CN103611212A - 药物球囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物球囊的制备方法，其包括：对球囊表面进行亲水预处理；将第一水溶性添加剂溶液附着在球囊表面上，得到改性球囊，该第一水溶性添加剂含有羟基、氨基、羧基中的至少一种；在该改性球囊表面刷涂药物晶体，或者，将该改性球囊在药物晶体上辊压，直至附在该改性球囊表面的药物晶体达到所需重量，干燥后得到该药物球囊；该药物晶体的制备包括：向药物、有机溶剂和水的混合溶液中加入第二水溶性添加剂，搅拌溶解，静置，过滤，干燥制得；该第二水溶性添加剂含有羟基、羧基、氨基中的至少一种，且具有分散、增塑、提高细胞亲和力作用。本发明的制备工艺简单、高效、稳定，操作简便，快捷。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械的制备方法，尤其是指一种药物球囊的制备方法。
背景技术
冠状动脉心脏病是最常见的心脏病之一，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍或器质性病变，故又称缺血性心肌病。其病因是由于供应心脏本身的冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致心脏病变。
目前，冠心病主要有药物治疗、介入治疗和心外科搭桥手术三种治疗方案。药物治疗是最基本的治疗，病人一旦确诊，药物治疗要终身维持。但当药物治疗效果欠佳或无效时应尽早做冠脉造影，对冠脉病变做出详细的评价，然后根据病人的冠脉病变情况，决定是否选择介入治疗或搭桥手术。搭桥手术效果可靠，但需开胸手术，创伤较大，恢复时间较长。介入治疗创伤小、恢复快，能迅速消除冠状动脉狭窄，缓解心肌缺血，缺点是花费大。
冠状动脉等血管在介入治疗术后出现血管再狭窄问题，是对临床介入技术的困扰，近些年来出现了预防介入治疗术后血管再狭窄的新技术—药物涂层球囊（Drug Coated Balloons，简称：DCB），已经取得了很好的临床应用效果。
药物涂层球囊是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗增生性的药物，如紫杉醇，涂层于球囊表面，当球囊到达病变血管壁并被撑开、扩张、与血管壁内膜接触时，通过撕裂血管壁内膜并加压快速释放、转移药物在局部血管壁内的技术，药物在局部起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后的血管再狭窄。
药物进入血管组织有三种途径：一、球囊膨胀药物从涂层表面释放，在助溶剂的作用下使得药物快速溶解进入内膜细胞内；二、球囊膨胀撕裂部分内膜，药物从球囊表面涂层脱落进入撕裂的缝隙处，从而起到长期缓慢释放药效作用；三、药物接触血管壁组织，与细胞的亲酯位点接触，并粘附在细胞壁上，这时血液是难以将药物冲走的，从而起到长期释放药效的作用。
如果球囊表面的药物与球囊之间的结合力较弱，则药物易在球囊进入靶向部位甚至在输送过程中容易被血液冲走；药物不能充分与靶血管组织接触，且与血管组织亲酯位点不能充分粘附结合，量较少；药物与靶血管组织亲酯位点粘附时间过短；以上因素均可导致药物难以被组织细胞吸收，即不能起到很好的生物可利用度。也就是说，影响药物球囊生物可利用度的因素主要有三：1.药物涂层与球囊表面的结合力；2.药物与血管壁细胞亲酯点接触量的多寡；3.药物粘附在血管壁组织上的时间长短。
因此，有必要提供一种药物球囊的制备方法来提高药物的生物可利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种运用刷涂工艺制备药物球囊的方法，既能够提供简便、快捷、药量可控的涂层载药工艺，使得药物牢固的粘附在球囊表面上，减少药物在输送过程中的损失，又能提高药物到达靶向部位后的生物可利用度，增大药物的长期药效作用。
解决本发明的技术问题所采用的技术方案是：提供一种药物球囊的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
对球囊表面进行亲水预处理；
将第一水溶性添加剂溶液附着在球囊表面上，得到改性球囊；
在该改性球囊表面刷涂药物晶体，或者，将该改性球囊在药物晶体上辊压，直至附在所述改性球囊表面的药物晶体达到所需重量，干燥后得到该药物球囊；
所述药物晶体的制备包括：向药物、有机溶剂和水的混合溶液中加入第二水溶性添加剂，搅拌溶解，静置，过滤，干燥制得；
所述第一水溶性添加剂含有羟基、氨基、羧基中的至少一种，利用药物和第一水溶性添加剂分子间较大的范德华力，达到增加药物与球囊表面粘附性能的作用；所述第二水溶性添加剂含有羟基、羧基、氨基中的至少一种，且具有分散、增塑、提高细胞亲和力作用。
与现有技术相比，本发明具备以下优点：
（1）本发明的制备方法在对球囊表面进行粉刷涂层之前，首先进行表面改性预处理，使球囊表面亲水性提高，与第一水溶性添加剂之间的结合能力增强，进而提高球囊表面与载药层之间的结合强度，使得球囊表面载上足够的药物；
