[go: up one dir, main page]

CN103193773A - Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途 - Google Patents

Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103193773A
CN103193773A CN2013101013930A CN201310101393A CN103193773A CN 103193773 A CN103193773 A CN 103193773A CN 2013101013930 A CN2013101013930 A CN 2013101013930A CN 201310101393 A CN201310101393 A CN 201310101393A CN 103193773 A CN103193773 A CN 103193773A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
indoles
compound
pyrimidine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013101013930A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103193773B (zh
Inventor
G·D·阿尔特曼三世
J·M·埃利奥特
嵇楠
刘东雷
F·马
N·马伊诺尔菲
E·梅莱迪特
K·米兰达
J·J·鲍尔斯
C·拉奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42034535&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103193773(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103193773A publication Critical patent/CN103193773A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103193773B publication Critical patent/CN103193773B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途。具体而言，本发明涉及新的式(I)有机化合物及其在动物或人类机体治疗中的用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备药用组合物中的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病，例如用于治疗肿瘤疾病和眼新血管疾病。

Description

VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途
本申请为2009年12月7日提交的、发明名称为“VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途”的PCT申请PCT/EP2009/066540的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年8月8日，申请号为200980156323.7。
技术领域
本发明涉及药学领域。更具体而言，本发明涉及在式(I)的两个环上均被取代的双环杂环基化合物及其在动物或人类机体中的治疗用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药用组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病和眼部新血管形成疾病。
背景技术
蛋白激酶(PKs)是能够催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起调节细胞增殖、活化和/或分化的作用。在多种疾病状态中观察到异常或过度的野生型或突变的PK活性，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病。在多种情况下，有可能采用PK抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。
考虑到蛋白激酶数量众多以及增生性和其它PK相关性疾病的种类也非常多，所以长期需要能够用作PK抑制剂并因此治疗这些PK相关疾病的化合物。
发明内容
申请人现在已经发现，式(I)化合物对多种蛋白激酶具有抑制作用。下文中详述的式(I)化合物对下列一或多种蛋白激酶具有特别的抑制作用：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染过程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)、Lck、Hck，最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)，例如特别是VEGF-R2。另外，式(I)化合物还能够抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，式(I)化合物可以用于治疗与此类激酶(特别是那些上述激酶)的特别异常或过度活性有关的疾病。
本发明涉及式(I)化合物或其盐：
Figure BDA00002972345000021
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢或C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R4为氢或C1-C6烷基；或
R2和R4一起组合形成键；
R5为氢、C1-C6烷基或卤素；
R6代表0、1或2个在任何情况下独立选自卤素或C1-C6烷基的残基；
R7为氢或C1-C6烷基；
X为O或S；
Z1和Z2独立选自下列基团：N和CR8；
R8和R10独立选自下列基团：氢和C1-C6烷基；
R9选自下列基团：(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17；或
R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代：氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基、氨基羰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基和单-和二-C1-C6烷基氨基磺酰基；
Ar2选自下列基团：苯基、萘基、单环或双环杂芳基和双环或三环杂环，其中每个杂芳基或杂环残基具有1、2、3或4选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基、萘基、杂芳基或杂环基团是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、卤素、羟基、氨基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基、CO2C1-C6烷基、苯基C0-C4烷基、C3-C7环烷基C0-C4烷基、螺环C3-C7环烷基、氨基磺酰基和单-和二-C1-C6烷基氨基磺酰基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
E为不存在、O或NR18；
R11、R12和R18是相同或不同的并且在任何情况下独立选自下列基团：氢和C1-C4烷基；并且
R13、R14、R15、R16和R17在任何情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
本发明还涉及治疗激酶依赖性和/或增生性疾病的方法，该方法包括给予温血动物、特别是人类式(I)化合物，本发明还涉及式(I)化合物的用途，特别是用于治疗激酶依赖性疾病或病症。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物制剂，该制剂特别用于治疗激酶依赖性疾病或病症，本发明还涉及式(I)化合物的生产方法以及用于生产所述化合物的新原料和中间体。本发明还涉及式(I)化合物在生产用于治疗激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途。
除非另外指明，在上下文中使用的通用术语优选在本公开中具有下列意义(通过采用本文中所给出的更具体或更优选的定义代替一或多个甚至全部通用表达或符号可以定义更优选的实施方案)：
本文中所提供的某些式(I)化合物为式(II)化合物或其盐：
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R5为氢或卤素；
R7为氢或C1-C6烷基；
X为O或S；
R8选自下列基团：氢和C1-C4烷基；
R9选自下列基团：(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17；或
R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基；
Ar2为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2R、苯基和C3-C7环烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
E为O或NR18；
R11、R12和R18是相同或不同的并且在任何情况下独立选自下列基团：氢和C1-C4烷基；并且
R13、R14、R15、R16和R17在任何情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代：羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
本文中提供的某些其它式(I)化合物为式(III)化合物或其盐：
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R5为氢或卤素；
R7为氢或C1-C6烷基；
X为O或S；
R8选自下列基团：氢和C1-C4烷基；
R9选自下列基团：(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13和(CR11R12)nS(O)mR17；或
R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基。
Ar2为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2R、苯基和C3-C7环烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
E为O或NR18；
R11、R12和R18是相同或不同的并且在任何情况下独立选自下列基团：氢和C1-C4烷基；并且
R13、R14、R15、R16和R17在任何情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代：羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
在某些实施方案中，式(I)、(II)和/或(III)化合物包括其中R1和R3为氢的那些化合物。在某些其它式(I)、(II)和/或(III)化合物中，R1为氢或C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，R3为氢并且(1)R2和R4为氢或(2)R2和R4一起组合形成键。
在某些实施方案中，R5选自氢、甲基、甲氧基、氟或氯。在某些其它实施方案中，R5选自氢或氟。在某些式(I)化合物中，R1为甲基或乙基，R5为氟。
在某些其它实施方案中，R6不存在。
在某些式(I)、(II)或(III)化合物中，R7为氢或甲基。在其它实施方案中，R7为氢。
在其它实施方案中，X为氧。
某些式(I)、(II)和/或(III)化合物包括下列化合物：其中R1为氢或C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，R3为氢，R5为氢或氟，R6不存在，X为氧并且(1)R2和R4为氢或(2)R2和R4一起组合形成键。
在某些实施方案中，R8为氢。在其它实施方案中，R10为氢。在其它实施方案中，R8和R10为氢。
在某些实施方案中，R10为氢并且R8和R9一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
其中R8和R9形成环的某些式(I)、(II)或(III)化合物包括那些其中所述部分：
Figure BDA00002972345000071
为选自下式残基的化合物或其盐：
其中：
p为0或1；
R19、R19a、R20、R21、R21a、R23和R23a独立选自下列基团：氢、氧代、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、HOC(O)CH2、NH2C(O)CH2、单-和二-C1-C4烷基NHMeC(O)CH2、C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基C1-C4烷酰基、C1-C4磺酰基，或者，R19和R19a一起组合或R21和R21a一起组合或R23和R23a一起组合形成7元螺环。在某些其它化合物中，R19a、R21a、R23和R23a为氢，变量R19、R20或R21中的两个为氢，另一个选自下列基团：氢、甲基、乙基或羟基乙基。
某些实施方案提供了由式(IV)及其盐所代表的式(I)或(III)化合物：
Figure BDA00002972345000081
其中：
p为0或1；
R19、R20和R21独立选自下列基团：氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、NH2C(O)CH2和NHMeC(O)CH2.
某些式(IV)化合物包括其中变量R19、R20或R21中的两个为氢并且另一个选自氢、甲基、乙基或羟基乙基的那些化合物。某些其它式(IV)化合物包括其中p为0、R19和R21为氢并且R20选自氢、甲基和乙基的那些化合物。
某些实施方案提供了由式(V)及其盐所代表的式(I)或(III)化合物：
其中：
R9选自下列基团：CH2NR13R14、CH2OR15、CH2C(O)ER13和CH2S(O)2ER17；或
E为不存在、O或NR18；
R18为氢、甲基或乙基；并且
R13、R14、R15、R16和R17在任何情况下独立选自下列基团：氢、C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基。
在某些式(I)、(II)、(III)或(V)化合物中，R9选自下列基团：(CH2)nNHR13、(CR11R12)n杂环、(CR11R12)nOR15、(CH2)nS(O)mR17和(CH2)nS(O)mN(R18)2；
n为1或2；
R13为氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R15为氢或C1-C4烷基；
R17为C1-C4烷基；
R18在任何情况下独立选自氢、甲基或乙基。
在某些其它式(I)或(III)化合物或其盐中，其中：
R1为氢、甲基或乙基；
R3为氢；
R5为氢、氟或氯；
X为O或S；
R8选自下列基团：氢和C1-C4烷基；
R9选自下列基团：CH2NR13R14、CH2杂环、CH2OR15、CH2C(O)ER13和CH2S(O)2ER17；或
R8和R9一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列基团的残基所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基；
Ar2为苯基、5元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个环氮原子和0或1个选自N、O或S的其它环杂原子，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2R、苯基和C3-C7环烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
E为O或NR18；
R18选自下列基团：氢和C1-C4烷基；并且
R13、R14、R15、R16和R17在任何情况下独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基和杂环，它们每一个被独立选自下列基团的0、1或2个残基所取代：羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基。
在某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其盐中，Ar2为苯基，它是未取代的或者被1或2个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的基团所取代。在其它式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其盐中，Ar2为具有1个环氮原子和0或1个选自N和O的其它环杂原子的5元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基C0-C4烷基、C3-C6环烷基C0-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二-C1-C4烷基氨基磺酰基。在某些其它式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其盐中，Ar2为具有1个环氮原子和0或1个选自N和O的其它环杂原子的双环杂环，该杂环为饱和的、部分不饱和的或部分芳族(例如，杂芳基或苯基环与杂环或碳环稠合从而使得双环杂环在至少一个环中含有至少一个环杂原子)，其中所述双环杂环为未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基C0-C4烷基、C3-C6环烷基C0-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二-C1-C4烷基氨基磺酰基。在其中Ar2为5元杂芳基或双环杂环的某些化合物中，Ar2是未取代的或者被C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基取代。
在某些式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其盐中，Ar2为下式基团：
Figure BDA00002972345000111
其中：
R22选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、苯基、5和6元杂环；Z为O、NH或N(C1-C4烷基)。在某些化合物中，R22选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、1-甲基-C3-C6环烷基、C1-2卤代烷基和羟基C1-C4烷基；Z为O或NH。在某些化合物中，R22选自异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-甲基环丁基、1-甲基环丁基、羟基-叔-丁基和三氟甲基；Z为O。在某些化合物中，当Z为N时，该化合物可能存在1或2个1H或2H吡唑互变异构体，例如，
某些式(I)化合物包括本文中制备的示例化合物。某些式(I)化合物包括选自下列的化合物：
5-(7-乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-环丙基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(7-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000121
唑-3-基)-酰胺；
5-[6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000122
唑-3-基)-酰胺；
(-)-(S)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
(+)-(R)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-氟-5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000123
唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丁基-异
Figure BDA00002972345000124
唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000131
唑-3-基]-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000132
唑-5-基)-酰胺；
(-)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000133
唑-3-基)-酰胺；
(+)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000134
唑-3-基)-酰胺；
4-氟-2-甲基-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3(三氟甲基)-苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
4-氟-5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
(+)-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000135
唑-3-基)-酰胺；
(-)-5-((R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000136
唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-(2-(2-吗啉基乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345000137
唑-3-基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-[6-((1R，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
Figure BDA00002972345000141
二唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-[7-(3-二乙基氨基-丙酰基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(2-环丙基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-((R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(4-氟-苯基)-异唑-3-基]-酰胺；
5-[6-(4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-[7-(2-羟基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-酰胺；
5-(6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000151
唑-3-基)-酰胺；
5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺；
5-(6-异丁基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-氟-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
4-氟-5-((R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-(6-吡咯烷-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(2-环丙基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000152
唑-3-基)-酰胺；
4-氟-5-(2-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；和
其互变异构体和/或药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物：
5-(7-乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(7-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000161
唑-3-基)-酰胺；
5-[6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345000162
唑-3-基)-酰胺；
(-)-(S)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
(+)-(R)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
4-氟-5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000163
唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000171
唑-3-基]-酰胺；
5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
(+)-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345000173
唑-3-基)-酰胺；
5-[7-(3-二乙基氨基-丙酰基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-((R)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000174
唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基环丙基)-异
Figure BDA00002972345000175
唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺；
5-[(S)-6-甲基-7-(3-甲基-丁酰基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000177
唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-7-环丙基甲基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000181
唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-7-乙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000182
唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-7-环丙烷羰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-6，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000184
唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-7-乙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-酰胺；
(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000185
唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000186
唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000188
唑-3-基)-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345000189
唑-3-基]-酰胺；
5-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-c]氮杂
Figure BDA000029723450001810
4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺；
5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA000029723450001812
唑-3-基]-酰胺；
5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA000029723450001813
唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA000029723450001814
唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-7-丁酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000191
唑-3-基)-酰胺；
5-((S)-6-甲基-7-丙酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异唑-3-基)-酰胺；
4-[1-(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345000193
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺；
N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1，5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
4-甲基-5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；和
其互变异构体和/或药学上可接受的盐。
为了解释本说明书，可以采用下列定义，如果适当的话，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文中使用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链烃基。优选烷基具有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基等。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指本文中所定义的烷基，它被本文中所定义的一或多个卤素基团所取代。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基中具有1个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可以具有2个或多个相同的卤素原子或者具有不同卤素基团的组合。优选多卤代烷基具有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、五氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子被卤素原子所代替的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或双环芳族烃基团。优选芳基为(C6-C10)芳基。非限定性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们每一个任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等。
另外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，它可以是单芳族环或稠合在一起的、共价连接的或者连接到相同基团例如亚甲基或亚乙基的多芳族环。常见连接基团也可以是例如二苯甲酮中的羰基或者二苯基醚中的氧或者二苯基胺中的氮。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中所述烷基如上述定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-7个碳，更优选约1-4个碳。
本文中使用的术语“烷酰基”是指具有1-10个碳原子的直链、支链或环状结构或其组合的基团R-C(O)-，它通过羰基官能团与母体结构连接。烷酰基中的R为氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-和烷基(芳基-烷基)-NC(O)-。
本文中使用的术语“磺酰基”是指R-SO2-，其中R为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文中使用的术语“亚磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-和杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它为4-、5-、6-或7-元单环；为7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。所述杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷和硫代吗啉。
术语“杂环基”还指被1、2或3个选自下列基团的取代基取代的本文中所定义的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基代表通过氧桥结合的杂环基团；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳氧基；
(t)烷基-S-；
甲酰基，即HC(O)-；
氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被下列基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素。
本文中使用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子(优选3-9或3-7个碳原子)的饱和的或不饱和的单环、双环或三环烃基，它们每一个可以任选被1或2或3或更多的取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫醇基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。代表性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。代表性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。代表性的三环烃基包括金刚烷基。
本文中使用的术语”氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-和(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-。
本文中使用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有1-8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或多环-芳族环系。优选杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-
Figure BDA00002972345000231
唑基、3-、4-或5-异
Figure BDA00002972345000232
唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳环、脂环族环或杂环稠合的基团，其中所述基团或连接点位于杂芳族环上。非限定性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-2，3-二氮杂萘基、2-、3-、4-、5-或6-1，5-二氮杂萘基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-邻二氮杂菲基(phenathrolinyl)、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BDA00002972345000233
嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡唑并[2，3-d]-o-
Figure BDA00002972345000234
嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-
Figure BDA00002972345000235
唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00002972345000241
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure BDA00002972345000242
基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA00002972345000243
嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA00002972345000244
基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA00002972345000245
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单-、二-、三-或多元环，优选单-、二-或三元环，更优选单-或双环。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型有区别的不同的化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明所给出的混合物所可能存在的各种不同的立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对立体异构体，它们为彼此不能叠加的镜像。一对对映异构体的1：1混合物为“外消旋”混合物。适当的话，该术语用于说明外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但是并非彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯的对映异构体时，每一个手性碳的立体化学可以通过R或S明确。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们使得钠D线波长的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明应当包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成或手性试剂或采用常规技术拆分而制备。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学效能和特性的盐，它们不是生物学上或其它方面所不期望的。在许多情况下，通过存在的氨基和/或羧基或其它相似的基团，本发明化合物可能形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以用于衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以用于衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐采用无机和有机碱形成。可以用于衍生形成盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以用于衍生形成盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，特别是例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺和乙醇胺。本发明的药学上可接受的盐通过常规化学方法自母体化合物的碱性或酸性部分合成。此类盐通常可以如下制备：使得这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应；或者，使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。此类反应通常在水或有机溶剂或它们的混合物中进行。通常，如果可行的话，优选非水溶媒，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的目录可以参考例如：“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明包括本发明的所有的药学上可接受的同位素标记的化合物，即如下定义的式(I)化合物：其中(1)一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子所替代，和/或(2)一或多个原子的同位素比例与自然界中存在的比例不同。
适用于本发明化合物中包含的同位素的实例包括：氢同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如那些掺有放射性同位素的化合物，可以在药物和/或底物组织分布研究中使用。考虑到其易于掺入并且具有现成的检测方法，所以放射性同位素氚即3H和碳-14即14C尤其可以用于该目的。
采用较重同位素(例如氘即2H)的取代可以提供某些由较好的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期延长或者剂量要求降低，因此，在某些情况下可以优选采用。在某些式(I)化合物中，残基R9或R8和R9结合形成的环可以含有一或多个氘原子以便于提高化合物在体内的代谢稳定性。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代可以用于正电子发射断层成像(PET)研究，检查底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过实施例和制备方法中描述的方法的类似方法采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物能够与适当的共结晶形成者一起形成共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法由式(I)化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融，或者在结晶条件下使得式(I)化合物与共结晶形成者在溶液中接触并分离如此形成的共结晶。适当的共结晶形成者包括那些描述于WO2004/078163中的。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共结晶。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，这些都是本领域技术人员所熟知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的常规载体外，也包括这些常规载体在治疗或药用组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如酶或蛋白活性的降低或抑制或者改善症状、减轻病症、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效达到下列目的的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或减轻(i)由VEGF或其受体介导的或(ii)与VEGF活性或VEGF受体活性有关的或(iii)特征在于VEGF或其受体活性异常的病症或疾病；或(2)降低或抑制VEGF或其受体的活性；或(3)减轻或抑制VEGF或其受体的表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学物质或介质时能够有效达到下列目的的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制VEGF或其受体的活性；或至少部分减轻或抑制VEGF或其受体的表达。上面用于VEGF或其受体的实施方案中所阐明的术语“治疗有效量”的意义同样可以应用于任何其它相关蛋白/肽/酶，例如Ret、PDGFRα和ckit。
本文中使用的术语“个体”是指动物。优选所述动物为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指给定状态、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程的基础活性显著降低。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括那些患者可能无法察觉到的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括身体上的(例如可辨别症状的稳定)、生理学上的(例如机体参数的稳定)或者以上两方面。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或者延缓疾病或病症的发作或发展或进程。
除非本文中另外说明或者上下文中显然有矛盾时，本文中使用的术语“一个”、“一种”以及本发明上下文中(特别是权利要求内容中)使用的类似术语应当涵盖单数和复数形式。
除非本文中另外说明或者上下文中显然有矛盾时，本文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中提供的任何和所有实施例或示例性文字(例如“例如”)的使用应当仅仅是为了更好地说明本发明而并非是对本发明的范围进行其它限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，位于具有不饱和键的原子上的取代基存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以为下列可能的形式：对映异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如为基本上纯的几何(顺或反)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
获得的任何异构体混合物可以根据组成成分的物理化学性质的差异分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。
获得的任何终产物或中间体的外消旋物可以根据已知的方法拆分为光学对映体，例如：分离非对映异构体的盐、采用光学活性的酸或碱获得并释放出具有光学活性的酸性或碱性化合物。因此，特别的是，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，将采用具有光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱进行拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
本发明化合物也可以以游离形式、其盐形式或其前药衍生物的形式获得。
当在同一分子中存在碱性和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明也提供了本发明化合物的前药，它可以在体内转化为本发明化合物。前药为活性或非活性化合物，将前药给予个体后，它可以通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)化学修饰为本发明化合物。与前药制备和使用有关的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。从概念上讲，前药可以分为两种非排他性种类：生物前体前药和载体前药。参见The Practiceof Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth主编，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为与相应的活性药物化合物相比而言无活性或者活性较低的化合物，它含有一或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
载体前药为含有转运部分的药物化合物，例如，它能够改善吸收和/或定位传递至作用位点。对于此类载体前药而言，较理想的方案是，药物部分和转运部分之间的连接为共价键，前药与药物化合物相比为非活性的或者活性较低，任何释放的转运部分为可接受无毒性的。对于其中转运部分用于增加吸收的前药而言，转运部分的释放应当是快速的。在其它情况下，需要采用能够提供缓慢释放的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)。载体前药可以例如用于改善下面一或多个性能：增加亲酯性、增加药理学作用的持续时间、提高位点特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂的特性(例如稳定性、水溶性、压制不良感官或生理化学特性)。例如，亲酯性可以通过如下方法增加：(a)羟基与亲酯性羧酸(例如具有至少一个亲酯性基团的羧酸)的酯化，或(b)羧酸基团与亲酯性醇类(例如具有至少一个亲酯性基团的醇，例如脂肪醇类)的酯化。
典型的前药为，例如，游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基如本文所定义。优选在生理学条件下能够通过溶剂分解转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰基氧基甲酯等本领域中常用的酯。另外，胺被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以在体内被酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团的药物(例如咪唑、亚胺、吲哚等)可以采用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基可以被掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱羟肟酸前药、其制备和用途。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，包括其结晶中使用的其他溶剂。
另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和载体的药用组合物，所述载体例如药学上可接受的载体。制成的药用组合物可以用于特定的给药途径，例如口服给药、眼睛给药(例如局部给药、玻璃体内注射、植入给药(包括玻璃体内、透巩膜、筋膜下(sub-Tenon)等，储库等))和肠胃外给药等。另外，本发明的药用组合物可以配制成固体形式或液体形式，固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂，液体形式包括溶液剂、混悬液或乳剂。药用组合物可以经过常规制药操作方法制备灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
一般而言，药用组合物为片剂和明胶胶囊剂，它们含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还包括：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括：
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或包肠溶衣。
用于口服给药的组合物包含有效量的本发明化合物，可以为以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域中任何已知的用于生产药用组合物的方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而提供可药用的外观漂亮和口味较好的制剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者根据已知的技术包衣从而在胃肠道中延缓崩解和吸收，以便于在较长的时间内提供持续的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以制备为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者可以制备为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好由脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
某些注射用组合物包括眼用植入剂和眼用储库制剂，它们适用于眼内、眼周、结膜下和/或筋膜下给药。典型的注射用组合物含有式(I)化合物以及生物相容性或生物可降解聚合物材料。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可以吸收的药理学上可接受的溶剂以有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置可以为绷带形式，它包括被膜、含有化合物和任选的载体的储库、
任选的速率控制屏障(它能够将化合物以受控和预定速率在较长时间内传递通过宿主的皮肤)以及将该装置固定到皮肤上的工具。
局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水性溶液剂、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或例如通过气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部传递系统特别适用于眼睛应用，例如用于眼部疾病，例如用于预防或治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病、虹膜红变、角膜、虹膜、视网膜或其它眼部组织的新血管形成等。因此，它们特别适用于本领域中众所周知的局部制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
某些适当的局部用滴眼剂含有式(I)化合物的水溶液或水混悬液，任选还可以含有一或多种防腐剂、张力调节剂和/或润滑剂。
本文中使用的局部应用也可以包括吸入或者鼻内应用。它们通常以干粉的形式自干粉吸入器或气溶胶喷雾器传递(单独、或者作为混合物传递，例如与乳糖的干混合或混合的成分颗粒，例如与磷脂混合)，它们可以存在于压力容器、泵、喷雾器、雾化器中，其中可以使用或不使用适当的抛射剂。
本发明还提供了含有作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水或低水分成分和低水分或低湿度条件制备。无水药用组合物可以制备并储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物优选采用已知的防水材料包装从而使得它们可以包含在适当的制剂套盒中。适当的包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装以及条状包装。
本发明还提供了含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的成分的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
根据下面章节中所提供的例如体外和体内试验所示，游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物具有有价值的药理学特性，例如VEGF受体调节性，因此它们可以用于治疗目的。
根据作为有效的VEGF受体抑制剂的式(I)化合物的特性，式(I)化合物特别适合于治疗与下列特征有关的疾病：血管生成异常，特别是由眼新血管生成导致的疾病，尤其是视网膜病变，例如糖尿病性视网膜病或老年黄斑变性，虹膜红变，银屑病，Von Hippel Lindau疾病，成血管细胞瘤，血管瘤，系膜细胞增生性疾病例如慢性或急性肾病，如糖尿病性肾病，恶性肾硬化，血栓性微血管综合征或移植排斥反应或特别是炎性肾病，例如肾小球肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎，溶血性尿毒症综合征，糖尿病性肾病，高血压性肾硬化，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，纤维变性疾病(例如肝硬化)，糖尿病，子宫内膜异位症，慢性哮喘，动脉或移植后动脉硬化症，神经变性性疾病，特别是肿瘤疾病(尤其是实体瘤，但也包括白血病)，例如特别是乳腺癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤(特别是多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、AML(急性骨髓性白血病)、AMM(原因不明的骨髓组织异生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式(I)化合物也特别适合于预防肿瘤的转移性扩散以及微转移病灶的生长。
因此，本发明的另一个实施方案提供了式(I)化合物或其亚式例如式(II)或(III)化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自对通过抑制VEGF受体活性而可以改善的疾病的治疗。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述疾病，优选眼病，更优选湿性和干性老年黄斑变性、地图状萎缩、中心浆液性视网膜病变、糖尿病性视网膜病、增生性糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、虹膜红变、早产儿视网膜病，视网膜中央和分枝静脉阻塞，炎性/感染性视网膜新血管形成/水肿(例如后葡萄膜炎、肉样瘤、弓形体病、组织胞浆菌病、Vogt-Koyanagi-Harada疾病、慢性葡萄膜炎、结核(tuberculsosis)、梅毒、点状和多病灶内层脉络膜病)、成视网膜细胞瘤、黑素瘤、眼肿瘤、视网膜脱落、近视性血管形成、血管样条纹症、Eales疾病、缺血性视网膜病(视网膜动脉阻塞、Takayasu阻塞、颈动脉阻塞)、脉络膜破裂、隐形眼镜损害、干眼、眼睑炎、角膜营养障碍、创伤和前次手术对角膜的创伤(角膜移植、LASIK、LASEK)、角膜感染(细菌性、病毒性、寄生虫性、疱疹性)、角膜烧伤(化学性、碱、酸)、角膜移植排斥、免疫性角膜疾病(类天疱疮、stevens-Johnsons综合征)和角膜变性疾病。
对于50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为含有约1-1000mg活性成分的剂量单位，或含有约1-500mg或含有约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、其药用组合物或组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。一般的医师、临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必须的的每种活性成分的有效量。
上述剂量特征在体外和体内试验中采用适当的哺乳动物进行了证明，上述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或其分离的器官、组织和制品。本发明化合物可以以溶液的形式体外应用，例如优选水溶液，也可以体内经肠、胃肠外应用，最好是静脉内应用，例如以混悬液或水溶液的形式应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，其范围在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg之间。
在另一个实施方案中，提供了药用组合物，它含有至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚式化合物和至少一种载体。
在另一个实施方案中，提供了组合产品，特别是药用组合产品，它含有治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物和一或多种选择的活性成分。
式(I)也可以与其它抗增生性药物组合使用从而疗效更为突出。此类抗增生性药物包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；血液学恶性肿瘤治疗中所用的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL
Figure BDA00002972345000351
)；和亚叶酸。
式(I)化合物也可以与其它眼用疗法组合应用以更加有效，所述疗法包括但不限于哌加他尼(Macugen)、VEGF trap、光动力疗法、乙酸阿奈可他(anecortave Acetate)、类固醇、非甾体类抗炎药(例如萘普生、布洛芬、双氯芬酸)、Cox-1和Cox-2抑制剂、环孢菌素、地塞米松、mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)抑制剂(例如雷帕霉素、依维莫司等)、PKC(蛋白激酶Cβ抑制剂、肿瘤坏死因子α抑制剂、白介素1β抑制剂、血小板衍生的生长因子β和α以及受体抑制剂、雷珠单抗(Lucentis)、贝伐单抗、VEGF抗体、PLGF抗体、对抗VEGF家族(A-E、PLGF、神经菌毛素)/VEGF受体的siRNA、靶向传统、可选择的和外源凝聚素通路的补充抑制剂、IL-10抑制剂、C5aR抑制剂、C3aR抑制剂以及鞘氨醇磷酸酯和受体的抑制剂。
本发明化合物可以与至少一种其它治疗药物同时给药，或者在其给药之前或之后给药。本发明化合物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案中，其它治疗药物选自：
本文中所用的术语“芳香酶抑制剂”指的是一种抑制雌激素产生(即分别抑制底物雄甾烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇转化)的化合物。该术语非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾族化合物，尤其是氨基格鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式如商标为AROMASIN进行市售的形式进行给药。福美坦例如可以以其市售形式如以商标LENTARON进行市售的形式进行给药。法倔唑例如可以以其市售形式如以商标AFEMA进行市售的形式进行给药。阿那曲唑例如可以以其市售形式如以商标ARIMIDEX进行市售的形式进行给药。来曲唑例如可以以其市售形式如以商标FEMARA或FEMAR进行市售的形式进行给药。氨基格鲁米特例如可以以其市售形式如以商标ORIMETEN进行市售的形式进行给药。包含芳香酶抑制剂类化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文中所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平下拮抗雌激素作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如以商标NOLVADEX进行市售的形式进行给药。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式例如以商标EVISTA进行市售的形式进行给药。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样来进行配制，或者其例如可以以其市售形式，例如以商标FASLODEX进行市售的形式进行给药。包含作为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳房肿瘤。
本文中所用的术语“抗雄激素药”指的是能抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4,636,505中所公开的那样进行配制。
这里所用的术语“戈那瑞林激动剂”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中进行了公开，并且例如可以以其市售形式例如以商标ZOLADEX进行市售的形式进行给药。阿巴瑞克例如可以如US 5,843,901中所公开的那样来进行配制。
本文中所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”非限制性地包括托泊替康、吉马替康、依立替康、喜树碱以及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依立替康例如可以以其市售形式例如以商标CAMPTOSAR进行市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式例如以商标HYCAMTIN进行市售的形式进行给药。
本文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类物质(米托蒽醌和洛索蒽醌)以及鬼臼毒素木脂素类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式例如以商标ETOPOPHOS进行市售的形式进行给药。替尼泊苷例如可以以其市售形式例如以商标VM 26-BRISTOL进行市售的形式进行给药。多柔比星例如可以以其市售形式例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN进行市售的形式进行给药。表柔比星例如可以以其市售形式例如以商标FARMORUBICIN进行市售的形式进行给药。伊达比星例如可以以其市售形式例如以商标ZAVEDOS进行市售的形式进行给药。米托蒽醌例如可以以其市售形式例如以商标NOVANTRON进行市售的形式进行给药。
