CN103288906A - 3,5-双-o-苯甲酰基-2-c-甲基c-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷及其合成方法，还公开了其中间体及合成方法，该方法首先为尿嘧啶和羟基保护的呋喃核糖反应，然后羟基脱保护，接着在严格控制适当温度下与酸酐反应，得到3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶，再与三氮唑反应得到本发明化合物。在本发明中，原料尿嘧啶和三氮唑易得且便宜，成本低廉，操作简便，可以实现工业化生产，满足重要抗病毒医药研发中间体的使用需求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷及其合成方法。
背景技术
病毒性疾病是严重危害人类健康和生命的一种重要疾病，与肿瘤、心血管和神经系统的疾病不同，病毒性疾病具有高度的传染性，而且是许多其他疾病（从肿瘤到心血管、内分泌、自身免疫性疾病和神经系统疾病等）的病因。20世纪80年代发现的人体免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病是危害性极大、死亡率高的传染病。本世纪初全球首次发现了一种新的冠状病毒导致的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），具有高度传染性，致死率高。
抗病毒药物的研究目前仍处于早期开发阶段，临床使用的品种不多，而且多数目前在市场上销售的抗病毒药物存在一定的毒性和耐药性，不利于进一步推广和应用。对某些严重的病毒性疾病，如乙型肝炎、艾滋病等，却缺乏有效的治疗药物，成为全球各地严重的社会健康和卫生问题。因此，抗病毒药物的研究和发现新型高效、低毒、选择性高的抗病毒药成为当前国际医药界研究的热点之一。
核苷类抗病毒药物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、肝炎等病毒性疾病的首选药物。而药物发现的研究领域在对病毒复制周期有更深了解的基础上集中于对核酸进行结构修饰的核苷类化合物。已批准用于治疗各种病毒的药物中绝大部分是核苷类化合物，核苷酸单体的可改造部分有碱基、核糖和糖苷键的构型，以及磷酸部分。从而改变药物在效价、吸收、分布、代谢、毒性、稳定性和溶解性等方面的性质，达到定向转运至靶组织，避免发生不良反应。对核苷酸进行修饰性改造，减少对人体的潜在毒性，可以达到开发出一类新型的高效低毒和选择性高的抗病毒药。
本发明的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷（I）及其衍生物，其主要特点在于3'位和5'位羟基被保护而2'位上的羟基没有保护，这是新开发一类核苷类抗病毒药物的重要中间体，可以提供合成各类2'位上取代的衍生物。美国专利US7781576中的核苷类中间体就是2'位上的羟基通过几步取代等反应得到卤代，而3'位和5'位羟基一直被保护。文献（H. J. Thomas et. al., Nucleosides Nucleotides, 1994, 13(1/3), 309-323）报道了2'位羟基被氟取代的一类抗病毒核苷类衍生物。文献（S. F. Jenkinson et. al., Tetrahedron Letters 2007, 48, 4441-4444.）发表了有关3'位和5'位羟基被保护而2'位羟基没有保护的尿嘧啶衍生物的合成方法，相应的起始物在乙腈中用对甲苯磺酸加热回流开环得到，但起始物合成成本高，不利于推广放大生产，其反应式为：
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的核苷类衍生物：3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷，如结构式（I）所示，以及提供该核苷类衍生物的合成方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷，其结构如下面结构式（I）所示：
。
一种3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，该方法包括：3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）与三氮唑进行取代反应，得到3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷（I），反应式如下：
具体的合成工艺包括以下操作：3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）与三氮唑溶于吡啶中，加入脱水剂，在室温下搅拌反应，TLC点板确定反应完毕，减压蒸去吡啶，加入3~8毫升甲醇，过滤固体用甲醇热打浆，除去过量三氮唑，过滤后固体再用丙酮打浆一次过滤，得终产品三唑基呋喃核糖苷尿嘧啶。
作为进一步的方案，使用的脱水剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或4-氯苯基二氯磷酸酯。
作为进一步的方案，所述3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）按如下方法制得：呋喃核糖苷尿嘧啶（III）与苯甲酸酐发生部分羟基酯化反应，制得3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II），其反应式为：
；
