实施例11：
将化合物V-2(2.78g)溶于50ml乙酸乙酯中，加入三乙胺(8.6ml,4eq)、DMAP(0.75g,0.4eq)，-5℃~5℃缓慢滴加苯甲酰氯(5.45ml,3eq)，2h后TLC显示完全反应，过滤固体，用20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。得到2.9g白色絮状固体化合物VI-2，HPLC纯度98%。收率50.5%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.93(s,3H),4.59(dd,1H),4.80(dd,1H),4.96(m,1H),5.63(d,1H)7.40(t,2H),7.51(t,2H),7.58(t,1H),7.67(t,1H),8.01(m,2H),8.11(m,2H)。
实施例12：
将化合物V-3(2.72g)溶于50ml乙酸乙酯中，加入三乙胺(8.6ml,4eq)、DMAP(0.75g,0.4eq)，-5℃~5℃缓慢滴加苯甲酰氯(5.45ml,3eq)，2h后TLC显示完全反应，过滤固体，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。得到1.2g白色絮状固体化合物VI-3，HPLC纯度97.8%。收率21.2%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,3H),1.37(s,3H),1.80(m,2H),4.58(dd,1H),4.70-4.78(m,2H),5.70(d,1H),7.39(t,2H),7.47(t,2H),7.55(t,1H),7.62(t,1H),7.98-8.05(m,4H)。
制备例1：2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯混合物(化合物Aa)的制备
将丙酮-D-甘油醛(39g，300mmol)、2-氟丙酸乙酯(54g，450mmol)溶于干燥的四氢呋喃(150mL)中，逐滴滴加到含有二异丙基氨基锂(510mmol)的四氢呋喃(300mL)中，滴加过程中控制温度不超过-70℃，滴加完毕后渐升至室温，并搅拌2h，将反应液倒入饱和磷酸二氢钾水溶液(3000mL)中，旋蒸蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，浓缩得油状物，向浓缩所得油状物中加入醋酸(120mL)和水(80mL)，90℃油浴加热2h，旋蒸除去醋酸和水，连续两次加无水乙醇(20mL)后蒸干，再加入丙酮(100mL)蒸干一次，所得油状物(70g)即为2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯混合物(化合物Aa)。
实施例13：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入丙酮(2mL)，65℃加热搅拌至全溶，再加入二氯甲烷(20mL)，缓慢降至室温，冰水浴再搅拌1.5h，渐有固体析出，过滤得类白色固体2.6g，母液减压蒸干备用，将上述类白色固体加到乙酸乙酯(40mL)中，加热至全溶，蒸馏除去乙酸乙酯，剩余约10mL溶液，缓慢降至室温，固体渐析出，过滤得1.8g类白色固体，即为纯的化合物Aa1。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.46(d,3H,J=24Hz),3.55(dd,1H,J=12.8,4.4Hz),3.73-3.80(m,1H),3.96(dd,1H,J=24,8Hz),4.20-4.28(m,1H)。
实施例14：(2S)-2-脱氧--2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向实施例1中蒸干的母液中加入丙酮(2.5mL)，50℃加热搅拌至全溶，再加入二氯甲烷(10mL)，搅拌1h，固体渐析出，过滤得1.4g白色固体，即为纯的化合物Aa2。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.48(d,3H,J=24Hz),3.40-3.70(m,1H),3.75-3.95(m,1H),4.05-4.15(m,1H),4.30-4.50(m,1H)。
实施例15：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)、(2S)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入丙酮(3mL)，50℃加热搅拌至全溶，再加入二氯甲烷(12mL)，缓慢降至室温，冰水浴再搅拌1.5h，固体渐析出，过滤得1.62g类白色固体，即为纯的化合物Aa1。收率为？%，HPLC纯度？%。
将母液蒸干，加入丙酮(2.5mL)，60℃加热搅拌至全溶，再加入二氯甲烷(10mL)，搅拌1h，固体渐析出，过滤得1.4g白色固体，即为纯的化合物Aa2。
实施例16：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)、(2S)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入乙酸乙酯(20mL)，室温搅拌30min，渐冷至-5℃固体渐析出，过滤得1.1g化合物Aa1。
随后，将母液蒸干，同实施例2操作，可得0.9g化合物Aa2。
实施例17：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)、(2S)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入二氯甲烷(20mL)，室温搅拌30min固体渐析出，过滤得4.3g化合物Aa1和Aa2的混合物，母液弃去。将该混合物加热至70℃溶于丙酮(7mL)中，缓慢冷至-10℃，固体渐析出，过滤得纯的1.2g化合物Aa1。
随后，将母液冷至0℃，加入二氯甲烷(10mL)，搅拌过夜，固体析出，过滤可得1g化合物Aa2和化合物Aa1的混合物，将该混合物加热至？℃溶于丙酮(1.5mL)中，缓慢冷至-10℃，析出固体，过滤可得0.6g纯的化合物Aa2。
实施例18：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)、(2S)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入二氯甲烷(20mL)，室温搅拌30min固体渐析出，过滤得4.3g化合物Aa1和Aa2的混合物，母液弃去。将该混合物加热至60℃溶于四氢呋喃中(14mL)中，加入甲苯(3mL)后，再缓慢冷至室温，固体渐析出，过滤得纯的1.1g化合物Aa1。
母液处理方法同实施例2，可得0.65g纯的化合物Aa2。
实施例19：(2R)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa1)、(2S)-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-1,4-D-核糖内酯(Aa2)的制备
向制备例1中所得油状物(13.9g)中加入二氯甲烷(20mL)，室温搅拌30min固体渐析出，过滤得4.3g化合物Aa1和Aa2的混合物，母液弃去。将该混合物加热至80℃溶于四氢呋喃中(10mL)中，缓慢冷至-10℃，固体渐析出，过滤得纯的1.2g化合物Aa1。
母液处理方法同实施例2，可得0.6g纯的化合物Aa2。