（2）本发明在负载药物前先在球囊表面涂覆第一水溶性添加剂，使得后续药物溶液在球囊表面更好地分散，结晶更均匀；
（3）本发明通过控制第二水溶性添加剂的种类、用量与浓度，与药物结晶过程中温度、方式、时间的协同作用，达到控制紫杉醇药物晶体晶型和粒径的目的，制备的药物球囊表面负载的药物晶型规整，尺寸适中，既保证了球囊表面携带的药量更快速、有效的到达靶向部位；也大大的提高了药物的生物可利用度以及长期释放药效的作用；
（4）本发明制备的药物球囊涂层牢固、均匀、药量精确可控，有利于减少药物在输送过程中被血液冲洗导致的损失率；
（5）本发明的制备工艺简单、高效、稳定，操作简便，快捷。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为未经处理的球囊表面形貌图。
图2为经过醇化处理的球囊表面形貌图。
图3为经过低温等离子体处理的球囊表面形貌图。
图4为药物晶体SEM（500倍）照片。
图5为经粉刷涂层工艺处理后的球囊表面涂层形貌SEM（1000倍）照片。
图6为经粉刷涂层工艺处理后的球囊表面涂层形貌SEM（2000倍）照片。
图7为本发明实施例1～6与市售产品的猪冠脉药物释放动力学曲线比较图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种药物球囊的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
对球囊表面进行亲水预处理；
将第一水溶性添加剂溶液附着在球囊表面上，得到改性球囊，所述第一水溶性添加剂含有羟基、氨基、羧基中的至少一种，利用药物和第一水溶性添加剂分子间较大的范德华力，达到增加药物与球囊表面粘附性能的作用；
在该改性球囊表面刷涂药物晶体，或者，将该改性球囊在药物晶体上辊压，直至附在所述改性球囊表面的药物晶体达到所需重量，干燥后得到该药物球囊；所述药物晶体的制备方法包括：向药物、有机溶剂和水的混合溶液中加入第二水溶性添加剂，搅拌溶解，静置，过滤，干燥制得；所述第二水溶性添加剂含有羟基、羧基、氨基中的至少一种，且具有分散、增塑、提高细胞亲和力作用。
优选地，该亲水预处理为低温等离子处理或醇化处理，该低温等离子处理包括：选择气体纯度为90～99.9999%氮气、氧气、氩气和/或氦气，在温度为-40～10℃，气压为1～100Pa下进行等离子处理5秒～30分钟；该醇化处理包括：将球囊浸入体积浓度为1～99%的乙醇溶液中，在30～70℃的温度下，在频率为40～100KHz的条件下超声5～100分钟，取出并干燥。
优选地，该混合溶液中药物的浓度为5～60mg/ml；该第一水溶性添加剂溶液的浓度为1～100mg/ml；该第一水溶性添加剂为分子量范围在200～5000D的非离子型小分子化合物或低聚物,该第二水溶性添加剂为分子量范围在50～1000D的有机小分子化合物，在该混合溶液中的浓度为5～80mg/ml。
优选地，该第一水溶性添加剂选自聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯中的一种或几种。
优选地，该第二水溶性添加剂选自吐温80、甘露醇、山梨醇、山梨酸钾、色氨酸、蛋氨酸、L-苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、谷氨酸、赖氨酸或氨基酸类衍生物、苯甲酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、阿魏酸钠、葡甲胺、烟酰胺、乙酰胺、维生素A1、维生素A2、维生素A3、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素C1、维生素C2、维生素C3或对氨基苯甲酸中的一种或几种。
优选地，该药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物。
优选地，该药物选自雷帕霉素及其衍生物、地塞米松、紫杉醇、紫杉酚、类紫杉、多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、华法林钠、维生素K拮抗剂、阿司匹林、前列腺素、丹酚酸、硝酸脂类药物、赖氨匹林、潘生丁、氨苄青霉素、头孢霉素、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、壳聚糖及其衍生物、头孢西丁、萘啶酸、吡哌酸、柔红霉素、阿霉素、卡铂、大环内酯类中的一种或几种。
优选地，该有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至少一种，在该有机溶剂与水的混合物中，有机溶剂与水的体积比为99～50：1～50。
优选地，该静置的温度为-30～30℃，时间为5～24小时。
优选地，所述紫杉醇呈长棍状规整晶体，粒径为1～4微米，粒长为20～40微米。
以下通过多个实施例来举例说明药物球囊的性能及其制备方法等方面。
以下实施例中均使用高效液相色谱（HPLC）进行药物球囊的药物含量测试，测试条件为：色谱柱型号为Kromasil C18，孔径5μm，柱体尺寸200mm×4.6mm；流动相为甲醇：乙腈：水＝1:2:2；柱温为30℃；检测波长为227nm；流速为1ml/分钟。
