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CN105037337B - 一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用 Download PDF

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CN105037337B
CN105037337B CN201510368586.1A CN201510368586A CN105037337B CN 105037337 B CN105037337 B CN 105037337B CN 201510368586 A CN201510368586 A CN 201510368586A CN 105037337 B CN105037337 B CN 105037337B
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Abstract

本发明公开一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用。所述水飞蓟宾醚类衍生物具有如式I所示的结构式：其中，R1为‑(CH2CH2O)mR4基团；R2为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；R3为氢或‑(CH2CH2O)mR4基团；所述‑(CH2CH2O)mR4基团中m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。本发明公开的水飞蓟宾醚类衍生物，将聚乙二醇寡聚物通过成醚反应连接到水飞蓟宾的C‑7位或C‑7和C‑20位或C‑3、C‑7和C‑20位上，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了较高的脂水分配比。合成工艺条件温和、操作简单、产品产率高，能有效改善水飞蓟宾的水溶性，可大幅度提高水飞蓟宾类药物的生物利用度、药效和有效成分浓度。

Description

一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种水飞蓟宾醚类衍生物及其合成方法与应用。
背景技术
水飞蓟素是菊科草本植物水飞蓟的果实或种子中分离得到的黄酮木脂素类化合物，主要包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭。在水飞蓟素中，水飞蓟宾含量及活性最高。天然的水飞蓟宾是由等量的两种立体异构体水飞蓟宾A(2R，3R，10R，11R)和水飞蓟宾B(2R，3R，10S，11S)所组成的混合物，其结构式如下所示：
水飞蓟素通常被用于保护肝脏，在国内外已有商品出售，商品名为利加隆，用于治疗急性、慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝和中毒性肝损伤。在各种毒性肝损害模型中，水飞蓟素能中和由四氯化碳、半乳糖胺、醇类及其他肝毒素造成的肝损伤。其作用机制主要是抗肝纤维化、保护肝细胞、促进肝细胞修复与再生、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜，其中抗脂质过氧化是水飞蓟素保肝的重要机制之一。水飞蓟宾具有广泛的生物活性，包括清除自由基、预防和治疗心血管疾病、抑制前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌等。
尽管临床实验已证明水飞蓟宾具有确切的疗效和低毒性，但是由于水飞蓟宾几乎不溶于水，导致其生物利用度低，药效不能充分发挥，而且原药浪费严重。通常通过对水飞蓟宾进行结构改造制备成各种衍生物来增加其在水中的溶解度，目前，文献报道中有通过烃基与C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羟基进行醚化反应制成醚类衍生物[参见(a)P.M.Hajdúch,R.A.Svobodová,J.Psotová,D.Walterová,P.Sedmera andV.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,3793-3810；(b)R.P.Sedmera,M.Z.Drahota,P.Marhol,D.Walterováand V.Free Radical Biol.Med.,2009,46,745-758]，通过醋酸、二偏琥珀酸、没食子酸、氨基酸等与C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羟基进行酯化反应制成酯类衍生物[参见(a)D.Monti,R.P.Marhol,D.Biedermann,K.Purchartová,M.Fedrigo,S.Riva and V.J.Nat.Prod.,2010,73,613-691；(b)H.P.Koch,J.Tscherny and G.Zinsberger,Arch,Pharm.,1983,316,385-394；(c)J.P.Dai,L.Q.Wu,R.Li,X.F.Zhao,Q.Y.Wan,X.X.Chen,W.A.Li,G.F.Wang and K.S.Li,Antimicrob.Agents Chemother.,2009,17,6380-6389]，通过半乳糖等与C-23上的羟基进行糖苷化反应制成糖苷类衍生物[参见V.J.Kubisch,P.Sedmera,P.Halada,V.A.Jegorov,L.Cvak,R.Gebhardt,J.Ulrichová and V.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,2467–2474]，通过醋酸钾、I2或碳酸氢钠等将水飞蓟宾氧化成2,3-脱氢水飞蓟宾衍生物等，均可以有效的提高其水溶性或生物利用度，增强其保肝护肝作用。
醚化反应主要在C-7和C-20进行，只有少数水飞蓟宾醚类衍生物在C-7或C-3、C-7和C-20进行。由于水飞蓟宾对热和碱不稳定，容易产生一系列副反应，影响产品纯度和质量，因此改进合成工艺、优化反应条件是必然的选择。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物。本发明公开的水飞蓟宾醚类衍生物，将聚乙二醇(PEG)寡聚物通过成醚反应连接到水飞蓟宾的C-7或C-7和C-20或C-3、C-7和C-20上，得到水飞蓟宾醚类化合物，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了较高的脂水分配比。