术语“微管活化剂”指的是微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂，其非限制性地包括紫杉烷类例如紫杉醇和多西他赛、长春花属生物碱例如长春碱(尤其是硫酸长春碱、长春新碱尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨)、海绵内酯(discodermolides)、秋水仙碱和埃坡霉素以及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式例如TAXOL进行市售的形式进行给药。多西他赛例如可以以其市售形式例如以商标TAXOTERE进行市售的形式进行给药。硫酸长春碱例如可以以其市售形式例如以商标VINBLASTIN R.P.进行市售的形式进行给药。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式例如以商标FARMISTIN进行市售的形式进行给药。海绵内酯例如可以如US 5,010,099中所公开的那样来获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文中所用的术语“烷化剂”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺例如可以以其市售形式例如以商标CYCLOSTIN进行市售的形式进行给药。异环磷酰胺例如可以以其市售形式例如以商标HOLOXAN进行市售的形式进行给药。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指的是抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。其包括在WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。其尤其是还包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙；和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨例如可以以其市售形式例如以商标XELODA进行市售的形式进行给药。吉西他滨例如可以以其市售形式例如以商标GEMZAR进行市售的形式进行给药。还包括单克隆抗体曲妥珠单抗，其例如可以以其市售形式例如以商标HERCEPTIN进行市售的形式进行给药。
本文中所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式例如以商标CARBOPLAT进行市售的形式进行给药。奥沙利铂例如可以以其市售形式例如以商标ELOXATIN进行市售的形式进行给药。
本文中所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”非限制性地包括：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；
b)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，尤其是能够抑制IGF-1R的化合物，如在WO 02/092599中所公开的化合物；
c)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
d)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK族成员、或PI(3)激酶族、或与PI(3)-激酶有关的激酶族、和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶族(CDK)成员的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公开的星形孢碱衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物如在WO 00/09495中所公开的那些化合物；FTIs；PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)；
g)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是一种低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类化合物，更尤其是任何选自下列的化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，Adaphostin)；和
h)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子族(均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物、尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者和EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 97/02266中一般和具体公开的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者是在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公开的化合物、蛋白或单克隆抗体；例如曲妥珠单抗(HerpetinR)、西妥昔单抗、Iressa、埃罗替尼(TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物。
其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他机理例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯醇。
本文中所用的术语“环加氧酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
术语“mTOR抑制剂”指的是抑制雷帕霉素(mTOR)哺乳动物靶点并具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(Rapamune
Figure BDA00002972345000401
)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文中所用的术语“二膦酸盐”非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标DIDRONEL进行市售的形式进行给药。“氯膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标BONEFOS进行市售的形式进行给药。“替鲁膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标SKELID进行市售的形式进行给药。“帕米膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标AREDIATM进行市售的形式进行给药。“阿仑膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标FOSAMAX进行市售的形式进行给药。“伊班膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标BONDRANAT进行市售的形式进行给药。“利塞膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标ACTONEL进行市售的形式进行给药。“唑来膦酸”例如可以以其市售形式例如以商标ZOMETA进行市售的形式进行给药。
本文中所用的术语“肝素酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语非限制性地包括PI-88。
本文中所用的术语“生物学响应改性剂”指的是淋巴因子或干扰素类物质，例如干扰素γ。
本文中所用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”例如H-Ras、K-Ras或N-Ras指的是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文中所用的术语“端粒酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如特莫他汀(telomestatin)。
本文中所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其衍生物。
本文中所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文中所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)非限制性地包括胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽(nonpeptidomimetic)抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽(peptidomimetic)抑制剂巴马司他以及其可口服利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文中所用的术语“血液学恶性肿瘤的治疗中所用的药物”非限制性地包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物”为特别是能够抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
本文中所用的术语“HSP90抑制剂”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体为例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他与格尔德霉素有关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文中所用的术语“抗增生抗体”非限制性地包括曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、兰尼单抗(ranibizumab)(Lucentis)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxanr
Figure BDA00002972345000422
)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指的是例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其具有所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，可以将式(I)化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法联用。式(I)化合物特别是可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物联合给药，如柔红霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412。
用代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可以得自标准手册“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。
可以与式I的化合物联用的上述化合物可以根据现有技术如上面所列举的文献中所述的方法进行制备和给药。
还可以有利地将式(I)化合物与已知的治疗方法联用，例如可以将式(I)化合物与激素的给药或者尤其是放射疗法联用。
式(I)化合物特别是可被用作放射敏化剂，尤其是可用于治疗对放疗的敏感性差的肿瘤。
在一个实施方案中，本发明提供了作为组合制剂在治疗中同时、分别或顺序使用的包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物的产品。在一个实施方案中，所述治疗为对由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在同一药用组合物中含有式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和其它治疗药物以独立形式存在的产品，例如试剂套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式(I)化合物和另一种治疗药物的药用组合物。所述药用组合物可以任选含有上述药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了试剂套盒，它包含两种或多种独立的药用组合物，其中至少一种含有式(I)化合物。在一个实施方案中，所述试剂套盒包括分别保存所述组合物的工具，例如容器、独立的小瓶或独立的铝箔包装。此类试剂套盒的实例为泡罩包装，通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的试剂套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的滴定(titrating)给药。为了提高顺应性，本发明的试剂套盒通常包含给药说明书。
在本发明的联合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。另外，本发明化合物和其它治疗药物可以一起用于联合疗法中：(i)在将组合产品给予医师之前(例如在试剂盒包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)在给药之前不久由医师自己(或在医师的监督下)给予；(iii)由患者自己掌握，例如在本发明化合物和其它治疗药物的连续给药期间。
因此，本发明提供了式(I)化合物在生产用于治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物被制备用来与其它治疗药物一起给药。本发明还提供了其它治疗药物在生产用于治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述药物被制备用来与式(I)化合物一起给药。
本发明提供了式(I)化合物在治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式(I)化合物被制备用来与其它治疗药物一起给药。本发明还提供了其它治疗药物在治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中其它治疗药物被制备用来与式(I)化合物一起给药。本发明还提供了式(I)化合物在治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式(I)化合物被制备用来与另一种治疗药物一起给药。本发明还提供了另一种治疗药物在治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的方法中的用途，其中另一种治疗药物被制备用来与式(I)化合物一起给药
本发明还提供了式(I)化合物在生产用于治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的药物中的用途，其中患者之前(例如在24小时内)采用另一种治疗药物进行了治疗。本发明还提供了另一种治疗药物在生产用于治疗由VEGF或VEGF受体活性介导的疾病或病症的药物中的用途，其中患者之前(例如在24小时内)采用式(I)化合物进行了治疗
下面的实施例用于说明本发明，但是不应当视为对本发明的限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，压力优选在约15mm Hg至100mm Hg之间(＝20-133mbar)。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写是本领域中的常规缩写。
用于合成本发明化合物的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以得自商业，或可以根据本领域技术人员众所周知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of OrganicSynthesis(有机合成方法)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以根据下面实施例中所示的本领域技术人员所已知的有机合成方法制备。
根据作为有效的VEGF受体抑制剂的式(I)化合物的特性，式(I)化合物特别适合于治疗与下列特征有关的疾病：血管生成异常，特别是由眼新血管生成导致的疾病，尤其是视网膜病变，例如糖尿病性视网膜病或老年黄斑变性，虹膜红变，银屑病，Von Hippel Lindau疾病，成血管细胞瘤，血管瘤，系膜细胞增生性疾病例如慢性或急性肾病，如糖尿病性肾病，恶性肾硬化，血栓性微血管综合征或移植排斥反应或特别是炎性肾病，例如肾小球肾炎，特别是系膜增生性肾小球肾炎，溶血性尿毒症综合征，糖尿病性肾病，高血压性肾硬化，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫性疾病，急性炎症，包括类风湿性关节炎，纤维变性疾病(例如肝硬化)，糖尿病，子宫内膜异位症，慢性哮喘，动脉或移植后动脉硬化症，神经变性性疾病，如多发性硬化，特别是肿瘤疾病如癌症(尤其是实体瘤，但也包括白血病)，例如特别是乳腺癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤(特别是多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、AML(急性骨髓性白血病)、AMM(原因不明的骨髓组织异生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式(I)化合物特别适用于预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长。由于其具有激酶活性，所以式(I)化合物也可以用于与移植有关的治疗。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明而非对其范围加以限定。
通用合成方法
一般而言，式(I)化合物可以根据下面所提供的流程制备。
流程1
Figure BDA00002972345000451
根据流程1中所示通用方法制备化合物，例如7(其中R1为H或烷基，R8和R9为取代的烷基、H或一起为杂环基，Ar2为取代的苯基、杂芳基或杂环，R5和R6为H或卤素，Z2为N或CH)。于室温下或者加热下，优选于室温至回流温度下，在溶剂(例如乙腈)中，采用适当的碱(例如DBU)处理，使得羟基吲哚1与官能团化的嘧啶或吡啶2(其中LG为卤素等或为活化的醇)偶合，获得3。脲7的形成可以通过多种方法完成，例如：在溶剂(例如DMF或THF)中、优选于0℃至室温下，采用适当的碱(例如NaH或LiTMP)处理3，随后加入异氰酸酯4或活化的氨基甲酸酯5(其中Ar2为苯基或取代的苯基)。或者，采用偶合试剂(CR)例如CDI等将3或6预激活，随后与其它成分偶合，通过适当的碱(例如Et3N、NaH)促进反应，可以制备7。
流程2
Figure BDA00002972345000461
通过流程2中所示的通用方法制备化合物，例如10(其中R1、Ar2和R5和R6如上所定义，R11和R12为H或烷基，R13和R14为H、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或一起为杂环基或杂芳基，M为N或-S(O2)-)。采用酸(TFA、MsOH等)处理，将7a去保护形成化合物8，随后将获得的醇转化为适当的LG(甲磺酸酯基、卤素等)。通过将前述醇氧化(采用DMP等)制备羰基8a，获得醛(R2＝H)，或顺序氧化至醛，随后加入烷基有机金属试剂(例如烷基格式试剂)，随后经第二次氧化，获得相应的酮-化合物8a(R2＝烷基)。采用适当的碱(Et3N、NaH等)和8于0℃至回流之间在适当的溶剂中处理亲核试剂9，获得10。或者，在还原胺化条件下(Na(AcO)3BH等)，通过9与羰基8a的反应，可以制备10。
流程3
根据流程3中所示通用方法制备化合物，例如12(其中R1、Ar2和R5和R6如上所述，R19和R21为H或烷基，R20为烷基、酰基或磺酰基，p为0或1)。采用酸(TFA等)处理，通过将7b(其中R3为适当的氮保护基团，例如氨基甲酸叔-丁基酯)去保护，可以形成化合物11。然后，将11中的游离胺烷基化、酰化或磺酰化(sulfonlyated)，获得化合物12。
流程4
Figure BDA00002972345000472
类型15化合物(其中R1、Ar2和R5和R6如上所定义，R10为烷基、取代的烷基、羧酸酰胺、酯或酸)通常可以如流程4中所述制备。于室温下或者加热下，优选于室温至回流温度下，在适当的溶剂中，采用适当的碱(例如DBU、NaH、NaOH等)处理，可以完成羟基吲哚1与官能团化的嘧啶或吡啶13(其中LG为卤素等或为活化的醇，Y为卤素、烷基或羧基)的偶合，随后形成脲，通常如流程1中所述，获得14。对化合物14中的Y进行修饰(例如还原、酰胺化、水解和有机金属偶合)，获得类型15化合物。
本发明还包括了现有方法的变通方法，其中在其任何阶段所获得的中间体产品可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中在反应条件下在位形成原料，或者其中反应成分以其盐或光学纯对映体的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据众所周知的通用方法彼此转化。
对于下文中所述的优选的式(I)化合物的基团而言，可以合理地采用上文中所述通用定义的取代基的定义，例如采用更具体的定义或者特别是采用优选定义代替一或多个甚至所有更通用的定义。
式(I)化合物可以根据本领域中已知的用于其它化合物的方法的类似方法制备，但是当用于制备本发明化合物时，该方法是新方法，特别是可以根据下面“实施例”中所述方法或类似方法制备。
本发明化合物的前药衍生物可以根据本领域技术人员已知的方法制备(例如，其它细节参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使得非衍生化的本发明化合物与适当的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基氯化甲酸酯(carbanochloridate)、碳酸对-硝基苯基酯等)反应而制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以根据本领域技术人员已知的方法制备。用于产生保护基团及其除去的详细描述可以参考T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。在式(I)化合物制备中的任何适当的阶段都可以引入、使用和除去相应的保护基团。
本发明化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)在本发明的过程中便利地制备或形成。本发明化合物的水合物可以通过自水性/有机溶剂混合物(采用有机溶剂，如二
Figure BDA00002972345000481
英、四氢呋喃或甲醇)重结晶而便利地制备。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配法、(重)结晶等。
缩写
Figure BDA00002972345000501
实施例1：2-甲基-1H-吲哚-5-醇。
Figure BDA00002972345000502
于干燥氮气环境下，向预冷却的(0℃)5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(5.0g，31.0mmol)的100mL DCM溶液中加入BBr3(1M溶液，46.5mL)，然后用2h使混合物缓慢温热至室温，将溶液倾至水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH 7，用EtOAc萃取，用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-甲基-1H-吲哚-5-醇。MS(ESI)m/z 148.2(M+1)。
实施例2：6-氟-1H-吲哚-5-醇
2-A.1-苄基氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基-苯。
Figure BDA00002972345000511
向碳酸钾(19.2g，138mmol)和苄基醇(22mL)的悬浮液中加入1，2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(12g，69mmol，ref.WO2007121416)，加热混合物至180℃2h，然后用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤，浓缩有机层，经FCC(EtOAc/庚烷，0-20％)分离残留物，得到1-苄基氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基苯。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.87(dd，J＝9.35，2.02Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.17(t，J＝8.72Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.49(d，J＝2.78Hz，3H)。
2-B.4-氟-1H-吲哚-5-醇。
Figure BDA00002972345000512
将1-苄基氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基苯(5g，19mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)，于180℃、于密封小瓶中在微波反应器中加热1小时，然后减压浓缩溶液。将残留物溶于THF，加入Pd/C(1.0g，10％，0.95mmol)。于室温、氢气环境下搅拌混合物16h，通过Celite
Figure BDA00002972345000513
垫过滤并浓缩。经FCC(EtOAc/庚烷，0-40％)分离残留物，得到4-氟-1H-吲哚-5-醇(1.5g，52％收率)。MS(ESI)m/z 152.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.02(br.s.，1H)，8.79(s，1H)，7.26(t，J＝2.78Hz，1H)，7.00(d，J＝8.59Hz，1H)，6.75(t，J＝8.46Hz，1H)，6.34(m，1H)。
2-C.6-氟-1H-吲哚-5-醇。
6-氟-1H-吲哚-5-醇参考WO2003064413合成。MS(ESI)m/z 152.1(M+1)。
实施例3：5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基胺
3-A.3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲基酯。
Figure BDA00002972345000522
将3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(5g，37.8mmol)、咪唑(3.86g，56.8mmol)和4-吡咯烷子基吡啶(193mg，1.32mmol)在DCM(400mL)中混合，然后加入叔丁基二甲基硅烷基氯(6.84g，45.4mmol)，随后于rt搅拌混合物4h，然后使混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。然后经FCC(庚烷-EtOAc/庚烷5∶95)分离残留物，得到为油状物的产物(6.4g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  3.63(s，3H)3.54(s，2H)1.13(s，6H)0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。
3-B.5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈。
Figure BDA00002972345000523
将正丁基锂(17.9mL，28.6mmol，1.6M的庚烷溶液)加至预冷却的(-78℃)二异丙基胺(4.26mL，29.9mmol)和THF(45mL)溶液中，30min后，加入3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(3.2g，12.9mmol)和乙腈(1.35mL，26mmol)的混合物，使烧瓶中的内容物温热至rt，然后加入4N HCl调节pH为8，随后使混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间，分离有机层并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 256.1(M+1)。
3-C.5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345000531
于70℃加热5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(3.32g，12.9mmol)、肼(0.62g，19.5mmol)和MeOH(50mL)的溶液6h，然后真空浓缩溶液，经FCC(50-100％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 270.3(M+1)。
实施例4：4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲基酯。
Figure BDA00002972345000532
于-78℃，向二异丙基胺(10.2ml，72.8mmol)的THF(400ml)溶液中加入n-BuLi(25.2ml，1.6M的庚烷溶液)，从浴上取下反应物，搅拌10min，然后再次冷却至-78℃，加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲基酯(6.48ml，48.6mmol)，30min后，加入碘甲烷(6.07ml，97mmol)，使反应物达到rt。随后用1N HCl(200mL)骤冷反应物，用EtOAc萃取，干燥有机层并蒸发，得到4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲基酯。MS(ESI)m/z 159.3(M+1)。
实施例5：3-(1-甲基-环丙基)-5-苯氧基羰基氨基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯
5-A.3-(1-甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈。
将正丁基锂(18.1mL，28.9mmol，1.6M的庚烷溶液)加至预冷却的(-78℃)二异丙基胺(4.31mL，30.2mmol)和THF(60mL)溶液中，30min后，加入1-甲基-环丙烷甲酸甲基酯(1.5g，13.1mmol)和乙腈(1.37mL，26.3mmol)的混合物，使反应物温热至室温，加入AcOH调节pH至8，然后浓缩混合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 173.9(M+1)。
5-B.5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345000541
于70℃加热3-(1-甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈(1.0g，8.1mmol)、肼(0.52g，16.2mmol)和MeOH(40mL)溶液6h，然后真空浓缩溶液，经半制备HPLC(X-Bridge C18；10-100％ACN/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。或者，将粗品残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 137.9(M+1)。
5-C.5-氨基-3-(1-甲基-环丙基)-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。
BOC保护根据参考文献Tetrahedron Letters 2003，44，4491所述进行。
Figure BDA00002972345000542
MS(ESI)m/z 238.0(M+1)。
5-D.3-(1-甲基-环丙基)-5-苯氧基羰基氨基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯。
向5-氨基-3-(1-甲基-环丙基)-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(3.90g，16.4mmol)和氯甲酸苯基酯(3.11mL，24.6mmol)的DCM(150mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(5.74mL，49.3mmol)，18h后，用DCM(100mL)稀释溶液，用1M HCl(250mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 358.0(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000551
Figure BDA00002972345000561
Figure BDA00002972345000571
实施例6：
6-A.3-异丙基-异
Figure BDA00002972345000572
唑-5-基胺。
Figure BDA00002972345000573
于rt，将羟胺硫酸盐(1.72g，20.9mmol)的水(4mL)溶液加至5-甲基-3-氧代-己腈(2.38g，19.0mmol)和氢氧化钠(0.837g，20.9mmol)的水(10mL)溶液中，用5％NaOH将混合物的pH调节至8.20，加热至100℃1.5h。随后向反应混合物加入浓盐酸(1.73mL，17.1mmol)，于100℃加热15min，冷却后，用30％NaOH将pH调节至11，用EtOAc(3×)萃取混合物，经Na2SO4干燥有机萃取物，浓缩得到5-异丙基-异
Figure BDA00002972345000574
唑-3-基胺。MS(ESI)m/z127.2(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000575
Figure BDA00002972345000581
实施例7：
7-A.5-异丙基-异唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345000583
向4-甲基-3-氧代戊腈(11g，99mmol)和水(200mL)的混合物中加入NaOH(4.95g，124mmol)。一旦NaOH片完全溶解，立即加入羟胺硫酸盐(8.93g，109mmol)，5min后，测定pH(pH 7-8)。将反应物温热至40℃并搅拌72h，此时一次性加入HCl(13.0mL，158mmol，37％)，使反应物温热至50℃2.5h。从油浴上取下反应物，使其冷却至rt，然后加入NaOH(30％的H2O溶液)，得到pH 11的溶液，随后加入EtOAc，分离各层，用EtOAc(3×)萃取水层至在水层中经LCMS检测无产物存在。干燥(Na2SO4)合并的有机物，蒸发，得到5-异丙基-异
Figure BDA00002972345000591
唑-3-基胺。MS(ESI)m/z 127.2(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000592
实施例8：
8-A.5-苯基-异唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345000603
将羟胺硫酸盐(2.5g，30.3mmol)加入搅拌的3-氧代-3-苯基丙腈(4g，27.6mmol)和NaOH(1.27g，31.7mmol)的H2O(25mL)/EtOH(25mL)溶液中，于rt搅拌混合物，然后于80℃加热22h。此时加入conc.HCl(3.39ml，41.3mmol)，于80℃再加热混合物2h，然后碱化至pH 10，用EtOAc萃取，得到5-苯基-异
Figure BDA00002972345000604
唑-3-基胺。MS(ESI)m/z 161.2(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
8-B.5-(4-氟-苯基)-异
Figure BDA00002972345000605
唑-3-基胺
Figure BDA00002972345000606
MS(ESI)m/z 179.3(M+1)。
实施例9：3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺。
于0℃，向3-氨基-5-三氟甲基-苯甲酸(2.0g，9.76mmol)的THF(40mL)溶液中加入LiAlH4的THF(1M，39mL)溶液。使混合物温热至回流并搅拌62h。然后将混合物冷却至0℃，依次加入NaF(2.2g)和H2O(3.8mL)。搅拌淤浆10分钟，然后温热至rt，再搅拌40min，过滤混合物，用EtOAc和MeOH洗涤固体，浓缩滤液，于0℃，将粗品残留物与咪唑(2.66g，39mmol)和DCM(30mL)混合，加入TBSCl(3.5g，23.4mmol)，于rt搅拌混合物5h，然后用EtOAc稀释反应混合物，用饱和的水溶液NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物，该物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 306.1(M+1)。
实施例10：5-三氟甲基-吡啶-3-基胺。
Figure BDA00002972345000612
于1atm氢气下搅拌2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶(30mg，0.13mmol)、10％Pd/C(3mg，10％w/w)和MeOH(5mL)的混合物3h。然后通过Celite过滤混合物，真空浓缩，得到为油状物的标题化合物。MS(ESI)m/z162.9(M+1)。
实施例11：3-氨基-N-异丙基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
Figure BDA00002972345000614
向3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.25g，1.22mmol)的DMF(3mL)溶液中依次加入HOBt(0.494g，3.66mmol)、HATU(0.695g，1.83mmol)、丙-2-胺(0.311mL，3.66mmol)和DIEA(0.96mL，5.48mmol)。于rt搅拌过夜后，浓缩溶液，将留物溶于EtOAc，用sat aq NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，将残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z247.1(M+1)。
实施例12：3-氨基-5-三氟甲基-苄腈
Figure BDA00002972345000621
向3-硝基-5-(三氟甲基苄腈(500mg，2.31mmol)和乙酸(6.62mL，116mmol)的EtOH(10mL)和水(10mL)溶液中加入氯化锡(II)(2.61g，11.6mmol)，于80℃加热反应混合物6h，真空除去溶剂，然后使残留物分配于DCM和4N HCl溶液之间，分离有机层，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后经FCC(10-100％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到为黄色油状物的化合物(213mg，49％)。MS(ESI)m/z 185.3(M+1)。
实施例13
13-A.(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345000622
实施例7-A，于0℃，将5-三氟甲基-吡啶-3-基胺(385mg，2.37mmol)溶于THF(25mL)和吡啶(0.38mL，4.75mmol)，然后加入氯甲酸苯基酯(558mg，3.56mmol)，2h后，用DCM(50mL)稀释反应物，用水(50mL)洗涤，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后经FCC(EtOAc/庚烷1∶9-EtOAc/庚烷1∶1)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z283.0(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000623
Figure BDA00002972345000631
Figure BDA00002972345000641
Figure BDA00002972345000651
Figure BDA00002972345000661
Figure BDA00002972345000671
实施例14
14-A.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚。
Figure BDA00002972345000672
向5-羟基吲哚(1.33g，10mmol)和4-苄基氧基甲基-6-氯-嘧啶(2.35g，10mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入DBU，于rt下16h后，减压浓缩溶液，残留物经FCC(EtOAc/庚烷，0％-40％)纯化，得到5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚。MS(ESI)m/z 447.0(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
14-B.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚。
Figure BDA00002972345000673
MS(ESI)m/z 364.0(M+1)
14-C.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-1H-吲哚。
Figure BDA00002972345000681
MS(ESI)m/z 350.2(M+1)
实施例15
15-A.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺.
Figure BDA00002972345000682
于-78℃，向2，2，6，6-四甲基-哌啶(1.07g，7.6mmol)的THF(40mL)溶液中依次加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.9mL)和5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(2.4g，7.3mmol)，同时保持温度低于-70℃。搅拌反应物10min，然后加入1-氟-4-异氰酸根合-2-三氟甲基-苯(1.56g，7.6mmol)，随后使溶液缓慢温热至rt，再搅拌16h。减压除去溶剂，使残留物分配于EtOAc和水之间。分离有机层，干燥，浓缩。然后经FCC(EtOAc/庚烷，0％-100％)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 537.0(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000683
Figure BDA00002972345000691
实施例16
16-A.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于60℃加热5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.0g，3.7mmol)的TFA(20mL)溶液24h，然后冷却至rt。将溶液倾至100g碎冰中，分离油状产物，经FCC(EtOAc/庚烷，0％-100％)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 447.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.40(s，1H)，8.65(d，J＝1.01Hz，1H)，8.29(d，J＝9.09Hz，1H)，8.09-8.12(m，2H)，8.99-8.04(m，1H)，7.58(t，J＝9.60Hz，1H)，7.51(d，J＝2.53Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)，6.99(d，J＝1.01Hz，1H)，6.82(d，J＝3.79Hz，1H)，5.61(t，J＝5.05Hz，1H)，4.52(d，J＝5.05Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000701
Figure BDA00002972345000711
实施例17
17-A.4-氟-5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000712
于100℃加热5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.0g，3.6mmol)和MsOH(15mL)8min，然后倾至饱和的NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，经FCC(EtOAc/庚烷2∶8-EtOAc)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 461.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.00(s，1H)8.61-8.65(m，1H)8.12(s，1H)7.91(s，1H)7.66(t，J＝7.71Hz，1H)7.52(d，J＝8.84Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)6.84(br.S.，1H)6.63(s，1H)5.66(t，J＝5.94Hz，1H)4.56(d，J＝5.56Hz，2H)2.59(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
17-B.[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲醇
Figure BDA00002972345000713
MS(ESI)m/z 274.2(M+1)。
实施例18
18-A.5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000721
向5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(260mg，0.6mmol)、甲磺酸酐(240mg，1.4mmol)和THF(15mL)溶液中加入吡啶(0.2mL)。于rt搅拌混合物0.5h，过滤。滤液不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 525.0(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000722
Figure BDA00002972345000731
实施例19
19-A.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000732
向5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例18A，(180mg，0.35mmol)的溶液中加入甲基胺(1mL，2.0M的甲醇溶液)。于室温搅拌混合物16h，然后减压浓缩。用EtOAc稀释残留物，用水和盐水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩。然后经FCC(MeOH，含有1％NH4OH/DCM，0％-10％)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 460.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(d，J＝1.01Hz，1H)，8.35(d，J＝8.84Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.19，2.65Hz，1H)，7.90-7.94(m，2H)，7.41(d，J＝2.27Hz，1H)，7.35(t，J＝9.60Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.43(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物，采用实施例18A-G的化合物作为原料。
Figure BDA00002972345000741
Figure BDA00002972345000751
Figure BDA00002972345000761
Figure BDA00002972345000771
Figure BDA00002972345000781
Figure BDA00002972345000791
Figure BDA00002972345000801
Figure BDA00002972345000811
Figure BDA00002972345000821
Figure BDA00002972345000841
Figure BDA00002972345000861
实施例20
20-A.5-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
向5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(230mg，0.46mmol)溶液中加入1mL甲醇，随后用5min逐份加入氢化钠(100mg，60％矿物油分散液)。于rt搅拌混合物0.5h，然后倾至水中，用EtOAc萃取，干燥萃取物，过滤并减压浓缩。残留物经FCC(MeOH，含有1％NH4OH/DCM，0％-5％)纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 443.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.63(s，1H)，8.36(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.79Hz，1H)，7.90(d，J＝8.08Hz，1H)，7.58(t，J＝7.83Hz，1H)，7.43(d，J＝2.27Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.00(d，J＝1.01Hz，1H)，6.76(d，J＝3.79Hz，1H)，4.50(s，2H)3.46(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000863
Figure BDA00002972345000871
实施例21：5-[6-(乙酰基氨基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000872
向5-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(50mg，0.12mmol)和THF(5mL)的溶液中加入乙酰氯(50mg)和三乙基胺(50mg)。于rt搅拌溶液10min，然后分配于EtOAc和水之间，再用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 470.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.61(d，J＝1.01Hz，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝3.54Hz，1H)，7.89(d，J＝7.83Hz，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.09(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.73(d，J＝3.79Hz，1H)，4.40(s，2H)2.01(s，3H)。
实施例22：5-[6-(3，3-二甲基-脲基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000881
向5-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(50mg，0.12mmol)、THF(5mL)和二甲基氨基甲酰氯(50mg)的溶液中加入三乙基胺(50mg)。10min后，使溶液分配于EtOAc和水之间，分离有机层并用盐水再洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 499.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.86-7.95(m，2H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.09(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)，6.83(d，J＝1.01Hz，1H)，6.73(d，J＝3.79Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.89(s，6H)。
实施例23：5-[6-(甲磺酰基氨基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000882
向5-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(100mg，0.23mmol)和THF(5mL)溶液中加入甲磺酸酐(87mg，0.5mmol)和吡啶(0.2mL)。0.5h后，使溶液分配于EtOAc和水之间，再用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经FCC(EtOAc/庚烷，10-100％)分离，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 505.8(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.64(d，J＝1.01Hz，1H)，8.36(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.79Hz，1H)，7.90(d，J＝8.34Hz，1H)，7.58(t，J＝8.08Hz，1H)，7.43(d，J＝2.53Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.10(d，J＝1.01Hz，1H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.99(s，3H)。
实施例24：
24-A.5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000891
向预冷却的(-78℃)2，2，6，6-四甲基哌啶(0.79mL，4.71mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基锂(1.76mL，2.5M)，10min后，加入根据WO2006/034833制备的5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(0.771g，3.32mmol)的THF(10mL)溶液。再15min后，加入3-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯(0.88mL，6.28mmol)，然后使溶液逐渐温热至rt。1h后浓缩溶液，将残留物溶于EtOAc，用盐水洗涤，经快速色谱(10-30％EtOAc/庚烷)分离标题化合物。
MS(ESI)m/z 433.0 & 434.9(M+1)。
24-B.5-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000892
于氩气环境下，向5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例24-A，0.150g，0.347mmol)、Pd(tBu3P)2(0.009g，0.017mmol)和THF(5mL)的溶液中加入MeZnCl(0.35mL，2.0M THF)。然后将溶液加热至回流2h。冷却至rt后，真空除去THF，残留物经快速色谱(30-75％EtOAc/庚烷)分离，然后再经半制备HPLC分离，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 413.1(M+1)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝5.8Hz，1H)，6.81(d，J＝3.5Hz，1H)，2.43(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
实施例25：5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺
25-A.4-氯-吡啶-2-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345000911
将4-氯-吡啶-2-羰基氯·盐酸盐(ref.Org.Proc.Res.Dev.2002，6，777)(17.0g，81.3mmol)溶于THF(200mL)，逐份加入叔丁醇钠(23.4g，243.5mmol)，1.5h后，用水(500mL)稀释混合物，用EtOAc(2×500mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，然后浓缩。然后经分离FCC(10-30％EtOAc/庚烷)残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 213.9&215.9(M+1)
25-B.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345000912
将5-羟基吲哚(100mg，0.72mmol)、4-氯-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(160mg，0.72mmol)和碳酸铯(245mg，0.72mmol)在DMSO(1.5mL)中混合，于105℃在密封管中加热3h，冷却反应物至rt，在EtOAc和盐水之间分配，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经FCC(EtOAc/庚烷2∶8-EtOAc)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 311.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA00002972345000913
ppm 11.29(br.S.，1H)，8.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(t，J＝2.8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.07(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.47(t，J＝2.1Hz，1H)，1.51(s，9H)。
25-C.4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345000921
将正丁基锂(0.75mL，1.20mmol，1.6M己烷溶液)加入预冷的(-78℃)2，2，6，6-四甲基哌啶(0.22mL，1.30mmol)和THF(5mL)溶液中，15min后，加入4-(1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(310mg，1.00mmol)的THF溶液(2mL)，再0.5h后，加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.27mL，2.00mmol)，然后使反应物温热至rt并搅拌3h。此时，使反应物分配于EtOAc和pH 7缓冲溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(EtOAc/庚烷1∶9-EtOAc/庚烷7∶3)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 498.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)
Figure BDA00002972345000922
ppm  8.41-8.47(m，1H)，8.37(s，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝3.5Hz，1H)，7.63(d，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.38(d，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.69(d，J＝3.8Hz，1H)，1.60(s，9H)。
25-D.5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺
Figure BDA00002972345000923
于0℃，将4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(400mg，0.80mmol)溶于THF(10mL)，然后加入氢化铝锂(2.4mL，2.40mmol，1.0M乙醚溶液)。使反应物温热至室温3h，然后骤冷，并用EtOAc和饱和的NH4Cl水溶液萃取，经无水Na2SO4干燥有机物，经FCC (EtOAc/庚烷3∶7-EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(182mg，53％)。MS(ESI)m/z 428.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.39(s，1H)，8.29-8.37(m，2H)，8.15(d，J＝3.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77-6.85(m，2H)，5.35(t，J＝5.8Hz，1H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例26
26-A.甲磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲基酯。
于rt将甲磺酰基氯(0.2mL，2.46mmol)加入5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺，实施例25-D，(700mg，1.64mmol)和三乙基胺(0.7mL，4.92mmol)的DCM(50mL)溶液中，1h后，使反应物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩，然后经FCC(EtOAc/庚烷2∶4-EtOAc/庚烷9∶1)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 506.0(M+1)。
26-B.5-[2-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于rt搅拌甲磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲基酯(150mg，0.30mmol)和异丙基胺(5mL)溶液2h，减压浓缩反应物，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到5-[2-(异丙基氨基-甲基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 469.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.25-8.37(m，2H)，7.97(s，1H)，7.88(d，J＝3.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.8，2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝3.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.09-3.18(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，6H).