实施例20：(2R)-3,5-二苯甲酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖内酯(Aa1)的制备
将化合物Aa1(1.48g)溶于丙酮(15mL)中，再加入DMAP(100mg)和三乙胺(3.1mL)，冰水浴冷却5min，再加入苯甲酸酐(4.5g)，搅拌过夜，将上述反应液加到100mL乙酸乙酯中，30mL水洗两次，30mL稀盐酸洗两次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得油状物，加入30mL异丙醇搅拌40min，固体渐析出，过滤得3g题述化合物。HPLC纯度大于99%。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68(d,3H,J=24.2Hz),4.62-4.74(m,2H),5.11-5.15(m,1H),5.76(dd,1H,J=7.0,18.4Hz),7.46(m,2H),7.55(m,2H),7.62(m,1H),7.70(m,1H),7.93(m,2H),8.06(m,2H),8.08(m,2H)。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (13)
1.下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物：
其中，R1与R2不同，并且各自独立地选自氢、卤素、腈基、氨基甲酰基和C1-C3直链或支链烷基中。
2.一种合成通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义；R3为苯基或叔丁基；X为羟基或卤素，
该方法包括以下步骤：
1)当X为羟基时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反应，以得到式III表示的化合物，或者当X为卤素时，使式I表示的化合物与式II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应，以得到式III表示的化合物；
2)使式III表示的化合物在在路易斯酸和有机碱的存在下与D-丙酮叉甘油醛进行Aldol缩合反应，以得到式IV表示的化合物；和
3)使式IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应和关环反应，以得到通式V表示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤1)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中；步骤1)中所用的缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；步骤1)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、氯化铁和氯化锌中；步骤2)中所用的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶和N,N-二甲基-4-胺基吡啶中；步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤3)中所述的酸性体系为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的混合物。
6.一种通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现：
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义，通式A2表示的化合物即为通式V表示的化合物，
该方法包括以下步骤：
1)向化合物A中加入溶剂V1，使化合物A溶解，再进行以下处理：
①通过恒温或降温使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者
②通过挥发部分溶剂V1使上述溶有化合物A的溶液析出固体；或者
③通过加入另一种溶剂V2使上述溶有化合物A的溶液析出固体，其中所述溶剂V2与溶剂V1不同；
然后过滤，所得固体即为化合物A1或化合物A2中的一个；以及
2)将步骤1)中的母液浓缩至干，重复步骤1)即得另一个化合物A2或A1。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂V1和V2各自独立地选自以下溶剂及其任意组合中：水；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酸类，如乙酸；腈类，如乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂V1选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇及其任意组合中。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂V2选自二氯甲烷、石油醚、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环及其任意组合中。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂V1与化合物A的重量比例为0.005～200。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂V1与溶剂V2的重量比例为0.05～500。
12.通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯的用途，其中，通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯在缚酸剂的存在下进行酰化反应得到通式VI表示的化合物，
其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义；R4为任意基团。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201209 No. 1088, Chuansha Road, Shanghai, Pudong New Area Applicant after: Shanghai Tehua Medicine Science and Technology Co., Ltd. Applicant after: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Applicant after: Shandong Topharman Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201209 No. 1088, Chuansha Road, Shanghai, Pudong New Area Applicant before: Shanghai Tehua Medicine Science and Technology Co., Ltd. Applicant before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Applicant before: Topharman Shandong Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140416 |