本发明的第二个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法。反应体系主要包括以乙腈为主的有机溶剂、水飞蓟宾、带有聚乙二醇(PEG)基团的对甲苯磺酸脂、碱性催化剂四部分。反应过程中搅拌，并保持一定温度。反应结束后，过滤除去不溶物，减压旋蒸除去有机溶剂，用色谱柱进行分离提纯。该合成工艺条件温和、具有操作简单、产品产率高的特点，能有效改善水飞蓟宾醚类衍生物的水溶性。并且通过控制反应条件，可以控制不同产物的产率，得到以水飞蓟宾单醚、双醚或三醚为主的产物。
本发明的第三个目的在于提供一种水飞蓟宾醚类衍生物的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种水飞蓟宾醚类衍生物，所述水飞蓟宾醚类衍生物具有如式I所示的结构式：
其中，R1为-(CH2CH2O)mR4基团；R2为氢或-(CH2CH2O)mR4基团；R3为氢或-(CH2CH2O)mR4基团；
所述-(CH2CH2O)mR4基团中m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
优选地，所述-(CH2CH2O)mR4基团中m＝3或4；R4为甲基。
本发明所合成的水飞蓟宾醚类衍生物可大幅度提高水飞蓟宾类药物的生物利用度，成药中药物的含量减少到现有未改性药物的二分之一以下。
本发明所合成的水飞蓟宾醚类衍生物可大幅度提高水飞蓟宾类药物的药效，同样病症下药物使用量大幅度降低到现有未改性药物的二分之一以下。
本发明所合成的水飞蓟宾醚类衍生物可大幅度提高水飞蓟宾药物制剂中药物的浓度，在相同的制剂技术和形式下，水飞蓟宾类药物的浓度提高倍数在二倍以上。
本发明所合成的水飞蓟宾醚类衍生物可改善水飞蓟宾类药物的对应症，使原先由于浓度过低药效不明显的病症，药效响应明显。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
如上所述的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，包括如下步骤：
1)带有聚乙二醇(PEG)基团的对甲苯磺酸脂的合成：
将对甲基苯磺酰氯与聚乙二醇溶于四氢呋喃溶液中，在NaOH的催化作用下反应，合成连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯；
所述聚乙二醇的结构式如式II所示，所述连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯的结构式如式III所示：
其中，m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基；
优选地，m＝3或4，R4为甲基；
反应方程式如下：
2)带有PEG基团的脂水两亲性水飞蓟宾醚类衍生物的合成：
将步骤1)合成的对甲苯磺酸酯和水飞蓟宾溶于有机溶剂中，在碱性催化剂的催化作用下反应，合成目标产物水飞蓟宾醚类衍生物；
所述水飞蓟宾的结构式如式IV所示：
反应方程式如下：
优选地，步骤1)的具体操作过程为：
称取NaOH和质量为其5～20倍的水，搅拌均匀得到NaOH水溶液；按照聚乙二醇与NaOH摩尔比1：1～5向上述NaOH水溶液中加入聚乙二醇和体积为聚乙二醇体积1～10倍的四氢呋喃，得到混合溶液；将混合溶液在0～5℃下搅拌并通氮气充分除氧；将摩尔量是聚乙二醇摩尔量的0.5～1倍的对甲苯磺酰氯溶于体积为聚乙二醇体积1～5倍的四氢呋喃溶液中，将所述四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述混合溶液中，在0～10℃下反应2～6小时后，撤去冰浴，室温下继续反应4～12小时，得到反应液；反应液用乙醚萃取，乙醚萃取液用水洗涤至中性，经干燥、过滤、旋蒸除去乙醚，制得连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯。
优选地，步骤1)中，干燥过程中所使用的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁和无水氯化钙中的一种或多种的组合。
优选地，步骤2)的具体操作过程为：
将水飞蓟宾、摩尔量是水飞蓟宾摩尔量1～5倍的步骤1)合成的对甲苯磺酸酯以及摩尔量是水飞蓟宾摩尔量3～8倍的碱性催化剂溶于有机溶剂中进行反应，反应温度为30～100℃，反应时间为2～30小时；反应后过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗产品，用色谱柱分离提纯得到本发明目标产物水飞蓟宾醚类衍生物。
优选地，步骤2)中，反应温度为50～80℃，反应时间为4～20小时。
优选地，步骤2)中，所述碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸铯、六氢吡啶、三乙胺和吡啶中的一种或多种。
优选地，步骤2)中，所述有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、三乙胺和四氢呋喃(THF)中的一种或多种。
利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测量水飞蓟宾(式IV)及步骤2)所制备的目标化合物水飞蓟宾醚类衍生物(式I)的标准曲线。
具体步骤：分别精密称取水飞蓟宾和目标化合物适量，置于50mL容量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，冷却后加甲醇至刻度摇匀，得到水飞蓟宾和目标化合物的储备液。分别精密移取储备液适量，置于25mL容量瓶中，加甲醇稀释并定容至刻度，得水飞蓟宾和目标化合物系列标准液。分别进样20μL，记录峰面积。分别以水飞蓟宾和目标化合物的质量浓度C(mg/mL)为横坐标，峰面积A为纵坐标作图，进行线性回归，得标准线性回归方程。
利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测量水飞蓟宾(式IV)及步骤2)所制备的目标化合物水飞蓟宾醚类衍生物(式I)的溶解度。