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000941
Figure BDA00002972345000951
实施例27
27-A.6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000952
于0℃向1H-四唑(48mg，0.68mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(27mg，0.68mmol)，30min后，加入甲磺酸6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯(300mg，0.57mmol)，使反应物达到rt，然后搅拌过夜，依次加入饱和的氯化铵溶液(2mL)和EtOAc(4mL)。分离各层，再用EtOAc(3×)萃取水层，蒸发合并的有机物，干燥，得到粗品产物。残留物采用硅胶柱色谱FCC(梯度洗脱：100％DCM-98％DCM-2％MeOH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 499.1(M+1)；
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.78(s，1H)8.63(d，J＝1.01Hz，1H)8.35(d，J＝9.09Hz，1H)8.05(dd，J＝6.06，2.53Hz，1H)7.93(d，J＝3.79Hz，2H)7.42(d，J＝2.27Hz，1H)7.36(t，J＝9.60Hz，1H)7.11(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)6.88(s，1H)6.75(d，J＝3.79Hz，1H)6.03(s，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000961
Figure BDA00002972345000971
Figure BDA00002972345000981
实施例28
28-A.4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸
Figure BDA00002972345000991
于rt搅拌4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(1g，2.01mmol)和TFA(20mL)溶液2h，真空浓缩反应物，不经纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 442.0(M+1)。
28-B.5-(2-甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345000992
于0℃，搅拌4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(150mg，0.27mmol)、DCM(3mL)和三乙基胺(0.11mL，0.81mmol)的混合物，加入草酰氯(0.27mL，0.54mmol，2.0M DCM溶液)，30min后，加入过量的甲基胺(2.0M DCM溶液)，再30min后，使反应物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥。浓缩后，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 455.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝3.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.8Hz，1H)，2.83(s，3H).
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345000993
Figure BDA00002972345001011
实施例29
4-氟-5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001021
在搅拌、氮气环境下将实施例28-K(960mg，1.86mmol)溶于MeOH(30ml)并冷却至0℃，然后加入NaBH4(392mg，10.4mmol)，于0℃搅拌反应物，使反应物温热至rt并搅拌1.5h。终止反应，减压浓缩。将产生的泡沫溶于EtOAc，加入0.5N NaOH，剧烈震摇两相溶液，使层分离。用EtOAc再洗涤水层一次，经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩。经FCC分离产生的粗品油状物。MS(ESI)m/z 459.9(M+1)；1H NMR(400MHz，氯FORM-d)δppm 8.39(d，J＝6.06Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.79(d，J＝7.83Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.04(dd，J＝8.84，7.33Hz，1H)，6.84(dd，J＝5.94，2.40Hz，1H)，6.78(d，J＝2.27Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.67(s，2H)，2.67(s，3H)。
实施例30
5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345001022
向100mL园底烧瓶中的DCM(20mL)中加入实施例29(865mg，1.88mmol)，得到分散液。将反应容器采用冰/水浴冷却至0℃，通过注射器加入MsCl(300μl，3.85mmol)和DIPEA(600μl，3.44mmol)，反应混合物快速变得均匀，在搅拌下温热至rt，2h后终止反应，真空浓缩。产生的棕色油状物上样于预填充的12g硅胶柱，采用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱产物，得到(4-(4-氟-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯。[MS(ESI)m/z 538.9(M+1)]，还有次要产物，经鉴定为5-(2-(氯甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 479.9(M+1)。
在1-DRAM瓶中，将上述混合物(140mg，0.260mmol)溶于DCM(1.5mL)，得到桔色溶液，加入二甲基胺的MeOH溶液(2.0M，0.4mL，0.800mmol)，于rt搅拌反应物，过夜后，将反应混合物上样于预填充的固体2-g硅胶柱，经向柱中吹高压空气去除残留溶剂，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱从硅胶柱上洗脱需要的产物，得到5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z486.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(s，1H)，8.37(d，J＝4.55Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，J＝7.33Hz，1H)，7.67(t，J＝7.96Hz，1H)，7.55(d，J＝8.59Hz，2H)，7.17(d，J＝7.83Hz，1H)，6.79-6.94(m，2H)，6.66(s，1H)，3.46(s，2H)，2.59(s，3H)，2.13(s，6H)。
实施例31
31-A.4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001031
将7-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(ref.Org.Proc.Res.Dev.2005，9，80)(36.9g，153mmol)和BOC酐(40.1g，184mmol)溶于MeOH(600mL)，向容器中充入氩气，加入披钯炭(10％w/w；wet)(5.0g)，然后在氢气环境(1atm)下搅拌内容物18h。然后通过Celite
Figure BDA00002972345001032
过滤悬浮液，浓缩反应溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 252.0(M+1)。
31-B.4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001033
将三苯膦(17.3g，66.1mmol)加入4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(8.30g，33.0mmol)、CCl4(9.6mL，99mmol)和1，2-二氯乙烷(250mL)溶液中，于70℃加热溶液2.5h，真空浓缩溶液至约50mL，然后通过硅胶柱过滤烧瓶中的内容物，用60％EtOAc/庚烷洗脱。浓缩后进一步经快速色谱(10-30％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 270.0&272.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.79(s，1H)，4.65(s，2H)，3.74(t，J＝5.8Hz，2H)，2.87(t，J＝5.8Hz，2H)，1.49(s，9H)。
31-C.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001041
向4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(5.46g，20.2mmol)、5-羟基吲哚(3.50g，26.3mmol)和CH3CN(100mL)溶液中加入DBU(4.0mL，26.3mmol)，然后于50℃加热混合物4h，此时真空除去溶剂，残留物经FCC(10-50％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z367.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
31-D.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001042
MS(ESI)m/z 399.0(M+1)
31-E.4-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001051
MS(ESI)m/z 385.1(M+1)
31-F.4-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001052
MS(ESI)m/z 385.0(M+1)
实施例32
4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001053
向4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，实施例31-A，(300mg，1.2mmol)的I(5mL)搅拌溶液中加入PyBOP(800mg，1.55mmol)和DBU(0.2mL，1.43mmol)，20min后加入2-甲基-1H-吲哚-5-醇(211mg，1.43mmol)，然后于室温搅拌混合物16h，随后减压浓缩反应物，将残留物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。残留物经FCC(EtOAc/庚烷0％-40％)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 381.0(M+1)。
实施例33
33-A.4-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001061
于0℃，将氢化钠(0.025g，0.614mmol，60％矿物油分散液)加入4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，实施例31-C，(0.150g，0.409mmol)和THF(5mL)溶液中，20min后，加入2-氟-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.168g，0.819mmol)，再1h后，将烧瓶中的内容物倾至饱和的水溶液NaHCO3(25mL)中，用EtOAc(3×25mL)萃取，然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。粗品残留物然后经FCC(20-50％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 572.1(M+1)。
33-B.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001062
将TFA(1mL，13.0mmol)加入4-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(0.125g，0.219mmol)和DCM(2.5mL)溶液中，1h后，真空浓缩溶液，将残留物溶于MeOH，加入NH4OH中和至pH 7，溶液经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 472.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝3.8Hz，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H).
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001071
Figure BDA00002972345001091
实施例34
5-(7-乙酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001092
向实施例33-C(0.150g，0.331mmol)、Et3N(0.14mL，0.792mmol)和DCM(5mL)溶液中加入乙酸酐(0.05mL，0.496mmol)，0.5h后浓缩溶液，然后经半制备HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 496.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)，8.45-8.53(m，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.81(t，J＝5.9Hz，2H)，2.93(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，3H)。
实施例35
5-(7-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001101
向实施例33-C(0.150g，0.331mmol)、Et3N(0.14mL，0.792mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.04mL，0.496mmol)，0.5h后浓缩溶液，然后经半制备HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 532.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA00002972345001102
ppm 10.39(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝3.3Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.97(t，J＝5.7Hz，2H)。
实施例36
4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙基酯。
Figure BDA00002972345001103
向实施例33-C(0.200g，0.441mmol)、吡啶(0.11mL，1.32mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.06mL，0.661mmol)，0.5h后浓缩溶液，然后经半制备HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 526.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，4.57(br.S.，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(t，J＝5.4Hz，2H)，2.86(t，J＝5.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例37
37-A.5-(7-乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001111
向实施例33-C的TFA盐(0.720g，1.59mmol)、乙醛(0.18mL，3.18mmol)、Et3N(0.44mL，3.18mmol)和DCE(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.673g，0.3.18mmol)，1h后，将悬浮液倾至盐水(50mL)，用DCM(3×50mL)萃取，然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩，残留物经半制备HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 482.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA00002972345001112
ppm 10.38(br.S.，1H)，8.42(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.11(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝3.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.74-2.87(m，4H)，2.59(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001113
实施例38
38-A.5-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001132
向甲磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯，实施例18-B，(0.6g，1.19mmol)的THF(8mL)和DMF(8mL)溶液中依次加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.713g，3.56mmol)、DIEA(0.62mL，3.56mmol)和碘化钠(0.534g，3.56mmol)，于rt搅拌溶液2.5h，然后分配于EtOAc和sat aq NaHCO3之间，分离各层，再用盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，浓缩后，残留物经FCC(20-80％EtOAc/庚烷)分离，然后于rt用50％TFA在DCM中处理产物1h。浓缩后，残留物经半制备HPLC(20-55％CAN/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 511.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(s，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝3.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.16(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.80(d，J＝3.7Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.74-2.90(m，3H)，2.11(t，J＝10.8Hz，2H)，1.78(d，J＝12.4Hz，2H)，1.31-1.51(m，2H).
38-B.5-[6-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001141
于0℃向5-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.159g，0.312mmol)的THF(2mL)和DCM(2mL)溶液中加入DIEA(0.163mL，0.935mmol)和乙酰氯(29uL，0.405mmol)。于0℃搅拌反应物2.5h，然后分配于EtOAc和sat aq NaHCO3之间。分离各层，再用盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥，浓缩后，将残留物溶于THF(8mL)和MeOH(8mL)，于rt用K2CO3处理0.5h，然后过滤混合物并浓缩。然后经半制备HPLC(20-50％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离残留物，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 553.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.66(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49-8.61(m，1H)，8.12(d，J＝3.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.69-7.83(m，2H)，7.37-7.51(m，2H)，7.14-7.26(m，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.55-6.63(m，1H)，3.44-3.59(m，3H)，2.72-2.82(m，2H)，2.06-2.18(m，2H)，1.76(s，3H)，1.63-1.73(m，2H)，1.27-1.42(m，2H)，1.24(s，1H)。
以类似方法制备下列化合物。
38-C.5-{6-[4-(环丙烷羰基-氨基)-哌啶-1-基甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001142
MS(ESI)m/z 579.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.66(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝3.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.96(t，J＝8.6Hz，2H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.17(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.81(d，J＝3.5Hz，1H)，3.48-3.62(m，3H)，2.80(d，J＝11.1Hz，2H)，2.14(t，J＝10.7Hz，2H)，1.72(d，J＝12.4Hz，2H)，1.47-1.57(m，1H)，1.33-1.48(m，2H)，0.55-0.68(m，4H)。
实施例39
5-[6-(4-甲磺酰基氨基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001151
以与实施例35所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 589.1(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.66(d，J＝1.0Hz，1H)，8.33-8.58(m，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.74-7.93(m，1H)，7.36-7.60(m，2H)，7.01-7.13(m，2H)，6.99(s，1H)，6.56-6.74(m，1H)，3.54(s，2H)，3.04-3.21(m，1H)，2.90(s，3H)，2.72-2.84(m，2H)，2.06-2.20(m，2H)，1.74-1.87(m，2H)，1.36-1.54(m，2H)。
实施例40
5-[7-(3-二乙基氨基-丙酰基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
向5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例31-C，(120mg，0.26mmol)、HATU(198mg，0.52mmol)、DIEA(0.2mL，1.30mmol)和DMF(5mL)溶液中加入3-二乙基氨基-丙酸盐酸盐(47mg，0.26mmol)。于rt搅拌2h，使烧瓶中的内容物分配于DCM和10％LiCl水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。然后经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 581.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.40-8.48(m，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.10(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝3.8Hz，1H)，4.71-4.79(m，2H)，3.85-4.05(m，2H)，3.20(d，J＝5.8Hz，2H)，2.84-3.08(m，8H)，1.23(q，J＝7.1Hz，6H)。
实施例41
41-A.{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001161
于室温搅拌5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例33-C，(250mg，0.55mmol)、溴乙酸叔丁基酯(204μL，1.38mmol)、TEA(384μL，2.76mmol)和ACN(5mL)的溶液。反应完成后，使烧瓶中的内容物分配于DCM和盐水之间。经无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，残留物经FCC(50-100％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 568.1(M+1)。
41-B.{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸
Figure BDA00002972345001162
于rt搅拌{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸叔丁基酯(250mg，0.44mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的溶液1h，真空浓缩溶液，经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 512.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.41(s，1H)，8.33(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝3.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.56(s，2H)，3.26(t，J＝6.1Hz，2H)，3.07(t，J＝5.7Hz，2H)。
41-C.5-(7-甲基氨基甲酰基甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001171
于rt、在密封管中搅拌{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸(246mg，0.48mmol)、HATU(366mg，0.56mmol)、DIEA(0.4mL，2.41mmol)、甲基胺(201μL，0.48mmol，2.0M THF溶液)和DMF(10mL)的混合物2h。使反应物分配于DCM和10％LiCl水溶液之间。然后经无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％TFA)分离。用饱和的NaHCO3水溶液稀释合并的级分，用EtOAc萃取.经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 525.0(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.38(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.00(d，J＝5.3Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.80(s，3H)。
实施例42
42-A.4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001181
将6-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮(36.9g，153mmol)和BOC酐(40.1g，184mmol)溶于MeOH(600mL)，向容器中充入氩气，加入披钯炭(10％w/w；湿的)(5.0g)，然后于氢气环境(1atm)下搅拌内容物18h，随后通过Celite
Figure BDA00002972345001182
过滤悬浮液，浓缩溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 252.0(M+1)。
42-B.4-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001183
将三苯膦(12.8g，48.7mmol)加入实施例42-A(6.08g，24.1mmol)、CCl4(7.0mL，72.3mmol)和1，2-二氯乙烷(250mL)溶液中，然后将反应物温热至70℃，2.5h后，真空浓缩溶液至约50mL。然后经FCC(10-30％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 270.0&271.9(M+1)。
42-C.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001184
向实施例42-B(0.250g，0.926mmol)、5-羟基吲哚(0.160g，1.20mmol)和CH3CN(5mL)溶液中加入DBU(0.18mL，1.20mmol)，然后使混合物温热至50℃3h，此时真空除去溶剂，残留物经FCC(10-50％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 367.1(M+1)。
42-D.4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001191
于0℃将氢化钠(0.030g，0.749mmol，60％矿物油分散液)加入实施例42-C(0.183g，0.499mmol)和THF(5mL)溶液中，15min后，加入3-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯(0.14mL，0.0.998mmol)，再1.5h后，将烧瓶中的内容物倾至pH 7缓冲液(50mL)中，用DCM(2×25mL)萃取，然后干燥Na2SO4(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。粗品残留物然后经FCC(20-50％EtOAc/庚烷)分离。MS(ESI)m/z 554.0(M+1)。
42-E.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001192
将TFA(1mL)加入实施例42-D(0.136g，0.245mmol)和DCM(5mL)溶液中，1h后，真空浓缩溶液，将残留物溶于MeOH，加入NH4OH中和至pH 7，经半制备HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 454.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，3.92-4.09(m，2H)，3.17(t，J＝5.7Hz，2H)，2.81(t，J＝5.7Hz，2H)。
实施例43
43-A.5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001193
将5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例42-E，125mg，0.28mmol)、仲甲醛(16.6mg，0.55mmol)、NaBH(Oac)3(117mg，0.55mmol)和乙酸(32uL，0.55mmol)溶于1，2-DCE(7.5mL)，于60℃加热4h。然后使反应混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间，经无水Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。粗品残留物经FCC(MeOH/EtOAc 1∶9-MeOH/EtOAc 2∶8)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 468.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.41(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝3.5Hz，1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.74(d，J＝3.8Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.96-3.04(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，2.57(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
43-B.5-(6-乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于rt，搅拌5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例42-E，125mg，0.28mmol)、乙醛(31μL，0.55mmol)、NaBH(Oac)3(117mg，0.55mmol)和TEA(77uL，0.55mmol)的1，2-DCE混合物4h，然后使混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间，经无水Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。然后粗品残留物经FCC(MeOH/EtOAc 1∶9-MeOH/EtOAc 2∶8)分离，得到标题化合物(74mg，55％)。MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.57(s，1H)，8.36(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，J＝3.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝3.8Hz，1H)，3.43-3.54(m，3H)，3.26(br.S.，3H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例44
44-A.4-氧代-3，4，5，7-四氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001211
向4-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2g，7.8mmol)的EtOH(78mL)溶液中依次加入甲脒盐酸盐(1.87g，25.5mmol)和NaOEt(8.7mL，27.2mmol)，于90℃加热反应物2h，然后蒸发反应混合物，再依次加入饱和的氯化铵溶液(20mL)和DCM(80mL)，分离各层，再用DCM(50mL×3)萃取水层，合并有机物，干燥并蒸发，得到粗品产物。标题化合物采用硅胶FCC(梯度洗脱：100％DCM-94％DCM/6％MeOH)纯化。MS(ESI)m/z 238.2(M+1)。
44-B.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001212
向4-氧代-3，4，5，7-四氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(74mg，0.31mmol)的乙腈(3mL)溶液中依次加入BOP(179mg，0.405mmol)和DBU(0.094mL，0.624mmol)，20min后加入5-羟基吲哚(83mg，0.624mmol)，于rt搅拌反应物3h，蒸发反应混合物，粗品产物采用硅胶FCC(梯度洗脱：100％庚烷-60％庚烷/40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 353.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
44-C.4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001221
MS(ESI)m/z 385.9(M+1)。
44-D.4-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001222
根据如上所述的方法(实施例44-B)，采用PyBOP代替BOP。MS(ESI)m/z 369.1(M-1)。
44-E.4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001223
根据如上所述的方法(实施例44-B)，采用PyBOP代替BOP。MS(ESI)m/z 365.1(M-1)。
实施例45
45-A.4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001231
于0℃，向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(3.59g，10.2mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(0.611g，15.3mmol)，10min后，加入1-异氰酸根合-3-三氟甲基-苯(2.93mL，20.4mmol)，使反应物温热至室温。2.5h后，加入饱和的NH4Cl水溶液(50mL)，用EtOAc(×3)萃取混合物，干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到粗品4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 540.9(M+1)。
45-B.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001232
于0℃，向4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯的DCM(20mL)溶液中加入TFA(20mL，260mmol)。使反应物达到室温，再搅拌1h，蒸发TFA/DCM，然后将产物溶于EtOAc(100mL)，用稀NH4OH的H2O溶液(20mL)洗涤，分离有机层，再用EtOAc(2×)萃取水层，干燥合并的有机物并蒸发。经FCC(用DCM/MeOH/NH4OH(100∶0∶0-93∶6∶1)洗脱)分离粗品残留物，得到5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 440.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.55(s，1H)8.33(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(br.S.，1H)7.89(d，J＝8.34Hz，1H)7.94(d，J＝3.54Hz，1H)7.57(t，J＝7.96Hz，1H)7.41-7.46(m，2H)7.13(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)6.74(d，J＝3.03Hz，1H)4.26(d，J＝12.13Hz，4H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001251
Figure BDA00002972345001261
实施例46
46-A.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(158mg，0.44mmol)的DMF(4mL)溶液中一次性加入CDI(145mg，0.89mmol)，然后加入TEA(0.37mL，2.7mmol)。于rt 3h后，加入3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺(514mg，2.7mmol)和DMAP(5.5mg，0.04mmol)，搅拌反应物40h，依次加入乙酸乙酯(2mL)和1N HCl溶液(3mL)，有机物用EtOAc(×3)萃取并浓缩。将粗品物质溶于CH2Cl2(10mL)并冷却至0℃，加入TFA (10mL，130mmol)，用2h使反应物达到rt。蒸发反应混合物，将其再溶于EtOAc，向游离碱胺中加入几滴NH4OH。除去溶剂，残留物经FCC(DCM/MeOH/NH4OH(100∶0∶0-93∶6∶1))分离，得到5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 471.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50-8.56(m，1H)7.93(d，J＝3.54Hz，1H)7.59(d，J＝19.71Hz，2H)7.42(d，J＝2.27Hz，1H)7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.96(s，1H)6.73(d，J＝3.79Hz，1H)6.52(s，1H)4.19(d，J＝8.34Hz，4H)3.76(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
46-B.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001271
MS(ESI)m/z 431.9(M+1)1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.44(s，1H)8.32(d，J＝9.09Hz，1H)7.78(d，J＝3.54Hz，1H)7.33(s，1H)7.05(d，J＝7.33Hz，1H)6.66(d，J＝3.54Hz，1H)6.43(b r.S.，1H)5.35(s，1H)4.12(d，J＝13.14Hz，4H)。
46-C.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001272
MS(ESI)m/z 418.1(M+1)1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.51(s，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)7.87(d，J＝3.54Hz，1H)7.40(d，J＝2.53Hz，1H)7.10(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.69(d，J＝3.54Hz，1H)6.38(s，1H)4.17(d，J＝7.07Hz，4H)1.36(s，9H)。
实施例47
47-A.(±)-2-苄基氨基-丙酸乙基酯。
Figure BDA00002972345001281
将乙基丙氨酸盐酸盐(5.5g，36.8mmol)、苯甲醛(7.9mL，77.8mmol)、TEA(10.8mL，77.8mmol)和NaBH(Oac)3(16.5g，77.8mmol)溶于1，2-DCE(200mL)，于rt搅拌4h。使反应物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 208.2(M+1)。
47-B.(±)-4-[苄基-(1-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-丁酸甲基酯
Figure BDA00002972345001282
将2-苄基氨基-丙酸乙基酯(1.4g，6.7mmol)、氧代丁酸甲基酯(1.7g，13.5mmol)、TEA(1.9mL，13.5mmol)和NaBH(Oac)3(2.9g，13.5mmol)溶于1，2-DCE(35mL)并于rt搅拌4h。使反应物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品残留物不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 308.3(M+1)。
47-C.(±)-1-苄基-2-甲基-3-氧代-哌啶-4-甲酸甲基酯。
Figure BDA00002972345001283
于rt搅拌4-[苄基-(1-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-丁酸甲基酯(1.5g，4.9mmol)、叔丁醇钾(906mg，8.9mmol)和甲苯(100mL)的混合物3h。然后使混合物分配于DCM和饱和的NH4Cl水溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品残留物不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z262.2(M+1)。
47-D.(±)-7-苄基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
用NaOEt溶液(5.5mL，13.57mmol，21％w/w的EtOH溶液)处理1-苄基-2-甲基-3-氧代-哌啶-4-甲酸甲基酯(1.0g，3.9mmol)、甲脒盐酸盐(930mg，11.6mmol)和EtOH(6mL)的混合物，于90℃搅拌反应物2h，调节pH 6后，真空浓缩反应物，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 256.0(M+1)。
47-E.(±)-8-甲基-4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001292
将7-苄基-8-甲基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(359mg，1.41mmol)和BOC-酐(368mg，1.69mmol)溶于MeOH(20mL)和THF(20mL)，向该溶液中加入10％Pd/C(75mg，20％w/w)，于氢气环境(1atm)下搅拌混合物3h。通过Celite
Figure BDA00002972345001293
垫过滤混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，将其不经纯化直接使用。MS(ESI)m/z 266.1(M+H)。
47-F.(±)-4-氯-8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001294
于70℃加热8-甲基-4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(374mg，1.41mmol)、三苯膦(739mg，2.82mmol)、四氯化碳(409uL，4.23mmol)和1，2-DCE(10mL)的混合物6h，然后真空浓缩滤液，残留物经FCC(5-60％EtOAc/庚烷)分离。MS(ESI)m/z 284.2(M+H)。
47-G.(±)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001301
向4-氯-8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(228mg，0.80mmol)、5-羟基吲哚(139mg，1.05mmol)和MeCN(5mL)溶液中加入DBU(0.15mL，1.05mmol)。于80℃加热产生的混合物4h。然后真空浓缩反应物，残留物经FCC(5-60％EtOAc/庚烷)分离。MS(ESI)m/z 381.1(M+H)。
47-H.(±)-8-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001302
将4-(1H-吲哚-5-基氧基)-8-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(224mg，0.50mmol)和THF(8mL)的溶液冷却至0℃。向该溶液中依次加入NaH(35mg，0.88mmol，60％的矿物油分散液)和3-三氟甲基异氰酸酯(164uL，1.18mmol)，使混合物温热至室温。经LCMS检测反应完成后，使混合物分配于DCM和pH 7的缓冲溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品残留物经FCC(5-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 568.1(M+1)。
47-I.(±)-5-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001311
于rt搅拌8-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(217mg，0.38mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)溶液2h。此时真空浓缩溶液，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 468.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.39(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06-8.15(m，2H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，4.19(q，J＝6.6Hz，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例48
48-A.4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001312
于rt搅拌4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(实施例31-C，300mg，0.82mmol)、CDI(265mg，1.64mmol)、TEA(342uL，2.46mmol)和DCM(5mL)的溶液1h，然后加入3-三氟甲氧基苯胺(435mg，2.46mmol)，再24h后，真空浓缩反应物，经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 564.1(M+1)。
48-B.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001321
于rt搅拌4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(212mg，0.37mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的溶液2h，然后真空浓缩溶液，经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 470.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.41(s，1H)，8.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00-7.15(m，2H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.31-3.29(obs.M，2H)，2.96(t，J＝5.7Hz，2H)。
实施例49
49-A.4-(1-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基}-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
于rt搅拌4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(实施例31-C，200mg，0.55mmol)、CDI(177mg，1.10mmol)、TEA(0.23mL，1.64mmol)和DMF(5mL)的溶液1h，然后加入5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基胺(441mg，1.64mmol)和4-吡咯烷子基吡啶(4mg，27umol)，24h后，真空浓缩溶液，残留物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 662.3(M+1)。
49-B.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345001331
于rt搅拌4-(1-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二甲基-乙基]-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基}-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(252mg，0.38mmol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)的溶液2h。此时真空浓缩溶液，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 448.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.33(s，6H)2.92(t，J＝5.43Hz，2H)3.25(t，J＝5.94Hz，2H)3.30(s，2H)3.57(s，2H)4.02(s，2H)6.40(s，1H)6.70(d，J＝3.54Hz，1H)7.07(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)7.38(s，1H)7.88(d，J＝3.79Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.39(s，1H)。
实施例50
50-A.4-(1-苯基-乙基氨基)-戊酸乙酯。
Figure BDA00002972345001332
于rt，将外消旋1-苯基乙基胺(10g，83mmol)、戊酮酸乙酯(11.76mL，83mmol)、NaBH(Oac)3(35g，165mmol)和1，2-DCE(200mL)搅拌4h。然后将混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品残留物不经进一步纯化直接使用。MS((ESI)m/z 250.2(M+1)。
50-B.4-[乙氧基羰基甲基-(1-苯基-乙基)-氨基]-戊酸乙酯。
Figure BDA00002972345001341
于rt搅拌4-(1-苯基-乙基氨基)-戊酸乙酯(20.5g，82mmol)、乙醛酸乙酯(33mL，165mmol，50％甲苯溶液)、NaBH(Oac)3(34.9g，165mmol)和1，2-DCE (200mL)的混合物4h，然后使混合物分配于DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品残留物不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 336.4(M+1)。
50-C.2-甲基-5-氧代-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙基酯。
Figure BDA00002972345001342
于rt搅拌4-[乙氧基羰基甲基-(1-苯基-乙基)-氨基]-戊酸乙酯(13g，39mmol)、KtOBu(10.9g，97mmol)和甲苯(300mL)的混合物3h，然后使混合物分配于DCM和饱和的NH4Cl水溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品残留物经FCC(5-30％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 290.3(M+1)。
50-D.6-甲基-7-(1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
Figure BDA00002972345001343
将2-甲基-5-氧代-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙基酯(7.4g，25.6mmol)、甲脒乙酸盐(7.98g，77mmol)和EtOH(60mL)的混合物用NaOEt溶液(36.7mL，90mmol，21％w/w EtOH溶液)处理，然后于90℃加热4h，此时调节pH至6，真空浓缩混合物，残留物在DCM和饱和的NH4Cl水溶液之间分配，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗品残留物经FCC(1-10％MeOH/DCM)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z270.1(M+1)。
50-E.(±)-6-甲基-4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345001351
向6-甲基-7-(1-苯基-乙基)-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(6.8g，25.2mmol)、甲酸铵(7.96g，126mmol)、BOC-酐(8.27g，37.9mmol)、MeOH(250mL)和THF(167mL)的混合物中加入10％Pd/C(1.36g，20％w/w)，于回流下加热反应物3h，然后通过Celite
Figure BDA00002972345001352
垫过滤混合物，浓缩滤液，残留物经FCC(1-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 266.1(M+H)。
50-F.(±)-4-氯-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001353
于80℃加热(±)-6-甲基-4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(7.5g，28.3mmol)、三苯膦(14.8g，56.5mmol)和四氯化碳(8.2mL，85mmol)的1，2-DCE(100mL)溶液6h，此时真空浓缩滤液，残留物经FCC(5-60％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 284.1(M+H)。
50-G.(±)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001361
将(±)-4-氯-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(220mg，0.77mmol)、5-羟基吲哚(155mg，1.16mmol)和MeCN(10mL)的溶液用DBU(0.2mL，1.16mmol)处理并于80℃加热4h，真空减少体积，残留物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 381.3(M+H)。
以类似方法制备下列化合物。
50-H.(±)-4-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001362
MS(ESI)m/z 399.1(M+H)。
实施例51
51-A.(±)-4-[1-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001363
于rt搅拌4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(210mg，0.55mmol)、CDI(179mg，1.10mmol)、TEA(230uL，1.65mmol)和DMF(5mL)的溶液1h，然后加入5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(77mg，0.55mmol)和4-吡咯烷子基吡啶(16.4mg，0.11mmol)，24h后，真空浓缩反应物并经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 546.3(M+1)。
51-B.(±)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001371
于rt搅拌4-[1-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(300mg，0.55mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的溶液2h，此时浓缩溶液，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 446.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.37(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝3.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.71(d，J＝3.8Hz，1H)，6.38(br.S.，1H)，6.06(br.S.，1H)，4.00(d，J＝6.1Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.00(dd，J＝17.2，3.5Hz，1H)，2.47(dd，J＝17.2，10.4Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001372
Figure BDA00002972345001381
Figure BDA00002972345001391
Figure BDA00002972345001401
实施例52
52-A.(±)-6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001402
将4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(150mg，0.39mmol)和THF(5mL)的溶液冷却至0℃，向该溶液中依次加入NaH(23.6mg，0.59mmol，60％矿物油分散液)和3-三氟甲基异氰酸酯(0.11mL，0.79mmol)，使反应物温热至室温，经LCMS确定反应完成后，使化合物分配于DCM和pH 7的缓冲溶液之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，粗品残留物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 568.3(M+1)。
52-B.52-B-1：(-)-(S)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和52-B-2：(+)-I-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001411