具体的合成工艺包括以下操作：（III）、三乙胺和缚酸剂碱溶于DMF中，冷却至0oC左右，滴加苯甲酸酐的DMF溶液，搅拌反应，点板跟踪至反应完毕，反应液倒入水中，过滤得到3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）；反应的温度为10~50oC，反应的时间为1~6小时。
作为进一步的方案，使用的缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺或三正丁胺。
作为进一步的方案，所述呋喃核糖苷尿嘧啶（III）按如下方法制得：在碱性条件下，羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）脱去保护基，得到呋喃核糖苷尿嘧啶（III），其反应式为：
具体的合成工艺包括以下操作：（IV）溶解于甲醇中，冷却至0oC，通入氨气达到过饱和，搅拌反应，点板跟踪反应至完全；旋蒸浓缩至干；过硅胶层析柱，流出相10%甲醇/乙酸乙酯，得到呋喃核糖苷尿嘧啶（III）；反应的温度为-10~10oC，反应的时间为36~72小时。
作为进一步的方案，所述羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）按如下方法制得：羟基保护的呋喃核糖与尿嘧啶发生取代反应，得到羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV），其反应式为：
；
具体的合成工艺包括以下操作：尿嘧啶溶解于乙腈，加入双三甲硅基乙酰胺，加热回流，然后冷却至室温，加入羟基保护的呋喃核糖的乙腈和四氯化锡混合溶液，加热回流，TLC点板确定反应完毕，冷却后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取分层，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，过硅胶层析柱纯化，流出相10%乙酸乙酯/二氯甲烷，得到羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）；反应的时间为1~6小时。
有益效果：本发明的核苷类衍生物具有新颖独特的结构，作为新型的潜在抗病毒药物的中间体。本发明的核苷类衍生物的合成路线和方法具有反应条件温和，操作工艺简化，收率高，适合放大量生产来满足临床和研究的需求。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
实施例
（1）1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶（IV）的制备：
4克(35.7mmol)尿嘧啶溶解于120毫升乙腈，加入18毫升双三甲硅基乙酰胺，加热回流30分钟，然后冷却至室温。10克(17.2mmol)1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖溶解于120毫升乙腈和7毫升四氯化锡，加到反应液中，加热回流4小时，反应完毕。冷却至0oC，在此温度下，用200毫升乙酸乙酯和100毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取分层，分出有机相，用100毫升食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，过硅胶层析柱（流出相10%乙酸乙酯/二氯甲烷）纯化，得到1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶（IV），白色固体粉末8.5克，收率86%。
（2）1-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶（III）的制备：
8.5克(14.9mmol)的1-(2,3,5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶溶解于700毫升甲醇中，用冰盐浴降温至0oC，通入氨气达到过饱和，在0oC下搅拌反应48小时，点板跟踪反应至完全。旋蒸浓缩至干。过硅胶层析柱，流出相10%甲醇/乙酸乙酯，得到1-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶（III），白色固体粉末3.5克，收率91%。
（3）1-(3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶（II）的制备：
；
1-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖苷)尿嘧啶(1.032g, 4mmol, 1eq)、三乙胺(1.67mL, 3eq)、DMAP(50mg, 0.1eq)溶于5毫升DMF中，冰水浴搅拌5分钟，滴加苯甲酸酐(1.81g, 8mmol, 2eq)的DMF(2mL)溶液，室温搅拌反应3小时，点板跟踪至反应完毕。反应液倒入60毫升水中，过滤得白色固体，固体加到25毫升乙腈中，加热回流40分钟，冷却过滤得（II），白色固体1.5克，收率80%。
（4）3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷（I）的制备：