具体步骤：取过量的水飞蓟宾和目标化合物置于具塞玻璃管中，分别加入10mL超纯水，超声溶解直至过饱和，恒温摇床振荡24小时，将过饱和溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液用甲醇分别稀释至上述标准曲线的线性范围内，进样20μL，记录峰面积，由标准线性回归方程计算水飞蓟宾和目标化合物在水溶液中的平衡溶解度。
利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测量水飞蓟宾(式IV)及步骤2)所制备的目标化合物水飞蓟宾醚类衍生物(式I)的脂水分配比。
具体步骤：取水飞蓟宾和目标化合物适量溶解于被水饱和的正辛醇中，制成药物的正辛醇溶液，分别精密量取上述正辛醇溶液2mL置于具塞管中，再分别加入被正辛醇饱和的超纯水，摇匀，恒温摇床振荡24小时直至平衡。取出，以5000r/min离心10分钟，将上层正辛醇相用甲醇稀释至上述标准曲线的线性范围内，取20μL进样，记录峰面积，由标准线性回归方程计算出水飞蓟宾和目标化合物的浓度进而计算出脂水分配系数。
文献报道中，水飞蓟宾的溶解度为20mg/L，脂水分配系数(Log P)为2.07。现有技术中的水飞蓟宾衍生物的溶解度一般为20～500mg/L，脂水分配系数(Log P)一般为-2.2～4.5，其中虽然大部分水飞蓟宾衍生物的溶解度能被大幅度提高，但是却以降低其抗氧化等活性为代价[参见R.A Svobodová,J.Psotová,P Sedmera,VDWalterováand V.Bioorg.Med.Chem.,2004,12,5677–5687]；而本发明所合成的水飞蓟宾醚类衍生物的溶解度可以达到25～190mg/L；脂水分配系数(Log P)可以保持在1.5～2.1，与一般使用的水飞蓟宾相比，本发明产物溶解度大大提高，同时具有较高的脂水分配比，更利于水飞蓟宾类药物的临床应用，可大幅度提高水飞蓟宾类药物的生物利用度、药效和有效成分浓度，并显著改善水飞蓟宾类药物的对应症。
本发明的有益效果如下：
1.本发明中的脂水两亲性水飞蓟宾醚类衍生物，易于制备、纯化、满足临床用药的基本要求。
2.本发明中的脂水两亲性水飞蓟宾醚类衍生物合成方法具有操作简单、反应条件温和、产品产率较高、副产物较少的特点。
3.本发明中的脂水两亲性水飞蓟宾醚类衍生物具有良好的水溶性和合适的脂水分配比。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明实施例1制备的7-(3,6,9-三氧代癸基)-2,3-脱氢水飞蓟宾醚(式I-a)的1H-NMR谱图。
图2示出本发明实施例4制备的7,20-二(3,6,9-三氧代癸基)-2,3-脱氢水飞蓟宾醚(式I-b)的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下述实施例以某一具体的水飞蓟宾醚类衍生物举例来阐述其相应的制备方法和表征结果。但是在实际的制备过程中，某一具体的制备过程往往会同时形成相应的水飞蓟宾单醚、双醚和三醚衍生物。不过通过改变反应条件，可以控制三种产物的产率，得到以水飞蓟宾单醚、双醚或三醚为主的产物。
实施例1
一种如式I-a所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)向一个250毫升三口烧瓶中加入8.00克(0.20mol)NaOH,80毫升水，搅拌使其溶解均匀。将19.70克(0.12mol)三聚乙二醇单甲醚加入50毫升THF中溶解均匀，然后加入上述三口烧瓶中与NaOH溶液混合均匀。在0～5℃冰浴搅拌并通氮气充分除氧；将22.88克(0.12mol)对甲苯磺酰氯和40毫升THF混合均匀，然后缓慢滴加入上述三口烧瓶中，滴加过程保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕后，继续搅拌反应6小时，停止反应。反应液用乙醚萃取三次，乙醚萃取液用水洗至中性后加入无水硫酸镁干燥，经过滤、旋蒸除去乙醚，得到34.70克(产率：91％)相应的对甲苯磺酸酯式III-a，1H-NMR(400MHz CDCl3):δ(ppm)2.42(s,3H),3.34(s,3H),3.49(t,J＝2.4Hz,2H),3.55(m,6H),3.65(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(t,J＝4.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝6.7Hz,2H)。
2)将4.82克(10.00mmol)水飞蓟宾、3.18克(10.00mmol)对甲苯磺酸脂式III-a、8.40克(60.00mmol)碳酸钾、加入500毫升乙腈回流反应10小时，反应温度为82℃；过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，用100～200目硅胶柱层析，乙酸乙酯:甲醇＝100:1洗脱，薄层色谱TLC检测，纯化得到目标化合物(式I-a)，产率为20.5％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)11.67(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(t,J＝9.8Hz,1H),7.10–6.90(m,3H),6.41(s,1H),6.39(s,1H),5.74(s,1H),5.41-5.29(m,1H),4.99(t,J＝10Hz,1H),4.23–4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.93–3.43(m,11H),3.37(d,J＝5.6Hz,2H)；HRMS(Maldi-Tof)m/zCalcd for C33H34O13[M+H]+628.238；found 627.203。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-a)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-a)最大溶解度分别为14.24mg/L和25.37mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和2.02。