实施例1
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用低温等离子处理，选用烟台金鹰科技有限公司生产的型号为GDR-200PR等离子清洗机，选择氮气，温度-40℃，输出功率为500W，频率为50MHz，处理时间为15分钟，气压为100Pa；
（2）将PEG2000溶于乙醇/水（体积比99：1）中得到40mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊充气至8atm膨胀，浸入上述溶液中1分钟，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于甲醇/水（体积比为85：15）的混合溶液中配制40mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入250mg苯甲酸钠并10转/分钟搅拌溶解，于室温下静置24小时，过滤得固体，自然晾干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～3微米，粒长约30微米；
（4）在步骤（2）得到的改性球囊表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂4次直至达到所需的药物重量，自然晾干，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅰ。
经测定，实施例1制备的药物球囊紫杉醇含量为545μg，计算出表面的紫杉醇单位面积含量为2.89μg/mm2。
所需药量的计算公式为：M=(C×S)/W；其中，
M：所需总药量，单位为g；
C：球囊表面的药物密度，单位为μg/mm2，范围为1～5μg/mm2；
S：球囊表面积，单位为mm2；
W=药物质量/（药物质量+第二水溶性添加剂质量）。
图1为未经处理的球囊表面形貌图，其表面很平整。
图2为经过醇化处理的球囊表面形貌图，可以看出其表面变得粗糙，比表面积增大，亲水性提高。
图4为紫杉醇药物晶体500倍SEM图谱，可以看出其晶型规整。
图5为经粉刷涂层后的球囊表面涂层形貌1000倍SEM图谱，可以看出本发明制备的药物球囊表面涂层晶型规整、尺寸为20～30微米。
图6为经粉刷涂层后的球囊表面涂层形貌2000倍SEM图谱。
实施例2
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用低温等离子处理，选择氧气，温度-20℃，输出功率为1000W，频率为10MHz，处理时间为10分钟，气压为50Pa；
（2）将泊洛沙姆407溶于水中得到20mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊充气至6atm膨胀，浸入上述溶液中2分钟，50℃鼓风加热30分钟至干燥，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于四氢呋喃/水（体积比为99：1）的混合溶液中配制20mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入350mg乙酰胺并50转/分钟搅拌溶解，于-30℃静置5小时，过滤得固体，常温下鼓风烘干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约3～5微米，粒长约20微米；
（4）在步骤（2）得到的改性球囊表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复涂3次直至达到所需的药物重量，60℃加热60分钟至干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊II。
图3为经过低温等离子体处理的球囊表面形貌图，可以看出其表面变得粗糙，比表面积增大，球囊表面亲水性提高。
经测定，实施例2制备的药物球囊紫杉醇含量为595μg，计算出表面的单位面积含量为3.15μg/mm2。
实施例3
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用低温等离子处理，选择氮气，温度-20℃，输出功率为2000W，频率为25Hz，处理时间为30分钟，气压为1Pa；
（2）将聚赖氨酸溶于乙醇中得到60mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊折翼卷绕，用Hamilton MOD710SYR100μlNR型注射器（东乐自然基因生命科学公司，中国）将上述溶液滴涂于球囊上，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于二甲基亚砜/水（体积比为70：30）的混合溶液中配制15mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入400mg赖氨酸并10转/分钟搅拌溶解，-5℃下静置24小时，过滤得固体，40℃加热60分钟至干燥，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～3微米，粒长约40微米；