于rt搅拌6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(74mg，0.13mmol)、DCM(5mL)和TFA(5mL)的溶液2h，此时真空浓缩滤液，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物，然后经手性液相色谱(Chiralpak AD-柱；庚烷/EtOH 1∶1)分离对映体，得到两个相应的对映体B-1和B-2。
52-B-1：Rt 5.5min的化合物指定为(+)-(S)-对映体；MS(ESI)m/z 468.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.37(s，1H)8.32(d，J＝8.84Hz，1H)8.05(s，1H)7.92(d，J＝3.79Hz，1H)7.89(d，J＝8.59Hz，1H)7.56(t，J＝7.96Hz，1H)7.43(d，J＝7.58Hz，1H)7.38(d，J＝1.77Hz，1H)7.08(dd，J＝8.97，1.89Hz，1H)6.72(d，J＝3.54Hz，1H)3.92-4.08(m，2H)3.04-3.15(m，1H)2.98(dd，J＝17.18，3.28Hz，1H)2.46(dd，J＝16.93，10.61Hz，1H)1.33(d，J＝6.32Hz，3H)。
52-B-2：Rt 6.7min的化合物指定为(-)-I对映体；MS(ESI)m/z 468.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.37(s，1H)8.32(d，J＝8.84Hz，1H)8.05(s，1H)7.92(d，J＝3.79Hz，1H)7.89(d，J＝8.59Hz，1H)7.56(t，J＝7.96Hz，1H)7.44(d，J＝7.83Hz，1H)7.39(d，J＝2.27Hz，1H)7.09(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.73(d，J＝3.79Hz，1H)3.89-4.09(m，2H)3.05-3.16(m，1H)2.99(dd，J＝17.18，3.79Hz，1H)2.47(dd，J＝17.18，10.36Hz，1H)1.34(d，J＝6.57Hz，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
52-C.(±)-4-氟-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001421
MS(ESI)m/z 486.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.58(s，1H)，8.31(d，J＝8.84Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.01-8.17(m，2H)，7.76(t，J＝7.96Hz，1H)，7.63(d，J＝7.58Hz，1H)，7.37(t，J＝8.59Hz，1H)，7.00(d，J＝3.79Hz，1H)，4.20(d，J＝5.05Hz，2H)，3.29(ddd，J＝10.48，6.32，4.17Hz，1H)，3.20(dd，J＝17.18，3.79Hz，1H)，2.69(dd，J＝17.18，10.36Hz，1H)，1.53(d，J＝6.32Hz，3H)。
实施例53
53-A.53-A-1：(S)-2-甲基-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙基酯和53-A-2：(R)-2-甲基-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙基酯。
以与实施例50C类似的方法制备，在实施例50A中用手性(-)-(S)-1-苯基乙基胺取代外消旋1-苯基乙基胺。对映异构体A-1和A-2经FCC(2.5％EtOAc/庚烷)分离。
53-A-1：MS(ESI)m/z 290.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.81(s，1H)，7.18-7.37(m，5H)，4.16-4.27(m，2H)，3.70(q，J＝6.6Hz，1H)，3.27-3.38(m，1H)，2.82-3.13(m，2H)，2.53(dd，J＝15.5，5.2Hz，1H)，2.10(dd，J＝15.5，3.7Hz，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)。
53-A-2：MS(ESI)m/z 290.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.94(s，1H)，7.19-7.36(m，5H)，4.13-4.29(m，2H)，3.63(q，J＝6.6Hz，1H)，3.09-3.52(m，2H)，2.94-3.05(m，1H)，2.34-2.47(m，1H)，1.94(d，J＝15.4Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。
53-B.53-B-1：(S)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯和53-B-2：(R)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
对映体53-B-1和53-B-2分别根据实施例50-G所述由实施例53-A-1和实施例53-A-2制备。53-B-1：MS(ESI)m/z 381.1(M+1).53-B-2：MS(ESI)m/z 381.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
53-C.53-C-1：(S)-4-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
和53-C-2：I-4-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345001432
对映体53-C-1和53-C-2根据实施例50-H所述分别由实施例53-A-1和实施例53-A-2制备。53-C-1：MS(ESI)m/z 399.1(M+1)。
53-C-2：MS(ESI)m/z 397.2(M-1)。
实施例54
54-A.(S)-4-{1-[2-叔丁氧基羰基-5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001441
于rt将氢化钠(0.024g，0.990mmol；60％的油分散液)加至(S)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，实施例53-B-1，(0.126g，0.330mmol)和DMF(7.5mL)的溶液中，5min后，加入3-(1-甲基-环丙基)-5-苯氧基羰基氨基-吡唑-1-甲酸叔丁基酯，实施例5-D，(0.178g，0.495mmol)，1h后，通过加入饱和的NH4Cl水溶液骤冷混合物，然后浓缩，残留物直接经FCC(20-70％EtOAc/庚烷)分离。MS(ESI)m/z 644.2(M+1)。
54-B.5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345001442
于rt搅拌(S)-4-{1-[2-叔丁氧基羰基-5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(0.212g，0.330mmol)、DCM(5mL)和TFA(2mL)的溶液1h，真空浓缩溶液，溶于MeOH，加入几滴NH4OH水溶液中和，经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 444.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.13(br.S.，1H)，10.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝3.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.76-3.98(m，2H)，2.92-3.05(m，1H)，2.85(dd，J＝16.5，3.4Hz，1H)，2.27-2.40(m，1H)，1.41(s，3H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)，0.89-0.97(m，2H)，0.73-0.82(m，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001461
Figure BDA00002972345001471
Figure BDA00002972345001481
Figure BDA00002972345001491
Figure BDA00002972345001501
Figure BDA00002972345001511
实施例55
55-A.4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001512
用NaH(20mg，0.50mmol，60％矿物油分散液)处理4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(92mg，0.25mmol)和THF(5mL)的溶液，然后加入实施例13-A(304mg，0.75mmol)，24h后真空浓缩反应物，分配于DCM和水之间，分离有机层，干燥并浓缩。粗品产物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z555.1(M+1)。
55-B.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001521
于rt搅拌4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(47mg，85umol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)的溶液2h，然后浓缩溶液，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 455.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.54(s，1H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.50(t，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝3.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.81(d，J＝3.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.04(t，J＝5.8Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
55-C.(±)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 469.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.07(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32-8.42(m，2H)，7.95(d，J＝3.5Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝3.8Hz，1H)，4.05(d，J＝7.6Hz，2H)，3.18(ddd，J＝10.5，6.3，4.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝17.4，3.8Hz，1H)，2.52(dd，J＝17.4，10.4Hz，1H)，1.37(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例56
56-A.4-[1-(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001523
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001531
于0℃、氮气环境中，向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，实施例31-C，(1.1g，3.00mmol)的THF(50ml)溶液中加入NaH(0.360g，9.01mmol)，搅拌得到的混合物1h，然后加入(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001532
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(1.56g，6.00mmol)的THF溶液，于0℃搅拌得到的混合物1h，使混合物温热至室温并搅拌过夜。然后用饱和的氯化铵水溶液骤冷混合物，用EtOAc(2×)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后经FCC(0-70％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 533.1(M+1)。
56-B.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001533
唑-3-基)-酰胺。
将4-[1-(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001535
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(1.4g)在DCM(200ml)和TFA(2ml)混合物中搅拌过夜。除去溶剂，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用EtOAc(3×)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后经FCC(0-10％，2M NH3的MeOH/DCM溶液)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 432.9(M+1)；
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.37(s，1H)8.33(d，J＝8.84Hz，1H)7.88(d，J＝3.79Hz，1H)7.38(d，J＝2.02Hz，1H)7.10(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)6.72(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)3.94(s，2H)3.17(t，J＝5.94Hz，2H)2.87(t，J＝5.68Hz，2H)1.38(s，9H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001541
Figure BDA00002972345001551
Figure BDA00002972345001571
Figure BDA00002972345001581
Figure BDA00002972345001591
Figure BDA00002972345001601
实施例57
57-A.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异唑-3-基)-酰胺。
将4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯(127mg，0.360mmol)溶于THF(8mL)，用氮气吹洗，冷却至0℃，加入氢化钠(23mg，0.575mmol，60％矿物油分散液)，搅拌混合物10分钟，加入纯5-叔丁基异
Figure BDA00002972345001604
唑-3-基氨基甲酸苯基酯(140mg，0.538mmol)，于室温搅拌反应物过夜，在冰浴中冷却反应物，用饱和的氯化铵溶液(100mL)骤冷，用乙酸乙酯稀释混合物，然后萃取(2×100mL EtOAc)产物，合并有机层，干燥并浓缩，得到棕色油状物，将其溶于10mL DCM中，在冰浴上冷却，加入10mL TFA，反应完成后，除去DCM和TFA，向残留物中加入乙酸乙酯和氢氧化铵骤冷残留的TFA，用水稀释混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，分离有机层，干燥并浓缩。残留物吸附于硅胶，经FCC(0-6％甲醇/DCM)分离，得到N-(5-叔丁基异
Figure BDA00002972345001605
唑-3-基)-5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 419.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(s，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.47(d，J＝2.27Hz，1H)7.15(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.76(d，J＝3.28Hz，1H)6.68(s，1H)4.07-4.14(m，4H)1.34(s，9H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001611
Figure BDA00002972345001631
Figure BDA00002972345001651
Figure BDA00002972345001661
Figure BDA00002972345001671
实施例58
58-A.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯基酯。
Figure BDA00002972345001672
于0℃、氮气环境下，向5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(943mg，2.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入氢化钠(102mg，4.27mmol，60％矿物油分散液)，搅拌得到的混合物1h，然后于0℃将反应混合物加至对-硝基苯基氯甲酸酯的THF溶液中，于0℃搅拌混合物1h，然后用水骤冷混合物，用萃取EtOAc(2×)产物，合并的有机相经水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-60％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 496.9(M+1)。
58-B.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001681
于0℃、氮气环境下，向5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺(876mg，5.80mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(348mg，8.70mmol，60％矿物油分散液)，于0℃搅拌混合物1h，此时加入5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯基酯(1440mg，2.90mmol)的THF(10mL)溶液，搅拌得到的混合物过夜，然后用饱和的氯化铵水溶液骤冷混合物，用EtOAc(2×)萃取产物，用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-70％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)。
58-C.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001682
于110℃搅拌5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺(150mg，0.295mmol)和TFA(1.5mL)的溶液1.5h，除去过量的TFA后，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，然后用EtOAc(2×)萃取混合物，用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物经FCC(0-100％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 418.9(M+1)。
58-D.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
将5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(50mg，0.120mmol)溶于THF(5mL)，于0℃依次加入TEA(0.033ml，0.239mmol)和MsCl(0.014ml，0.179mmol)，于0℃搅拌混合物0.5h，然后用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后残留物直接用于下一步骤。
向甲磺酸6-[1-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯(50mg，0.101mmol)的THF(5mL)溶液中加入甲基胺的MeOH(0.5mL，2.0M)溶液，于rt搅拌混合物3天，然后浓缩。残留物经半制备性HPLC分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 431.9(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(s，1H)，8.43(d，J＝9.09Hz，1H)，7.89(d，J＝3.79Hz，1H)，7.41(d，J＝2.53Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.74(d，J＝3.54Hz，1H)，6.52(s，1H)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
58-E.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001692
唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 421.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(s，1H)8.37(d，J＝8.84Hz，1H)7.91(d，J＝3.54Hz，1H)7.41(d，J＝2.27Hz，1H)7.12(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)7.00(s，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)3.79(s，2H)2.41(s，3H)1.39(s，9H)。
58-F.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-叔丁基-异唑-5-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001701
MS(ESI)m/z 421.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(s，1H)，8.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.94(s，2H)，2.54(s，3H)，1.34(s，9H)。
58-G.4-氟-5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345001702
唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345001703
MS(ESI)m/z 439.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.66(d，J＝1.01Hz，1H)，8.19(d，J＝3.79Hz，1H)，8.15(d，J＝9.09Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.22(d，J＝1.01Hz，1H)，6.87(d，J＝3.79Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.79(s，2H)，3.31(s，3H)，1.34(s，9H)。
58-H.4-氟-5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345001704
MS(ESI)m/z 439.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.63(d，J＝1.01Hz，1H)，8.13(d，J＝9.09Hz，1H)，7.90(d，J＝3.79Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.84，7.58Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.80(d，J＝3.79Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.83(s，2H)，2.43(s，3H)，1.36(s，9H)。
实施例59
59-A.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001711
向5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯基酯，实施例58A，(100mg，0.201mmol)和5-叔丁基-1H-吡唑-3-基胺(56.1mg，0.403mmol)的THF(5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11mL，0.604mmol)，于65℃搅拌得到的混合物过夜，冷却至rt后，用水骤冷混合物，产物用EtOAc(2×)萃取，用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物经FCC(0-60％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 497.0(M+1)
59-B.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001712
以与实施例58D所述类似的方法，将5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-酰胺加工为5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。MS(ESI)m/z420.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(br.S.，1H)，8.35(d，J＝9.09Hz，1H)，7.90(d，J＝3.28Hz，1H)，7.41(br.S.，1H)，7.10(d，J＝8.84Hz，1H)，6.99(br.S.，1H)，6.72(d，J＝3.54Hz，1H)，6.37(br.S.，1H)，3.78(br.S.，2H)，2.41(br.S.，3H)，1.36(br.S.，9H)。
以类似方法制备下列化合物。
59-C.4-氟-5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001721
MS(ESI)m/z 450.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.73(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝3.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝3.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.02-4.14(m，1H)，3.98(s，2H)，2.45(s，3H)。
实施例60
60-A.4-(1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁基酯。
于0℃向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁基酯，实施例31-C，(1g，2.73mmol)的20mL THF溶液中加入氢化钠(0.164g，4.09mmol，60％矿物油分散液)，1.5h后，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.65g，8.19mmol)的THF(10mL)溶液，使混合物温热至室温，搅拌过夜，然后用冰水骤冷，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，随后残留物经FCC(20-80％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.54(s，1H)，8.34-8.43(m，2H)，7.79(d，J＝3.8Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝3.5Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.65(s，2H)，3.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，1.53(s，9H)。
60-B.4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001731
于-78℃向2，2，6，6-四甲基哌啶(0.067ml，0.391mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入n-BuLi(0.13mL，0.331mmol)，15min后，加入3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺，再15min后，于-78℃滴加4-(1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁基酯的THF(3mL)溶液，1h后，用EtOAc稀释反应物，用冰水骤冷，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经FCC(10-60％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 698.3(M+1)。
60-C.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-羟基甲基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001732
将4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁基酯用50％TFA在DCM中处理1h，然后浓缩溶液，残留物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，然后残留物经HPLC(C18；12-42％I/H2O，含有0.1％TFA)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z484.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝3.7Hz，1H)，7.97(d，J＝10.9Hz，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝3.7Hz，1H)，5.50(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.03(t，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝5.5Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
60-D.(±)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-羟基甲基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001741
MS(ESI)m/z 498.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.35(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，7.97(d，J＝11.1Hz，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝3.5Hz，1H)，5.48(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79-3.96(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，2.85(dd，J＝17.1，3.4Hz，1H)，2.29-2.38(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
60-E.4-氟-5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 462.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.38(br.S.，1H)，8.13-8.24(m，1H)，7.83-7.96(m，1H)，7.12-7.24(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.54(br.S.，1H)，3.97(s，2H)，3.14-3.24(m，2H)，2.92(br.S.，2H)。
60-F.(±)-4-氟-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001743
MS(ESI)m/z 476.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，1H)，8.24(d，J＝8.84Hz，1H)，8.08(d，J＝3.79Hz，1H)，7.22(t，J＝8.08Hz，1H)，6.80(d，J＝4.04Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.90-3.96(m，2H)，3.07(ddd，J＝10.11，6.06，4.04Hz，1H)，2.90.2.94(m，1H)，2.38-2.45(m 1H)，1.24(d，J＝4.04Hz，3H)。
实施例61
61-A.(±)-5-甲基-4-氧代-3，4，5，7-四氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001751
于0℃向NaH(9.72g，243mmol，60％矿物油分散液)的甲苯(100mL)悬浮液中加入乙氧基羰基氨基-乙酸乙基酯(38g，187mmol)，于相同温度下搅拌反应物5h，此时加入丁-2-烯酸乙基酯(25.6g，224mmol)，使反应物温热至rt，再搅拌2h，加入乙醇(30mL)，然后蒸发反应物，将粗品1-叔丁基3-乙基2-甲基-4-氧代吡咯烷-1，3-二甲酸酯溶于EtOH(1500mL)，然后依次加入甲脒乙酸盐(343g，1189mmol)和乙醇钠(47.2g，694mmol)，于90℃搅拌反应物8h，然后除去溶剂，向粗品物质中依次加入饱和的NH4Cl溶液(200mL)和DCM(1L)，用DCM萃取水层两次，干燥并蒸发有机物，粗品产物经FCC(DCM/MeOH 100∶0-90∶10)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 252.2(M+1)。
61-B.(±)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001752
向5-甲基-4-氧代-3，4，5，7-四氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(1g，3.98mmol)的乙腈(40ml)溶液中依次加入PyBOP(2.69g，5.17mmol)和DBU(1.200ml，7.96mmol)，20min后，加入5-羟基吲哚(1.060g，7.96mmol)，于rt搅拌反应物过夜，然后蒸发反应混合物，粗品产物上样于硅胶柱，用庚烷/乙酸乙酯洗脱(100∶0-60∶40)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z367.05(M+1)。
61-C.(±)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345001761
于0℃，向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(400mg，1.092mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢化钠(74.2mg，1.856mmol，60％矿物油分散液)，10min后，加入1-异氰酸根合-3-三氟甲基-苯(0.314ml，2.183mmol)，使反应物达到rt，2h后，加入饱和的NH4Cl水(5mL)溶液，用EtOAc(×3)萃取有机物，干燥并蒸发，得到粗品5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 554.9(M+1)
61-D.(±)-5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001762
于0℃，向5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯的DCM(20mL)溶液中加入TFA(20ml，134mmol)，30min后，使反应物温热至rt，此时蒸发反应物，将粗品产物溶于EtOAc，向游离碱胺中加入几滴NH4OH，然后蒸发混合物，将粗品产物上样至硅胶柱，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱(100∶0∶0-93∶6∶1)，得到外消旋5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 454.9(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50(s，1H)8.33(s，1H)8.06(s，1H)7.94(br.S.，2H)7.57(s，1H)7.42(br.S.，2H)7.12(d，J＝9.09Hz，1H)6.75(d，J＝3.03Hz，1H)4.70(br.S.，1H)4.10-4.22(m，2H)1.60(d，J＝6.57Hz，3H)。外消旋体经手性HPLC(IA柱；40％庚烷，60％乙醇)分离，得到相应的对映体D-1和D-2。
61-D-1.(+)-5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Rt＝6.09min；MS(ESI)m/z 454.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.48(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.03(s，1H)7.87(d，J＝3.54Hz，2H)7.52(t，J＝8.08Hz，1H)7.38(d，J＝2.27Hz，2H)7.07(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)6.67(d，J＝3.79Hz，1H)4.66(q，J＝6.57Hz，1H)4.12-4.22(m，2H)1.56(d，J＝6.57Hz，3H)。
61-D-2.(-)-5-(5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Rt＝7.71min；MS(ESI)m/z 454.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.47(d，J＝1.77Hz，1H)8.28(dd，J＝9.09，1.77Hz，1H)8.02(s，1H)7.85(dd，J＝3.66，2.40Hz，2H)7.49(t，J＝7.83Hz，1H)7.36(d，J＝2.02Hz，1H)7.38(d，J＝8.59Hz，1H)7.06(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)6.65(d，J＝2.53Hz，1H)4.63(d，J＝6.06Hz，1H)4.15-4.23(m，1H)4.05-4.12(m，1H)1.55(d，J＝6.57Hz，3H)
以类似方法制备下列化合物。
61-E.(±)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
MS(ESI)m/z 472.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.49(s，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝6.82Hz，1H)7.89(d，J＝3.79Hz，1H)7.57(dd，J＝8.72，1.39Hz，1H)7.29-7.45(m，2H)7.10(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)6.73(d，J＝3.79Hz，1H)4.68(q，J＝6.48Hz，1H)4.20(d，J＝1.77Hz，1H)4.06-4.15(m，1H)1.58(d，J＝6.82Hz，3H)。
实施例62
62-A.(±)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001781
于rt，向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯(150mg，0.409mmol)的DMF(4mL)溶液中加入(1H-咪唑-1-基)甲酮(86mg，0.532mmol)，随后加入TEA(0.34mL，2.46mmol)，于室温下3h后，加入5-叔丁基-1H-吡唑-3-胺(342mg，2.46mmol)，于rt搅拌反应物48h，然后加入1N HCl的水(2mL)溶液，加入EtOAc(5mL)，分离各层，水层用EtOAc萃取3次，干燥并蒸发有机物，于0℃加入DCM(4mL)和TFA(10mL，130mmol)，然后用1h使反应物温热至rt，此时反应完成，蒸发TFA/DCM，然后将产物溶于EtOAc(100mL)，依次加入NH4OH(20mL)和水，分离有机物，用EtOAc(2次)萃取水层，干燥并蒸发有机物，粗品产物上样至硅胶柱(ISCO)，用DCM/MeOH/NH4OH(100∶0∶0-93∶6∶1)洗脱，得到5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50(s，1H)8.33(d，J＝9.09Hz，1H)7.89(d，J＝3.54Hz，1H)7.41(d，J＝2.27Hz，1H)7.10(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.71(d，J＝3.54Hz，1H)6.37(s，1H)4.71(d，J＝6.57Hz，1H)4.10-4.22(m，2H)1.60(d，J＝6.82Hz，3H)1.37(s，9H)。
以类似方法制备下列化合物。
62-B.(±)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345001791
MS(ESI)m/z 444.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50(s，1H)8.41(d，J＝9.09Hz，1H)7.88(d，J＝3.79Hz，1H)7.43(d，J＝2.27Hz，1H)7.14(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.77(d，J＝3.79Hz，2H)4.71(d，J＝6.32Hz，1H)4.22(d，J＝1.77Hz，1H)4.16(d，J＝1.26Hz，1H)1.60(d，J＝6.82Hz，3H)。
实施例63
63-A.5-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001792
将5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(140mg，0.320mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(5mL)，加入仲甲醛(50μl，0.672mmol)、乙酸(36μl，0.629mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(139mg，0.656mmol)，将混合物加热至60℃过夜，将反应物冷却至rt，用水、盐水和DCM稀释，分离有机相，干燥并浓缩，得到油状物，将其经FCC(0-10％NH3/MeOH∶DCM)纯化，得到5-(6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 454.95(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)，8.56(s，1H)，8.27(d，J＝9.09Hz，1H)，8.09-8.13(m，2H)，7.96(s，1H)，7.65(t，J＝8.08Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H，)7.15(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，6.80(d，J＝3.79Hz，1H)，3.91(s，4H)，2.52(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001793
Figure BDA00002972345001801
实施例64
64-A.5-[6-(2-羟基-乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺.
Figure BDA00002972345001821
将5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(125.9mg，0.287mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入TEA(80μL，0.577mmol)和2-溴乙醇(80μL，1.133mmol)，于rt搅拌溶液过夜，然后浓缩反应物，吸附于硅胶上，经FCC(0-10％，10％NH4的MeOH∶DCM溶液)分离，得到5-(6-(2-羟基乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z484.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(s，1H)8.56(s，1H)8.27(d，J＝9.09Hz，1H)8.09-8.14(m，2H)7.97(d，J＝7.58Hz，1H)7.65(t，J＝8.08Hz，1H)7.48-7.52(m，2H)7.15(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)6.80(d，J＝3.54Hz，1H)4.57(t，J＝5.56Hz，1H)3.98-4.03(m，4H)3.58(q，J＝6.06Hz，2H)2.82(t，J＝6.06Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001822
Figure BDA00002972345001831
实施例65
65-A.{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基}-乙酸。
将5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(121.9mg，0.277mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入TEA(200μl，1.435mmol)和溴乙酸叔丁酯(101μl，0.693mmol)，于rt搅拌溶液过夜，浓缩反应物，然后用DCM(10mL)稀释，冷却至0℃，加入TFA(5mL)，撤除冰浴，于室温搅拌反应物，浓缩反应物，用氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl处理，除去乙酸乙酯，干燥并浓缩为残留物，将残留物溶于DMSO并经HPLC(C18；20-100％I/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基}-乙酸。MS(ESI)m/z 498.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50(s，1H)8.32(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(s，1H)7.88-7.95(m，2H)7.57(t，J＝7.96Hz，1H)7.40-7.45(m，2H)7.12(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)4.19(d，J＝9.35Hz，4H)，3.43(s，2H)。
实施例66
66-A.5-(6-氨基甲酰基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
将5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(217mg，0.494mmol)溶于DMF(5mL)，依次加入TEA(160μl，1.15mmol和2-溴乙酰胺(250mg，1.81mmol)，于rt搅拌溶液1h，浓缩反应物，将残留物吸附于硅胶上，经FCC(0-10％，10％NH4的MeOH∶DCM溶液)分离，得到5-(6-氨基甲酰基甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z497.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 10.38(br.S.，1H)8.58(s，1H)8.27(d，J＝8.84Hz，1H)8.09-8.13(m，2H)7.96(s，1H)7.65(t，J＝8.08Hz，1H)7.48-7.51(m，2H)7.38(br.S.，1H)7.09-7.17(m，2H)6.80(d，J＝3.03Hz，1H)4.12(dd，J＝10.61，2.02Hz，4H)3.38(s，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001861
实施例67
67-A.4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯。
Figure BDA00002972345001862
于-78℃，将1M LiHMDS的THF(4.33mL，4.33mmol)溶液加至4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶甲酸甲基酯(1g，3.33mmol)的THF(50mL)溶液中，10min后，加入1-氟-4-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯(0.569mL，4.00mmol)，40min后，加入饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc，用EtOAc(200mL)再萃取水层，用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，残留物经FCC(35％-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 505.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.02(s，1H)，8.61(d，J＝5.56Hz，1H)，8.13(dd，J＝6.32，2.53Hz，1H)，7.96(br.S.，1H)，7.60(d，J＝8.84Hz，1H)，7.60(t，J＝9.73Hz，1H)，7.43(d，J＝2.53Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，6.67(s，1H)，3.84(s，3H)，2.59(s，3H)。
67-B.4-氟-5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001871
将4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯(450mg，0.890mmol)置于THF(10mL)并冷却0℃，加入1M DIBAL-H的己烷(2.67mL，2.67mmol)溶液，于0℃搅拌反应物40min，然后使反应物温热至rt，再45min后，LC表明仍然存在中间体醛，所以再加入1mL 1M DIBAL-H的己烷溶液，再1h后，加入3mLMeOH和NaBH4(0.14g，3.70mmol)使反应完成，搅拌反应物10min，然后用EtOAc和H2O稀释，与10g酒石酸钾钠一起搅拌1h，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，残留物经FCC(50％-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 477.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.01(s，1H)，8.36(d，J＝5.56Hz，1H)，8.13(dd，J＝6.57，2.53Hz，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，6.89(d，J＝2.53Hz，1H)，6.85(dd，J＝5.56，2.53Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.37(t，J＝5.68Hz，1H)，4.49(d，J＝5.81Hz，2H)，2.59(s，3H)。
67-C.甲磺酸4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-基甲基酯。
Figure BDA00002972345001872
将4-氟-5-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(370mg，0.775mmol)置于二氯甲烷(10mL)，加入甲磺酰氯(0.15mL，1.92mmol)和TEA(0.4ml，2.87mmol)，于rt搅拌反应物20min，然后用二氯甲烷和饱和的NH4Cl水溶液稀释，再用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 555.8(M+1)
67-D.5-(2-环丙基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001881
将甲磺酸4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-基甲基酯(80mg，0.144mmol)置于THF(2mL)，加入环丙基胺(0.030mL，0.432mmol)，于40℃搅拌反应物18h。此时加入DMF(0.2mL)，使反应温度升高至50℃，再4h后，LCMS分析显示反应完成，用EtOAc和H2O稀释反应物，用EtOAc(3×50mL)萃取水层，然后用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，残留物经FCC(0-7％MeOH含有5％NH3的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z516.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(d，J＝5.81Hz，1H)，8.06(dd，J＝6.06，2.53Hz，1H)，7.85-7.98(m，1H)，7.53(d，J＝8.84Hz，1H)，7.38(t，J＝9.60Hz，1H)，7.06(t，J＝8.21Hz，1H)，6.98(d，J＝2.27Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.81，2.27Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.85(s，2H)，2.61(s，3H)，2.11(ddd，J＝7.01，3.35，3.03Hz，1H)，0.34-0.49(m，4H)。
实施例68
68-A.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚。
Figure BDA00002972345001882
将三乙基硅烷(4mL，24.7mmol)和TFA(6mL)加至5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(0.22g，0.682mmol)的6mL乙腈溶液中，于rt搅拌过夜。浓缩反应物得到油状物，将其溶于EtOAc，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机层，干燥并浓缩，得到粗品5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚。MS(ESI)m/z 334.2(M+1)。
68-B.5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001891
将5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(0.17g，0.509mmol)溶于THF(3mL)，冷却至0℃，加入1-异氰酸根合-3-三氟甲基-苯(80μL，0.571mmol)，使反应物温热至rt过夜，浓缩反应物得到油状物，吸附于硅胶，经FCC(0-50％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z521.1(M+1)。
68-C.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001892
将5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(4.11g，7.90mmol)溶于TFA(100mL)，于60℃加热过夜。将反应物冷却至rt，分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，分离有机层，干燥并浓缩，残留物吸附于硅胶，经FCC(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 431.1(M+1)。
68-D.甲磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯。
将5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.1001，0.232mmol)溶于THF(6mL)，依次加入TEA(0.18mL，1.29mmol)和甲磺酰氯(0.028mL，0.361mmol)，搅拌溶液15min，然后分配于乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液之间。分离各层，用水洗涤有机层，分离有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 510.0(m+1)。
68-E.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001901
将甲磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯(0.1331g，0.261mmol)的10mL THF溶液加至40％甲基胺的水溶液(0.4mL，4.58mmol)，于室温搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤，分离有机层，干燥并浓缩，得到油状物，将其溶于乙醚，冷却至0℃，用0.3mL 1N HCl的乙醚溶液处理，得到5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的HCl盐。MS(ESI)m/z 444.1(m+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(br.S.，1H)8.93(s，1H)8.85(s，1H)8.05(s，1H)7.94(d，J＝8.84Hz，2H)7.54(t，J＝8.08Hz，1H)7.36(d，J＝7.58Hz，1H)7.21(s，1H)7.11(d，J＝2.53Hz，1H)6.98(dd，J＝8.72，2.40Hz，1H)4.31(br.S.，2H)4.23(t，J＝8.59Hz，2H)3.23(t，J＝8.46Hz，2H)2.64(br.S.，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345001902
Figure BDA00002972345001911
Figure BDA00002972345001931
实施例69
69-A.5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚。
于110℃，在DMSO(3mL)中搅拌5-羟基吲哚(133mg，3.76mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(711mg，4.13mmol)和碳酸铯(2.45g，7.52mmol)12h，然后使混合物分配于DCM和水之间，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物经FCC(EtOAc/庚烷2∶8-EtOAc)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 225.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.20(d，J＝5.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.67-6.77(m，2H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，2.43(s，3H)。
69-B.5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001933
于-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(0.27mL，1.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入nBuLi(0.69mL，1.72mmol，2.5M的己烷溶液)，将溶液搅拌15min，然后加入5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚(242mg，1.08mmol)的THF溶液(2mL)，搅拌溶液30min，然后加入3-三氟甲基苯基异氰酸酯(0.30mL，2.16mmol)，于室温搅拌反应物3h，然后分配于EtOAc和pH 7的缓冲溶液之间，有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，残留物经FCC(10-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 412.3(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.97(d，J＝3.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.80(d，J＝2.3Hz，1H)，6.72-6.78(m，2H)，2.45(s，3H)。
实施例70
70-A.5-(苄基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345001941