实施例2
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯式III-a。
2)参照实施例1中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-a的摩尔量之比为1:2.2，制备目标化合物(式I-a)，产率为12.6％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-a)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例1相同。
实施例3
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯式III-a。
2)参照实施例1中步骤2)的操作，改变温度为45℃，制备目标化合物(式I-a)，产率为28.3％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-a)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例1相同。
实施例4
一种如式I-b所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例1中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-a的摩尔量之比为1:1.2，制备目标化合物(式I-b)，产率为30.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.58(s,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,3H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.99(d,J＝8.2Hz,1H),4.25(dd,J＝5.7,3.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.89–3.43(m,26H),3.36(d,J＝6.2Hz,6H)；HRMS(Maldi-Tof)m/z Calcd for C39H48O16[M+H]+773.294；found 773.378。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-b)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-b)最大溶解度分别为14.24mg/L和30.46mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.77。
实施例5
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯式III-a。
2)参照实施例1中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-a的摩尔量之比为1:3.3，制备目标化合物(式I-b)，产率为57.3％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-b)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例4相同。
实施例6
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例1中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-a的摩尔量之比为1:5，制备目标化合物(式I-b)，产率为77.1％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-b)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例4相同。
实施例7
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例6中步骤2)的操作，改变催化剂为氢氧化钾3.36克(60.00mmol)，制备目标化合物(式I-b)，产率为61.5％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-b)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例4相同。
实施例8
一种如式I-c所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例6中步骤2)的操作，改变反应时间为24小时，制备目标化合物(式I-c)，产率为28.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.61(s,1H),7.80(m,2H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(s,3H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),6.34(d,J＝2Hz,1H),4.98(d,J＝8Hz,1H),4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.89–3.55(m,38H),3.35(d,J＝6.2Hz,9H)；HRMS(Maldi-Tof)m/zCalcd for C46H62O19[M+H]+918.983；found 918.389。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-c)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-c)最大溶解度分别为14.24mg/L和60.58mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.65。
实施例9