（4）在步骤（2）得到的改性球囊表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂5次直至达到所需的药物重量，1000Pa真空下加热至60℃干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅲ。
经测定，实施例3制备的药物球囊紫杉醇含量为515μg，计算出表面的单位面积含量为2.73μg/mm2。
实施例4
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用低温等离子处理，选择氮气，温度10℃，输出功率为50W，频率为100MHz，处理时间为5秒（S），气压为10Pa；
（2）将聚丙烯酸酯溶于乙醇/水体积比为55：45的混合溶剂中得到1mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊充气至10atm膨胀，浸入上述溶液中1分钟，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于N-甲基吡咯烷酮/水（体积比为60：40）的混合溶液中配制5mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入500mg对氨基水杨酸钠并100转/分钟搅拌溶解，于30℃静置24小时，过滤得固体，1000Pa真空下加热至60℃干燥，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约5～8微米，粒长约35微米；
（4）在步骤（2）得到的改性球囊表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂5次直至达到所需的药物重量，于40℃加热60分钟干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅳ。
经测定，实施例4制备的药物球囊紫杉醇含量为489μg，计算出表面的单位面积含量为2.60μg/mm2。
实施例5
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用低温等离子处理，选择氮气，温度10℃，输出功率为2000W，频率为10MHz，处理时间为30分钟，气压为100Pa；
（2）将聚氧化乙烯（PEO）溶于正庚烷/水（体积比为1：99）的混合溶液中得到100mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊充气至8atm膨胀，浸入上述溶液中1分钟，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于N,N-二甲基乙酰胺/水（体积比为90：10）的混合溶液中配制60mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入800mg甘露醇并50转/分钟搅拌溶解，于室温下静置24小时，过滤得固体，10Pa真空下加热至60℃干燥，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约3～5微米，粒长约35微米；
（4）在步骤（2）得到的改性球囊表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复涂4次直至达到所需的药物重量，于40℃加热60分钟干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅴ。
经测定，实施例5制备的药物球囊紫杉醇含量为425μg，计算出表面的单位面积含量为2.26μg/mm2。
实施例6
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用醇化处理，将清洁的尼龙球囊浸到体积浓度为75%的乙醇溶液中，于45℃，90KHz超声90分钟；
（2）将PEG400溶于乙醇/水（50：50）中得到100mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊浸入上述溶液中2分钟，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于二甲基甲酰胺/水（体积比为85：15）的混合溶液中配制50mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入300mg吐温80并10转/分钟搅拌溶解，-30℃下静置5小时，过滤得固体，常温鼓风烘干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～4微米，粒长约35微米；