于-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(8.38mL，49.3mmol)的200mL THF溶液中加入2.5M正丁基锂(18mL，44.8mmol)。15min后，加入5-(苄基氧基)-1H-吲哚。15min后，于-78℃滴加1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯，然后于rt搅拌2h。浓缩反应物，用庚烷研磨产生的固体，过滤收集，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 411.1(M+1)。
70-B.70-B-15-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺和70-B-25-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345001942
于rt、氢气环境(1atm)下，搅拌5-(苄基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(6g，14.6mmol)的60mL EtOH和30mL EtOAc(含有Pd/C(0.6g))混合物3.5h，再加入Pd/C(0.6g)，搅拌混合物过夜，过滤并浓缩后，用DCM和庚烷研磨固体，得到5-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺和5-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺的混合物(6∶4)，该物质直接用于下一步骤。
70-C.5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
Figure BDA00002972345001951
于0℃将5-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺和5-羟基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲酰胺(6∶4)(3g)与氢氧化钠(0.45g，11.2mmol)和2，4-二氯嘧啶(1.68g，11.2mmol)在50mL丙酮和50mL水中混合。再加入氢氧化钠(0.075g，1.88mmol)和(0.279g，1.88mmol)。继续搅拌30min后，浓缩反应物，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥有机层，浓缩，残留物经FCC(5-50％EtOAc的庚烷溶液)分离，得到5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝5.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.7，0.6Hz，1H)。
70-D.5-(2-氰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345001952
向5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(1.76g，4.074mmol)的80mL DMSO和H2O(85∶15)混合物的溶液中依次加入DABCO(0.92g，8.148mmol)和KCN(0.53g，8.148mmol)。于rt搅拌混合物2.5h，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 424.0(M+1)
70-E.5-(2-(氨基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
于-78℃，向5-(2-氰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(1.49g，3.52mmol)的70mL THF溶液中滴加DIBAL(1M的DCM溶液，10.6mL)，于-78℃搅拌45min。用Roechelle氏盐溶液骤冷反应物，用DCM(×3)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。浓缩后，残留物经HPLC(5-90％I的H2O溶液，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 428.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.41(s，1H)，8.73(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23-8.37(m，3H)，8.17(d，J＝3.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.18(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.02(d，J＝5.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.8Hz，1H)，4.12-4.20(m，2H)
实施例71
71-A.5-(吡啶-4-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)酰胺。
Figure BDA00002972345001962
于100℃，将5-羟基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例70-B-1，(150mg，0.47mmol)、吡啶-4-基-甲醇(51mg，0.47mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(0.17mL，0.70mmol)于密封管中加热15h。然后真空浓缩反应物，直接经FCC(10-90EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 412.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(s，1H)，8.58(d，J＝6.1Hz，2H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝3.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，5.24(s，2H)。
实施例72
72-A.(2-异丙基氨基-吡啶-4-基)-甲醇。
Figure BDA00002972345001971
于110℃，在微波反应器中加热(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(500mg，2.66mmol)、异丙基胺(0.45mL，5.32mmol)、NatOBu(790mg，7.98mmol)和Pd(tBu3P)2(136mg，0.26mmol)的1，4-二氧六环(5mL)混合物45min。用DCM(50mL)稀释反应物，用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，分离有机层，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，该物质不经纯化直接使用。MS(ESI)m/z 167.1(M+1)。
72-B.5-(2-异丙基氨基-吡啶-4-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345001972
于90℃，在密封管中加热5-羟基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(100mg，0.31mmol)、(2-异丙基氨基-吡啶-4-基)-甲醇(63mg，0.37mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(112mg，0.46mmol)2h，然后真空浓缩溶液，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％TFA)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 469.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(s，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J＝3.5Hz，1H)，7.90-7.98(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.70(d，J＝3.8Hz，1H)，6.45-6.52(m，2H)，6.35(d，J＝7.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.90-4.03(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例73
73-A.5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚。
向1H-吲哚-5-醇(5.0g，37.6mmol)的40mL I溶液中加入2，4-二氯嘧啶(5.6g，37.6mmol)，将溶液冷却至0℃，滴加DBU(5.71mL，37.6mmol)。使反应物温热至rt，搅拌2h，然后浓缩。残留物溶于EtOAc，用H2O(×2)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，用DCM和庚烷研磨产生的固体，过滤收集，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 8.29-8.50(m，2H)，7.35-7.49(m，2H)，7.29(t，J＝2.9Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝5.8Hz，1H)，6.53-6.60(m，1H)。
73-B.5-(2-乙烯基嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚。
于140℃、在微波反应器中，加热5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(1g，4.082mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(1.79mL，6.12mmol)和Pd(PPh3)4(0.377g，0.327mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和甲苯(10mL)的混合物30min。然后用EtOAc稀释反应物，用H2O(×3)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，残留物经FCC(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 238.0(M+1)。
73-C.4-(2-(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)乙基)吗啉。
Figure BDA00002972345001982
于120℃、在微波反应器中加热5-(2-乙烯基嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(0.45g，1.90mmol)、吗啉(0.33mL，3.80mmol)和乙酸(0.20mL，3.42mmol)的15mL EtOH混合物30min。此时浓缩溶液，残留物溶于EtOAc，用H2O (×2)、饱和水溶液NaHCO3、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，得到标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z325.1(M+1)。
73-D.5-(2-(2-吗啉基乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
于-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP，0.18mL，1.05mmol)和THF(12mL)的混合物中加入n-BuLi(0.42mL，1M的己烷溶液)。10min后，滴加(4-(2-(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)乙基)吗啉的5mL THF溶液。于-78℃搅拌溶液30min，然后滴加1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯，于-78℃继续搅拌1h，用MeOH骤冷反应物，然后浓缩，残留物溶于EtOAc，用H2O(×2)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(0-5％MeOH/DCM)纯化，然后经半制备性HPLC(20-60％CH3CN的H2O溶液，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 512.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(br.S.，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝5.8Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，3.46-3.52(m，4H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27-2.37(m，4H)
以类似方法制备下列化合物。
73-E.5-(2-(2-(异丙基氨基)乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345001991
MS(ESI)m/z 484.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝5.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，2.80(s，4H)，2.55-2.68(m，1H)，0.85(d，J＝6.1Hz，6H)
实施例74
74-A.5-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]
Figure BDA00002972345001992
二唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002001
向酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸，实施例28-A，(0.100g，0.226mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(0.09mL)、DMF(2滴)和草酰氯(0.17mL，0.340mmol，2.0M DCM)。0.5h后，加入肼基甲酸叔丁基酯(0.045g，0.340mmol)。1.5h后，用DCM(10mL)稀释溶液，然后用pH 7缓冲液(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，残留物经FCC(30-60％EtOAc/庚烷)分离，得到N’-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-羰基}-肼甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 484.3(M+1)。
将N’-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-羰基}-肼甲酸叔丁基酯(0.105g，0.189mmol)溶于DCM(2mL)，用TFA(0.5mL)处理，2h后，真空浓缩溶液。然后将产生的残留物溶于THF(3mL)和Et3N(0.079mL)，加入羰基二咪唑(0.046g，0.283mmol)。0.5h后，浓缩溶液，残留物经半制备性HPLC(20-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 484.3(M+1)。
实施例75
75-A.1-{6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-哌啶-3-甲酸。
Figure BDA00002972345002002
向1-{6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-哌啶-3-甲酸乙基酯(以与实施例19所述类似的方法制备)(0.32g，0.55mmol)的THF(5.5mL)溶液中加入LiOH(0.92g，22mmol)的H2O(8.75mL)溶液。搅拌反应物过夜，用1N HCl酸化反应物至pH 4，然后用EtOAc(3×)萃取。化合物经半制备性HPLC(12-48％CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 558.9(M+1)。
实施例76
76-A.5-(6-(苄基氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002011
于-78℃，向TMP(1.15ml，6.757mmol)的30ml THF溶液中加入n-BuLi(1.15mL，2.88mmol)，10min后，滴加5-(6-(苄基氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(0.868g，2.62mmol)的5mL THF溶液并于-78℃搅拌。反应2：于0℃，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.6g，3.14mmol)的20mL DCE溶液中依次加入三光气(0.931g，3.14mmol)和TEA(1.74mL，12.6mmol)。使溶液温热至rt，搅拌45min。然后于-78℃将反应物2滴加至反应物1中，搅拌2h。用MeOH骤冷反应物并浓缩，残留物溶于EtOAc，用H2O(×2)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，残留物经FCC(5-65％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 549.1(M+1)。
76-B.5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
于60℃，用TFA(9.5mL)处理5-(6-(苄基氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.94g，1.72mmol)24h。浓缩后，残留物溶于EtOAc，用饱和的NaHCO3(×2)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(20-90％EtOAc/庚烷)纯化，然后经半制备性HPLC(20-60％CH3CN的H2O溶液，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 459.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.35(b r.S.，1H)，8.65(s，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.60(t，J＝1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，5.61(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，3.86(s，3H)。
76-C.5-(6-甲酰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002021
于0℃，向5-(6-(羟基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.260g，0.568mmol)的DCM(8mL)溶液中加入DMP(0.265g，0.624mmol)。然后使混合物温热至rt，搅拌2h，用EtOAc稀释，用NaHCO3/Na2S2O4水溶液洗涤，然后干燥有机层并浓缩，经FCC(10-60％EtOAc/庚烷)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 457.0(M+1)。
76-D.N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002022
向5-(6-甲酰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.219g，0.479mmol)的3mL DCM溶液中加入2M甲基胺的THF溶液(0.72mL，1.43mmol)，于rt搅拌45min，然后依次加入Na(Oac)3BH(0.406g，1.92mmol)和乙酸(0.14mL)，于rt搅拌混合物1.5h，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3(×2)水溶液和盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经半制备性HPLC(C-苯基；20-60％I/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 472.0(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.34(b r.S.，1H)，8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.01-7.06(m，2H)，6.80(d，J＝3.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.71(s，2H)，2.29(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
76-E.N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002031
MS(ESI)m/z 472.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.18(br.S.，1H)，8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(d，J＝3.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝0.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.70(s，2H)，2.29(s，3H)。
76-F.5-(6-(((1H-四唑-5-基)甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
MS(ESI)m/z 528.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.09-8.15(m，2H)，7.95-8.05(m，1H)，7.58(t，J＝9.9Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝3.8Hz，1H)，4.56-4.67(m，2H)，4.39-4.49(m，2H)。
实施例77
77-A.(±)-5-[6-(1-羟基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于0℃，将甲基溴化镁溶液(3M的乙醚溶液，20mL)加至5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(5.0g 11.7mmol)的THF(400mL)溶液中。于该温度下搅拌混合物3h，然后用饱和的NH4Cl水溶液骤冷反应物，用EtOAc(3×40mL)萃取产物，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物经半制备性HPLC(C18；30-100％I/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物，为外消旋物。MS(ESI)m/z 441.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.62(s，1H)，8.36(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.79Hz，1H)，7.90(d，J＝8.08Hz，1H)，7.58(t，J＝7.83Hz，1H)，7.43(d，J＝2.27Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，4.75(d，J＝6.57Hz，1H)，1.45(d，J＝6.57Hz，3H)。
外消旋物实施例77-A经手性HPLC(Chiralpak OD-柱；SFC，含有20％MeOH，流速：3.2mL/min)分离，得到两个相应的对映体77-A-1(Rt3.33min)和77-A-2(Rt 4.65min)。
77-A-1.5-[6-(1-羟基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 443.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.61(d，J＝1.01Hz，1H)，8.35(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.54Hz，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.56(t，J＝8.08Hz，1H)，7.41(d，J＝2.27Hz，2H)，7.44(d，J＝7.83Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.74(d，J＝3.54Hz，1H)，4.76(q，J＝6.65Hz，1H)，1.45(d，J＝6.57Hz，3H)。
77-A-2.5-[6-(1-羟基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 443.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.62(s，1H)，8.36(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝7.83Hz，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.44(d，J＝7.83Hz，1H)，7.42(d，J＝2.27Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，4.76(d，J＝6.82Hz，1H)，1.45(d，J＝6.57Hz，3H)。
实施例78
5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002051
向5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(310mg，0.724mmol)的DCM(10mL)悬浮液中加入DMP(337mg，0.795mmol)。于rt搅拌反应混合物至LCMS(约1h)检测反应完成。用饱和的NaHCO3水溶液骤冷反应物，用EtOAc(3×10mL)萃取，然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物经FCC(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 443.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.84(d，J＝1.01Hz，1H)，8.36(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45(s，1H)，7.40(d，J＝1.01Hz，2H)，7.44(d，J＝2.53Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，6.76(d，J＝3.79Hz，1H)，2.66(s，3H)。
实施例79
79-A.5-[6-(1-甲基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002052
向5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.45mmol)的MeOH(10mL)溶液中依次加入乙酸(0.1mL)和甲基胺的MeOH(0.25mL)溶液。搅拌混合物10min，然后加入Na(CN)BH3(86mg，1.35mmol)。搅拌混合物过夜，然后去除MeOH。使残留物在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用EtOAc(2×30mL)进一步萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 456.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.66(d，J＝1.01Hz，1H)，8.35(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.54Hz，1H)，7.89(d，J＝8.34Hz，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.44(d，J＝8.08Hz，1H)，7.42(d，J＝2.53Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，3.71(d，J＝6.82Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.36(d，J＝6.82Hz，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
79-A B。
5-[6-(1-环丙基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.66(s，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.55(t，J＝8.08Hz，1H)，7.40(d，J＝2.27Hz，1H)，7.43(d，J＝7.83Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.73(d，J＝3.79Hz，1H)，3.89(d，J＝6.82Hz，1H)，1.98(dd，J＝10.48，2.91Hz，1H)，1.35(d，J＝6.82Hz，3H)，0.34(tt，J＝4.01，1.93Hz，4H)。
外消旋物经手性HPLC(Chiralpak AD-柱庚烷/EtOH 1∶1)，流速：14mL/min)分离，得到两个相应的对映体79-A B-1(Rt 7.10min)和79-A B-2(Rt 7.80min)。
79-A B-1。
(-)-5-[6-(1-环丙基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.66(s，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(s，1H)7.94(d，J＝3.54Hz，1H)7.89(d，J＝8.34Hz，1H)7.56(t，J＝7.96Hz，1H)7.41(d，J＝2.27Hz，1H)7.44(d，J＝7.83Hz，1H)7.11(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)7.02(s，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)3.89(d，J＝6.82Hz，1H)1.98(dd，J＝10.48，2.91Hz，1H)1.35(d，J＝6.82Hz，3H)0.31-0.43(m，4H).
79-A B-2。
(+)-5-[6-((S)-1-环丙基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.66(d，J＝1.01Hz，1H)8.35(d，J＝9.09Hz，1H)8.06(s，1H)7.94(d，J＝3.54Hz，1H)7.90(d，J＝8.08Hz，1H)7.57(t，J＝8.08Hz，1H)7.42(d，J＝2.27Hz，1H)7.44(d，J＝7.83Hz，1H)7.11(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)7.02(s，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)3.89(q，J＝6.82Hz，1H)1.98(dd，J＝10.48，2.91Hz，1H)1.35(d，J＝6.82Hz，3H)0.31-0.43(m，4H)。
实施例80
5-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于0℃，将DIBAL-H(0.75mL，1.0M)加至4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(0.250g，0.502mmol)的DCM(5mL)溶液中。1h后，使溶液温热至rt。再1h后，用饱和的Rochelle氏盐水溶液骤冷反应物，用DCM和饱和的Rochelle氏盐水溶液处理。干燥后，浓缩粗品醛，直接用于下一步骤。
将上述制备的醛溶于DCM(2mL)和Et3N(0.08mL)，加入羟胺盐酸盐(0.021g，0.300mmol)，1.5h后，依次加入Et3N(0.9mL)和甲磺酰氯(0.025mL，0.300mmol)。搅拌过夜后，用DCM稀释反应物，用盐水洗涤。残留物经半制备性HPLC(10-90％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 423.1(M+1)。
实施例81
5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于rt，将甲基碘化镁(0.30mL，3.0M)加至4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酯(0.150g，0.302mmol)的THF(5mL)溶液中。搅拌过夜后，用MeOH(5mL)稀释反应物，用DCM和pH 7的缓冲液处理。浓缩后，残留物经FCC(80-100％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 456.1(M+1)。
实施例82
82-A.5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
Figure BDA00002972345002082
向1H-吲哚-5-醇(3.0g，22.54mmol)和4，6-二氯-嘧啶(3.7g，24.8mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入DBU(3.52ml，24.8mmol)，搅拌混合物过夜。除去乙腈，残留物分配于EtOAc和水之间。然后再用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物经FCC(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 246.1(M+1)。
82-B.82-B-14-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯和82-B-24-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002083
在密封微波瓶中将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1.24g，4.0mmol)、5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(750mg，3.05mmol)、四(三苯膦)钯(106mg，0.03mmol)和碳酸钾(1.26g，9.15mmol)的DMF(15ml)混合物脱气并再充入氮气。然后于150℃在微波反应器中搅拌混合物40min。冷却混合物至rt后，用EtOAc/庚烷(8∶2)稀释，用水(3×)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后残留物经纯化FCC(0-50％EtOAc/庚烷)，得到两种标题化合物(B-1和B-2)。MS(ESI)m/z 393.1(M+1)。
82-C.4-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345002091
将10％Pd/C(20mg)加至4-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯和4-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg)的EtOAc(5mL)溶液中，于氢气环境(1atm)下搅拌混合物过夜，经Celite
Figure BDA00002972345002092
过滤并真空浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 395.0(M+1)。
实施例83
83-A.4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002093
于-78℃向2，2，6，6-四甲基-哌啶(46.8mg，0.33mmol)的10mL THF溶液中依次加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.22mL)和4-[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg，0.33mmol)，同时保持温度低于-70℃，搅拌反应混合物10min，然后加入1-异氰酸根合-3-三氟甲基-苯(61.7mg，0.33mmol)，使反应混合物缓慢温热至室温并于rt搅拌过夜。减压浓缩，然后分配于EtOAc和水之间，再用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后残留物经FCC(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z579.9(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
83-B.4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002101
MS(ESI)m/z 579.9(M+1)。
83-C.4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002102
MS(ESI)m/z 581.9(M+1)。
实施例84
84-A.5-[6-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure BDA00002972345002111
将TFA(0.5ml)加至4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(160mg，0.276mmol)的DCM(5mL)溶液中。搅拌溶液过夜，然后除去溶剂。将残留物溶于DCM，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，产物再用EtOAc(2×25mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩.然后残留物经FCC(0-10％2M NH3的MeOH/DCM溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 480.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)，8.36(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.79Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.58(t，J＝8.21Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.42(d，J＝2.27Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.00(dt，J＝3.35，1.74Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，3.70-3.75(m，2H)，3.07(t，J＝5.81Hz，2H)，1.87(ddd，J＝6.44，3.41，3.28Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
84-B.5-[6-(1，2，3，4-四氢-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002112
MS(ESI)m/z 480.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.59(d，J＝1.01Hz，1H)，8.63(d，J＝1.01Hz，1H)，8.35(d，J＝8.34Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝2.78Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.41(d，J＝1.77Hz，2H)，7.44(d，J＝7.83Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.09，1.52Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，4.33-4.35(m，1H)，3.03-3.21(m，2H)，2.76(dt，J＝11.37，2.15Hz，2H)。
84-C.5-(6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002121
MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)，8.35(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.57(t，J＝8.08Hz，1H)，7.40(d，J＝2.27Hz，1H)，7.44(d，J＝7.83Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，3.13(d，J＝12.63Hz，2H)，2.70(td，J＝12.44，2.40Hz，2H)，2.66-2.83(m，1H)，1.89(d，J＝12.13Hz，2H)，1.69(dd，J＝12.63，3.79Hz，2H)。
实施例85
(±)-5-{6-[羟基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002122
于-78℃，向1-甲基-1H-咪唑(77mg，0.94mmol)的5mL THF溶液中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.44mL)，于-78℃搅拌溶液1h，然后加入5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.47mmol)的THF(5mL)溶液，使反应物温热至rt并搅拌过夜，此时用水骤冷反应物，然后用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后残留物经半制备性HPLC(C18；30-100％I/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。合并级分，用碳酸氢钠调节pH至9，用EtOAc萃取产物，用盐水洗涤有机层.，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.59(d，J＝1.01Hz，1H)，8.36(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.79Hz，1H)，7.90(d，J＝7.83Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.46(d，J＝2.02Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.16(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.05(d，J＝1.26Hz，1H)，6.85(d，J＝1.26Hz，1H)，6.75(d，J＝3.54Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.72(s，3H)。
实施例86
86-A.N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002131
向(6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(0.22g，0.42mmol)的5mL THF和3mL DMF溶液中依次加入NaI(0.095g，0.63mmol)、DIEA(0.11mL，0.63mmol)和甲烷亚磺酸钠(0.129g，1.26mmol)。于rt搅拌混合物2h，然后用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3(×2)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥有机层，浓缩后，残留物经FCC(20-90％EtOAc/庚烷)纯化，然后经半制备性HPLC(22-65％I/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.38(br.S.，1H)，8.78(d，J＝1.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06-8.17(m，2H)，7.97-8.05(m，1H)，7.58(t，J＝9.7Hz，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.21(d，J＝1.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝3.7，0.6Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.11(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
86-B.4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345002141
MS(ESI)m/z 488.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.78(d，J＝1.01Hz，1H，)8.21(d，J＝4.04Hz，1H)，8.13(d，J＝9.09Hz，1H)，7.38(d，J＝1.01Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.91(d，J＝3.79Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.74(s，2H)，3.14(s，3H)，1.35(s，9H)。
实施例87
87-A.[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲醇
Figure BDA00002972345002142
在20mL微波瓶中加入在甲磺酸(15ml)中的5-(6-苄基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(2.59g，7.13mmol)，于100℃在微波反应器中加热溶液5min，然后用250mL EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液稀释反应物，用EtOAc(4×100mL)洗涤水层，合并有机层，用水(2×150mL)洗涤，然后用盐水(1×60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，残留物经FCC(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 274.1(M+1)。
87-B.4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-1H-吲哚。
Figure BDA00002972345002143
将[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲醇(1g，3.66mmol)置于DCM(40mL)，加入甲磺酰氯(0.34mL，4.39mmol)和DIPEA(0.89mL，5.12mmol)，15min后，用水稀释反应物，用DCM萃取，用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将得到的甲磺酸6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基酯溶于DMF(10mL)，加入甲烷亚磺酸钠(1.12g，11.0mmol)，于rt搅拌反应物18h，反应物在H2O和乙酸乙酯之间分配，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，残留物经FCC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 336.0(M+1)
87-C.4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002151
将4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-1H-吲哚(250mg，0.745mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃，加入1M LiHMDS的THF溶液(1.86mL，1.86mmol)。12min后，加入1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)-苯(0.12mL，0.895mmol)，于-78℃搅拌反应物。1h后，用饱和的NH4Cl水溶液骤冷反应物，然后用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经FCC(0-3％MeOH/DCM)纯化，得到4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 523.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA00002972345002152
ppm 10.99(s，1H)，8.77(d，J＝1.01Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53(d，J＝9.35Hz，2H)，7.36(d，J＝1.01Hz，1H)，7.20(d，J＝7.33Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.73(s，2H)，3.13(s，3H)，2.59(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
87-D.5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002161
MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.78(d，J＝1.01Hz，1H)，8.27(d，J＝8.84Hz，1H)，8.11(d，J＝3.54Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.83(d，J＝3.79Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.11(s，3H)。
87-E.4-氟-5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002162
MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.50(br.S.，1H)，8.79(s，1H)，8.09-8.24(m，3H)，7.97(d，J＝8.08Hz，1H)，7.66(t，J＝7.96Hz，1H)，7.51(d，J＝7.83Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(t，J＝8.34Hz，1H)，6.94(d，J＝3.79Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.14(s，3H)。
实施例88
5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
以与实施例51-A类似的方法，通过使实施例14-A与3-氨基-5-甲基吡啶偶合、然后根据实施例16-A所述去除苄基保护基制备脲。MS(ESI)m/z376.0(M+1)。
实施例89
1-((6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸。
向1-((6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲基酯(0.13g，0.228mmol)的40mL THF/H2O(3∶1)溶液中加入2M aq LiOH溶液(0.23mL)。于rt搅拌混合物3.5h，然后浓缩并经半制备性HPLC(12-48％CAN/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 558.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.43(s，1H)，9.93-10.12(m，1H)，8.88(s，1H)，8.32(d，J＝9.1Hz，1H)，8.08-8.17(m，2H)，7.96-8.06(m，1H)，7.58(t，J＝9.9Hz，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(b r.S.，1H)，7.17(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝3.5Hz，1H)，4.39-4.60(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，2.98-3.17(m，2H)，1.95-2.14(m，3H)，1.73-1.91(m，2H)
实施例90
90-A.(±)-5-(6-(苄基氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002172
向5-(6-(苄基氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(0.8g，2.41mmol)的35mL DCE溶液中依次加入CDI(1.17g，7.24mmol)和TEA(1mL，7.24mmol)。于rt搅拌混合物过夜，然后加入4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺(1.38g，7.24mmol)，搅拌4天。用DCM稀释反应物，用饱和的NaHCO3(×2)水溶液、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(5-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 549.1(M+1)。
90-B.5-(6-((2-羟基乙基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002181
以与实施例19所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 502.1(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.15(br.S.，1H)，8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(d，J＝3.8Hz，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.79(d，J＝3.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.78(s，2H)，3.45(t，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝5.8Hz，2H)。
实施例91
91-A.5-[6-(氰基-三甲基硅烷基氧基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002182
通过注射器向5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.471mmol)和甲基-三苯基碘化
Figure BDA00002972345002183
(19mg，0.05mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TMSCN(0.063mL，0.471mmol)，搅拌混合物3h，然后用DCM(20mL)稀释，用水、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，该物质不经纯化直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 525.9(M+1)。
91-B.(±)-5-[6-(2-氨基-1-羟基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002184
用MeOH(3×5mL)洗涤Ranney-Ni(20mg)，然后加入(±)-5-[6-(氰基-三甲基硅烷基氧基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(100mg，0.19mmol)的MeOH(5mL)和THF(3mL)溶液。于H2环境(气囊)下搅拌混合物过夜，通过Celite
Figure BDA00002972345002191
过滤除去催化剂，浓缩滤液，然后经FCC(0-10％MeOH/EtOAc)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z458.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60-8.70(m，1H)，8.36(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(br.S.，1H)，7.90(d，J＝7.58Hz，1H)，7.95(d，J＝3.28Hz，2H)，7.73(d，J＝4.55Hz，1H)，7.57(t，J＝7.83Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.12(d，J＝8.59Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.75(br.S.，1H)，4.89(d，J＝5.05Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.25，7.71Hz，2H)。
实施例92
92-A.5-[6-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
向5-(6-甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(60mg，0.141mmol)的MeOH(5mL)溶液中依次加入AcOH(0.1mL)和(S)-吡咯烷-2-甲酸酰胺(19mg，0.169mmol)。搅拌混合物10min，然后加入NaBH3(CN)，搅拌产生的混合物过夜，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷混合物，产物用EtOAc(3×)萃取，用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后残留物经FCC(0-10％，2M氨的MeOH/DCM溶液)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z  524.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.63(s，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝7.83Hz，1H)，7.57(t，J＝8.08Hz，1H)，7.41(d，J＝2.53Hz，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.12(d，J＝2.27Hz，1H)，6.74(d，J＝3.54Hz，1H)，3.94(d，J＝14.65Hz，1H)，3.66(d，J＝14.65Hz，1H)，3.23(dd，J＝9.73，5.18Hz，1H)，3.12(dd，J＝8.72，4.67Hz，1H)，2.46(t，J＝8.21Hz，1H)，2.23(td，J＝9.09，4.29Hz，1H)，1.79-1.91(m，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
92-B.5-[6-(I-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002201
MS(ESI)m/z 524.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.63(s，1H)，8.34(d，J＝9.09Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.40(d，J＝2.27Hz，1H)，7.43(d，J＝7.83Hz，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.11(d，J＝2.53Hz，1H)，6.73(d，J＝3.54Hz，1H)，3.93(d，J＝14.65Hz，1H)，3.65(d，J＝14.65Hz，1H)，3.22(dd，J＝9.73，5.18Hz，1H)，3.10(d，J＝4.55Hz，1H)，2.44(t，J＝8.08Hz，1H)，2.21(dd，J＝7.83，2.78Hz，1H)，2.15-2.36(m，1H)，1.78-1.92(m，3H)。
92-C.5-[6-((S)-2-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
MS(ESI)m/z  552.9(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.66(s，1H)，8.36(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.79Hz，1H)，7.90(d，J＝6.57Hz，1H)，7.57(t，J＝7.96Hz，1H)，7.42(d，J＝2.27Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，3.88(d，J＝14.40Hz，1H)，3.69(d，J＝14.40Hz，1H)，3.18(qd，J＝7.28，1.14Hz，2H)，3.09-3.27(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.21(td，J＝9.09，4.04Hz，1H)，1.74-1.87(m，3H)，1.07(t，J＝7.33Hz，3H)。
实施例93
93-A.(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002211
向甲磺酸(±)-6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯(80mg，0.158mmol)的THF(5mL)溶液中加入3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(88mg，0.474mmol)和二异丙基乙基胺(61mg，0.474mmol)，于60℃搅拌产生的溶液过夜，冷却至rt，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 597.2(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345002212