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例8中步骤2)的操作，改变溶剂为100毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备目标化合物(式I-c)，产率为30.8％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-c)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例8相同。
实施例10
1)同实施例1中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-a。
2)参照实施例8中步骤2)的操作，改变催化剂为碳酸铯1.98克(60.00mmol)，制备目标化合物(式I-c)，产率为29.9％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-c)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例8相同。
实施例11
一种如式I-d所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)向一个250毫升三口烧瓶中加入8.00克(0.20mol)NaOH,80毫升水，搅拌使其溶解均匀。将24.96克(0.12mol)四聚乙二醇单甲醚加入50毫升THF中溶解均匀，然后加入上述三口烧瓶中与NaOH溶液混合均匀。在0～5℃冰浴搅拌并通氮气充分除氧；将22.88克(0.12mol)对甲苯磺酰氯和40毫升THF混合均匀，然后缓慢滴加入上述三口烧瓶中，滴加过程保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕后，继续搅拌反应6小时，停止反应。反应液用乙醚萃取三次，乙醚萃取液用水洗至中性后加入无水硫酸镁干燥，经过滤、旋蒸除去乙醚，得到40.83克(产率：94％)相应的对甲苯磺酸酯式III-b，1H-NMR(400MHz CDCl3):δ(ppm)2.45(s,3H),3.37(s,3H),3.61(m,14H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H)。
2)将4.82克(10.00mmol)水飞蓟宾、4.34克(12.00mmol)对甲苯磺酸脂式III-b、8.40克(60.00mmol)碳酸钾、加入500毫升乙腈回流反应10小时，反应温度为82℃；过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，用100～200目硅胶柱层析，乙酸乙酯:甲醇＝100:1洗脱，薄层色谱TLC检测，纯化得到目标化合物(式I-d)，产率为20.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.59(s,1H),7.82(m,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(s,3H),6.42(d,J＝2Hz,1H),6.34(d,J＝2Hz,1H),4.98(d,J＝8Hz,1H),4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.88–3.56(m,18H),3.35(s,3H)；HRMS(Maldi-Tof)m/z Calcd for C34H38O14[M+H]+670.664；found 670.207。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-d)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-d)最大溶解度分别为14.24mg/L和40.52mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.98。
实施例12
1)同实施例11中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-b。
2)参照实施例11中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-b的摩尔量之比为1:5，制备目标化合物(式I-d)，产率为15.6％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-d)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例11相同。
实施例13
1)同实施例11中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-b。
2)参照实施例11中步骤2)的操作，改变溶剂为100毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备目标化合物(式I-d)，产率为14.8％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-d)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例11相同。
实施例14
一种如式I-e所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)同实施例11中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-b。
2)参照实施例11中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-b的摩尔量之比为1:3.3，制备目标化合物(式I-e)，产率为67.5％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.59(s,1H),7.81(m,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.96(s,3H),6.41(d,J＝2.1Hz,1H),6.35(d,J＝2Hz,1H),4.97(d,J＝8Hz,1H),4.18(m,1H),3.93(s,3H),3.90–3.53(m,34H),3.35(d,J＝6.2Hz,6H)；HRMS(Maldi-Tof)m/z Calcd for C43H56O18[M+H]+860.347；found860.901。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-e)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-e)最大溶解度分别为14.24mg/L和158.78mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.52。