（4）将步骤（2）得到的改性球囊充气至8atm膨胀，在其表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂直至达到所需的药物重量，自然晾干过夜，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅵ。
经测定，实施例6制备的药物球囊紫杉醇含量为520μg，计算出表面的单位面积含量为2.76μg/mm2。
实施例7
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用醇化处理，将清洁的尼龙球囊浸到体积浓度为90%的乙醇溶液中，于50℃，60KHz超声20分钟；
（2）将聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）溶于乙醇(10：90)中得到50mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊浸入上述溶液中1分钟，重复浸泡3次，每次5秒，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于乙腈/水（体积比为75：25）的混合溶液中配制55mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入150mg维生素C1并100转/分钟搅拌溶解，室温下静置10小时，过滤得固体，自然晾干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～3微米，粒长约30微米；
（4）将步骤（2）得到的改性球囊折翼卷绕，在其表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂2次直至达到所需的药物重量，40℃鼓风加热60分钟，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅶ。
经测定，实施例7制备的药物球囊紫杉醇含量为581μg，计算出表面的单位面积含量为3.08μg/mm2。
实施例8
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用醇化处理，将清洁的尼龙球囊浸到体积浓度为99%的乙醇溶液中，于70℃，45KHz超声15分钟；
（2）将PEG800溶于甲醇/水（80：20）中得到20mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊浸入上述溶液中，重复浸泡5次，每次5s，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于正庚烷/水（体积比为60：40）的混合溶液中配制80mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入500mg烟酰胺并50转/分钟搅拌溶解，-10℃下静置20小时，过滤得固体，常温鼓风烘干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约8～10微米，粒长约30微米；
（4）将步骤（2）得到的改性球囊折翼卷绕，在药物晶体上辊压5次至达到所需的药物重量，真空120Pa加热至50℃干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到药物球囊Ⅷ。
经测定，实施例8制备的药物球囊紫杉醇含量为553μg，计算出表面的单位面积含量为2.94μg/mm2。
实施例9
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用醇化处理，将清洁的尼龙球囊浸到体积浓度为99%的乙醇溶液中，于60℃，40KHz超声100分钟；
（2）将聚乙烯醇（PVA）溶于乙醇/水体积比为99：1的混合溶液中得到1mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊充气至20atm膨胀，浸入上述溶液中，重复浸泡5次，每次5s，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于二噁烷/水（体积比为55：45）的混合溶液中配制5mg/ml的紫杉醇溶液，于10ml上述紫杉醇溶液中加入50mg对氨基苯甲酸并100转/分钟搅拌溶解，-30℃下静置5小时，过滤得固体，自然晾干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～3微米，粒长约35微米；
（4）将步骤（2）得到的改性球囊充气至8atm膨胀，在其表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂3次直至达到所需的药物重量，真空10Pa加热至60℃干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到所述药物球囊Ⅸ。