Figure BDA00002972345002221
Figure BDA00002972345002231
实施例94
94-A.(±)-5-[6-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002232
将(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(20mg，3.30mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)溶液中搅拌过夜。除去溶剂，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，混合物用EtOAc(3×)萃取，用水、盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物经FCC(0-10％2M NH3的MeOH/DCM溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 496.8(M+1)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.65(s，1H)，8.36(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝3.54Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(t，J＝7.83Hz，1H)，7.44(d，J＝7.83Hz，1H)，7.42(d，J＝2.27Hz，1H)，7.03-7.13(m，2H)，6.75(d，J＝3.79Hz，1H)，3.80-3.85(m，2H)，2.81-3.02(m，3H)，2.52-2.75(m，2H)，2.19-2.35(m，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
94-B.5-{6-[(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002241
MS(ESI)m/z 509.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm  8.61(d，J＝1.01Hz，1H)，8.35(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.54Hz，1H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)，7.56(t，J＝7.96Hz，1H)，7.41(d，J＝2.27Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.10(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.73(d，J＝3.79Hz，1H)，3.81(d，J＝13.39Hz，1H)，3.75-3.87(m，1H)，3.57(s，1H)，3.43(s，1H)，3.09(d，J＝10.61Hz，1H)，2.87(dd，J＝9.85，2.53Hz，1H)，2.77(dd，J＝10.48，2.40Hz，1H)，2.57(d，J＝9.85Hz，1H)，1.85(d，J＝10.36Hz，1H)，1.58(d，J＝9.60Hz，1H)。
实施例95
(±)-5-[6-(3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002242
将3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.22g，1.03mmol)溶于DCM(5mL)，加入TFA(2mL，26.0mmol)，于rt搅拌反应物过夜，真空除去溶剂，依次加入THF(5.0mL)、甲磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基酯(0.347g，0.685mmol)和DIEA(0.60mL，3.42mmol)，于60℃加热反应物19h。真空除去溶剂，残留物经FCC(0-15％，10％NH3MeOH/DCM)分离，得到(±)-5-[6-(3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z524.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.41(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(d，J＝8.84Hz，1H)，8.14(d，J＝3.79Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(t，J＝8.08Hz，1H)，7.51(d，J＝2.53Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.81(d，J＝3.54Hz，1H)，3.63(br.S.，1H)，3.14(d，J＝7.33Hz，1H)，2.94(br.S.，1H)，1.99(br.S.，1H)，1.25(d，J＝6.06Hz，6H)。
实施例96
96-A.5-[7-(2-羟基-乙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于85℃加热5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例33-C，(150mg，0.33mmol)、2-溴乙醇(28uL，0.40mmol)和TEA(0.1mL，0.66mL)的I(3mL)溶液24h。然后真空浓缩反应物，残留物经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 498.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.38(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，3.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.96(s，4H)，2.79(t，J＝5.8Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
96-B.4-氟-5-[7-(3-甲氧基-丙基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002261
将4-氟-2-甲基-5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(250mg，0.515mmol)溶于DMF(5mL)，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(79mg，0.515mmol)和DIEA(0.11mL，0.618mmol)，于rt搅拌反应物72h，此时用EtOAc和H2O稀释反应物。用水和盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(20-100％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 557.9(M+1)。
实施例97
97-A.(±)-3-(甲磺酰基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002262
于0℃，向(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(20mg，0.033mmol)的THF(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(6.0mg，0.05mmol)和TEA(7mg，0.066mmol)。30min后，用EtOAc稀释混合物，用水、盐水洗涤，然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-10％，2M NH3的MeOH/DCM溶液)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 674.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
97-B.5-[6-((1R，4S)-5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002271
MS(ESI)m/z 587.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.61(d，J＝5.05Hz，1H)，8.35(d，J＝8.84Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝3.79Hz，1H)，7.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.57(t，J＝8.08Hz，1H)，7.42(d，J＝1.77Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.04-7.14(m，2H)，6.74(d，J＝3.79Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.26(s，1H)，3.87(d，J＝5.31Hz，1H)，3.61(s，1H)，3.45(d，J＝9.60Hz，1H)，3.24(dd，J＝9.35，2.27Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.82-2.91(m，3H)，1.93(d，J＝10.61Hz，1H)。
实施例98
98-A.(±)-3-(乙酰基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
于0℃，向(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.10mmol)的THF(5mL)溶液中加入乙酰氯(12mg，0.15mmol)和TEA(20mg，0.2mmol)。30min后，用EtOAc稀释混合物，用水、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-10％，2M NH3的MeOH/DCM溶液)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 638.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
98-B.5-[6-((1R，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002281
MS(ESI)m/z  551.1(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.62(d，J＝4.55Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(dd，J＝3.79，2.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.84Hz，1H)，7.58(t，J＝8.08Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.44(t，J＝6.06Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.97，3.79，2.40Hz，1H)，7.07(d，J＝4.55Hz，1H)，6.76(t，J＝3.41Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.86(s，2H)，3.62(s，1H)，3.56(dd，J＝10.74，6.95Hz，1H)，3.24(dd，J＝11.49，1.89Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.89，9.85Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.91-2.01(m，3H)。
实施例99
99-A.5-(6-((1H-四唑-1-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
向(6-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(1.05mmol)的4mL THF溶液中依次加入1H-四唑(0.221g，3.14mmol)的3mL DMF溶液和Cs2CO3(1.02g，3.14mmol)及NaI(0.472g，3.14mmol)。于rt搅拌混合物1h，然后用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3(×2)、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。浓缩后，残留物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到两个区域异构体四唑实施例99A和99B。
MS(ESI)m/z 511.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.35(s，1H)，9.53(s，1H)，8.68(d，J＝0.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.60(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.99-7.04(m，1H)，6.81(d，J＝3.5Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.86(s，3H)
99-B.5-(6-((2H-四唑-2-基)甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002291
MS(ESI)m/z 511.4(M+I)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.35(s，1H)，9.04(s，1H)，8.67(d，J＝1.0Hz，1H)，8.24-8.35(m，1H)，8.08-8.17(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.11(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.79-6.83(m，1H)，6.13(s，2H)，3.86(s，3H)。
实施例100
(±)-5-{6-[(乙酰基-吡咯烷-3-基-氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002292
将(±)-3-(乙酰基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(30mg，0.056mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)溶液中搅拌过夜。除去溶剂，残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。混合物用EtOAc(3×)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后残留物经FCC(0-10％，2molNH3的MeOH/DCM溶液)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 538.9(M+1)。
实施例101
101-A.(±)-5-{6-[(甲磺酰基-吡咯烷-3-基-氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002301
将(±)-3-(甲磺酰基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(12mg，0.018mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)溶液中搅拌过夜。除去溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷残留物，用EtOAc(3×)萃取残留物，合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经FCC分离(0-10％，2M NH3的MeOH/DCM溶液)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 574.8(M+1)。
实施例102
102-A.(±)-5-(甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002303
以与实施例57类似的方法制备。MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.50(s，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)7.90(d，J＝3.79Hz，1H)7.41(d，J＝2.27Hz，1H)7.12(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.73(d，J＝3.79Hz，1H)6.66(s，1H)4.70(q，J＝6.48Hz，1H)4.10-4.16(m，2H)1.59(d，J＝6.57Hz，3H)1.38(s，9H)。
手性HPLC(柱IA，40％乙腈，60％异丙醇)得到两个对映异构体102-A-1和102-A-2：
102-A-1：(-)-5-(甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002304
唑-3-基)-酰胺。
Rt＝5.44min；MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.27Hz，1H)7.14(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.76(d，J＝3.79Hz，1H)6.68(s，1H)4.62(d，J＝6.57Hz，1H)4.12(d，J＝2.27Hz，1H)4.08(d，J＝1.52Hz，1H)1.44(d，J＝6.57Hz，3H)1.34(s，9H)。
102-A-2：(+)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002311
唑-3-基)-酰胺。
Rt＝6.54min；MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(s，1H)8.30(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.27Hz，1H)7.14(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.76(d，J＝3.79Hz，1H)6.68(s，1H)4.62(q，J＝6.65Hz，1H)4.12(d，J＝2.02Hz，1H)4.08(d，J＝1.52Hz，1H)1.44(d，J＝6.57Hz，3H)1.34(s，9H)
实施例103
103-A.N-(3-(异丙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
Figure BDA00002972345002312
于0℃，向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(0.16g，0.437mmol)的4mL THF溶液中加入NaH(0.105g，2.62mmol)，搅拌45min后，滴加3-(异丙基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸苯基酯，实施例13-B，(0.224g，0.611mmol)的2mL THF和1mLDMF溶液，搅拌得到的混合物4h，然后在EtOAc和冷H2O之间分配，再用EtOAc萃取水层，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，浓缩后，经FCC分离残留物FCC(庚烷/EtOAc)，得到的产物(0.23g，0.360mmol)用70mL 50％TFA在DCM中于rt处理1h，浓缩后，经半制备性HPLC分离残留物(10-100％CAN/H2O，含有0.1％NH4OH)，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 539.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(br.S.，1H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38-8.46(m，2H)，8.25-8.32(m，2H)，8.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.07-4.21(m，J＝13.9，6.9，6.7，6.7Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75(t，J＝5.7Hz，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)。
以类似方法制备下列化合物。
103-B.N-(3-(甲基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002321
MS(ESI)m/z 511.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.50(br.S.，1H)，8.73(q，J＝4.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.14(d，J＝3.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝3.5Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.03(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(d，J＝4.3Hz，3H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)。
103-C.(±)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-异丙基氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 533.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.49(br.S.，1H)，8.53(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39-8.44(m，2H)，8.25-8.33(m，2H)，8.14(d，J＝3.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，4.06-4.21(m，1H)，3.81-3.97(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，2.85(dd，J＝16.9，3.5Hz，1H)，2.29-2.39(m，1H)，1.17-1.24(m，9H)。
103-D.(±)-5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002323
MS(ESI)m/z 525.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.49(br.S.，1H)，8.70-8.77(m，1H)，8.42-8.47(m，1H)，8.44(br.S.，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.25-8.28(m，1H)，8.14(d，J＝3.8Hz，1H)，7.93(br.S.，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.79(d，J＝3.8Hz，1H)，3.80-3.95(m，2H)，2.90-3.03(m，1H)，2.80-2.89(m，4H)，2.34(dd，J＝16.3，10.5Hz，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例104
104-A.乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲基酯。
Figure BDA00002972345002331
于0℃，将DBU(5.48mL，36.3mmol)滴加至4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(5.00g，30.3mmol)和2，4-二氯嘧啶(4.60g，30.9mmol)的CH3CN(60mL)悬浮液中。得到的混合物温热至并于23℃搅拌15h。浓缩反应混合物，残留物在1∶1EtOAc-CH2Cl2(300mL)和水(150mL)之间分配，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，得到5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚。
将1，2-二溴乙烷(425μL，5.0mmol)加至锌粉(2.83g，43.2mmol)的无水DMF(8mL)悬浮液中，于60℃加热反应混合物10min，然后冷却至室温，加入TMSCl(500μL，4.0mmol)(小心：放热！)，超声得到的混合物30min，使锌粉沉降，通过注射器取出上清液，依次加入DMF(8mL)和溴甲基乙酸酯(2.12mL，21.61mmol)，于23℃搅拌混合物2.5h，使锌粉沉降，然后于23℃将乙酰氧基甲基溴化锌溶液转移至5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(2.00g，7.20mmol)、乙酸钯(0.081g，0.360mmol)和S-phos(0.355g，0.864mmol)的DMF(10mL)溶液中，于23℃搅拌得到的混合物15h，加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，混合物在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配，水层用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯。
于-78℃，用1min，将LHMDS(1.0M的THF溶液，7.68mL，7.68mmol)加至(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(1.21g，3.84mmol)和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(0.70mL，5.08mmol)的THF(40mL)溶液中40min，加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)和水(20mL)，用EtOAc(3×60mL)萃取混合物，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，得到乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲基酯。MS(ESI)m/z 503.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm 10.99(s，1H)8.68(d，J＝5.81Hz，1H)8.12(s，1H)7.92(d，J＝7.83Hz，1H)7.66(t，J＝8.08Hz，1H)7.51-7.55(m，2H)7.11-7.18(m，2H)6.64(s，1H)5.02(s，2H)2.59(s，3H)1.88(s，3H)。
104-B.4-氟-5-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002341
于23℃，将碳酸钾(289mg，2.09mmol)加至乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲基酯(1.05g，2.09mmol)的MeOH(40mL)溶液中，于23℃搅拌得到的混合物1h，加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)和水(20mL)，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc/庚烷)，得到4-氟-5-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 461.0(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.02(s，1H)8.69(d，J＝5.56Hz，1H)8.12(s，1H)7.91(s，1H)7.66(t，J＝7.96Hz，1H)7.52(t，J＝8.34Hz，2H)7.17(dd，J＝8.84，7.83Hz，1H)7.05(d，J＝5.56Hz，1H)6.63(s，1H)5.14(t，J＝6.19Hz，1H)4.38(d，J＝6.32Hz，2H)2.59(s，3H)。
实施例105
105-A.4-氟-5-{2-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002351
于0℃，将甲磺酰氯(0.046mL，0.586mmol)加至4-氟-5-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(180mg，0.391mmol)和Et3N(0.109mL，0.782mmol)的CH2Cl2(5mL)液中，10min后，加入乙醇胺(0.236mL，3.91mmol)，得到的混合物温热至并于23℃搅拌4h，加入MeOH(2mL)，将反应物再搅拌15h，反应混合物在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配，水层用EtOAc(2×40mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到4-氟-5-{2-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 504.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.60(d，J＝5.81Hz，1H)8.07(s，1H)7.86(s，1H)7.57-7.62(m，1H)7.46-7.51(m，2H)7.09(dd，J＝8.84，7.33Hz，1H)6.98(d，J＝5.81Hz，1H)6.54(s，1H)3.82(s，2H)3.55-3.58(m，2H)2.65-2.71(m，2H)2.62(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
105-B.4-氟-2-甲基-5-(2-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002361
MS(ESI)m/z 474.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.67(d，J＝5.81Hz，1H)8.08(s，1H)7.87(d，J＝8.34Hz，1H)7.58-7.62(m，1H)7.47-7.53(m，2H)7.05-7.11(m，2H)6.53(s，1H)4.09(s，2H)2.63(s，3H)2.62(s，3H)。
实施例106
106-A.4-氟-5-(2-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002362
于0℃，将甲磺酰氯(0.046mL，0.586mmol)加至4-氟-5-(2-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(180mg，0.391mmol)和Et3N(0.109mL，0.782mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，依次加入甲醇和甲基亚磺酸钠(798mg，7.82mmol)，得到的混合物温热至并于23℃搅拌14h，浓缩混合物，残留物溶于DMF(5mL)，于23℃搅拌得到的混合物24h，然后在EtOAc(40mL)和水(40mL)之间分配，水层用EtOAc(2×40mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，得到4-氟-5-(2-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 474.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.98(s，1H)8.76(d，J＝5.81Hz，1H)8.12(s，1H)7.91(d，J＝8.34Hz，1H)7.64-7.69(m，1H)7.53(d，J＝8.84Hz，2H)7.18-7.25(m，2H)6.63(s，1H)4.55(s，2H)2.97(s，3H)2.59(s，3H)
实施例107
107-A.4-(1-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯。
向4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯(0.252g，0.361mmol)的6mL的THF和14mL水的溶液中加入26mL乙酸，将混合物加热至32℃5h，此时用EtOAc稀释反应物，用水/吡啶、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥、浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 584.2(M+1)。
107-B.4-(1-(3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002372
于0℃，向4-(1-(3-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯(0.211g，0.361mmol)在含有DIEA(0.19mL，1.08mmol)的6mL DCM溶液中加入甲磺酰氯(0.037mL，0.469mmol)，搅拌反应物3h。此后，用EtOAc稀释反应物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物和4-(1-(3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯(3∶7)的混合物，用于下一步骤。
107-C.N-(3-((异丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345002381
向上述化合物(0.15g，0.227mmol)的3mL DCM溶液中加入异丙基胺(0.06mL，0.680mmol)，然后加入碘化钠(0.1g，0.68mmol)，45min后，LC-MS显示4-(1-(3-((甲基磺酰基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯转化为需要的产物，而4-(1-(3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-氨基甲酸叔丁基酯残留。向反应物中依次加入3mL(0.227mmol)异丙基胺和NaI(0.1g，0.68mmol)，将混合物加热至45℃2h，然后去除溶剂，残留物用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(25-100％EtOAc/庚烷)分离。然后于rt用60mL 50％TFA/DCM处理该产物1.5h，浓缩后，残留物经半制备性HPLC(C-18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 525.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，7.95(d，J＝15.2Hz，2H)，7.38-7.52(m，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝3.8Hz，1H)，3.81(d，J＝7.6Hz，4H)，3.03(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68-2.79(m，3H)，1.03(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例108
108-A.5-(2-叠氮基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure BDA00002972345002382
于80℃，将甲磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲基酯(505mg，1.03mmol)和叠氮钠(201mg，3.12mmol)的DMSO(5mL)混合物加热2h，然后用DCM(100mL)和水稀释混合物，有机层再用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经FCC(20-90％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 453.1(M+1)。
108-B.5-(2-氨基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure BDA00002972345002391
于0℃，将5-(2-叠氮基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(165mg，0.36mmol)溶于THF(5mL)，加入氢化铝锂(0.55mL，0.55mmol，1.0M THF溶液)，2h后，混合物用水骤冷，然后用EtOAc萃取，有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，浓缩后，残留物经半制备HPLC(C18；10-100％I/H2O with 0.1％NH4OH)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 427.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29-8.39(m，2H)，8.15(d，J＝3.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.81(d，J＝3.3Hz，1H)，6.76(d，J＝3.5Hz，1H)，3.76(s，2H)。
实施例109
109-A.4-[1-(3-氰基-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345002392
将4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，实施例31-F(140mg，0.38mmol)溶于THF(5mL)，依次加入NaH(31mg，0.76mmol，60％矿物油)和(3-氰基-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯基酯(428mg，1.15mmol)，24h后，真空浓缩反应物，然后在DCM和水之间分配，残留物经FCC(5-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 579.2(M+1)。
109-D.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-氰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于室温，搅拌4-[1-(3-氰基-5-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(132mg，0.28mmol)的DCM(2mL)和TFA(2mL)溶液2h，真空浓缩反应物，经半制备性HPLC(C18；10-100％I/H2O，含有0.1％NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 479.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38-8.42(m，2H)，8.35(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.83(d，J＝3.3Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.06(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74(t，J＝5.7Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
109-E.5-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002402
MS(ESI)m/z 484.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.33(br.S.，1H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10(d，J＝3.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.79(d，J＝3.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.82(s，2H)，3.03(t，J＝5.8Hz，2H)，2.67-2.76(m，2H)。
实施例110
110-A.5-{6-[(4-溴-丁酰基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
于0℃，将5-(6-氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(52.5mg，0.117mmol)溶于DCM(5mL)，依次加入DIEA(0.025mL，0.143mmol)和4-溴-丁酰氯(0.020mL，0.172mmol)，搅拌反应物30min，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，除去有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 595.6(M+1)。
110-B.5-[6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002412
将5-{6-[(4-溴-丁酰基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.353g，0.595mmol)溶于10mL THF，冷却至0℃，加入氢化钠(63mg，1.5mmol，60％矿物油)，使反应物温热至室温过夜。用水骤冷反应物，用乙酸乙酯稀释，除去有机层，干燥并浓缩，残留物经半制备HPLC(C18；20-100％I/H2O，含有0.1％TFA)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 514.9(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.40(s，1H)，8.68(d，J＝1.01Hz，1H)，8.28(d，J＝9.09Hz，1H)，8.09-8.12(m，2H)，7.99-8.03(m，1H)，7.57(t，J＝9.85Hz，1H)，7.49(d，J＝2.27Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)，6.94(d，J＝1.01Hz，1H)，6.81(d，J＝3.79Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.42(t，J＝6.95Hz，2H)，2.29-2.34(m，3H)，2.00(t，J＝7.58Hz，2H).
实施例111
111-A.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-酰胺。
将4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨基甲酸叔丁基酯(152.2mg，0.432mmol)悬浮于THF(5mL)中，用氮气吹洗，冷却至0℃，加入NaH(33mg，0.825mmol，60％矿物油)，将混合物搅拌10分钟，加入纯2-甲基苯并呋喃-5-基氨基甲酸苯基酯(280mg，1.048mmol)，搅拌反应物至室温过夜，反应物在冰浴中冷却，用饱和氯化铵溶液(100mL)骤冷，然后用乙酸乙酯稀释溶液，萃取产物(2×100mL乙酸乙酯)，合并有机层，干燥并浓缩为棕色油状物，溶于10mL DCM中，在冰浴中冷却，加入10mLTFA，除去TFA，向残留物中加入乙酸乙酯，加入氢氧化铵骤冷残留TFA。浓缩溶液，溶于DMSO，经半制备性HPLC(C18；20-100％I/H2O，含有0.1％TFA)纯化，得到5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-酰胺。MS(ESI)m/z 426.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.53(s，1H)8.30(d，J＝8.84Hz，1H)8.15-8.20(m，1H)7.88-7.92(m，1H)7.58(ddd，J＝6.13，3.98，2.27Hz，1H)7.39-7.46(m，2H)7.12(dd，J＝9.09，2.02Hz，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)6.46(s，1H)4.19(d，J＝9.35Hz，4H)2.45(s，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
111-B.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002422
MS(ESI)m/z 425.0(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.54(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.00(d，J＝3.54Hz，1H)7.44(d，J＝2.53Hz，1H)7.19-7.33(m，4H)7.11(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)6.75(d，J＝3.79Hz，1H)6.55(d，J＝3.28Hz，1H)4.19(d，J＝1.52Hz，4H)3.84(s，3H)。
实施例112
112-A.[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺。
于rt下，将甲磺酸6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基酯(2.5g，8.78mmol)在DCM(40.0mL)中与在THF(4.39mL，8.78mmol)中的1M甲基胺搅拌24h，反应物用H2O和EtOAc稀释，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，经FCC纯化，先用10-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱，然后用含有NH3的0-25％MeOH的EtOAc溶液洗涤，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 287.2(M+1)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.63(d，J＝1.01Hz，1H)7.11(d，J＝8.59Hz，1H)7.02(s，1H)6.85(dd，J＝8.59，7.33Hz，1H)6.23(s，1H)3.81(s，2H)2.41(s，3H)2.44(s，3H)。
112-B.[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
向[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺(0.68g，2.37mmol)的THF(20mL)溶液中加入BOC2O(0.551ml，2.37mmol)和TEA(0.33mL，2.37mmol)，于rt搅拌混合物18h，然后加入饱和的NaHCO3水溶液、水和150mL EtOAc，水相再用50mL EtOAc萃取，合并有机层，用洗涤盐水，并经Na2SO4干燥.浓缩后，残留物经FCC(0-5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 385.1(M+1)。
112-C.{6-[1-(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002441
唑-3-基氨基甲酰基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002442
于0℃、氮气环境下，向[6-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(275mg，0.712mmol)的THF(7mL)溶液中加入NaH(85mg，2.13mmol)，搅拌得到的混合物2h，然后将(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002443
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(370mg，1.42mmol)加至该混合物中，得到的混合物温热至室温并搅拌18h，然后用饱和的氯化铵水溶液骤冷混合物，用EtOAc(2×)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩并经FCC(0-70％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z553.1(M+1)。
112-D.4-氟-2-甲基-5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002444
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002445
向{6-[1-(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002446
唑-3-基氨基甲酰基)-4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(.25g，0.452mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.5mL)，3h后，经旋转蒸发除去溶剂，残留物用DCM和水稀释，加入浓NH4OH进行中和，水相用DCM萃取两次，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z453.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(d，J＝1.01Hz，1H)7.52(d，J＝8.59Hz，1H)7.19(s，1H)7.15(dd，J＝8.72，7.71Hz，1H)6.65(s，1H)6.58(s，1H)3.76(s，2H)2.56(s，3H)2.33(s，3H)1.34(s，9H)。
实施例113
5-(7-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002451
以类似于实施例63-A所述的方法，由实施例54-Q制备。MS(ESI)m/z444.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.13(br.S.，1H)，10.56(s，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝3.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.51(s，2H)，2.84(t，J＝5.7Hz，2H)，2.66-2.76(m，2H)，2.40(s，3H)，1.41(s，3H)，0.89-0.97(m，2H)，0.74-0.83(m，2H)。
实施例114
5-(7-乙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002452
以类似于实施例37-A所述的方法，由实施例54-Q制备。MS(ESI)m/z458.4(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.13(s，1H)，10.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝3.5Hz，1H)，6.30(d，J＝1.8Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.80-2.88(m，2H)，2.73-2.80(m，2H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89-0.96(m，2H)，0.75-0.81(m，2H)。
实施例115
115-A.(±)-5-[7-(2-羟基-乙基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002461
将溴乙酸甲基酯(0.15mL，1.58mmol)加至5-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，实施例52-B，(0.370g，0.792mmol)和TEA(0.44mL，3.17mmol)的ACN(10mL)溶液中，搅拌溶液过夜。然后浓缩溶液，经FCC(30-100％EtOAc/庚烷)直接分离残留物，得到{6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸甲基酯。
将LiAlH4(0.46mL，1.0M THF)加至{6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-乙酸甲基酯(0.125g，0.232mmol)的THF(5mL)溶液中，0.5h后，通过加入饱和的NH4Cl水溶液骤冷过量的LiAlH4，用饱和NH4Cl水溶液和DCM(25mL，每次)处理，经半制备HPLC分离残留物，得到5-[7-(2-羟基-乙基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。MS(ESI)m/z 512.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(s，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11(d，J＝3.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.72-6.78(m，1H)，4.47(t，J＝5.4Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.57(q，J＝6.1Hz，2H)，3.12-3.22(m，1H)，2.88-3.00(m，1H)，2.54-2.76(m，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)。
以类似方法制备下列化合物。
115-B.5-[(S)-7-(2-羟基-乙基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002462
唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 475.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.21(s，1H)8.42(s，1H)8.27(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(d，J＝3.79Hz，1H)7.44(d，J＝2.27Hz，1H)7.13(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.74(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)4.47(t，J＝5.43Hz，1H)3.74(s，2H)3.57(q，J＝6.06Hz，2H)3.13-3.19(m，1H)2.93(dd，J＝16.67，5.05Hz，1H)2.60-2.73(m，2H)2.56(dd，J＝17.31，5.68Hz，1H)2.17(tt，J＝8.49，5.02Hz，1H)1.05-1.11(m，5H)0.92-0.97(m，2H)。
实施例116
116-A.二乙基-氨基甲酸1H-吲哚-5-基酯
将5-羟基吲哚(4.4g，33.0mmol)置于吡啶(31mL)中，加入TEA(5.8mL，41.6mmol)，加入纯二乙基氨基甲酰氯(7mL，55.2mmol)，于室温搅拌得到的溶液4小时。然后用冰水骤冷反应物，用乙酸乙酯稀释，分离各层，水层再用EtOAc (2×250mL)萃取，合并有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到桔色油状物，将其吸附于硅胶，经FCC(0-50％乙酸乙酯∶庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 233.28(M+1)。
116-B.二乙基-氨基甲酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-5-基酯。
Figure BDA00002972345002473
将二乙基-氨基甲酸1H-吲哚-5-基酯(5.72g，24.6mmol)溶于THF(200mL)，冷却至0℃，用氮吹洗烧瓶，然后加入60％NaH(1.1g，27.5mmol)，于冰浴中搅拌混合物30分钟，然后加入TBDMSCl(0.210g，1.39mmol)，搅拌反应物过夜(14小时)，反应物用饱和氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯和水稀释混合物，分离有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩得到标题化合物，为油状物，不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 347.21(M+1)。
116-C.二乙基-氨基甲酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-氯-1H-吲哚-5-基酯。
Figure BDA00002972345002481
将二乙基-氨基甲酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-5-基酯(9.26g，26.7mmol)溶于THF(250mL)，用氮气吹洗并冷却至-78℃，依次加入TMEDA (5mL，33.1mmol)和仲丁基锂(24.8mL，34.7mmol)，搅拌反应物30分钟，用10分钟向反应物中加入六氯乙烷(12.73g，53.8mmol)的50mLTHF溶液，使反应物温热至室温过夜(15小时)，用冰浴冷却反应物，加入饱和的氯化铵(aq)溶液(150mL)，然后用乙酸乙酯萃取混合物，干燥(硫酸钠)并浓缩得到标题化合物，为油状物，不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z 381.1(M+1)。
116-D.4-氯-1H-吲哚-5-醇。
Figure BDA00002972345002482
将二乙基-氨基甲酸1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-氯-1H-吲哚-5-基酯(12.2g，31.9mmol)溶于乙醚(250mL)，加入LAH(1.21g，31.9mmol)，于40℃加热5小时，冷却反应物至室温，置于冰浴，用0.5N NaOH(aq)骤冷，反应物用乙酸乙酯稀释，取出有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩，粗品产物不经进一步纯化使用。MS(ESI)m/z 282.19(M+1)。
将1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-氯-1H-吲哚-5-醇(5.35g，18.98mmol)溶于THF(90mL)，冷却至0℃，用5分钟向棕色溶液中加入TBAF(4.96g，18.98mmol)，1小时后，反应物用氯化铵骤冷，反应物用乙酸乙酯稀释，用水、然后用盐水洗涤，取出有机相，干燥(硫酸钠)并浓缩，混合物吸附于硅胶并经FCC(0-40％乙酸乙酯∶庚烷)纯化，得到标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z 168.15(M+1)。
116-E.4-(4-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
以与实施例44-B所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 388.96(M+2)。
实施例117
117-A.4-甲基-1H-吲哚-5-醇。
Figure BDA00002972345002492
将5-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚(10g，62.0mmol)溶于DCM(400mL)中，冷却至0℃，用1小时滴加BBr3(155mL，155mmol)，使黑色混合物温热至室温过夜(17小时)，将反应物倾至冰和碳酸氢钠(aq)溶液的混合物中，用乙酸乙酯(1.5L)萃取并浓缩为黑色油状物，将油状物吸附于硅胶，经FCC(0-50％乙酸乙酯∶庚烷)分离，得到标题化合物为固体。MS(ESI)m/z148.23(M+1)。
117-B.4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
以与实施例44B所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 367.01(M+1)。
117-C.(S)-6-甲基-4-(4-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002502
以与实施例31-C所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 395.2(M+1)。
实施例118
118-A.4-氯-5，6，7，9-四氢-嘧啶并[4，5-c]氮杂
Figure BDA00002972345002503
-8-甲酸叔丁基酯和118-B.4-氯-5，7，8，9-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002504
根据J Med Chem 1986，29，224所述方法，制备3-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯和4-氧代-氮杂环庚烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯的混合物，然后以类似于实施例47D所述的方法转化为4-氧代-3，4，5，7，8，9-六氢-1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-6-甲酸叔丁基酯和4-氧代-3，4，5，6，7，9-六氢-嘧啶并[4，5-c]氮杂
Figure BDA00002972345002505
-8-甲酸叔丁基酯的混合物，以类似于实施例47F所述的方法，转化为标题化合物，经FCC(15-45％EtOAc/庚烷分离异构体118-A和118-B。MS(ESI)m/z 284.0(M+1)，两个均为该值。
以类似方法制备下列化合物。
118-C.4-氯-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂
Figure BDA00002972345002511
-7-甲酸叔丁基酯。
MS(ESI)m/z 284.0(M+1)
实施例119
以与实施例47-G所述类似的方法制备下列化合物。
119-A.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，6，7，9-四氢-吡啶并[2，3-c]氮杂
Figure BDA00002972345002513
-8-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002514
MS(ESI)m/z 381.1(M+1)
119-B.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，7，8，9-四氢-1，3，6-三氮杂-苯并环庚烯-6-甲酸叔丁基酯。
MS(ESI)m/z 381.1(M+1)
119-C.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，6，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-d]氮杂
Figure BDA00002972345002516
-7-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345002517
MS(ESI)m/z 381.0(M+1)
实施例120
120-A.5，7-二氢-3H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
Figure BDA00002972345002521
将可获自商业的4-甲酯基四氢-3-噻吩(5g，31.2mmol)溶于EtOH(284mL)中，然后依次加入甲脒乙酸盐(22g，211mmol)和乙醇钠(45mL，121mmol，21％w/w)，于90℃加热混合物14小时，将反应物冷却至室温并浓缩为残留物，将其吸附于硅胶并经FCC(0-10％甲醇∶CH2Cl2)分离，得到标题化合物，为固体。MS(ESI)m/z 155.14(M+1)。
120-B.4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶。
Figure BDA00002972345002522
以与实施例31-C所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 270.07(M+1)。
120-C.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
以与实施例45-A所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 475.4(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.27(s，1H)8.56(s，1H)8.25(d，J＝9.09Hz，1H)8.09(d，J＝3.79Hz，1H)7.91-7.95(m，1H)7.68-7.72(m，1H)7.47-7.51(m，2H)7.17(d，J＝9.09Hz，1H)6.82(d，J＝3.79Hz，1H)4.33(d，J＝1.77Hz，4H)。
以类似方法制备下列化合物。
120-D.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1三氟甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002531
MS(ESI)m/z 488.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.44(s，1H)8.56(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.49(d，J＝2.53Hz，1H)7.18(d，J＝8.84Hz，1H)7.04(s，1H)6.78(d，J＝3.79Hz，1H)4.33(d，J＝1.77Hz，4H)1.57(d，J＝1.52Hz，2H)1.57(d，J＝9.60Hz，2H)。
120-E.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002532
MS(ESI)m/z 433.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.78Hz，1H)7.13(d，J＝9.09Hz，1H)6.72(d，J＝3.79Hz，1H)6.28(s，1H)4.33(d，J＝2.02Hz，4H)1.41(s，3H)0.93(d，J＝2.02Hz，2H)0.78(d，J＝2.02Hz，2H)。
120-F.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345002533
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002534
MS(ESI)m/z 422.12(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.27(s，1H)8.56(s，1H)8.30(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.49(d，J＝2.53Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.77(d，J＝3.79Hz，1H)6.70(s，1H)4.33(d，J＝1.77Hz，4H)3.11(quin，J＝6.82Hz，1H)1.29(d，J＝6.82Hz，6H)。
120-G.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002541
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002542
MS(ESI)m/z 420.11(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.23(s，1H)8.56(s，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.48(d，J＝2.27Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.77(d，J＝3.54Hz，1H)6.65(s，1H)4.33(d，J＝1.52Hz，4H)2.14-2.21(m，1H)1.06-1.11(m，2H)0.92-0.97(m，2H)。
120-H.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345002543
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002544
MS(ESI)m/z 436.14(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.28(s，1H)8.56(s，1H)8.30(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.49(d，J＝2.53Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.77(d，J＝3.79Hz，1H)6.68(s，1H)4.33(d，J＝1.52Hz，4H)1.34(s，9H)。
120-I.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002545
MS(ESI)m/z 457.09(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.39(s，1H)8.56(s，1H)8.28(d，J＝8.84Hz，1H)8.08-8.15(m，2H)7.98(d，J＝8.34Hz，1H)7.61-7.69(m，1H)7.47-7.54(m，2H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.81(d，J＝3.54Hz，1H)4.33(d，J＝2.53Hz，4H)。
120-J.5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002546
唑-3-基]-酰胺。
MS(ESI)m/z 434.12(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.24(s，1H)8.56(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.48(d，J＝2.27Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.77(d，J＝3.54Hz，1H)6.67(s，1H)4.33(d，J＝1.26Hz，4H)1.46(s，3H)1.13-1.17(m，2H)0.91-0.96(m，2H)。
实施例121
121-A.5-(6，6-二氧代-6，7-二氢-5H-6λ*6*-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002552
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002553
于0℃，制备钼酸铵四水合物(240mg，0.19mmol)的50％w/v过氧化物储备水溶液(0.6mL)，于0℃，将0.13mL储备溶液加至5-(5，7-二氢-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002554
唑-3-基]-酰胺(55mg，0.113mmol)的EtOH(8mL)溶液中，搅拌过夜，反应物用水骤冷，用EtOAc萃取，用FCC分离标题化合物，用DCM∶MeOH 100∶0-95∶5洗脱。MS(ESI)m/z 520.8(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.45(s，1H)8.68(s，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.52(d，J＝2.27Hz，1H)7.20(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)7.04(s，1H)6.79(d，J＝4.29Hz，1H)4.72(d，J＝12.88Hz，4H)1.52-1.64(m，4H)。
以类似方法制备下列化合物。
121-B.5-(6，6-二氧代-6，7-二氢-5H-6λ*6*-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002561
MS(ESI)m/z 507.8(M+1)。
121-C.5-(6，6-二氧代-6，7-二氢-5H-6λ*6*-噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002562
MS(ESI)m/z 465.9(M+1)。
实施例122
下列化合物以与实施例16-A所述类似的方法制备。
122-A.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002563
唑-3-基]-酰胺。
MS(ESI)m/z 406.1(M+1)
122-B.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002565
唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 392.1(M+1)
122-C.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002571
MS(ESI)m/z 393.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.22(br.S.，1H)10.59(s，1H)8.65(d，J＝1.01Hz，1H)8.32(s，1H)8.18(b r.S.，1H)7.46(d，J＝2.02Hz，1H)7.11-7.13(m，1H)6.98(s，1H)6.72(d，J＝3.28Hz，1H)6.34(s，1H)5.58-5.61(m，1H)4.51(d，J＝5.81Hz，2H)2.97(d，J＝6.82Hz，1H)1.25(d，J＝7.07Hz，6H)。
122-D.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 407.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.21(s，1H)10.57(s，1H)8.62(d，J＝1.01Hz，1H)8.15-8.17(m，2H)7.05(d，J＝8.84Hz，1H)6.96(s，1H)6.83(d，J＝3.28Hz，1H)6.34(s，1H)4.50-4.53(m，2H)2.94-2.97(m，1H)2.24(s，3H)1.25(d，J＝6.82Hz，6H)。
122-E.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345002573
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002574
MS(ESI)m/z 394.05(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.28(s，1H)8.65(d，J＝1.01Hz，1H)8.32(d，J＝8.84Hz，1H)8.18(d，J＝3.54Hz，1H)7.49(d，J＝2.27Hz，1H)7.16(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.99(d，J＝1.01Hz，1H)6.78(d，J＝3.79Hz，1H)6.70(s，1H)5.61(t，J＝5.81Hz，1H)4.52(d，J＝5.81Hz，2H)3.08-3.15(m，1H)1.29(d，J＝6.82Hz，6H)。
122-F.5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002581
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002582
MS(ESI)m/z 460.12(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.45(s，1H)8.65(d，J＝1.01Hz，1H)8.32(d，J＝9.09Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.49(d，J＝2.27Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.04(s，1H)6.99(d，J＝1.01Hz，1H)6.79(d，J＝3.79Hz，1H)5.59-5.63(m，1H)4.51-4.54(m，2H)1.54-1.60(m，4H)。
实施例123
下列化合物以与实施例27-A所述类似的方法制备。
123-A.5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002584
MS(ESI)m/z 458.0(M+1)。
123-B.5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002585
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345002586
MS(ESI)m/z 458.9(M+1)
123-C.5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002591
MS(ESI)m/z 444.01(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.24(s，1H)9.04(s，1H)8.67(s，1H)8.30(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.50(d，J＝2.53Hz，1H)7.17(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.10(s，1H)6.77(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)6.13(s，2H)2.14-2.21(m，1H)1.06-1.11(m，2H)0.93-0.97(m，2H)。
123-D.5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345002592
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002593
MS(ESI)m/z 446.99(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.29(s，1H)9.04(s，1H)8.67(d，J＝1.01Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.51(d，J＝2.27Hz，1H)7.18(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.11(s，1H)6.78(d，J＝3.79Hz，1H)6.69(d，J＝1.01Hz，1H)6.13(s，2H)3.11(t，J＝6.95Hz，1H)1.29(d，6H)。
123-E.5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异
Figure BDA00002972345002594
唑-3-基)-酰胺。
MS(ESI)m/z 446.98(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.29(s，1H)9.52(s，1H)8.68(d，J＝1.01Hz，1H)8.31(d，J＝8.84Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.50(d，J＝2.53Hz，1H)7.13-7.19(m，2H)6.78(d，J＝3.79Hz，1H)6.69(s，1H)5.89(s，2H)3.11(t，J＝6.57Hz，1H)1.29(d，J＝6.82Hz，6H)。
123-F.5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002601
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002602
MS(ESI)m/z 444.99(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.24(s，1H)9.52(s，1H)8.68(d，J＝1.01Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(d，J＝3.54Hz，1H)7.49(d，J＝2.27Hz，1H)7.13-7.18(m，2H)6.77(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)5.88(s，2H)2.14-2.21(m，1H)1.09(dd，J＝8.59，2.53Hz，2H)0.95(dd，J＝4.93，2.40Hz，2H)。
实施例124
124-A.1-甲基-3-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-5-基胺。
Figure BDA00002972345002603
于80℃，加热3-(1-甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈(1.0g，8.1mmol)、甲肼(0.56g，12.2mmol)和MeOH(40mL)的溶液16h，然后真空浓缩溶液，将残留物悬浮于5mL DCM和20mL庚烷中，过滤得到产物。MS(ESI)m/z152.3(M+1)。
124-B.[2-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯。
以与实施例5-D所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。
实施例125
1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345002611
向3-(1-甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈(1.0g，8.1mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环(10mL)溶液，于室温搅拌混合物16小时，减压浓缩，将残留物溶于MeOH(40mL)，用甲肼(0.56g，12.2mmol)处理，于80℃加热混合物16h，然后真空浓缩溶液，残留物经HPLC纯化，得到产物。MS(ESI)m/z 152.3(M+1)。
实施例126
[1-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002612
以与实施例5-D所述类似的方法由实施例125制备。MS(ESI)m/z272.2(M+1)。
实施例127
127-A.3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑。
Figure BDA00002972345002613
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(9.5g，98mmol)和双丙酮(11.2g，98mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入AcOH(1.5mL)，用水分离器加热至回流，至停止形成水，浓缩至干燥。残留物经快速柱纯化，得到产物。MS(ESI)m/z 176.3(M+1)。
127-B.5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺。
Figure BDA00002972345002614
于-78℃，向3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(2.0g，11.4mmol)的THF(100mL)溶液中加入2.5M nBuLi的己烷溶液(5.5mL，13.7mmol)，搅拌1.5小时后，加入二甲基氨基甲酰氯(1.26mL，13.7mmol)，10min后，撤除冰浴，使反应物温热至室温，于室温搅拌2小时，然后倾至水中，分离，用DCM萃取水层，合并有机层并浓缩，残留物经FCC纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 247.2(M+1)。
127-C.5-氨基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺。
Figure BDA00002972345002621
将氢氧化钾(1.1g，19.5mmol)的水(30mL)和乙醇(30mL)溶液加至羟胺盐酸盐(2.7g，39mmol)的乙醇(50mL)淤浆中，加入5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺(1.6g，6.5mmol)，将混合物回流48小时，然后减压浓缩烧瓶中的内容物，将残留物悬浮于DCM，将悬浮液加热至回流，然后冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得到粗品产物。MS(ESI)m/z 169.3(M+1)。
127-D.(5-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002622
以与实施例5-D所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 289.1(M+1)。
127-E.(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯
Figure BDA00002972345002623
以与实施例127-A-127-D所述类似的方法制备，采用1-叔丁基-1H-吡唑-3-基胺作为原料。在烷基化步骤中，用碘甲烷代替二甲基氨基甲酰氯。MS(ESI)m/z 274.3(M+1)。
实施例128
128-A.3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-异丙基-1H-吡唑
以与实施例127-A所述类似的方法制备，用5-异丙基-1H-吡唑-3-基胺作为原料。MS(ESI)m/z 204.3(M+1)。
128-B.3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑
于0℃，向用氮气吹洗的3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-异丙基-1H-吡唑(7.7g，37.9mmol)的THF(400mL)溶液中加入NaH(2.272g，56.8mmol)，在冰浴中搅拌混合物10min，然后于室温搅拌10min。加入MeI(4.74mL，76mmol)，于室温搅拌混合物1h，此时用DCM稀释反应物，用饱和的氯化铵(10mL)溶液处理，浓缩混合物至干，使残留物分配于水和DCM之间，合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，吸附于硅胶，经FCC(0-30％EtOAC/庚烷)纯化，得到5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑(2.4g，29％)，为第1峰，和3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑(5.24g，63％)，为第2峰。MS(ESI)m/z 218.3(m+1)。
128-C.5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺
Figure BDA00002972345002633
以与实施例127-C所述类似的方法制备，采用3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑作为原料。MS(ESI)m/z 140.3(M+1)。
128-D.(5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯
Figure BDA00002972345002634
以与实施例5-D所述类似的方法制备，采用5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺作为原料。MS(ESI)m/z 260.2(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345002641
实施例129
129-A.5-环丙基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑
Figure BDA00002972345002642
以与实施例127-A所述类似的方法制备。采用5-环丙基-1H-吡唑-3-基胺作为原料。MS(ESI)m/z 202.4(M+1)。
129-B.1，5-二环丙基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑
Figure BDA00002972345002643
于70℃，将乙酸铜(II)(0.902g，4.97mmol)和2，2′-联吡啶(0.776g，4.97mmol)的DCE(20mL)悬浮液搅拌15min，然后转移至环丙基三氟硼酸钾盐(1.47g，9.94mmol)和5-环丙基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑(1g，4.97mmol)以及碳酸钠(1.053g，9.94mmol)的DCE(40mL)悬浮液中，于70℃搅拌产生的深绿色混合物24h，反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，残留物(1.64g)经ISCO(EtOAc-庚烷，0-30％)纯化，得到所需产物(1.25g)，为无色油状物。MS(ESI)m/z 242.3(M+1)。
129-C.1，5-二环丙基-1H-吡唑-3-基胺
Figure BDA00002972345002651
以与实施例127-C所述类似的方法制备，采用1，5-二环丙基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑作为原料。MS(ESI)m/z 164.4(M+1)。
129-D.(1，5-二环丙基-1H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯
Figure BDA00002972345002652
以与实施例5-D所述类似的方法制备。采用1，5-二环丙基-1H-吡唑-3-基胺作为原料。MS(ESI)m/z 284.2(M+1)。
实施例130
130-A.2-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇。
Figure BDA00002972345002653
于-78℃，向3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.5g，8.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入2.5M nBuLi的己烷溶液(4.1mL，10.3mmol)，搅拌1.5小时，接着加入三氟乙酸乙酯(1.5g，10.3mmol)，10min后，撤除冰浴，使反应物温热至室温，然后将反应物再次冷却至-78℃，加入甲基溴化镁(1.0M的己烷溶液，8.6mL)，5min后撤除冰浴，于室温搅拌混合物3小时，倾至水中，分离水层，用DCM萃取，合并有机层并浓缩，残留物经FCC纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 288.1(M+1)。
130-B.3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑。
Figure BDA00002972345002661
于0℃，向2-[5-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(0.5g，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢化钠(0.21g，60％，5.2mmol)，搅拌混合物10min，随后加入碘甲烷(0.22mL，3.5mmol)，撤除冰浴，于室温搅拌反应混合物5小时，倾至水中，分离，水层用DCM萃取，合并有机层并浓缩。残留物经FCC纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 302.0(M+1)。
130-C.1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺。
Figure BDA00002972345002662
将氢氧化钾(280mg，5mmol)的水(6mL)和乙醇(6mL)溶液加至羟胺盐酸盐(700mg，10mmol)的乙醇(9mL)淤浆中，然后加入3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑(500mg，1.7mmol)，将混合物回流24小时，此时减压浓缩烧瓶中的内容物，残留物在水和DCM之间分配，分离，水层用DCM萃取，合并有机层，浓缩得到粗品标题产物。MS(ESI)m/z 224.2(M+1)。
130-D.[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002663
以与实施例5-D所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 344.0(M+1)。
实施例131
131-A.3-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-丁-1-醇。
Figure BDA00002972345002671
以与实施例5-B所述类似的方法制备。采用α，α-二甲基-γ-丁内酯作为原料。MS(ESI)m/z 170.1(M+1)。
131-B.4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基胺。
Figure BDA00002972345002672
于rt，向上述吡唑(3.35g，19.8mmol)的THF(100mL)溶液中加入亚硫酰氯(7.22mL，99mmol)，继续搅拌2h，然后将混合物缓慢加至200mL28％NH4OH和100g冰中。然后含水淤浆用DCM(2×200mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，然后经FCC(1-10％MeOH/DCM)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 152.1(M+1)。
131-C.(4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
于0℃向实施例131-B(1.43g，9.46mmol)和DCM(50mL)溶液中依次加入二甲基吡啶(3.30mL，28.4mmol)和氯甲酸苯基酯(1.31mL，10.4mmol)，于rt搅拌溶液4h，此时用2M HCl洗涤溶液，干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。残留物经FCC(30-100％EtOAc/庚烷)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 272.1(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
131-D.(3-氯-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002681
由3-氯-4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基胺制备，该物质在上述实施例131-B的制备中作为副产物分离。MS(ESI)m/z 306.0，308.0(M+1)。
131-E.(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002682
MS(ESI)m/z 244.086.1(M+1)。
131-F.(4，4-二甲基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-氨基甲酸苯基酯。
MS(ESI)m/z 286.1(M+1)。
实施例132
132-A.(4-氯-5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002684
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯
Figure BDA00002972345002685
将(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002686
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(0.25g，1.024mmol)溶于AcOH(7.31mL)，加入NCS(0.205g，1.53mmol)，将反应物加热至79℃2小时，冷却反应物至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用500mL水洗涤有机层以除去酸。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩为油状物(352mg)，得到标题化合物，不经进一步纯化使用。MS(ESI)m/z 279.00(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
132-B.(5-叔丁基-4-氯-异
Figure BDA00002972345002691
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002692
MS(ESI)m/z 295.02(M+1)。
132-C.[4-氯-5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002693
唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002694
MS(ESI)m/z 293.01(M+1)。
实施例133
133-A.(5-环丙基-4-甲基-异
Figure BDA00002972345002695
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯
将(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002697
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(0.368g，1.51mmol)溶于THF(10mL)，冷却至-78℃并用氮吹洗，然后加入正丁基锂(2.17mL，3.47mmol)，在干冰/丙酮浴中搅拌混合物30分钟，加入纯碘甲烷(0.10mL，1.66mmol)，于-78℃搅拌反应物2小时，用20mL饱和氯化铵溶液骤冷(0℃)反应物，用乙酸乙酯萃取，取出有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩为油状物，经FCC(0-40％乙酸乙酯∶庚烷)纯化，得到标题化合物，为油状物。MS(ESI)m/z 259.20(M+1)。
以类似方法制备下列化合物。
133-B.(5-叔丁基-4-甲基-异
Figure BDA00002972345002701
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002702
MS(ESI)m/z 275.24(M+1)
133-C.[4-甲基-5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345002703
唑-3-基]-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002704
MS(ESI)m/z 273.17(M+1)。
133-D.(5-叔丁基-4-甲氧基甲基-异
Figure BDA00002972345002705
唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345002706
MS(ESI)m/z 305.00(M+1)。
实施例134
以与实施例54和56所述类似的方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345002711
Figure BDA00002972345002721
Figure BDA00002972345002731
Figure BDA00002972345002741
Figure BDA00002972345002751
Figure BDA00002972345002761
Figure BDA00002972345002771
Figure BDA00002972345002781
Figure BDA00002972345002791
Figure BDA00002972345002801
Figure BDA00002972345002811
实施例135
135-A.(-)-5-((S)-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345002812
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345002813
向实施例56-S(0.350g，0.813mmol)、Et3N(0.57mL，4.07mmol)和DCM(5mL)的溶液中加入乙酸酐(0.084mL，0.894mmol)，0.5h后，浓缩溶液，残留物在DCM和饱和NaHCO3之间分配，用盐水洗涤有机层，干燥后，浓缩有机层，经FCC(1-10％MeOH/DCM)分离残留物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 473.2(M+1)；于27℃在DMSO-d6溶液中，实施例135-A以酰胺旋转异构体的混合物存在。尽管不希望受任何理论的束缚，但是认为氮羰基键的位阻旋转导致为某些质子产生了两个磁性显著不同环境。于80℃获得1H NMR，该温度高于分离的旋转异构体1H的峰联合的温度。(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(br.S.，1H)8.50(s，1H)8.28(d，J＝8.97Hz，1H)8.13(d，J＝3.66Hz，1H)7.45(d，J＝2.27Hz，1H)7.14(dd，J＝9.03，2.34Hz，1H)6.73(d，J＝3.66Hz，1H)6.59(s，1H)4.61-5.43(m，2H)4.22(br.S.，1H)2.99(br.S.，1H)2.79-2.89(m，1H)2.11-2.19(m，4H)1.17(d，J＝7.33Hz，3H)1.06-1.13(m，2H)0.91-0.96(m，2H)。
以类似方法制备下列化合物。此类化合物也可以采用相应的羧酸和胺并采用肽偶合试剂(如HATU，参见实施例40)或者采用相应的甲酰氯制备。实施例135-BN以类似的方法采用氯甲酸乙酯制备。对于实施例135-I、J、L、P、AC、AD、AE、AF、AG、AH，除去氮上的BOC基团，随后通过前述实施例所述的方法，采用TFA在DCM中处理母体化合物形成酰胺。
Figure BDA00002972345002831
Figure BDA00002972345002841
Figure BDA00002972345002851
Figure BDA00002972345002861
Figure BDA00002972345002881
Figure BDA00002972345002891
Figure BDA00002972345002901
Figure BDA00002972345002911
Figure BDA00002972345002921
Figure BDA00002972345002931
Figure BDA00002972345002941
Figure BDA00002972345002951
Figure BDA00002972345002961
Figure BDA00002972345002971
Figure BDA00002972345002981
Figure BDA00002972345002991
Figure BDA00002972345003001
a1H NMR谱于27℃在DMSO-d6溶液中测定。在该温度下，所述化合物以酰胺旋转异构体(推测是由于氮羰基键的位阻旋转所致)混合物存在。因此不能毫无疑义地确定每个质子NMR信号。对于包括两种旋转异构体的信号而言，标出了位移的解析(assignment of shift)、耦合和质子数目。而相应于单独的旋转异构体的其他峰，仅给出位移和耦合。
b1H NMR谱在表中样品项列示的温度下、在DMSO-d6溶液中获得。在给定的温度下，酰胺键旋转速率足够快，因此单独的旋转异构体的1HNMR信号与单个信号联合，从而使得可以解析质子NMR谱的每个信号。
实施例136
136-A.5-((S)-7-乙基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003002
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003003
以与实施例37所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 459.2(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.21(s，1H)，8.42(s，1H)，8.27(d，J＝9.1Hz，1H)，8.15(d，J＝3.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.75(d，J＝3.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.59-3.75(m，2H)，3.05-3.17(m，1H)，2.93(dd，J＝16.7，5.3Hz，1H)，2.67-2.77(m，1H)，2.53-2.64(m，2H)，2.11-2.23(m，1H)，1.04-1.12(m，8H)，0.91-0.98(m，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345003011
Figure BDA00002972345003021
Figure BDA00002972345003031
实施例137
137-A.1-[5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮。
Figure BDA00002972345003041
向5-(6-苄氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(12g，36.2mmol)的THF(300mL)溶液中加入NaH(1.74g，43.5mmol)和乙酸酐(5.13mL，54.3mmol)。1h后，用氯化铵水溶液骤冷反应物，用EtOAc萃取，通过硅胶柱去除大部分杂质，用50∶50庚烷∶EtOAc洗脱，得到粗1-[5-(6-苄氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮，将该物质溶于TFA(300mL，加热至100℃6小时，此时除去溶剂，通过FCC分离，用EtOAc洗脱，得到1-[5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮。MS(ESI)m/z 284.0(M+1)。
137-B.[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345003042
向1-[5-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮(7.92g，28.0mmol)的DCM(300mL)溶液中加入MsCl(3.27mL，41.9mmol)和三乙胺(7.79mL，55.9mmol)，接着加入DMAP(0.342g，2.80mmol)，此时于0℃搅拌反应物1h，然后加入水，用EtOAc萃取反应物，向浓产物(11.2g，31.0mmol)的THF(1000mL)溶液中加入甲基胺(2M的THF溶液)(465mL，930mmol)，搅拌反应物24h，此时除去溶剂，然后将残留物再溶于DCM(300mL)，加入Boc-酐(8.64mL，37.2mmol)，10h后，蒸发溶剂，采用FCC分离残留物，用庚烷∶EtOAc 100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 355.1(M+1)。
137-C.5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
将[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.846mmol)溶于DMF(8.46mL)，冷却至0℃，用氮吹洗，加入NaH(102mg，2.54mmol)，于冰浴中搅拌反应物30分钟，然后加入在6mL DMF中的实施例5-F(439mg，1.270mmol)，2h后，在冰浴中冷却反应物，用15mL乙酸乙酯稀释，用2mL饱和氯化铵溶液骤冷，混合物用乙酸乙酯稀释，置于分液漏斗中，分离有机层，水层用50mL乙酸乙酯再萃取，干燥合并的有机萃取物并浓缩。固体溶于10mL DCM，冷却至0℃，用2mLTFA处理，30分钟后撤除冰浴，再1小时后真空浓缩反应物，然后用10mL乙酸乙酯稀释，用氢氧化铵溶液处理得到的溶液，再次浓缩滤液至固体，将固体吸附于硅胶并经快速色谱(0-10％NH3/MeOH∶DCM)分离，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 406.0(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.22(br.S.，1H)10.59(br.S.，1H)8.65(d，J＝1.01Hz，1H)8.32(d，J＝9.09Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.45(d，J＝2.53Hz，1H)7.11(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)7.03(d，J＝1.01Hz，1H)6.72(d，J＝3.28Hz，1H)6.34(s，1H)3.71(s，2H)2.96(t，J＝7.07Hz，1H)2.29(s，3H)1.25(d，J＝6.82Hz，6H)。
以类似于实施例19、实施例112-D和/或实施例76-D所述的方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345003052
Figure BDA00002972345003061
Figure BDA00002972345003071
Figure BDA00002972345003081
Figure BDA00002972345003101
Figure BDA00002972345003111
实施例138
138-A.5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-酰胺。
以与实施例86A所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 481.0(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.65(s，1H)，8.77(s，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.69(s，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.29-2.38(m，2H)，1.32(s，6H)。
以类似的方法制备下列化合物。
138-B.5-(6-甲磺酰基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003122
MS(ESI)m/z 453.0(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.62(s，1H)，8.78(d，J＝1.0Hz，1H)，8.32(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(d，J＝3.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.69(s，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)。
实施例139
139-A.5-(7-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003123
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003131
以与实施例35所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 495.1(M+1)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(s，1H)，8.50(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝3.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.39(s，2H)，3.57(t，J＝5.8Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.96(t，J＝5.7Hz，2H)，2.12-2.25(m，1H)，1.04-1.13(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)。
以类似的方法制备下列化合物。
139-B.5-(7-甲磺酰基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-叔丁基-异
Figure BDA00002972345003132
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003133
MS(ESI)m/z 511.2(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.27(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝3.7Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝3.7Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.39(s，2H)，3.57(t，J＝5.9Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.96(t，2H)，1.34(s，9H)。
139-C.5-((S)-7-甲磺酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003134
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003135
MS(ESI)m/z 509.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.22(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28(d，J＝9.1Hz，1H)，8.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝3.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.29-4.63(m，3H)，3.06(s，4H)，2.80(d，J＝16.9Hz，1H)，2.10-2.27(m，1H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03-1.14(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)。
139-D.5-(6-甲磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003141
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345003142
MS(ESI)m/z 549.15(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.45(s，1H)8.67(s，1H)8.31(d，J＝8.84Hz，1H)8.17(d，J＝4.04Hz，1H)7.50(d，J＝2.78Hz，1H)7.18(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.04(s，1H)6.79(d，J＝4.04Hz，1H)4.71-4.77(m，4H)3.10(s，3H)1.54-1.60(m，4H)。
实施例140
140-A.5-((S)-6-甲基-7-甲基氨基甲酰基甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003143
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003144
以与实施例41-C所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 502.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(s，1H)8.43(s，1H)8.28(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(d，J＝3.79Hz，1H)7.82(d，J＝4.55Hz，1H)7.44(d，J＝2.27Hz，1H)7.12(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)6.75(d，J＝3.79Hz，1H)6.65(s，1H)3.74(d，J＝4.55Hz，2H)3.08-3.22(m，3H)3.00(dd，J＝17.05，4.67Hz，1H)2.59-2.66(m，4H)2.09-2.24(m，1H)1.03-1.15(m，5H)0.89-1.00(m，2H)。
以类似的方法制备下列化合物。
140-B.5-((S)-6-甲基-7-甲基氨基甲酰基甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。
MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.13(s，1H)，10.56(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.17(d，J＝3.5Hz，1H)，7.83(d，J＝4.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝3.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.68(s，2H)，3.19(s，2H)，2.87(dd，J＝15.8，4.7Hz，4H)，2.64(d，J＝4.5Hz，3H)，1.41(s，3H)，0.89-0.96(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)。
实施例141
(S)-4-[1-(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003152
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙基酰胺。
Figure BDA00002972345003153
以与实施例36所述类似的方法，采用异氰酸乙基酯制备。MS(ESI)m/z502.1(M+1)；于27℃在DMSO-d6中存在异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(s，1H)8.49(s，1H)8.28(d，J＝9.09Hz，1H)8.15(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.27Hz，1H)7.15(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.75(d，J＝3.28Hz，1H)6.69(t，J＝5.18Hz，1H)6.65(s，1H)4.68-4.85(m，2H)4.14(d，J＝18.95Hz，1H)3.11(ddd，J＝7.26，5.12，2.53Hz，2H)2.88-2.99(m，1H)2.72-2.82(m，1H)2.12-2.23(m，1H)1.02-1.13(m，8H)0.89-0.99(m，2H)。
实施例142
142-A.1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲基酯。
Figure BDA00002972345003161
将环丙烷-1，1-二甲酸甲基酯(9g，62.4mmol)的THF(180mL)溶液冷却至0℃，加入三乙胺(9.7mL，69.6mmol)和3-甲基-丁酰氯(9.1mL，9.6mmol)，搅拌反应物1h，在另外的烧瓶中，将硼氢化钠(7.1g，188mmol)溶于THF(100mL)/H2O(25mL)，冷却至0℃。通过烧结漏斗过滤混合酐从先前的反应物中除去盐，加至含有硼氢化钠的烧瓶中，于0℃搅拌反应物1h。加入1N HCl，用EtOAc萃取产物，然后用CCl3H/iPrOH萃取，然后经FCC纯化，用庚烷/EtOAc(100∶0-20∶80)洗脱，得到1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲基酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.61(t，J＝5.81Hz，1H)3.59(s，3H)3.55(d，J＝6.06Hz，2H)1.01(d，J＝3.03Hz，2H)1.01(d，J＝10.36Hz，1H)0.87(d，J＝3.03Hz，1H)0.85-0.88(m，1H)。
142-B.3-(1-羟基甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈。
于-78℃向LDA(115mmol)的THF(300mL)溶液中加入1-羟基甲基-环丙烷甲酸甲基酯(5g，28.4mmol)的CH3CN(5.91mL，115mmol)溶液，使反应物温热至室温，此时用1N HCl(200mL)骤冷，用EtOAc(200mL×3)萃取，然后干燥并蒸发，得到3-(1-羟基甲基-环丙基)-3-氧代-丙腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.26(s，2H)4.03(s，1H)3.58(b r.s.，2H)1.15-1.16(m，2H)0.92-0.95(m，2H)。
142-C.[1-(3-氨基-异
Figure BDA00002972345003163
唑-5-基)-环丙基]-甲醇。
Figure BDA00002972345003171
以与实施例7-A所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 155.2(M+1)。
142-D.{5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-异
Figure BDA00002972345003172
唑-3-基}-氨基甲酸苯基酯。
Figure BDA00002972345003173
于0℃，向[1-(3-氨基-异
Figure BDA00002972345003174
唑-5-基)-环丙基]-甲醇(3.6g，23.35mmol)的DCM(200mL)溶液中加入咪唑(2.385g，35.0mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(4.22g，28.0mmol)。1h后反应完成，用1N HCl洗涤有机物，浓缩有机物，然后于0℃溶于THF(200mL)，加入吡啶(3.62ml，44.7mmol)和氯甲酸苯基酯(5.63mL，44.7mmol)，1h后反应完成，用水骤冷，然后用EtOAc萃取有机物，干燥并蒸发。随后用FCC纯化标题化合物，用庚烷∶EtOAc100∶0-90∶10洗脱。MS(ESI)m/z 389.0(M+1)。
142-E.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-羟基甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345003176
于0℃向4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-氨基甲酸叔丁基酯(2g，5.68mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(0.681g，17.0mmol)和{5-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-环丙基]-异
Figure BDA00002972345003177
唑-3-基}-氨基甲酸苯基酯(3.09g，7.95mmol)，1h后反应完成，用水骤冷，用EtOAc萃取有机物，合并各级分，干燥并蒸发。粗品产物于0℃溶于THF(10mL)，加入TBAF(17.0ml，17.03mmol)，于rt下2h后反应完成，用NH4Cl骤冷，用EtOAc萃取，经FCC分离产物，用50∶50庚烷∶EtOAc洗脱，得到4-{1-[5-(1-羟基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003181