实施例15
1)同实施例11中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-b。
2)参照实施例11中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-b的摩尔量之比为1:4，制备目标化合物(式I-e)，产率为73.4％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-e)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例14相同。
实施例16
1)同实施例11中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-b。
2)参照实施例11中步骤2)的操作，改变水飞蓟宾与对甲苯磺酸脂式III-b的摩尔量之比为1:5，制备目标化合物(式I-e)，产率为78.2％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-e)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例14相同。
实施例17
一种如式I-f所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)向一个250毫升三口烧瓶中加入8.00克(0.20mol)NaOH,80毫升水，搅拌使其溶解均匀。将30.24克(0.12mol)五聚乙二醇单甲醚加入50毫升THF中溶解均匀，然后加入上述三口烧瓶中与NaOH溶液混合均匀。在0～5℃冰浴搅拌并通氮气充分除氧；将22.88克(0.12mol)对甲苯磺酰氯和40毫升THF混合均匀，然后缓慢滴加入上述三口烧瓶中，滴加过程保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕后，继续搅拌反应6小时，停止反应。反应液用乙醚萃取三次，乙醚萃取液用水洗至中性后加入无水硫酸镁干燥，经过滤、旋蒸除去乙醚，得到45.31克(产率：93％)相应的对甲苯磺酸酯式III-c，1H-NMR(400MHz CDCl3):δ(ppm)2.45(s,3H),3.37(s,3H),3.61(m,18H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H)。
2)将4.82克(10.00mmol)水飞蓟宾、20.30克(50.00mmol)对甲苯磺酸脂式III-c、8.40克(60.00mmol)碳酸钾、加入500毫升乙腈回流反应24小时，反应温度为82℃；过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，用100～200目硅胶柱层析，乙酸乙酯:甲醇＝100:1洗脱，薄层色谱TLC检测，纯化得到目标化合物(式I-f)，产率为25.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.61(s,1H),7.82(m,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.96(s,3H),6.41(d,J＝2Hz,1H),6.34(d,J＝2Hz,1H),6.25(s,1H),4.96(d,J＝8Hz,1H),4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.88–3.56(m,62H),3.36(d,J＝6.0Hz,9H)；HRMS(Maldi-Tof)m/z Calcd for C58H86O25[M+H]+1183.301；found 1183.791。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-f)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-f)最大溶解度分别为14.24mg/L和192.31mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.48。
实施例18
1)同实施例17中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-c。
2)参照实施例17中步骤2)的操作，改变溶剂为100毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备目标化合物(式I-f)，产率为28.6％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-f)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例17相同。
实施例19
一种如式I-g所示的水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法如下：
1)向一个250毫升三口烧瓶中加入8.00克(0.20mol)NaOH,80毫升水，搅拌使其溶解均匀。将46.08克(0.12mol)八聚乙二醇单甲醚加入50毫升THF中溶解均匀，然后加入上述三口烧瓶中与NaOH溶液混合均匀。在0～5℃冰浴搅拌并通氮气充分除氧；将22.88克(0.12mol)对甲苯磺酰氯和40毫升THF混合均匀，然后缓慢滴加入上述三口烧瓶中，滴加过程保持反应液温度不超过10℃，滴加完毕后，继续搅拌反应6小时，停止反应。反应液用乙醚萃取三次，乙醚萃取液用水洗至中性后加入无水硫酸镁干燥，经过滤、旋蒸除去乙醚，得到58.10克(产率：90％)相应的对甲苯磺酸酯式III-d，1H-NMR(400MHz CDCl3):δ(ppm)2.45(s,3H),3.37(s,3H),3.61(m,30H),4.11(t,J＝5.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H)。