经测定，实施例9制备的药物球囊紫杉醇含量为461μg，计算出表面的单位面积含量为2.45μg/mm2。
实施例10
用尼龙球囊制备用于治疗血管狭窄的药物球囊。
（1）对尼龙球囊表面进行预处理；采用醇化处理，将清洁的尼龙球囊浸到体积浓度为1%的乙醇溶液中，于30℃，100KHz超声5分钟；
（2）将PEG2000溶于乙醇/水体积比为1：99中得到100mg/ml溶液，将步骤（1）得到的球囊浸入上述溶液中，重复浸泡5次，每次5s，自然晾干，得到改性球囊；
（3）将紫杉醇溶于丙酮/水（体积比为50：50）的混合溶液中配制60mg/ml的紫杉醇溶液，向10ml上述紫杉醇溶液中加入800mg苯甲酸钠并50转/分钟搅拌溶解，30℃下静置24小时，过滤得固体，自然晾干，得到药物晶体，呈长棍状规整，粒径约1～3微米，粒长约40微米；
（4）将步骤（2）得到的改性球囊充气至20atm膨胀，在其表面刷涂步骤（3）得到的药物晶体，称重并重复刷涂直至达到所需的药物重量，真空120Pa加热至55℃干燥，折翼卷绕，包装灭菌，得到所述药物球囊Ⅹ。
经测定，实施例10制备的药物球囊紫杉醇含量为536μg，计算出表面的单位面积含量为2.85μg/mm2。采用市售Cotavance药物球囊（拜耳公司，德国）作为对照，分别进行下列性能测试。
干扩张性能测试
分别评价实施例1～6制备球囊的扩张过程中可能发生的紫杉醇损耗，用于侧面反映药物涂层在球囊表面的粘附能力。评价方法：将药物球囊在试管中充盈至6～12个标准大气压，摇晃40秒，取出，用HPLC测定掉入试管中的紫杉醇的含量。结果如表1所示。
体内药量测试
分别对实施例1～6制备的药物球囊进行体内药量测试。具体方法为：对约3月大，重约30kg的猪通过标准血管造影术经右股动脉穿刺，先用装有不锈钢裸支架的球囊，输送至冠脉位置后，膨胀，然后收缩并撤回，用于做取样标记；然后用装在导管上的药物球囊样品送入动物冠脉位置中；分别在短期（15～30分钟）以及长期（24h、72、120h）后，取样，并用预定量甲醇提取以使浓度＞50%，室温下超声30分钟并离心10分钟后，通过HPLC测定提取物，以确定血管组织吸收的紫杉醇量以及血流中损失的紫杉醇量。结果见表1。
表1药物球囊性能测试结果
备注：表1中数据为均值±标准差。
由表1可知：
（1）由表1中数据可知，本发明制备的药物球囊在干扩张和血流中的紫杉醇药量损失都较少，标准差较小，说明本发明药物球囊性能良好，工艺稳定，更有利于药物进入靶血管后组织细胞的长期吸收。
（2）据本领域公知常识，干扩张损失越小对应其在血流中损失也越小，同时，进入血管组织的药量也就越多，则长期血管组织吸收的紫杉醇量也越多；与拜耳Cotavance相比，本发明的粉刷涂层工艺制备的药物球囊（Ⅰ～Ⅵ)）,其干扩张药量损失较少，间接说明了本发明药物涂层与球囊表面的结合更为牢固，同时，短期(0.5h)血管组织吸收的药量较多，直接说明了进入血管组织的药量也较多，其长期血管组织吸收的紫杉醇生物可利用度也较高。
（3）本发明的制备方法制备的药物球囊在未膨胀时，在血流中损失的紫杉醇含量也较少，说明本发明的涂层附着牢固，有效减少了药物在血液输送过程中被血流冲走的损失。
（4）通过本发明的方法制备的药物球囊，其短期作用0.5h后，血管组织吸收的紫杉醇含量高于拜耳的药物球囊，说明球囊到达靶向部位后药物可以更快速地从球囊表面释放进入血管壁组织内。
（5）结合图7所示，本发明方法制备的药物球囊，与拜耳Cotavance药物球囊相比，在分别长期作用24h、72h、120h后，血管组织吸收的紫杉醇含量均高于后者，说明药物可以更佳地粘附在血管壁组织上，从而达到长期药效的作用，提高了药物的生物利用度。
综上，以本发明粉刷涂层法制备的药物球囊在药代动力学动物试验中表现出药物具有长期滞留于靶向血管的作用，提高了生物利用度，从而对再狭窄会有很好的抑制作用。
在本发明中，由于采用对紫杉醇药物先结晶再负载的方式，与传统制备方法的先涂覆再结晶的方式相比，结晶过程中温度、时间以及方式的改变更为灵活，可以控制紫杉醇晶体的晶型和尺寸，因此制备的药物球囊表面负载的药物晶型规整，尺寸适中，同时提高球囊的单位面积载药量，既保证了球囊表面携带的药量更快速、有效的到达靶向部位；也大大的提高了药物的生物可利用度以及长期释放药效的作用。
其次，加入了第一水溶性添加剂和第二水溶性添加剂，在负载药物前先在球囊表面涂覆第一水溶性添加剂，使得后续药物溶液可以在球囊表面更好地分散，结晶更均匀；而通过控制第二水溶性添加剂的种类、用量与浓度，并与药物结晶过程中温度、方式、时间的协同作用，达到控制紫杉醇药物晶体晶型和粒径的目的。
再次，表面亲水性预处理使得后续的负载更为容易，本发明的制备方法在对球囊表面进行粉刷涂层之前，首先对其进行改性预处理，使球囊表面变得更加亲水，第一水溶性添加剂也能更好的在球囊表面铺展开来，结合状况更好，结合强度更高，进而提高球囊表面与载药层之间的结合强度，使得球囊表面药物负载量高。
因此，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明的制备方法在对球囊表面进行粉刷涂层之前，首先进行表面改性预处理，使球囊表面亲水性提高，与第一水溶性添加剂之间的结合能力增强，进而提高球囊表面与载药层之间的结合强度，使得球囊表面载上足够的药物；
（2）本发明在负载药物前先在球囊表面涂覆第一水溶性添加剂，使得后续药物溶液在球囊表面更好地分散，结晶更均匀；
（3）本发明通过控制第二水溶性添加剂的种类、用量与浓度，与药物结晶过程中温度、方式、时间的协同作用，达到控制紫杉醇药物晶体晶型和粒径的目的，制备的药物球囊表面负载的药物晶型规整，尺寸适中，既保证了球囊表面携带的药量更快速、有效的到达靶向部位；也大大的提高了药物的生物可利用度以及长期释放药效的作用；
（4）本发明制备的药物球囊涂层牢固、均匀、药量精确可控，有利于减少药物在输送过程中被血液冲洗导致的损失率；
（5）本发明的制备工艺简单、高效、稳定，操作简便，快捷。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
对球囊表面进行亲水预处理；
将第一水溶性添加剂溶液附着在球囊表面上，得到改性球囊；
在该改性球囊表面刷涂药物晶体，或者，将该改性球囊在药物晶体上辊压，直至附在所述改性球囊表面的药物晶体达到所需重量，干燥后得到该药物球囊；
所述药物晶体的制备包括：向药物、有机溶剂和水的混合溶液中加入第二水溶性添加剂，搅拌溶解，静置，过滤，干燥制得；
所述第一水溶性添加剂含有羟基、氨基、羧基中的至少一种，利用药物和第一水溶性添加剂分子间较大的范德华力，达到增加药物与球囊表面粘附性能的作用；所述第二水溶性添加剂含有羟基、羧基、氨基中的至少一种，且具有分散、增塑、提高细胞亲和力作用。
2.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该亲水预处理为低温等离子处理或醇化处理，该低温等离子处理包括：选择气体纯度为90～99.9999%氮气、氧气、氩气和/或氦气，在温度为-40～10℃，气压为1～100Pa下进行等离子处理5秒～30分钟；该醇化处理包括：将球囊浸入体积浓度为1～99%的乙醇溶液中，在30～70℃的温度下，在频率为40～100KHz的条件下超声5～100分钟，取出并干燥。
3.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该混合溶液中药物的浓度为5～60mg/ml；该第一水溶性添加剂溶液的浓度为1～100mg/ml；该第一水溶性添加剂为分子量范围在200～5000D的非离子型小分子化合物或低聚物,该第二水溶性添加剂为分子量范围在50～1000D的有机小分子化合物，在该混合溶液中的浓度为5～80mg/ml。
4.如权利要求3所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该第一水溶性添加剂选自聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯或聚丙烯酸酯中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该第二水溶性添加剂选自吐温80、甘露醇、山梨醇、山梨酸钾、色氨酸、蛋氨酸、L-苯丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、谷氨酸、赖氨酸或氨基酸类衍生物、苯甲酸钠、水杨酸、对氨基水杨酸钠、阿魏酸钠、葡甲胺、烟酰胺、乙酰胺、维生素A1、维生素A2、维生素A3、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素C1、维生素C2、维生素C3或对氨基苯甲酸中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物。
7.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该药物选自雷帕霉素及其衍生物、地塞米松、紫杉醇、紫杉酚、类紫杉、多西他赛、普罗布考、秋水仙碱、肝素、华法林钠、维生素K拮抗剂、阿司匹林、前列腺素、丹酚酸、硝酸脂类药物、赖氨匹林、潘生丁、氨苄青霉素、头孢霉素、磺胺嘧啶、硫酸链霉素、壳聚糖及其衍生物、头孢西丁、萘啶酸、吡哌酸、柔红霉素、阿霉素、卡铂、大环内酯类中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至少一种，在该有机溶剂与水的混合物中，有机溶剂与水的体积比为99～50：1～50。
9.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：该静置的温度为-30～30℃，时间为5～24小时。
10.如权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于：所述紫杉醇呈长棍状规整晶体，粒径为1～10微米，粒长为20～40微米。
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