（II） (255mg, 0.55mmol, 1eq)，三氮唑(380mg, 10eq) 溶于4毫升吡啶中，加入三氯氧磷(100uL, 2eq)，搅拌2h，减压蒸去吡啶，加入5毫升甲醇，过滤固体用10毫升甲醇热打浆，除去过量三氮唑，过滤后固体再用6毫升丙酮打浆一次过滤，得3',5'-双-O-苯甲酰基-2'-C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷（I），0.18克类白色固体，收率63%，纯度>96%；熔点：244~252oC。1H NMR (CDCl3)，δ：1.29(s, 3H, CH3), 4.40(s, 1H, -OH), 4.66-4.78(m, 2H, CH2), 4.84-4.90(m, 1H, CH), 5.32-5.35(m, 1H, CH), 6.11(s, 1H, CH), 7.18(m, 1H, pyrimidine ring), 7.44-7.52(m, 4H, phenyl), 7.58-7.65(m, 2H, triazole ring), 8.03-8.15(m, 5H, phenyl), 8.30(m, 1H, phenyl), 9.26(s, 1H, pyrimidine ring)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明的要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷，其特征是，其结构如下面结构式（I）所示：
。
2.一种3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，该方法包括：3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）与三氮唑进行取代反应，得到3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷（I），反应式如下：
；
具体的合成工艺包括以下操作：3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）与三氮唑溶于吡啶中，加入脱水剂，在室温下搅拌反应，TLC点板确定反应完毕，减压蒸去吡啶，加入3~8毫升甲醇，过滤固体用甲醇热打浆，除去过量三氮唑，过滤后固体再用丙酮打浆一次过滤，得终产品三唑基呋喃核糖苷尿嘧啶。
3.根据权利要求2所述的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，使用的脱水剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或4-氯苯基二氯磷酸酯。
4.根据权利要求2所述的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，所述3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）按如下方法制得：呋喃核糖苷尿嘧啶（III）与苯甲酸酐发生部分羟基酯化反应，制得3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II），其反应式为：
具体的合成工艺包括以下操作：（III）、三乙胺和缚酸剂碱溶于DMF中，冷却至0oC左右，滴加苯甲酸酐的DMF溶液，搅拌反应，点板跟踪至反应完毕，反应液倒入水中，过滤得到3'位和5'位羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（II）；反应的温度为10~50oC，反应的时间为1~6小时。
5.根据权利要求4所述的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，使用的缚酸剂碱为三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、三异丙胺或三正丁胺。
6.根据权利要求4所述的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，所述呋喃核糖苷尿嘧啶（III）按如下方法制得：在碱性条件下，羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）脱去保护基，得到呋喃核糖苷尿嘧啶（III），其反应式为：
具体的合成工艺包括以下操作：（IV）溶解于甲醇中，冷却至0oC，通入氨气达到过饱和，搅拌反应，点板跟踪反应至完全；旋蒸浓缩至干；过硅胶层析柱，流出相10%甲醇/乙酸乙酯，得到呋喃核糖苷尿嘧啶（III）；反应的温度为-10~10oC，反应的时间为36~72小时。
7.根据权利要求6所述的3,5-双-O-苯甲酰基-2-C-甲基C-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷的合成方法，其特征是，所述羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）按如下方法制得：羟基保护的呋喃核糖与尿嘧啶发生取代反应，得到羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV），其反应式为：
具体的合成工艺包括以下操作：尿嘧啶溶解于乙腈，加入双三甲硅基乙酰胺，加热回流，然后冷却至室温，加入羟基保护的呋喃核糖的乙腈和四氯化锡混合溶液，加热回流，TLC点板确定反应完毕，冷却后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取分层，有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，过硅胶层析柱纯化，流出相10%乙酸乙酯/二氯甲烷，得到羟基保护的呋喃核糖苷尿嘧啶（IV）；反应的时间为1~6小时。
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