2)将4.82克(10.00mmol)水飞蓟宾、5.38克(10.00mmol)对甲苯磺酸脂式III-d、8.40克(60.00mmol)碳酸钾、加入500毫升乙腈回流反应10小时，反应温度为82℃；过滤除去不溶物，旋蒸除去溶剂，用100～200目硅胶柱层析，乙酸乙酯:甲醇＝100:1洗脱，薄层色谱TLC检测，纯化得到目标化合物(式I-g)，产率为19.6％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)12.60(s,1H),7.81(m,2H),7.06(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(s,3H),6.42(d,J＝2Hz,1H),6.34(d,J＝2Hz,1H),4.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.26(m,1H),3.94(s,3H),3.87–3.55(m,34H),3.34(s,3H)；HRMS(Maldi-Tof)m/z Calcd for C42H54O18[M+H]+846.876；found 846.205。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-g)的溶解度和脂水分配系数。25℃水飞蓟宾和化合物(式I-g)最大溶解度分别为14.24mg/L和100.58mg/L，脂水分配系数(Log P)分别为2.22和1.96。
实施例20
1)同实施例19中步骤1)的操作，制备对甲苯磺酸酯III-d。
2)参照实施例19中步骤2)的操作，改变反应温度为50℃，制备目标化合物(式I-g)，产率为20.5％。
3)利用岛津液相色谱仪(LC-20A/SPD-20AV)测定水飞蓟宾和化合物(式I-g)的溶解度和脂水分配系数，其结果与实施例19相同。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (7)

1.一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述水飞蓟宾醚类衍生物具有如式I所示的结构式：
其中，R1为-(CH2CH2O)mR4基团；R2为氢或-(CH2CH2O)mR4基团；R3为氢或-(CH2CH2O)mR4基团；
所述-(CH2CH2O)mR4基团中m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基；
所述水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法包括如下步骤：
1)将对甲基苯磺酰氯与聚乙二醇溶于四氢呋喃溶液中，在NaOH的催化作用下反应，合成连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯；
所述聚乙二醇的结构式如式II所示，所述连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯的结构式如式III所示：
其中，m＝3，4，5，6，7或8，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基；
2)将步骤1)合成的对甲苯磺酸酯和水飞蓟宾溶于有机溶剂中，在碱性催化剂的催化作用下反应，合成目标产物水飞蓟宾醚类衍生物；
所述水飞蓟宾的结构式如式IV所示：
其中，步骤2)的具体操作过程为：
将水飞蓟宾、摩尔量是水飞蓟宾摩尔量1～5倍的步骤1)合成的对甲苯磺酸酯以及摩尔量是水飞蓟宾摩尔量3～8倍的碱性催化剂溶于有机溶剂中进行反应，反应温度为30～100℃，反应时间为2～30小时；反应后过滤，真空旋蒸除去溶剂得到粗产品，用色谱柱分离提纯得到本发明目标产物水飞蓟宾醚类衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，所述-(CH2CH2O)mR4基团中m＝3或4；R4为甲基。
3.根据权利要求1所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)的具体操作过程为：
称取NaOH和质量为其5～20倍的水，搅拌均匀得到NaOH水溶液；按照聚乙二醇与NaOH摩尔比1：1～5向上述NaOH水溶液中加入聚乙二醇和体积为聚乙二醇体积1～10倍的四氢呋喃，得到混合溶液；将混合溶液在0～5℃下搅拌并通氮气充分除氧；将摩尔量是聚乙二醇摩尔量的0.5～1倍的对甲苯磺酰氯溶于体积为聚乙二醇体积1～5倍的四氢呋喃溶液中，将所述四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述混合溶液中，在0～10℃下反应2～6小时后，撤去冰浴，室温下继续反应4～12小时，得到反应液；反应液用乙醚萃取，乙醚萃取液用水洗涤至中性，经干燥、过滤、旋蒸除去乙醚，制得连接有聚乙二醇基团的对甲苯磺酸酯。
4.根据权利要求3所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，干燥过程中所使用的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁和无水氯化钙中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为55～80℃，反应时间为4～20小时。
6.根据权利要求1所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸铯、六氢吡啶、三乙胺和吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种水飞蓟宾醚类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺和四氢呋喃中的一种或多种。
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