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯，然后将其溶于DCM(10mL)，加入TFA(10mL)。搅拌反应物20分钟，然后蒸发有机物，将粗品产物溶于EtOAc，向游离碱胺中加入NH4OH(37％的水溶液)。烧瓶再次抽真空以除去过量的EtOAc。然后将粗品产物上样于硅胶柱，用DCM∶MeOH∶NH4OH 100∶0∶0-90∶9.5∶0.5洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 433.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.25(s，1H)8.65(d，J＝2.02Hz，1H)8.31(d，J＝8.84Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.50(d，J＝2.53Hz，1H)7.18(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)6.80-6.82(m，2H)4.99(s，1H)4.58-4.67(m，4H)3.66(d，J＝5.81Hz，2H)1.10-1.11(m，2H)1.03-1.04(m，2H)。
实施例143
143-A.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-氨基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003182
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345003183
于0℃向4-{1-[5-(1-羟基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003184
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(500mg，0.939mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.262mL，1.88mmol)、甲磺酰氯(0.110mL，1.41mmol)和DMAP(11.5mg，0.094mmol)，2h反应完成，用水骤冷，有机物用EtOAc萃取，粗品产物浓缩后溶于THF(30mL)，加入NH3的MeOH(1.82mL，12.8mmol)溶液，搅拌反应物36h，此时除去挥发物，将粗品产物溶于DCM(10mL)，然后加入TFA(10mL，130mmol)，10分钟后，真空除去挥发物，将产物溶于EtOAc，然后加入NH4OH，分离有机物，粗品产物经FCC分离，用DCM∶MeOH∶NH4OH(100∶0∶0-92∶7∶1)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)8.35(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(d，J＝3.54Hz，1H)7.44(d，J＝2.53Hz，1H)7.11(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)6.77(s，1H)6.70(d，J＝4.04Hz，1H)4.09(d，J＝11.87Hz，4H)2.94(s，2H)1.05(d，J＝3.03Hz，4H)。
实施例144
144-A.4-{1-[5-(1-甲酰基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003191
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。
Figure BDA00002972345003192
于0℃，向SO3.吡啶(0.992g，6.23mmol)、三乙胺(1.086mL，7.79mmol)和DMSO(1.11mL，15.6mmol)的溶液中加入4-{1-[5-(1-羟基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003193
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(0.83g，1.559mmol)的DCM(5mL)和DMSO(1mL)溶液，于0℃搅拌反应物2h，反应完成，用NH4Cl骤冷，萃取并蒸发。然后经FCC纯化用100∶0庚烷∶EtOAc-0∶100庚烷∶EtOAc洗脱，获得4-{1-[5-(1-甲酰基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003194
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 531.0(M+1)。
144-B.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-二甲基氨基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003195
唑-3-基]-酰胺。
向4-{1-[5-(1-甲酰基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003197
唑-3-基氨基甲酰基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯(120mg，0.226mmol)的DCE(2ml)溶液中加入二甲基胺(0.34mL，0.679mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.905mmol)，2h后反应完成，加入盐水，用EtOAc萃取产物，干燥有机物并蒸发，得到粗品产物，混合物用DCM(10mL)稀释，然后加入TFA(10ml，130mmol)，10分钟后，真空去除挥发物，将产物溶于EtOAc，然后加入NH4OH，分离有机物，粗品产物经FCC分离，用DCM∶MeOH∶NH4OH(100∶0∶0-92∶7∶1)洗脱，得到5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-二甲基氨基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003201
唑-3-基]-酰胺。MS(ESI)m/z 460.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)8.29(d，J＝8.84Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.47(d，J＝2.27Hz，1H)7.16(s，1H)6.82(s，1H)6.75(d，J＝4.04Hz，1H)4.06-4.15(m，1H)2.57(s，2H)2.20(s，6H)1.17(d，J＝2.27Hz，2H)0.93(d，J＝2.27Hz，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
144-C.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基氨基甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003202
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345003203
MS(ESI)m/z 446.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)8.32(d，J＝9.09Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.53Hz，1H)7.13-7.14(m，1H)6.78(s，1H)6.73(d，J＝3.79Hz，1H)4.08-4.10(m，4H)2.84(s，2H)2.33(s，3H)1.05-1.18(m，2H)1.00-1.01(m，2H)。
144-D.5-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-{1-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-环丙基}-异
Figure BDA00002972345003204
唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003205
MS(ESI)m/z 490.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(s，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.16(d，J＝3.79Hz，1H)7.46(d，J＝2.27Hz，1H)7.13-7.16(m，1H)6.75(d，J＝3.79Hz，1H)6.78(s，1H)4.10(d，J＝15.16Hz，4H)3.37-3.39(m，2H)3.25(s，3H)2.88(s，2H)2.70-2.72(m，2H)1.07-1.10(m，2H)0.98-1.00(m，2H)。
实施例145
145-A.5-[6-(2-甲基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003211
唑-3-基]-酰胺。
Figure BDA00002972345003212
以与实施例73-D所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 432.2(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(d，J＝1.01Hz，1H)8.36(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(d，J＝3.79Hz，1H)7.43(d，J＝2.53Hz，1H)7.09-7.11(m，1H)6.97(s，1H)6.66(s，1H)6.71(d，J＝3.79Hz，1H)2.84-2.89(m，4H)2.32(s，3H)1.45(s，3H)1.13-1.15(m，2H)0.90-0.92(m，2H)。
以类似方法制备下列化合物。
145-B.5-[6-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003213
MS(ESI)m/z 434.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.24(s，1H)10.61(s，1H)8.63(d，J＝1.01Hz，1H)8.31(d，J＝8.84Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.44(d，J＝2.27Hz，1H)7.10(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)7.02(s，1H)6.71(d，J＝3.54Hz，1H)6.34(d，J＝1.26Hz，1H)2.90-3.01(m，1H)2.84(t，J＝7.07Hz，2H)2.60-2.70(m，2H)2.19(s，6H)1.25(d，J＝7.07Hz，6H)。
145-C.5-[6-(2-甲基氨基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345003221
MS(ESI)m/z 420.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.24(br.s.，1H)8.63(d，J＝1.26Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.43(d，J＝2.27Hz，1H)7.10(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)6.97(d，J＝1.01Hz，1H)6.71(d，J＝3.03Hz，1H)6.34(s，1H)2.89-3.01(m，1H)2.76-2.86(m，4H)2.28(s，3H)1.25(d，J＝7.07Hz，6H)
实施例146
146-A.5-{6-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异
Figure BDA00002972345003222
唑-3-基]-酰胺。
以与实施例21所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 515.2(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.44(s，1H)8.59-8.74(m，1H)8.30(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)7.43-7.53(m，1H)7.10-7.21(m，1H)7.04(s，1H)6.92(s，1H)6.78(d，J＝3.54Hz，1H)4.63(s，1H)4.54(s，1H)3.09(s，2H)2.84(s，1H)2.10(s，2H)2.03(s，1H)1.48-1.65(m，4H)。
146-B.5-{6-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-异唑-3-基)-酰胺。
Figure BDA00002972345003225
MS(ESI)m/z 449.19(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.27(s，1H)8.60-8.78(m，1H)8.27-8.35(m，1H)8.14-8.21(m，1H)7.44-7.51(m，1H)7.14(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)6.90-6.97(m，1H)6.77(t，J＝2.91Hz，1H)4.59-4.61(m，1H)4.63(s，1H)4.54(s，1H)3.10-3.15(m，1H)3.09(s，2H)2.84(s，1H)2.10(s，2H)2.03(s，1H)1.26-1.33(m，6H)。
146-C.5-{6-[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(5-异丙基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure BDA00002972345003231
MS(ESI)m/z 462.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.22(s，1H)10.58(s，1H)8.67(dd，J＝14.91，1.01Hz，1H)8.32(d，J＝8.84Hz，1H)8.18(d，J＝3.54Hz，1H)7.43(d，J＝2.02Hz，1H)7.03-7.16(m，1H)6.96(s，1H)6.72(d，J＝3.54Hz，1H)6.34(s，1H)3.57-3.69(m，2H)2.93-3.01(m，2H)2.93(s，2H-旋转异构体)2.83-2.89(m，1H)2.78(s，1H-旋转异构体)1.93(d，J＝7.33Hz，3H)1.25(d，J＝7.07Hz，6H)
实施例147
5-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-环丙基)-异唑-3-基]-酰胺
Figure BDA00002972345003233
以与实施例20-A所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 464.0(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.25(s，1H)8.68(d，J＝1.01Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.18(d，J＝3.79Hz，1H)7.49(d，J＝2.53Hz，1H)7.16(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.00(d，J＝1.01Hz，1H)6.77(d，J＝3.79Hz，1H)6.67(s，1H)4.57(s，2H)3.63-3.69(m，2H)3.46-3.52(m，2H)3.21(s，3H)1.46(s，3H)1.13-1.17(m，2H)0.90-0.97(m，2H)。
实施例148
148-A.4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
向4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(5g，20.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(periodinane)(12.97g，30.6mmol)，经TLC确定反应完成后，反应物用sat NaHCO3骤冷，用饱和硫代硫酸钠洗涤，用DCM萃取，干燥有机物并蒸发，粗品产物直接用于下一步骤。
148-B.B-1.5-氧代-哌啶-1，2，4-三甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯2-甲基酯和B-24-氧代-哌啶-1，2，5-三甲酸1-叔丁基酯5-乙基酯2-甲基酯
Figure BDA00002972345003242
于0℃，向4-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(3.73g，15.3mmol)的乙醚(50mL)溶液中依次加入三氟化硼乙醚化物(2.14ml，16.9mmol)和重氮乙酸乙酯(2.39mL，23.0mmol)，搅拌过夜，用水骤冷反应物，用EtOAc萃取，经FCC分离两种产物(为不可分离的混合物)，用庚烷∶EtOAc 1∶1洗脱。MS(ESI)m/z 328.1(M-1)。
148-C.(±)-C-1.4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯和(±)-C-2.4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6，7-二甲酸6-叔丁基酯7-乙基酯
向5-氧代-哌啶-1，2，4-三甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯2-甲基酯和4-氧代-哌啶-1，2，5-三甲酸1-叔丁基酯5-乙基酯2-甲基酯(2.84g，8.62mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入甲脒乙酸盐(1.347g，12.93mmol)和乙醇钠(6.99g，21.6mmol)，于90℃加热反应物，3h后加入0.75eq的甲脒乙酸盐，经LCMS确定反应完成后，蒸发反应物，用NH4Cl骤冷，用DCM萃取，产物经FCC纯化，用庚烷∶EtOAc 1∶2洗脱，分离得到不可分离的混合物。MS(ESI)m/z 324.1(M+1)
148-D.(±)-D-1.4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯和(±)-D-2.4-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6，7-二甲酸6-叔丁基酯7-乙基酯
Figure BDA00002972345003252
向4-氧代-4，5，6，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯和4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6，7-二甲酸6-叔丁基酯7-乙基酯(1.5g，4.64mmol)的DCE(25mL)混合物溶液中加入四氯化碳(1.34mL，13.9mmol)和三苯膦(2.43g，9.28mmol)，于回流下加热反应物，经LCMS确定反应完成后，除去溶剂，经FCC分离产物，用庚烷∶EtOAc80∶20洗脱，此时分离得到两种产物。4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯MS(ESI)m/z 342.1(M+1)和4-氯-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6，7-二甲酸6-叔丁基酯7-乙基酯MS(ESI)m/z 342.1(M+1)，比例几乎为4∶1。
148-E.(±)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯
Figure BDA00002972345003261
向4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯(1g，2.93mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入5-羟基-吲哚(0.779g，5.85mmol)和DBU(0.88mL，5.85mmol)，于60℃加热5h，蒸发反应物，经FCC分离产物，用庚烷∶EtOAc 1∶1洗脱。MS(ESI)m/z 439.1(M+1)。
148-F.(±)-4-[1-(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003262
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯
Figure BDA00002972345003263
以与实施例56-A所述类似的方法制备。MS(ESI)m/z 589.1(M+1)
148-G.(±)-4-[1-(5-环丙基-异
Figure BDA00002972345003264
唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺
向4-[1-(5-环丙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6，7-二甲酸7-叔丁基酯6-乙基酯(110mg，0.196mmol)的THF/EtOH/H2O(3∶1∶1mL)溶液中加入LiOH(0.016g，0.392mmol)，搅拌反应物至原料消耗完毕，此时，反应物用1N HCl(2mL)骤冷，用EtOAc萃取，干燥并蒸发后，于0℃将粗品产物溶于DCM(3mL)，加入草酰氯(0.026mL，0.294mmol)和DMF(2滴)，此时加入甲基胺(2M的THF溶液)(0.49mL，0.981mmol)，于rt搅拌反应物1h，用水处理，用EtOAc萃取，将粗品产物溶于DCM(2mL)，加入TFA(1mL)，真空除去溶剂，用NH4OH碱化，经FCC分离产物，用DCM∶MeOH∶NH4OH 100∶0∶0-90∶8∶2洗脱。MS(ESI)m/z 474.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.21(s，1H)8.43(s，1H)8.21-8.33(m，1H)8.15(d，J＝3.79Hz，1H)7.94(d，J＝5.81Hz，1H)7.44(d，J＝2.27Hz，1H)7.12(d，J＝9.09Hz，1H)6.75(d，J＝3.03Hz，1H)6.65(s，1H)3.91-4.15(m，2H)3.61(br.s，1H)2.83-2.95(m，2H)2.66(d，J＝4.80Hz，3H)2.12-2.24(m，1H)1.03-1.17(m，2H)0.94(dd，J＝4.80，2.53Hz，2H)。
实施例149
149-A.(4-(1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA00002972345003271
向(4-氯吡啶-2-基)甲醇(384mg，2.67mmol)的DMF(12mL)溶液中加入1H-吲哚-5-醇(534mg，4.01mmol)和碳酸铯(1307mg，4.01mmol)，密封反应物，通过微波照射加热至160℃30min，然后冷却反应混合物至室温，用盐水和DCM稀释，分离各层，用DCM萃取水层三次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 241.2(M+1)。
149-B.(4-(1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345003272
向(4-(1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲醇(2g，8.32mmol)的THF(40mL)溶液中加入三乙胺(3.48ml，24.97mmol)，将反应混合物冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(0.973mL，12.49mmol)，于0℃搅拌反应物45min，然后将反应物置于室温下，加入40％甲基胺的水(7.21mL，83mmol)溶液，搅拌反应物30min，然后用盐水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用无水干燥Na2SO4，过滤并浓缩。然后将残留物溶于DCM(50mL)，加入二碳酸二-叔丁基酯(2.0g，9.15mmol)，于室温搅拌反应物约30分钟，然后用饱和的NaHCO3水溶液稀释，得到的混合物用DCM萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 354.3(M+1)。
149-C.(4-(1-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345003281
向(4-(1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(115mg，0.325mmol)的DMF(5ml)溶液中加入根据实施例5-N制备的5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸苯基酯(126mg，0.488mmol)中，得到的混合物置于0℃下，加入氢化钠(60％油分散液；39.0mg，0.98mmol)，于0℃搅拌反应物30min，反应物用饱和NH4Cl水溶液骤冷，用盐水和DCM稀释得到的混合物，分离各层，水层用DCM萃取两次，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 517.6(M+1)。
149-D.N-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
Figure BDA00002972345003291
向(4-(1-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.124g，0.240mmol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(2ml，0.240mmol)。剧烈搅拌反应物约30分钟，然后真空浓缩至近干，将残留物溶于DCM，用水稀释，加入饱和的NaHCO3水溶液中和，分离各层，水层用DCM萃取两次。合并有机层，用Na2SO4无水干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-15％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 417.2(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.64-0.70(m，2H)0.96-1.02(m，2H)1.87-1.96(m，1H)2.27(s，3H)3.71(s，2H)3.80(s，3H)6.16(d，J＝0.51Hz，1H)6.73(dd，J＝3.79，0.51Hz，1H)6.80(dd，J＝5.56，2.53Hz，1H)6.93(d，J＝2.02Hz，1H)7.09(dd，J＝8.97，2.40Hz，1H)7.42(d，J＝2.27Hz，1H)8.17(d，J＝3.54Hz，1H)8.33(d，J＝8.84Hz，1H)8.36(d，J＝5.81Hz，1H)。
以类似方法制备下列化合物。
Figure BDA00002972345003292
Figure BDA00002972345003301
实施例150
150-A.(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯
向纳米锌金属粉(Strem Chemicals；平均粒子75-125nm)(1.34g，20.52mmol)的DMF(8ml)悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.19mL，2.2mmol)，将不均相混合物加热至60℃，然后搅拌10min.，冷却混合物至室温，加入氯三甲基硅烷(0.24mL，1.8mmol)，然后于室温水浴中超声反应物容器30min，放置悬浮液约30min使固体沉降，然后通过注射器分离上清液，依次加入DMF(8ml)和溴甲基乙酸酯(1.00mL，10.3mmol)，于室温搅拌反应混合物2hr，再放置悬浮液约1小时使固体沉降。在另外的烧瓶中加入根据实施例73-A制备的5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(450mg，1.83mmol)，然后将DMF(3mL)加至5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚中，随后加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(230mg，0.28mmol)，通过注射器向该溶液中加入取自烧瓶中的含有有机锌酸盐的上清液(6mL)，于50℃加热反应物16h，然后冷却至室温，用DCM和饱和的NH4Cl水溶液稀释，分离各层，水层用DCM再萃取2次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-60％EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z284.0(M+1)。
150-B.(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲醇
Figure BDA00002972345003311
于0℃，向(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(0.51g，1.8mmol)的MeOH(18mL)溶液中加入固体K2CO3(0.6g，4.5mmol)，于0℃，搅拌反应物30分钟，然后温热至室温，再搅拌30分钟，然后用DCM和水稀释反应混合物，分离各层，水层再用DCM萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 242.1(M+1)。
150-C.(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345003321
于0℃，向(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲醇(0.47g，1.95mmol)和三乙胺(0.815ml，5.84mmol)的THF溶液中加入甲磺酰氯(0.228mL，2.92mmol)，于0℃搅拌反应物45min，然后加入40％甲基胺的水溶液(3.37ml，39.0mmol)，将反应物置于室温，搅拌30min.，然后用盐水和乙酸乙酯稀释反应物，分离各层，水层用乙酸乙酯再萃取两次，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后用DCM(15mL)稀释残留物，向得到的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.42g，1.9mmol)。于室温搅拌反应物约30分钟，此时用饱和的NaHCO3水溶液稀释，得到的混合物用DCM萃取两次，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(30-80％EtOAc(2.5％EtOH)/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 355.2(M+1)。
150-D.(4-(1-(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00002972345003322
向(4-(1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(35mg，0.099mmol)的THF(2ml)溶液中加入根据实施例5-S制备的5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸苯基酯(29.5mg，0.109mmol)，将混合物置于0℃下，加入NaH(60％油分散液；11.85mg，0.296mmol)，然后搅拌反应物30分钟，用10％AcOH/MeOH(0.3mL)骤冷反应物。再用DCM和饱和的NaHCO3水溶液稀释，分离各层，水层再用DCM萃取两次，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(10-100％EtOAc(2.5％EtOH)/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 532.3(M+1)。
150-E.N-(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。
Figure BDA00002972345003331
于0℃，向(4-(1-(5-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(33mg，0.062mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(0.7mL，9.1mmol)，于0℃搅拌反应物30分钟，然后再置于室温下20分钟，真空浓缩反应混合物至近干，然后用DCM和水稀释，混合物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和，分离各层，水层再用DCM萃取两次，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经FCC(0-20％MeOH)/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z432.2(M+1)。(DMSO-d6)δppm 0.62-0.71(m，2H)0.93-1.02(m，2H)1.37(t，J＝7.20Hz，3H)1.86-1.99(m，1H)2.30(s，3H)3.71(s，2H)4.15(q，J＝7.24Hz，2H)6.16(s，1H)6.71(d，J＝4.29Hz，1H)6.87(d，J＝5.56Hz，1H)7.12(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)7.46(d，J＝2.27Hz，1H)8.17(d，J＝3.79Hz，1H)8.31(d，J＝9.09Hz，1H)8.61(d，J＝5.56Hz，1H)10.64(s，1H)。
实施例151：Ba/F3-Tel-KDR细胞生存能力抑制试验
该实验为细胞水平实验，采用商业上称为CellTiter-GloTM的荧光素酶生物发光实验，测定化合物介导的Ba/F3细胞增殖和生存能力的抑制。在此情况中，采用特别修饰的细胞系Ba/F3-Tel-KDR。这些细胞经过设计使得通过KDR的酪氨酸激酶域的完整信号对于其生存而言是决定性的。KDR信号的抑制导致细胞死亡，采用细胞生存能力实验可以对其进行定量。这是均匀的生物发光实验，通过产生的荧光信号与细胞中存在的ATP的量的比例能够对培养物中存活细胞数进行快速、简单和敏感性检测。将KDR抑制剂化合物稀释物与Ba/F3-Tel-KDR细胞一起培养48小时，采用适当的光度计测定获得的细胞生存能力。
该实验在Ba/F3-Tel-KDR细胞中进行。将细胞于37℃(5％CO2)在含有RPMI-1640、10％胎牛血清、2mM Glutamax、100单位/ml Pen/Strep和0.8mg/ml G418的培养基中培养。在实验开始前一天更换培养基。在第1天，将细胞以5000个细胞/孔的浓度涂布在白色固体底部384孔板中，每孔有25μl的培养基。如下制备10个点的剂量响应曲线：首先将化合物在100％DMSO中进行3倍系列稀释，起始浓度为10mM。然后将化合物在培养基中稀释166.67倍。向含有25μl培养基的细胞板中加入5μl稀释的化合物。化合物的终浓度为：10、3.33、1.11、0.37、0.123、0.041、0.0137、0.0046、0.0015和0.0005μM。DMSO的终浓度为0.1％。无或有细胞以及0.1％DMSO的孔作为对照。在第3天，首先将冻干的CellTiter-Glo缓冲液和底物以及细胞板平衡至室温。将底物在缓冲液中重构，将30μl重构底物加至每个孔中。于室温下培养10分钟后，在光度计中读板。将化合物进行10个点的剂量响应实验，每个浓度在指定板上一式三份进行实验。每个板一式两份。采用Excel和Prism软件进行数据分析和IC50的获得。
Figure BDA00002972345003341
Figure BDA00002972345003351
Figure BDA00002972345003361

Claims (17)

1.式III化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002972344900011
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R3为氢或C1-C6烷基；
R5为氢或卤素；
R7为氢或C1-C6烷基；
X为O或S；
R8和R9与它们所连接的原子一起组合形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷基磺酰基；
Ar2为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基、萘基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基；
m为0、1或2；
n为1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R8和R9一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R8和R9一起组合形成在嘧啶环的β位具有1个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、单-和二-C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式IV：
Figure FDA00002972344900021
其中：
p为0或1；且
R19、R20和R21独立选自氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、NH2C(O)CH2和NHMeC(O)CH2。
5.权利要求4的化合物，其中R19、R20和R21中的两个为氢，另一个选自氢、甲基、乙基或羟基乙基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、甲基或乙基，
R3为氢，
R5为氢、氟或氯，
X为O或S，
R8和R9一起组合形成具有1个环氮原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基；
Ar2为苯基或5元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有1个环氮原子和0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基；
m为0、1或2。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2为苯基，其中所述苯基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和卤代C1-C4烷氧基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2为5元单环杂芳基，该杂芳基具有1个环氮原子和0或1个另外的选自N和O的环杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或者被1或2个独立选自下列的基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基C0-C4烷基、C3-C6环烷基C0-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二-C1-C4烷基氨基磺酰基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2具有下式：
Figure FDA00002972344900031
其中：
R22选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、苯基、5和6元杂环，所述杂环为含有至少一个选自O、S和N的杂原子的4、5、6或7元单环杂环，被0、1或2个独立选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氨基和单-和二-C1-C6烷基氨基；且Z为O、NH或N(C1-C4烷基)。
10.权利要求9的化合物，其中R22选自异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-甲基环丁基、1-乙基环丁基、羟基-叔-丁基和三氟甲基；并且
Z为O。
11.权利要求1的化合物，其中R7为氢。
12.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。
13.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002972344900041
14.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求13的化合物和至少一种可药用载体。
15.药用组合产品，所述产品包含治疗有效量的权利要求13的化合物和一或多种其它治疗活性药物。
16.权利要求13的化合物在生产用于在个体中抑制VEGF-R活性的药物中的用途。
17.权利要求13的化合物在生产用于在个体中治疗由VEGF-R介导的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜色素变性、视网膜病和地图状萎缩。
CN201310101393.0A 2008-12-09 2009-12-07 Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途 Active CN103193773B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20124308P 2008-12-09 2008-12-09
US61/201,243 2008-12-09
US23334109P 2009-08-12 2009-08-12
US61/233,341 2009-08-12

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980156323.7A Division CN102307870B (zh) 2008-12-09 2009-12-07 Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103193773A true CN103193773A (zh) 2013-07-10
CN103193773B CN103193773B (zh) 2014-12-10

Family

ID=42034535

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980156323.7A Active CN102307870B (zh) 2008-12-09 2009-12-07 Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途
CN201310101393.0A Active CN103193773B (zh) 2008-12-09 2009-12-07 Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980156323.7A Active CN102307870B (zh) 2008-12-09 2009-12-07 Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途

Country Status (39)

Country Link
US (6) US8242125B2 (zh)
EP (1) EP2376478B1 (zh)
JP (1) JP5580330B2 (zh)
KR (1) KR101345956B1 (zh)
CN (2) CN102307870B (zh)
AR (1) AR074499A1 (zh)
AU (1) AU2009326110B9 (zh)
BR (1) BRPI0922552A2 (zh)
CA (1) CA2745922C (zh)
CL (1) CL2011001378A1 (zh)
CO (1) CO6382119A2 (zh)
CR (1) CR20110270A (zh)
CU (1) CU24097B1 (zh)
CY (1) CY1119091T1 (zh)
DK (1) DK2376478T3 (zh)
EA (1) EA019681B1 (zh)
EC (1) ECSP11011113A (zh)
ES (1) ES2633959T3 (zh)
HN (1) HN2011001593A (zh)
HR (1) HRP20171075T1 (zh)
HU (1) HUE035292T2 (zh)
IL (1) IL213068A (zh)
JO (1) JO3265B1 (zh)
LT (1) LT2376478T (zh)
MX (1) MX2011006093A (zh)
MY (1) MY155649A (zh)
NZ (2) NZ593030A (zh)
PE (1) PE20110835A1 (zh)
PL (1) PL2376478T3 (zh)
PT (1) PT2376478T (zh)
RS (1) RS56076B1 (zh)
SG (1) SG171784A1 (zh)
SI (1) SI2376478T1 (zh)
SV (1) SV2011003939A (zh)
TN (1) TN2011000263A1 (zh)
TW (1) TWI429640B (zh)
UY (1) UY32302A (zh)
WO (1) WO2010066684A2 (zh)
ZA (1) ZA201103759B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107635553A (zh) * 2015-02-27 2018-01-26 南特生物科学公司 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物和它们的治疗应用
CN108586454B (zh) * 2018-02-13 2021-02-26 沈阳药科大学 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途
CN113666911A (zh) * 2020-08-11 2021-11-19 河南迈英诺医药科技有限公司 Fgfr抑制剂化合物及其用途

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EA022873B1 (ru) * 2010-10-27 2016-03-31 Новартис Аг Применение ингибитора vegf-r2 для лечения офтальмологического сосудистого заболевания
CN102786469B (zh) * 2011-05-18 2016-09-14 中国医学科学院药物研究所 邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
PT2855456T (pt) * 2012-05-04 2017-07-10 Novartis Ag Moduladores da via do complemento e usos dos mesmos
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
KR101315227B1 (ko) * 2012-05-30 2013-10-07 엘지디스플레이 주식회사 터치스크린 일체형 표시장치 및 그 구동 방법
US9487483B2 (en) * 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6154897B2 (ja) * 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
EP2867226B1 (en) * 2012-06-28 2018-11-14 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
WO2014002053A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
CA2876993A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
ES2647124T3 (es) * 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
JP6238980B2 (ja) * 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
CN103570616B (zh) * 2012-07-18 2017-10-20 中国医学科学院药物研究所 N′‑直链烷酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途
US9475806B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Novartis Ag Complement factor B inhibitors and uses there of
CN106188001A (zh) * 2013-03-28 2016-12-07 宁波市方昌医药有限公司 一种抗血管新生化合物
US20150018376A1 (en) * 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
US10174006B2 (en) * 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
JP6522502B2 (ja) 2013-07-29 2019-05-29 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤
EP3089963A1 (en) * 2013-10-30 2016-11-09 Novartis AG 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof
JP6248269B2 (ja) * 2014-02-06 2017-12-20 株式会社Ｊｏｌｅｄ 表示装置
JP2017206437A (ja) * 2014-08-18 2017-11-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−アミノピリジン誘導体
WO2017003862A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
PT3322706T (pt) 2015-07-16 2021-03-08 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituídos como inibidores da quinase do ret
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
UA122589C2 (uk) 2015-11-06 2020-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні індолін-2-ону
JP6839184B2 (ja) 2015-11-06 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2017076931A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2019000332A1 (en) 2016-04-04 2021-05-07 Loxo Oncology Inc Methods of treating pediatric cancers
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018069893A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Novartis Ag Methods for treating ocular disease using inhibitors of csf-1r
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN110386892B (zh) * 2018-04-16 2020-08-18 新发药业有限公司 一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1h-吲哚的制备方法
CN110483482A (zh) * 2018-05-15 2019-11-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP7286755B2 (ja) 2018-07-31 2023-06-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （ｓ）－５－アミノ－３－（４－（（５－フルオロ－２－メトキシベンズアミド）メチル）フェニル）－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの噴霧乾燥分散体および製剤
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CN114025755B (zh) * 2019-04-12 2024-11-29 台湾卫生研究院 以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途
MX2022007171A (es) 2019-12-27 2022-08-22 Schroedinger Inc Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos.
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
PE20242005A1 (es) 2022-01-24 2024-10-03 Novartis Ag Derivados espirociclicos de piperidinilo como inhibidores del factor b del complemento y usos de los mismos
US20250223277A1 (en) 2022-04-01 2025-07-10 Novartis Ag Complement factor b inhibitors and uses thereof
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058899A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
ATE419239T1 (de) * 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
GB0126902D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Novartis Ag Organic compounds
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
WO2004020434A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
AR041992A1 (es) * 2002-11-06 2005-06-08 Smithkline Beecham Corp Compuesto de piridinil benzoheterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para prepararla
SE0302324D0 (sv) 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
GB0420520D0 (en) * 2004-09-15 2004-10-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
GT200600411A (es) 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
EP2574340A3 (en) 2006-04-07 2013-04-17 Novartis AG Combination comprising a pyrimidylaminobenzamide compound and a THR315LLEe kinase inhibitor
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI440638B (zh) 2007-10-30 2014-06-11 Otsuka Pharma Co Ltd 雜環化合物及其藥學組成物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107635553A (zh) * 2015-02-27 2018-01-26 南特生物科学公司 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物和它们的治疗应用
CN107635553B (zh) * 2015-02-27 2020-08-14 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物和它们的治疗应用
CN108586454B (zh) * 2018-02-13 2021-02-26 沈阳药科大学 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类衍生物及其用途
CN113666911A (zh) * 2020-08-11 2021-11-19 河南迈英诺医药科技有限公司 Fgfr抑制剂化合物及其用途
WO2022033472A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 河南迈英诺医药科技有限公司 Fgfr抑制剂化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011006093A (es) 2011-06-21
NZ593030A (en) 2013-11-29
EP2376478A2 (en) 2011-10-19
CA2745922A1 (en) 2010-06-17
HN2011001593A (es) 2014-01-20
UY32302A (es) 2010-07-30
JP2012511535A (ja) 2012-05-24
CA2745922C (en) 2017-06-27
CN102307870A (zh) 2012-01-04
JP5580330B2 (ja) 2014-08-27
US20130005750A1 (en) 2013-01-03
CL2011001378A1 (es) 2011-11-25
KR101345956B1 (ko) 2014-02-06
CN102307870B (zh) 2014-06-18
DK2376478T3 (en) 2017-07-31
WO2010066684A2 (en) 2010-06-17
CU24097B1 (es) 2015-06-30
IL213068A0 (en) 2011-07-31
CY1119091T1 (el) 2018-01-10
TN2011000263A1 (en) 2012-12-17
CO6382119A2 (es) 2012-02-15
US20130012529A1 (en) 2013-01-10
US20130005753A1 (en) 2013-01-03
CR20110270A (es) 2011-06-28
EA019681B1 (ru) 2014-05-30
EA201100873A1 (ru) 2011-12-30
MY155649A (en) 2015-11-13
AU2009326110A1 (en) 2011-06-23
US8431584B2 (en) 2013-04-30
PE20110835A1 (es) 2011-11-25
PL2376478T3 (pl) 2017-10-31
US8492393B2 (en) 2013-07-23
US20130005751A1 (en) 2013-01-03
BRPI0922552A2 (pt) 2021-11-03
SG171784A1 (en) 2011-07-28
US8486954B2 (en) 2013-07-16
RS56076B1 (sr) 2017-10-31
KR20110098799A (ko) 2011-09-01
TW201026686A (en) 2010-07-16
HRP20171075T1 (hr) 2017-10-06
US20100168082A1 (en) 2010-07-01
AU2009326110B9 (en) 2013-10-31
US8242125B2 (en) 2012-08-14
US20120245187A1 (en) 2012-09-27
IL213068A (en) 2017-02-28
HUE035292T2 (en) 2018-05-02
CN103193773B (zh) 2014-12-10
PT2376478T (pt) 2017-06-30
NZ601656A (en) 2013-11-29
CU20110129A7 (es) 2012-01-31
US8501756B2 (en) 2013-08-06
JO3265B1 (ar) 2018-09-16
LT2376478T (lt) 2017-07-10
EP2376478B1 (en) 2017-04-19
US8541432B2 (en) 2013-09-24
ECSP11011113A (es) 2011-07-29
AR074499A1 (es) 2011-01-19
WO2010066684A3 (en) 2010-10-14
TWI429640B (zh) 2014-03-11
SI2376478T1 (sl) 2017-07-31
SV2011003939A (es) 2011-07-28
ZA201103759B (en) 2012-01-25
AU2009326110B2 (en) 2013-09-12
ES2633959T3 (es) 2017-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103193773B (zh) Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途
CN110845520B (zh) 作为mcl-1抑制剂的大环吲哚
CN110914265B (zh) 作为lsd-1抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶和相关类似物
CN107074861A (zh) 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
JP2019510798A (ja) Ｍｄｍ２タンパク質分解剤
CN115490708B (zh) 磺酰胺类大环衍生物及其制备方法和用途
CN103958509A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物
CN103459396A (zh) 作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪化合物
HK40024251A (zh) 作为mcl-1抑制剂的大环吲哚
HK40024251B (zh) 作为mcl-1抑制剂的大环吲哚
HK40022861A (zh) 作為lsd-1抑制劑的吡咯並[2，3-c]吡啶和相關類似物
HK40041770A (zh) 作为lsd-1抑制剂的咪唑并[4，5-c]吡啶化合物
HK1159629B (zh) Vegf-r2的吡啶基氧吲哚抑制剂及其治疗疾病的用途
HK1159629A (zh) Vegf-r2的吡啶基氧吲哚抑制剂及其治疗疾病的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant