[go: up one dir, main page]

CN103189056A - L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗 - Google Patents

L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN103189056A
CN103189056A CN2011800412824A CN201180041282A CN103189056A CN 103189056 A CN103189056 A CN 103189056A CN 2011800412824 A CN2011800412824 A CN 2011800412824A CN 201180041282 A CN201180041282 A CN 201180041282A CN 103189056 A CN103189056 A CN 103189056A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dopamine
dopa
agents
subject
smilagenin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800412824A
Other languages
English (en)
Inventor
帕特里克·亚历山大·豪森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phytopharm Ltd
Original Assignee
Phytopharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phytopharm Ltd filed Critical Phytopharm Ltd
Publication of CN103189056A publication Critical patent/CN103189056A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

一种或多种药剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，例如L-DOPA诱导的运动障碍（LID），它是例如用于帕金森病的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂疗法的副作用。根据本发明的药剂可以与用于治疗帕金森病或另一种多巴胺反应性紊乱的治疗剂联合给药。

Description

L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗
发明背景
本发明涉及治疗通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺增强剂或它们的任何组合而诱导的紊乱。
发明领域
L-DOPA（L-3,4-二羟苯丙氨酸；左旋多巴）、多巴胺激动剂（包括部分激动剂）或多巴胺增强剂在治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱是有价值的，其中帕金森病和其他帕金森紊乱是最熟知并且研究最广泛的，尽管其他还包括不宁腿综合征、多巴胺反应性肌张力障碍（DRD），也被称为伴有日间波动的遗传性进行性肌张力障碍、或瀨川氏病或瀨川氏肌张力障碍。
L-DOPA是多巴胺的一种生物前体，它通过患者的代谢过程转化而得。
L-DOPA通常与一种DOPA脱羧酶抑制剂联合给药，该抑制剂在外周防止L-DOPA转化成多巴胺。DOPA脱羧酶不能跨越血脑屏障，因此在CNS（中枢神经系统）中L-DOPA被代谢成多巴胺。多巴胺增强剂包括以下物质和混合物，它们阻止多巴胺的代谢，并因此与未治疗的患者相比，增强组织和血液中内源性多巴胺的水平，并因此延长内源性多巴胺与外源性多巴胺这二者的作用（例如在L-DOPA给药后）。多巴胺增强剂的实例包括儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，包括恩他卡朋和托卡朋，以及单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，例如司来吉兰和雷沙吉兰。
多巴胺激动剂是以下物质和混合物，它们结合多巴胺受体并将其激活，并由此模拟了多巴胺的作用（包括副作用）。多巴胺激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、piribedil、cabergoline、阿扑吗啡以及麦角乙脲可以中度有效地对抗帕金森病。
所有这些药剂与某些副作用相关联，这些副作用限制了它们的效用。这类副作用包括运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。这些副作用和其他作用通常被认为与患者多巴胺能系统的过度刺激的这种潜在机制有关。
发明简要说明
本发明基于我们的令人惊讶的发现，即一类之前被描述为治疗帕金森病以及其他神经退行性紊乱的甾体皂苷元和皂苷剂，它们还在治疗L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，特别是L-DOPA和多巴胺激动剂疗法（并包括组合疗法，其中L-DOPA和/或一种或多种多巴胺激动剂与一种或多种多巴胺增强剂和/或一种或多种其他活性剂联合使用）的副作用中具有重要效用。
这类L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱包括，例如中枢神经系统的紊乱，涉及通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。这类紊乱包括例如，运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。L-DOPA诱导的运动障碍通常称为LID。
根据本发明的一个第一方面，提供了一种方法，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式。
根据本发明的一个第二方面，提供了一种药剂，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。
根据本发明的一个第三方面，提供了一种组合物，该组合物包括一种活性剂，该活性剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。
根据本发明的一个第四方面，提供了一种药剂在以下方面的用途，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于制造一种药物，该药物用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱。
本发明可以与治疗任何多巴胺反应性紊乱（例如像，帕金森病、其他帕金森紊乱、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍（DRD））的方法联合使用，以便治疗患有那些紊乱的受试者，缓解如以上说明的常规治疗那些紊乱的副作用。因此，根据本发明的方法可以是以下方法，其中给予该活性剂与一种或多种治疗剂（用于在受试者体内治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱）的给药同时进行或间隔短暂时间。这类治疗剂的实例在以上进行了讨论，并且还在以下题为“与多巴胺反应性紊乱的治疗一起给药”的章节中讨论。已经发现，用于本发明的药剂是神经营养因子（NF）调节剂，它们诱导了多于一种NF的自我调节稳态，例如脑衍生的神经营养因子（BDNF）以及胶质衍生的神经营养因子（GDNF）。已经发现，用于本发明的药剂没有不良副作用，并且很容易递送至需要治疗的器官和组织。已经发现，这些药剂跨越了血脑屏障。参见例如，PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及在此引用的公开文件，它们通过引用结合在此。皂苷元药剂与L-DOPA、或一种多巴胺激动剂或增强剂的组合可用于治疗帕金森病或任何其他被命名为多巴胺反应性紊乱的疾病。使用药剂组合的辅助疗法会比单独使用这些药剂中任何一种的单独疗法更有益，这可能是由于这种皂苷元降低了多巴胺能系统过度刺激的副作用。这种组合疗法可以作为两种药剂的组合物同时提供，或可以单独提供。该皂苷元可以先于L-DOPA、或多巴胺激动剂或增强剂提供。该皂苷元可以是异菝葜皂苷元或菝葜皂苷元或它们的类似物。本发明的一个方面是用异菝葜皂苷元或菝葜皂苷元以及L-DOPA或一种多巴胺激动剂或增强剂的组合来治疗帕金森病。
还已知，用于本发明的这些药剂来自已公开的专利以及非专利性文献，以便具有对抗一系列医学和非医学生理病况的活性。例如，异菝葜皂苷元和它的衍生物已被鉴定为在人类和兽医药物方面以及非治疗性人类和非人类动物治疗方面是有价值的治疗剂。参见例如，美国专利号3890438（use of smilagenin and certain4-substituted phenoxyisobutyric acidcompounds against high blood cholesterol levels（使用异菝葜皂苷元和某种4-取代的苯氧基异丁酸化合物对抗血液中的高胆固醇水平））；美国专利号4680289（use of smilagenin against obesity and diabetes obesity syndromes（使用异菝葜皂苷元对抗肥胖和糖尿病肥胖综合征））；美国专利号6258386（use of smilagenin against cognitive dysfunction and alliedconditions（使用异菝葜皂苷元对抗认知障碍以及相关病况））；WO-A-01/23406、WO-A-01/23407、WO-A-01/23408、以及WO-A-01/49703（use of smilagenin derivatives against cognitive dysfunction and alliedconditions（使用异菝葜皂苷元衍生物对抗认知障碍以及相关病况））；以及WO-A-02/079221和WO-A-03/082893（use of smilagenin and derivativesthereof against non-cognitive neurodegeneration,non-cognitiveneuromuscular degeneration,motor-sensory neurodegeneration and loss ofreceptor function in the absence of cognitive,neural or neuromuscularimpairment（使用异菝葜皂苷元和它的衍生物对抗非认知性神经退行、非认知性神经肌肉退行、运动感受器神经退行以及在没有认知、神经或神经肌肉损伤时受体功能丧失））。菝葜皂苷元和它的衍生物已被鉴定为在人类和兽医药物方面以及非治疗性人类和非人类动物治疗方面是有价值的治疗剂。参见例如，美国专利号4680289（use of sarsasapogenin against obesityand diabetes obesity syndromes（使用菝葜皂苷元对抗肥胖以及糖尿病肥胖综合征））；Yi（伊）等人,Synthesis and Applications of Isotopically LabelledCompounds（同位素标记化合物的合成和应用）,315至320,1997（编辑J R Heys（黑斯）和D G Melillo（梅利洛））（use of sarsasapogenin againstsenile dementia（使用菝葜皂苷元对抗老年痴呆））；WO-A-99/48507（use ofsarsasapogenin against conditions characterised by a deficiency inmembrane-bound receptor number or function（使用菝葜皂苷元对抗特征在于膜结合受体的数目或功能缺陷的病况））；WO-A-01/23406和WO-A-01/49703（use of sarsasapogenin derivatives against cognitivedysfunction and allied conditions,including non-therapeutic use to enhancecognitive function in mentally healthy humans and animals（使用菝葜皂苷元衍生物对抗认知障碍以及相关病况，包括非治疗用途以便增强精神健康的患者和动物的认知功能））；以及WO-A-02/079221和WO-A-03/082893（useof sarsasapogenin and derivatives thereof against non-cognitiveneurodegeneration,non-cognitive neuromuscular degeneration,motor-sensoryneurodegeneration and loss of receptor function in the absence of cognitive,neural or neuromuscular impairment（使用异菝葜皂苷元和它的衍生物对抗非认知性神经退行、非认知性神经肌肉退行、运动感受器神经退行以及在没有认知、神经或神经肌肉损伤时受体功能丧失））。这些公开文件的内容通过引用结合在此。
因此，本发明可以与治疗人类以及非人类动物的方法联合使用，这些方法使用了在PCT专利申请号PCT/GB2010/050098和/或在之前段落中鉴定任何先有公开文件中说明并申请的、无论单独或以任何组合使用的医学和非医学治疗（包括预防）。
根据本发明，这些药剂可以全身或局部给药，因为发现它们递送至作用位点通常是良好。特别是但并非限制，发现，口服、局部和胃肠外（例如，静脉）给药途径是合适的，如以下更详细讨论。与肽（包括蛋白）相关的活性剂、药剂的小分子大小，使得这些药剂递送至脑部和CNS位点比大分子肽的情况下实质上更容易。口服给药是可能的，并且优选使用本发明的药剂。
正如PCT专利申请号PCT/GB2010/050098所说明，用于本发明的药剂对于一系列激素受体和其他受体具有显著低水平的（拮抗）激动结合能力，并且跨一系列酶类没有酶结合能力。因此，它们适合与一系列使用其他活性剂的医学和非医学治疗（包括预防）联合使用。它们适合用于雄性性和雌性受试者这二者。它们还适合用于老年患者或虚弱的患者，他们比年轻患者更易于患有神经和/或精神紊乱，这些紊乱可以被具有受体和/或酶结合能力的活性剂加剧或诱导。
正如PCT专利申请号PCT/GB2010/050098所说明，用于本发明的药剂能够诱导神经营养因子（NF）（例如BDNF和/或GDNF）的自我调节稳态，这是通过在稳态控制下按照一种非毒性方式调节受试者的天然NF完成的。仅通过在异常（受损）组织中调节NF，它们将干扰健康组织的风险最小化，因此降低了副作用（包括神经和/或精神紊乱）的可能。因此，这些药剂展示出受限并且易管理的副作用。
表述“A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元”以及在此使用的相关表述，包括所有E和/或F的开环衍生物，例如假皂苷元和二羟基假皂苷元形式的所述A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元。在不饱和（烯烃）形式的化合物中，一个或多个双键存在的位臵不影响A/B-顺模序。糖基化形式的皂苷元通常称为皂苷。
发明详细说明
简介
在本申请中呈现的证据显示了异菝葜皂苷元（一种A/B-顺甾体皂苷元）缓解了L-DOPA诱导的运动障碍（LID）的作用，并且特别是它们升高了L-DOPA的阈剂量，其中在灵长类动物中观察到LID，并且它们降低或消除了由任何具体剂量L-DOPA诱导的LID症状（参见实例1）。这种效果产生，而不降低L-DOPA对帕金森病残疾的治疗益处。因此，在此说明的本发明的一个实施方案是在治疗帕金森病中的A/B-顺甾体皂苷元和L-DOPA的组合。组合使用这些药剂优于单独使用任一这些药剂。
结合来自PCT专利申请号PCT/GB2010/050098的证据以及在此引述的公开文献显示了异菝葜皂苷元以及相关活性剂对诱导NF或NF-受体的作用、并且抵消神经退行、并且促进神经再生长，可以预见的是本发明的药剂（即选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式的一种或多种药剂）有效治疗或防止在对其有需要的受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱。
本申请呈现的证据可以与PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及在此引用的公开文件中所包含的证据相结合，以便支持本发明在这些情况下使用，并且出于在此PCT申请中所说明的原因而使用。新颖的情况包括在PCT专利申请号PCT/GB2010/050098的第14至24页中说明的新用途，以及在该申请的其他地方更为详细说明的新用途，它们的内容通过引用结合在此。
本发明的任何方面可以实践或与本发明中的一个或多个其他方面同时使用，并且本发明的一个方面所陈述的任何实例或偏好应当平等地应用至本发明的任何其他方面。
“治疗或防止”
表述“治疗或防止”以及在此使用的类似术语是指所有形式的健康护理，这些护理旨在去除或避免该紊乱或缓解它的症状，包括防止性、治疗性以及缓解性护理，正如根据普遍医学和精神病实践可获得的任何测试所判定。目标合理的预期以达到一个具体结果但不总是如此的介入包括在表述“治疗或防止”内。成功地减慢或终止紊乱进程的介入包括在表述“治疗或防止”内。
“易于”
在此使用的表述“易于”以及类似术语具体是指以下个体，它们发展成一种医学、健康、健康状态或精神紊乱、或个性变化的风险比正常风险更高，正如使用针对该个体或紊乱的已知风险因素所评估。这类个体例如可以归类为具有一种发展成一种或多种具体紊乱或个性变化的实质风险，该风险达到一定程度以至于应当开处方药和/或该个体应当采用特殊饮食、生活方式或类似建议。
毒性和副作用
根据本发明的药剂具有受限并且可管理的副作用，并且在使用时是无毒的或基本无毒的。
在药物（包括兽医）使用的背景下，这是指这些药剂的生理可接受性，这样在良好的医学和兽医判断范围内，这些药剂适合以一个有效剂量与人类、哺乳动物和其他动物的细胞相接触来使用，没有不适当的毒性、刺激、过敏反应、不希望的副作用，并且例如可能发生的不良事件被认为是过量的，或不能通过辅助治疗进行管理，用合理的收益/风险比来衡量。
在功能性食物、特别是食品、食物添加剂（包括膳食添加剂）、饮料和饮料添加剂、连同局部用制剂例如功能性化妆品以及皮肤和其他皮肤接触或眼睛接触制剂的背景下，这是指一种对应的收益/风险和副作用的评估，该评估与针对具体组合物或制剂的安全性和毒性标准以及它所提供的具体用途相称。
“非治疗性方法”
根据本发明的这些药剂的已知用途（参见PCT专利申请号PCT/GB2010/050098以及以上讨论的这些药剂的已知用途的先有公开文件）包括非治疗性用途，例如改善个体的神经或精神功能、或总体健康和健康状态的非治疗性用途，改善皮肤、骨骼、眼睛、肌肉以及其他组织健康的非治疗性用途，从锻炼、体力或消耗帮助肌肉和组织康复、改善耐受性并且降低疲倦感的非治疗性用途（参见PCT专利申请号PCT/GB2010/050098，第14和15页过渡段落以及相关讨论）。
此外，根据本发明的药剂的用途可以包括改善睡眠的深度和质量、降低清醒梦、噩梦以及幻想的非治疗性用途，以及调节与使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂治疗相关的、与冒险行为或赌博行为相关的行为或心理问题的非治疗性用途。
通常，非治疗性用途的特征在于人类受试者可选择的自我给药，典型地是在没有医学监督的情况下一种组合物中具有生理学活性剂的口服自我给药。典型地，由此产生的预期益处将是与以下病况或注意到的病况有关的健康状态或总体健康益处，它们是(i)未经正式确诊的，(ii)根据临床实践不能确诊的，或(iii)在健康人群的正常范围内，并因此不认为是紊乱。
非治疗性用途的还可以特征在于不存在医学介入或在受试者购买或获得该组合物的阶段不存在帮助。
仍进一步，非治疗性用途还可以特征在于不存在由该组合物的提供者提供的医学要求，这样这种自我给药并不是由一种治疗经确诊紊乱的特定意图所驱动的。
除了以上给出的、根据本发明的非治疗性方法是可治疗的心理功能的实例之外，轻微形式的与使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂有关的精神紊乱，是根据临床实践不能诊断的，因为相关行为或想法对该个体并不造成显著痛苦、或并不扰乱他或她的每日正常发挥功能，根据本发明还可被认为是非治疗性可治疗的病况。
受试者
L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱主要在人类出现。因此，本发明潜在的治疗的受试者典型地是人类，特别是但不排除年龄超过约50岁的人类。
然而，本发明可以在一系列哺乳动物中实践，尤其是实验室哺乳动物，它们还能受L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱影响。这类哺乳动物包括非人类的灵长类动物（例如，类人猿、猴和狐猴）、兔或啮齿类动物（例如，大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠、或豚鼠），特别是诸如在多巴胺反应性紊乱（例如像帕金森病、其他帕金森紊乱或多巴胺反应性肌张力障碍（DRD））的研究中使用的实验室哺乳动物，并且本发明可以用于缓解对这类哺乳动物受试者测试时治疗的副作用。
药剂
在此使用的活性剂可能通常但并非基本上具有的分子量小于约800，例如小于约700、例如小于约600、例如小于约500、例如小于约450。
依据类固醇化学的标准命名法，左侧6元环被命名为A环，与A环相邻的环被命名为B环。再次依据类固醇化学的标准命名法，对碳原子进行计数，这样环之间的融合线发生在5位和10位碳原子之间。
在A/B-顺呋甾烷/烯或螺甾烷/烯皂苷元中，5位和10位碳原子上的取代基或氢原子指向该分子的平面的β（在该平面上方）。
这具有将该分子的平面弯曲的作用，以便创造一个药效基团，如在以下三维图中所示。10位碳原子上的取代基或氢原子在图中标记为“a”，并且在5位碳原子上的取代基或氢原子被标记为“b”；C环仅部分示出：
Figure BDA00002857932900131
这是A/B顺模序。
A/B-顺呋甾烷/烯以及螺甾烷/烯皂苷元以及它们的衍生物形式的实例披露于WO-A-99/48482、WO-A-99/48507、WO-A-01/23407、WO-A-01/23408、WO-A-02/079221、WO-A-03/082893、WO-A-2005/105825以及WO-A-2006/048665，可以特别作为用于本发明的活性剂而提及。在这些公开文献中披露的具体化合物集合以及单个化合物代表了A/B-顺呋甾烷/烯以及螺甾烷/烯皂苷元、以及它们的酯、醚、酮和糖基化形式、以及它们的所有E和/或F开环衍生物这类化合物，这些化合物通过引用结合在此。
A/B-顺呋甾烷/烯以及螺甾烷/烯皂苷元的酯、醚、酮和糖基化形式、以及它们的E和/或F开环衍生物可以是使得一种或多种酯、醚、酮以及糖基化基团可存在于该分子中。通常而言，使用常规化学合成方法，可以在A/B-顺皂苷元的任何一个或多个OH部分上形成一个酯、醚、酮或糖基化基团。
根据本发明的活性剂的实例是A/B-顺化合物，它们由以下各式表示：WO-A-01/23406中的式I（参见该已公开的PCT申请的第6至11页）、WO-A-01/23406中的式II（参见该已公开的PCT申请的第6至11页）、WO-A-01/23407中的式I（参见该已公开的PCT申请的第6至11页）、WO-A-01/23407中的式II（参见该已公开的PCT申请的第6至11页）、WO-A-01/23408中的式I（参见该已公开的PCT申请的第6至10页）、WO-A-01/49703中的式I、II和III（参见该已公开的PCT申请的第7至15页）、WO-A-02/079221中的式II（参见该已公开的PCT申请的第6至9页）、WO-A-03/082893中的式I（参见该已公开的PCT申请的第3至17页）、WO-A-03/082893中的式Ia（参见该已公开的PCT申请的第3至17页）、WO-A-03/082893中的式II（参见该已公开的PCT申请的第3至17页）、WO-A-03/082893中的式III（参见该已公开的PCT申请的第3至17页）、EP-A-1024146中的式I（参见该已公开的EP申请的第3至10页），以及EP-A-102416中的式II（参见该已公开的EP申请的第3至10页）。这些实例都通过引用特异性结合在此。
例如，这些菝葜皂苷元和异菝葜皂苷元以及它们对应的酯、醚、酮以及皂苷（糖基化）衍生物是用于本发明的有用的活性剂。化合物知母皂苷BII（它是一种A/B-顺呋甾烷皂苷）是一种用于本发明的有用的活性剂。
用于本发明的其他有用活性剂包括表菝葜皂苷元、表异菝葜皂苷元、米他皂苷（metagenin）、沙漠皂苷元（samogenin）、地奥替皂苷元（diotigenin）、异地奥替皂苷元（isodiotigenin）、丝兰肖皂苷元（texogenin）、杨诺皂苷元（yonogenin）、美克索皂苷元（mexogenin）以及马尔可皂苷元（markogenin）以及它们对应的酯、醚、酮以及皂苷衍生物。
这些活性剂可以按照任何适合的晶体或非晶体形式、以及任何适合的非晶体、水合的或溶剂化的形式使用。这类形式的菝葜皂苷元和异菝葜皂苷元以及它们的衍生物的进一步细节在WO-A-2005/105825以及WO-A-2006/048665中给出，这些文件由特定参考文献指向。
这些酯可以尤其包括3位的酯，例如羧酸酯（例如cathylate（乙基碳酸酯）、乙酸酯、琥珀酸酯、肉桂酸酯、阿魏酸酯（ferulate）、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯、异己酸酯、二乙基乙酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯乙酸酯、苯丙酸酯、肉桂酸酯、p-硝基苯甲酰氧基酯、3,5-二硝基苯甲酰氧基酯、p-氯苯甲酰氧基酯、2,4-二氯苯甲酰氧基酯、p-溴代苯甲酰氧基酯、m-溴代苯甲酰氧基酯、p-甲氧基苯甲酰氧基酯、邻苯二甲酸酯、甘氨酸酯、丙氨酸酯、缬氨酸酯、苯丙氨酸酯、异亮氨酸酯、蛋氨酸酯、精氨酸酯、天门冬酰胺酯、天门冬氨酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸酯、组氨酸酯、赖氨酸酯、脯氨酸酯、丝氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸苄酯、酪氨酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯），磷酸酯和磺酸酯。
这些醚可以尤其包括3位的醚，例如烷氧基衍生物（例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、s-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基）。
酮类（sapogenones）典型地是对应皂苷元的3-酮衍生物，尽管在该环系统的带有OH的不同碳原子上形成其他酮衍生物也是可能的。3-酮sapogenones的实例包括sarsasapogenone、smilagenone、episarsasapogenone以及epismilagenone。
适合的皂苷化合物的实例包括以下化合物，其中3-位上的碳原子（即，该碳附接着R3）携带一个O-糖部分代替R3，例如它们的单糖、二糖或三糖或更高的多糖或酰基化形式。这类糖基团的实例包括以下糖基团，它们选自葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、纤维二糖、蔗糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖、海藻糖、异鼠李糖、洋芹糖、乳糖、半乳糖-葡萄糖、葡萄糖-阿拉伯糖、海藻糖-葡萄糖、鼠李糖-葡萄糖、葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖、葡萄糖-鼠李糖、甘露糖-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖、葡萄糖-(葡萄糖)-葡萄糖、半乳糖-(鼠李糖)-半乳糖以及它们的酰化（例如乙酰化）衍生物。
假皂苷（元）是对应的螺甾烷/烯皂苷元或皂苷的开环衍生物，其中F环是打开并锁住的。假皂苷（元）在C20-C22键可能饱和或不饱和。有时，饱和形式被称为“二羟基假皂苷（元）”形式。
用于本发明的活性剂可以单独使用或按照任何所希望的组合来使用。
与多巴胺反应性紊乱治疗一起给予
本发明的药剂和组合物可以适合与以下药剂同时给药，或在以下药剂给药之前或之后的短时间内给药（或按照这些选择的所希望的组合来给药），这些药剂用于治疗对其有需要的受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或其他多巴胺反应性紊乱。这类紊乱包括，例如帕金森病、其他帕金森紊乱、不宁腿综合征以及DRD。
用于治疗多巴胺缺乏的紊乱、其他多巴胺反应性紊乱以及多巴胺/多巴胺激动剂诱导的紊乱的药剂包括，例如多巴胺前体、多巴胺前体药物、多巴激动剂和部分激动剂、多巴脱羧酶抑制剂、COMT激动剂、MAO-B抑制剂、抗胆碱能药、金刚烷、钙通道抑制剂、腺苷α-2受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1、谷氨酸盐释放抑制剂、代谢性谷氨酸受体5负向变构剂、代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、单胺再摄取抑制剂，抗氧化物、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、苯并噻唑类以及n-NOS抑制剂，例如像左旋多巴、多卡巴胺、三肽1（GHK或Gly-His-Lys）、PRX1、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、帕多卢诺、aplindore（DAB452)、PRX5,、卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、苯海索、苯扎托品、普罗吩胺、金刚胺、伊拉地平、istradefylline、fipamezole（JP-1730）、vipadenant（BIIB014或V2006）、LuAA4707、preladenant（SCH420814）、exendin-4、FP0011、ADX48621、ADX10059、AFQ056、克拉维酸、西酞普兰、依地普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、伐诺司林、托莫西汀、度洛西汀、安咪奈丁、安非他酮、特索芬辛、贯叶金丝桃素、辅酶Q10、维生素E、肌酐、美金刚胺、利鲁唑、PRX2；以及它们的任何组合。
用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的治疗剂（例如，以上提及的那些药剂）可以单独给药或按照任何所希望的组合给药。所给出的、以便阐述以上治疗剂类别的实例包括它们的衍生物或经修饰的形式。本发明的药剂和组合物，当与用与用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的治疗剂联合给药时，可以单独给药或按照任何所希望的组合给药。
一方面，治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱，以及另一方面，治疗L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的组合疗法可以通过同时给予所希望的治疗剂或组合物来进行。在一个实例中，在本发明中使用的活性剂可以与用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的药剂一起给药，在这种情况下这些药剂以及合作药剂或合作成分将在同一组合物中提供。可替换地或额外地，用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的一些或所有希望的活性剂可以按照同时进行亦或间隔一段时间的方式与根据本发明的药剂分开给药，在这种情况下用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的药剂将在一个第一组合物或组合物组（药剂盒）中提供，并且根据本发明的药剂将在一个第二组合物或组合物组（药剂盒）中提供，优选遵循用于给药方案的说明。
所有这类组合的组合物、组和药剂盒在一定程度上是本发明的方面，以至于它们与根据本发明的活性剂、方法、用途和组合物相结合，如以下所定义和要求。
适合的组合的组合物可以包括本发明的任何药剂，它们当给药时与用于治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的治疗剂相联合。特定组合物可以包括L-多巴、以下一种多巴胺激动剂：溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡或麦角乙脲或以下一种多巴胺增强剂卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺与一种皂苷元类似物（例如，菝葜皂苷元或异菝葜皂苷元）相组合。组合物可以包括异菝葜皂苷元与L-多巴或菝葜皂苷元与L-多巴的组合。这类组合可以被配制为用于医学用途，并且可以用作药物。
其他合作药剂或合作成分
若希望，本发明的组合物除了用于治疗多巴胺缺陷的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的药剂外，还可以包括一种或多种合作药剂和/或一种或多种合作成分，正如以下与这些组合物以及给药途径相联系的更为详细的说明。
特别是，代谢性辅助剂、增加体内酮水平的化合物（产酮化合物）、三羧酸（TCA）循环中间产物、在体内可转化成TCA中间产物的化合物、增强能量的化合物、或它们的任何混合物可以用作本发明组合物的合作药剂或合作成分。
一些或所有令人希望的合作药剂或合作成分可以与根据本发明的药剂联合使用，在这种情况下这些药剂以及合作药剂或辅助成分应当在同一组合物中提供。可替换地或额外地，一些或所有令人希望的合作药剂或合作成分可以按照同时进行亦或或间隔一段时间的方式与根据本发明的药剂分开给药，在这种情况下这些药剂将在一个第一组合物或组合物组（药剂盒）中提供，并且合作药剂或合作成分应当在一个第二组合物或组合物组（药剂盒）中提供，优选遵循用于给药方案的说明。
代谢性辅助剂包括维生素（例如，维生素E）、矿物质、抗氧化物以及其他相关组合物（例如，抗坏血酸、生物素、骨化三醇、钴胺素、叶酸、烟酸、泛酸、吡哆醇、视黄醇、视黄醛（视黄醛）、视黄酸、核黄素、磺胺、α-生育酚、叶绿基甲萘醌、多异戊烯甲基萘醌、钙、镁、钠、铝、锌、钾、铬、钒、硒、磷、锰、铁、氟、铜、钴、钼、碘或它们的任何组合）。
产酮化合物通常增强了经由受体的外源性脂肪代谢物（氧化反应），并且因此升高血液中的酮水平，并且包括C3-8酮例如丙酮、D-β-羟基丁酸、D-β-羟基丁酸的代谢前体（例如，乙酰乙酰基前体，像乙酰乙酰-1,3-丁二醇、乙酰乙酰-D-β-羟基丁酸以及乙酰乙酰甘油（acetoacetylglycerol）；酯类，例如D-β-羟基丁酸与一元、二元或三元醇的酯类；或者D-β-羟基丁酸例如聚-D-β-羟基丁酸或末端被氧化的聚-D-β-羟基丁酸的聚酯，它具有从约2至约100个重复，例如从约3至约10个重复）、乙酰乙酸酯的代谢前体、或它们的任何组合。
TCA中间产物包括柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、乙醛酸、或它们的任何组合。
在体内可转化成TCA中间产物的化合物包括2-酮-羟基丙醇、2,4-二羟基丁醇、2-酮-4-羟基丁醇、2,4-二羟基丁酸、2-酮-4-羟基丁酸、天门冬氨酸盐、单-烷基-草酰乙酸盐和二-烷基-草酰乙酸盐、丙酮酸盐、葡萄糖-6-磷酸盐、或它们的任何组合。
增强能量的化合物包括例如，辅酶CoQ-10、肌酐、肌酐衍生物、L-肉毒碱、n-乙酰-肉毒碱、L-肉毒碱衍生物、或它们的任何组合。这些化合物通过多种手段增强能量的产生。肉毒碱将增加脂肪酸的代谢。CoQ-10在线粒体内的电子转移过程中充当电子携带者。因此，将这类化合物与活性剂（例如中链甘油三酯（MCT））相加将增加代谢效率，尤其是在营养可以被剥夺的个体内增加代谢效率。
当合作药剂存在时，可以按照代谢前体的形式（例如带有一个或多个阳离子的复合物或作为一种盐）提供，用于治疗或营养。阳离子和典型的生理盐类的实例包括钠、钾、镁、钙盐，在每种情况下阳离子通过用一种生理平衡离子来平衡，该平衡离子形成了一种盐复合物，例如L-赖氨酸、L-精氨酸、甲基葡糖胺以及本领域已知的其他盐。这类代谢性前体的制剂和用途在WO-A-98/41201和WO-A-00/15216中说明，这些文件的披露内容通过引用结合在此。
组合物与给药途径
该活性剂可以按照一种组合物的形式给药，该组合物包括该活性剂以及任何适合的额外组分。该组合物可以例如是一种药物组合物（药物）、一种食品、食物添加剂或饮料。这种组合物可包含以下物质的混合物：特定的化合物、和/或它们生理上可接受的醚、酰胺、盐、溶剂化物、类似物、或其他适合的衍生物。通常，在此引用的一种活性药剂和/或一种组合物的其他组分的存在包括在两种或更多种这类药剂和/或组分的混合物的存在的它的范围之内。
该药物组合物可以通过任何适当的途径给药，包括但不局限于：口服、鼻胃、直肠、经皮、胃肠外（例如，皮下、肌肉内、静脉、髓内和经皮注射或输注）、鼻内、经粘膜、植入、阴道、局部、口腔和舌下。
这是小分子稍微亲脂性药剂的用途的典型特征，正如这些活性剂中大部分所示，给药部位可以远离有待治疗的哺乳动物的脑部，该药剂通过血流迁移，并跨越血脑屏障和/或血液神经屏障。
术语“药物组合物”在本发明的背景下是指一种组合物，包括一种活性剂并且额外地包括药学可接受载体、稀释剂、辅助剂、赋形剂、或运载体，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、渗透增强剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂以及分散剂，这取决于给药方式以及剂型的性质。适合的剂型包括例如，片剂、糖衣药丸、粉末、酏剂、糖浆，液体制剂，包括悬浮剂、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒、胶囊以及栓剂，连同用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。技术和配方通常可以在最新版本的Remington（雷明顿）,Pharmaceutical Sciences（药物科学）,Mack PublishingCo.公司,Easton（伊斯顿）,宾夕法尼亚州,中找到。
在此使用的术语“食品”、“食物添加剂”、“饮料”以及“饮料添加剂”具有那些术语的通常意义，并且并不局限于药物制剂。这些组合物被改造用于口服摄入。添加剂组合物（例如，食物添加剂或饮料添加剂）被安排加入到食物和饮料中，并且与它们一起摄入。食品典型地可以包括产热材料，例如脂肪、油类、以及碳水化合物，连同蛋白以及矿物质和纤维来源。组合物的实例包括以奶制品、谷类、植物、肉、鱼、家畜或水果为基础的食品。饮料的实例包括碳水化的和非碳水化的饮料、果汁、泡制饮料，例如咖啡或茶，例如草药茶、果茶、日本绿茶或印度或中国茶。组合物可以包括奶或奶源组分，例如粉末化的奶和/或乳糖和/或酪蛋白。这些奶或奶源组分优选衍生自奶牛或山羊。可以使用植物源奶，例如豆奶。可食用的组合物可能包括一种或多种发酵组分。这种组合物可能包括酸奶。食物添加剂可以例如含有维生素、矿物质、咖啡因、麻黄碱。
在本发明中可使用的组合物以及给药途径的进一步细节，请参考PCT专利申请号PCT/GB2010/050098（第39至59页），以及在此引用的公开文件，这些材料的所有内容均通过引用结合在此。
在每种情况下，该组合物可以适合地含有一种或多种其他活性剂，这些活性剂可以选自A/B-顺螺甾烷或螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物、其他皂苷（元）、其他非皂苷（元）活性剂、或它们的任何组合。该组合物可能含有一种或多种生物学惰性成分，例如稀释剂、载体以及赋形剂，它们用作与该生理活性组分的渗透、给药或递送有关的目的，或者它们给该受试者提供了与该活性组分的生理作用相分离的相关益处。这些载体可能包含植物材料，例如大豆蛋白。该组合物可以例如还包括任何一种或多种防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂以及分散剂，这取决于给药方式和剂型的性质。
用于本发明的组合物，特别是药物组合物，可以是处于单位剂型，由此根据有待治疗或防止的病况，在某一时间段内将某一数目的这类形式给予该受试者。可替代地，该组合物可以处于散装形式，由此根据有待治疗或防止的病况，在某一时间段内将某一重量或体积的散装组合物按量配给并给予该受试者。
然而，毒性并未认为是这些活性剂的问题，即使使用更高剂量。因此，选择适当剂量在本领域的普通技术人员能力范围内，而没有过度负担。该活性物质的每日给药剂量优选在约0.1至约35mg/kg体重，例如在约1至约25mg/kg体重，优选每日按照一个完整剂量或两个半剂量给药。对于成人使用，每日剂量可以方便地是每日在约10至约2500mg之间。
用于本发明的组合物可以适合地包含其他治疗性和/或非治疗性生物活性剂，如以上所讨论。
对于适合的组合物形式和剂量的进一步细节，以及与可以与本发明联合治疗的病况和疾病的实例，请参考WO-A-99/48482、WO-A-99/48507、WO-A-01/23407、WO-A-01/23408、WO-A-02/079221、WO-A-03/082893、WO-A-2005/105825以及WO-A-2006/048665。
这些活性剂适合与一种或多种载体、赋形剂和/或稀释剂在该组合物中进行配制。通常，可以使用任何常规载体、赋形剂和/或稀释剂，用于药物组合物、口服组合物（例如食品、食物添加剂以及饮料）、或局部用组合物（例如化妆品、眼部或皮肤制剂）。
这些活性剂中有很多是相对亲脂性的，并且在这种情况下加溶剂和/或悬浮剂和/或分散剂可以适当使用，以便使该活性剂在该组合物中维持溶液或悬浮液或分散体状态。
可以特别提及的两组加溶剂和/或悬浮剂和/或分散剂是MCT和中链脂肪酸（MCFA）。这些是亲脂性化合物，它们具有链长度在约4至约12个碳原子之间的脂肪酸链。
MCT优选的实例通过以下通式(I)表示：
CH2-O-CO-Ra
|
CH2-O-CO-Rb
|
CH2-O-CO-Rc
(I)
其中Ra、Rb和Rc是彼此独立的，选自饱和或不饱和的脂肪酸残基，在碳骨架上具有4至12个碳原子。
MCFA的优选实例通过以下通式(II)表示：
HO-CO-Rd
(II)
其中Rd是一种饱和或不饱和的脂肪酸残基，它在碳骨架中具有4至12个碳原子。
Ra、Rb、Rc和Rd的实例包括己酸（C6:0）、辛酸（C8:0）、癸酸（C10:0）以及月桂酸（C12:0）的残基。在标准命名系统中，字母C后紧跟着的数字表示碳链长度，冒号（：）后紧跟着的数字表示不饱和键的数目。这类MCT和MCFA可以按已知方式，从自然资源（例如椰子油、棕榈核油、以及樟脑核果（果实））中获得。一种或多于一种脂肪酸的残基可以存在于一种商业化的MCT或MCFA产品中。
用于本发明的MCT可以例如选自三-C6:0MCT、三-C8:0MCT以及三-C10:0MCT。
如之前所提及，一些或所有希望的合作药剂或合作成分（包括用于治疗多巴胺缺乏的紊乱或其他多巴胺反应性紊乱的合作药剂）可以与根据本发明的药剂一起给药，在这种情况下这些药剂和合作药剂或合作成分将在同一组合物中提供。可替换地或额外地，一些或所有希望的合作药剂或合作成分（包括用于治疗多巴胺缺乏的紊乱或其他多巴胺反应性紊乱的合作药剂）可以按照同时进行亦或间隔一段时间的方式与根据本发明的药剂分开给药，在这种情况下这些药剂将在一个第一组合物或组合物组（药剂盒）中提供，并且这些合作药剂或合作成分将在一个第二组合物或组合物组（药剂盒）中提供，优选遵循用于该给药方案的说明。可以遵循任何适合的给药方案，并且这可以包括周期性重复这些药剂以及任何合作药剂或合作成分的剂量，按照任何所希望的顺序或次序进行并且每次给药时采用相同或不同的剂量。
工业适用性和用途
本发明使得可获得一种有价值的新型治疗，用于L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂为基础的疗法的某些使人虚弱的副作用，包括LID，它是用于治疗帕金森病、其他帕金森紊乱、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍（DRD）疗法的副作用。
用于这些治疗的药剂是小分子，并且不是肽类（例如，蛋白），它们支持了本发明在高级临床设施之外的潜在用途，在这些设施内精细的递送装臵用于将肽活性剂直接给药至脑部或CNS（中枢神经系统）可能是不可行的。
因为很多患有帕金森病、其他帕金森紊乱、不宁腿综合征或DRD的患者可能较老、虚弱、或总体健康相当差，所以他们经常易患有其他医学、神经或精神紊乱。通常，不可确切预测的是一系列其他紊乱或病况中哪一种将升高。用于本发明的这些药剂针对一系列激素和其他受体显示出显著低水平的（拮抗）激动结合能力，并且跨一系列酶没有酶结合能力。因此，它们适合与使用其他活性剂的一系列医学以及非医学治疗（包括预防）联合使用。在本发明之前，在帕金森病患者的背景下，这类其他紊乱或病况、或个体对它们的易感性，通常与治疗L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的副作用（包括LID）相抵触，因为非常通常该治疗会促进这样一个患者患有其他紊乱、问题或病况的实质风险。因此，使用本发明来治疗这些紊乱和病况，方式上比先前更容易并且简单，并且可以按此方式适用于更广泛的患者群体，这代表了在人类健康重要领域内医学科学与健康护理实践的实质先进性。
本发明可以使用以下声明来说明：
1.一种在对其有需要的受试者体内治疗或防止L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物。
2.根据声明1所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自中枢神经系统紊乱，这些紊乱涉及通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。
3.根据声明1或声明2所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。
4.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱是L-DOPA诱导的运动障碍，并且该受试者是人类，经历了用于帕金森病、其他帕金森病况、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍（DRD）的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂治疗。
5.根据任何以上声明所述的一种方法，其中该方法与非治疗性方法联合使用，这些方法用于治疗或防止神经或精神病况，这些病况在群体的正常范围内和/或是不可诊断的紊乱。
6.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该方法是在临床上不控制受试者给药方案的情况下使用的。
7.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、表菝葜皂苷元、表异菝葜皂苷元、知母皂苷BII、米他皂苷、沙漠皂苷元、地奥替皂苷元、异地奥替皂苷元、丝兰肖皂苷元、杨诺皂苷元、美克索皂苷元以及马尔可皂苷元、它们对应的酯、醚、酮和皂苷（糖基化）衍生物，以及它们的E和/或F的开环衍生物。
8.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、它们对应的酯、醚、酮和皂苷（糖基化）衍生物，以及它们的E和/或F的开环衍生物。
9.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该活性剂与一种或多种治疗剂的给药相联合来给药，这些治疗剂用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱。
10.根据声明9所述的一种方法，其中该活性剂包括菝葜皂苷元，有待与给予一种或多种治疗剂相联合来给药，用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱。
11.根据声明求9所述的一种方法，其中该活性剂包括异菝葜皂苷元，有待与给予一种或多种治疗剂相联合来给药，用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱。
12.根据声明9、10或11所述的一种方法，其中该用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的一种或多种治疗剂是选自多巴胺前体，例如像左旋多巴和卡比多巴；多巴胺前体药物，例如像多卡巴胺、三肽1（GHK或Gly-His-Lys）以及PRX1；多巴胺激动剂和部分激动剂，例如像阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、帕多卢诺、Aplindore（DAB452）和PRX5；COMT抑制剂，例如像恩他卡朋、托卡朋；MAO-B抑制剂，例如像司来吉兰、雷沙吉兰和沙芬酰胺；抗胆碱能药，例如像苯海索、苯扎托品和普罗吩胺；金刚烷，例如金刚胺；钙通道激动剂，例如像伊拉地平；腺苷α-2受体拮抗剂，例如像istradefylline、fipamezole（JP-1730）、vipadenant（BIIB014或V2006）、LuAA4707和preladenant（SCH420814）；胰高血糖素样肽-1，例如像exendin-4；谷氨酸释放抑制剂，例如像FP0011；代谢性谷氨酸受体5负向别构剂（mGluR5NAM），例如像ADX48621和ADX10059；代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂，例如像AFQ056；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），例如像seradaxin；抗氧化剂，例如像辅酶Q10、维生素E和肌酐；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，例如像美金刚胺；苯并噻唑类，例如像利鲁唑；n-NOS抑制剂，例如像PRX2；以及它们的任何组合。
13.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂与一种或多种合作药剂联合使用，该合作药剂选自代谢性辅助剂、增加酮体重水平的化合物（产酮化合物）、三羧酸（TCA）循环中间产物、在体内可转化成TCA中间产物的化合物、增强能量的化合物、以及它们的任何混合物。
14.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂在一种组合物中进行给药，该组合物包括该活性剂以及任何合适的额外组分，例如一种药物组合物（药物）、一种食品、食物添加剂或饮料（例如，一种碳酸饮料）、或一种局部用组合物，例如一种化妆品、眼部或皮肤（例如，皮肤病学）组合物。
15.根据声明14所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂与一种或多种加溶剂和/悬浮剂和/或分散剂存在于一种组合物中，以便使该活性剂在该组合物中维持溶液或悬浮液或分散体状态，例如中链甘油三酯（MCT）或中链脂肪酸（MCFA）。
16.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过一种途径发生，该途径选自口服、鼻胃、直肠、经皮、胃肠外（例如，皮下、肌肉内、静脉、髓内和经皮注射或输注）、鼻内、经粘膜、植入、阴道、局部、口腔和舌下。
17.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中该受试者是人类。
18.根据以上声明中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过嘴发生，并且该受试者是人类。
19.一种药剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法，通过给予该受试者一个有效量的一种或多种这类药剂。
20.根据声明19所述的一种药剂，用于声明2至18中任一项所定义的一种方法。
21.一种组合物，包括一种或多种活性剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法，通过给予该受试者所述组合物中一个有效量的一种或多种这类药剂。
22.根据声明21所述的一种组合物，用于声明2至18中任一项所定义的一种方法。
23.一种或多种药剂在以下方面的用途，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于制造用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种药物。
24.根据声明23所述的一种用途，其中该药物用于如声明2至18中任一项所定义的一种方法。
实例
在以下实例中，使用这些缩写：h=小时；min=分钟；s=秒；s.c.=皮下；p.o.=经口（通过嘴）；w/v=体重/体积；v/v=体积/体积；b.i.d.=一日两次（一天两次）；s.e.=标准误差。
以下实例显示了异菝葜皂苷元在MPTP损伤的恒河猴体内降低了L-DOPA诱导的运动障碍（LID）。
使10只雌性猕猴（恒河猴）（食蟹猴，3.0-4.5kg,4-6岁）适应实验室环境和操作3个月，并且对所有动物评估基线行为。恒河猴接受了MPTP（0.2mg/kg/天，皮下），直到发展成中度标记的、稳定的帕金森病症状。
由神经毒素MPP+（MPTP的代谢产物）造成的损伤模拟了在神经退行性疾病（例如帕金森病）中观察到的黑质纹状体多巴胺能神经元的退化（Mytinlineou（麦廷林诺）等人,Science（科学）,225,529-531(1984)）。由这种毒素诱导的最显著的生物化学变化包括在黑质致密部以及尾状核中多巴胺与其代谢物的水平增加（Burns（伯恩斯）等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA（美国国家科学院院刊）,80,4546-4550(1983)），并且在黑质纹状体突触体的制剂中多巴胺摄取降低（Heikkila（海克拉）等人,J.Neurochem.（神经化学杂志）,44,310-313(1985)）。
在帕金森病残疾稳定后，给予这些恒河猴L-DOPA（Madopar,20mg/kg一日两次，口服）19周，之后给予了L-DOPA+运载体（羟丙基甲基纤维素，HPMC，0.5%w/v含有吐温80，0.2%v/v，组1，n=5）或L-DOPA+异菝葜皂苷元（20mg/kg/天，口服，组2，n=5）又持续18周。之后，将异菝葜皂苷元清洗10周，并且所有恒河猴在这10周时段内仅接受每天两次L-DOPA。
在10周清洗后，恒河猴被L-DOPA（6、12、20、30或40mg/kg，口服）或运载体激发，并且由神经学家使用猴运动障碍评分量表来盲评随后6h期间运动障碍的水平以便治疗。在用L-DOPA或运载体激发之前的这些天，恒河猴不接受当天的第二L-DOPA治疗（即，恒河猴接受的最后L-DOPA给药是在L-DOPA或运载体激发前24h）。每只恒河猴每3天接受一次激发，并且在实验过程中按照随机顺序接受每个激发（运载体和L-DOPA，6、12、20、30或40mg/kg）。在激发之间的这些天，恒河猴正常接受L-DOPA（20mg/kg，一日两次，口服）。
当用运载体或L-DOPA（6mg/kg）激发时，在任何组的随后6h内没有观察到运动障碍。在组1中，用L-DOPA（12、20、30或40mg/kg）激发后，恒河猴显示出剂量依赖性运动障碍，直到30mg/kg剂量。在40mg/kg L-DOPA后展示出的运动障碍水平与由30mg/kg L-DOPA诱导的水平类似。在组2中，在用L-DOPA（6或12mg/kg）激发后没有观察到运动障碍。用20、30或40mg/kg L-DOPA激发后观察到运动障碍，然而按照这些剂量中每个剂量所造成的运动障碍与组1相比更小（表1）。跨越所有L-DOPA剂量，异菝葜皂苷元治疗的恒河猴比运载体治疗的恒河猴展示出显著更低（降低53%）的运动障碍（p=0.0085），并且这种效果在L-DOPA（30mg/kg）激发后最显著（降低76%，p<0.0001）。
表1运载体和异菝葜皂苷元治疗的恒河猴体内LID总结。恒河猴用异菝葜皂苷元治疗18周，并且随后是异菝葜皂苷元10周洗脱，之后用L-DOPA激发
Figure BDA00002857932900361
Figure BDA00002857932900371
*=分析是使用两因素方差分析（two-way ANOVA）进行的，使用组和时间作为因子。n.c=由于没有运动障碍不能计算，n.s=没有显著性（p>0.05）。
从每6小时观察收集到的数据关于起效时间（on-time）（定义为恒河猴不展示出运动迟缓的时间）进行进一步分析。L-DOPA在两个组中均增加起效时间的量，并且在两组中总起效时间无显著差异（p>0.05）（表2）。
表2运载体和异菝葜皂苷元治疗的恒河猴体内起效时间总结。恒河猴用异菝葜皂苷元治疗18周，并且随后是异菝葜皂苷元10周洗脱，之后用L-DOPA激发
Figure BDA00002857932900372
Figure BDA00002857932900381
分析是使用两因素方差分析进行的，使用组和L-DOPA剂量作为因子。在两组之间起效时间不存在显著差异（p>0.05）。
在本发明中使用的MPTP损伤的和L-DOPA治疗的恒河猴提供了一种针对L-DOPA诱导的运动障碍的可接受模型。
以上内容广泛地说明了本发明，而没有限制。变更和修改对于本领域那些普通技术人员而言将是显而易见的，并且旨在包含在本申请以及任何由此获得的专利的范围内。

Claims (30)

1.在对其有需要的受试者体内治疗或防止L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，这些药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自中枢神经系统紊乱，这些紊乱涉及通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱选自运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。
4.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱是L-DOPA诱导的运动障碍，并且该受试者是人类，经历了用于帕金森病、其他帕金森病况、不宁腿综合征或多巴胺反应性肌张力障碍（DRD）的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂治疗。
5.根据任何以上权利要求所述的一种方法，其中该方法与非治疗性方法联合使用，这些非治疗性方法用于治疗或防止神经或精神病况，这些病况在群体的正常范围内和/或不是可诊断的紊乱。
6.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该方法是在临床上不控制受试者给药方案的情况下使用的。
7.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、表菝葜皂苷元、表异菝葜皂苷元、知母皂苷BII、米他皂苷元、沙漠皂苷元、地奥替皂苷元、异地奥替皂苷元、丝兰肖皂苷元、杨诺皂苷元、美克索皂苷元以及马尔可皂苷元，它们对应的酯、醚、酮和皂苷（糖基化）衍生物，以及它们的E和/或F开环衍生物。
8.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂选自菝葜皂苷元以及异菝葜皂苷元，它们对应的酯、醚、酮和皂苷（糖基化）衍生物，以及它们的E和/或F开环衍生物。
9.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该活性剂与一种或多种治疗剂的给药相联合来给药，这些治疗剂用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱。
10.根据权利要求9所述的一种方法，其中该活性剂包括菝葜皂苷元，该活性剂有待与给予用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱的一种或多种治疗剂相联合来给药。
11.根据权利要求9所述的一种方法，其中该活性剂包括异菝葜皂苷元，该活性剂有待与给予用于治疗该受试者体内多巴胺缺乏的紊乱或另一种多巴胺反应性紊乱的一种或多种治疗剂相联合来给药，。
12.根据权利要求9、10或11所述的一种方法，其中用于治疗受试者体内多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱的该一种或多种治疗剂选自多巴胺前体、多巴胺前体药物、多巴胺激动剂和部分激动剂、多巴脱羧酶抑制剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、抗胆碱能药、金刚烷、钙通道激动剂、腺苷α-2受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1、谷氨酸释放抑制剂、代谢性谷氨酸受体5负向变构剂、代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、单胺再摄取抑制剂、抗氧化剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、苯并噻唑类以及n-NOS抑制剂例如像左旋多巴、多卡巴胺、三肽1（GHK或Gly-His-Lys）、PRX1、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、帕多卢诺、aplindore（DAB452）、PRX5、卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、苯海索、苯扎托品、普罗吩胺、金刚胺、伊拉地平、istradefylline、fipamezole（JP-1730）、vipadenant（BIIB014或V2006）、LuAA4707、preladenant（SCH420814）、exendin-4、FP0011、ADX48621、ADX10059、AFQ056、克拉维酸、西酞普兰、依地普仑、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、伐诺司林、托莫西汀、度洛西汀、安咪奈丁、安非他酮、特索芬辛、贯叶金丝桃素、辅酶Q10、维生素E、肌酐、美金刚胺、利鲁唑、PRX2；以及它们的任何组合。
13.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂与一种或多种合作药剂联合使用，这些合作药剂选自代谢性辅助剂、增加体内酮水平的化合物（产酮化合物）、三羧酸（TCA）循环中间产物、在体内可转化成TCA中间产物的化合物、增强能量的化合物、以及它们的任何混合物。
14.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂在一种组合物中进行给药，该组合物包括该活性剂以及任何合适的额外组分，例如一种药物组合物（药物）、一种食品、食物添加剂或饮料（例如，一种碳酸饮料）、或一种局部用组合物，例如一种化妆品、眼部或皮肤（例如，皮肤病学）组合物。
15.根据权利要求14所述的一种方法，其中该一种或多种活性剂与一种或多种加溶剂和/悬浮剂和/或分散剂存在于该组合物中，以便使该活性剂在该组合物中维持溶液或悬浮液或分散体状态，例如中链甘油三酯（MCT）或中链脂肪酸（MCFA）。
16.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过一种途径发生，该途径选自口服、鼻胃、直肠、经皮、胃肠外（例如，皮下、肌肉内、静脉、髓内和经皮注射或输注）、鼻内、经粘膜、植入、阴道、局部、口腔和舌下。
17.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中该受试者是人类。
18.根据以上权利要求中任一项所述的一种方法，其中这种给药通过嘴发生，并且该受试者是人类。
19.一种药剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，通过给予该受试者一个有效量的一种或多种这类药剂。
20.根据权利要求19所述的一种药剂，用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
21.一种组合物，包括一种或多种活性剂，选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种方法，通过给予该受试者所述组合物中一个有效量的一种或多种这类药剂。
22.根据权利要求21所述的一种组合物，用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
23.一种或多种药剂在以下方面的用途，这些药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，用于制造用于治疗或防止受试者体内的L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的一种药物。
24.根据权利要求23所述的一种用途，其中该药物用于如权利要求2至18中任一项所定义的一种方法。
25.一种组合物，包括一种或多种活性剂，这些活性剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物，以及L-DOPA、一种多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂。
26.根据权利要求25所述的一种组合物，包括L-DOPA和一种活性剂，该活性剂选自菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、它们对应的酯、醚、酮以及皂苷（糖基化）形式，以及它们的E和/或F开环衍生物。
27.一种用于治疗帕金森病的方法，该方法使用L-DOPA、一种多巴胺激动剂和/或一种多巴胺增强剂与一种或多种活性剂的组合，该活性剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元，以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它们的E和/或F开环衍生物。
28.如权利要求27所述的方法，其中该组合是同时提供的。
29.如权利要求27所述的方法，其中该活性剂在L-DOPA、多巴胺激动剂和/或一种多巴胺增强剂之前提供。
30.如权利要求27至29所述的方法，其中治疗是使用L-DOPA和菝葜皂苷元或异菝葜皂苷元进行的。
CN2011800412824A 2010-07-20 2011-07-20 L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗 Pending CN103189056A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36601510P 2010-07-20 2010-07-20
US61/366,015 2010-07-20
PCT/GB2011/051376 WO2012010896A1 (en) 2010-07-20 2011-07-20 Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103189056A true CN103189056A (zh) 2013-07-03

Family

ID=44583771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800412824A Pending CN103189056A (zh) 2010-07-20 2011-07-20 L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20130210786A1 (zh)
EP (1) EP2595621A1 (zh)
JP (1) JP2013543482A (zh)
KR (1) KR20130043197A (zh)
CN (1) CN103189056A (zh)
AU (1) AU2011281336B2 (zh)
BR (1) BR112013001422A2 (zh)
CA (1) CA2805693A1 (zh)
EA (1) EA201390070A1 (zh)
MX (1) MX2013000760A (zh)
SG (1) SG187090A1 (zh)
WO (1) WO2012010896A1 (zh)
ZA (1) ZA201301231B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115282156A (zh) * 2022-09-05 2022-11-04 广东海洋大学 知母皂苷元在制备防治帕金森病的药物中的应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU20110244A7 (es) * 2011-12-27 2013-08-29 Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios
CN107693486A (zh) 2012-06-05 2018-02-16 纽罗德姆有限公司 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
JP2017008044A (ja) * 2015-06-22 2017-01-12 学校法人 久留米大学 ドーパミンシグナル伝達の抑制剤
CN105106230A (zh) * 2015-08-16 2015-12-02 南京华宽信息咨询中心 一种单胺氧化酶mao抑制剂及其应用
CA3148426A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Peptron, Inc. Pharmaceutical composition for treating levodopa-induced dyskinesia or for suppressing progression thereof
JP2022550569A (ja) 2019-10-03 2022-12-02 スタートン セラピューティクス，インコーポレイティド ドロナビノールの経皮送達
US12409131B2 (en) 2019-10-03 2025-09-09 Pike Therapeutics Usa, Inc. Transdermal delivery of dronabinol
EP4088721B1 (en) * 2020-01-08 2025-09-17 Neuroventi Composition for treating fragile x syndrome or related developmental disorders, comprising lisuride compound as active ingredient
EP4196114A4 (en) * 2020-08-17 2024-10-30 Pike Therapeutics, Inc. TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF CANNABINOIDS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1642558A (zh) * 2002-03-27 2005-07-20 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA985172A (en) 1972-10-06 1976-03-09 Dushan M. Dvornik Compositions and methods for reducing blood cholesterol
EP0102416A1 (en) 1982-08-23 1984-03-14 Nutrisearch Company Blends of egg albumen and whey protein of improved gel strength
US4680289A (en) 1985-06-05 1987-07-14 Progenics, Inc. Treatment of obesity and diabetes using sapogenins
EP0558679A1 (en) * 1990-11-24 1993-09-08 BEECHAM GROUP plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
ES2530753T3 (es) 1997-03-17 2015-03-05 Btg Int Ltd Composiciones terapéuticas que comprenden cuerpos cetónicos y precursores de los mismos
CN1131237C (zh) 1997-09-26 2003-12-17 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙
EP1066033B1 (en) 1998-03-26 2005-12-28 Phytopharm Plc Smilagenin and anzurogenin-d for the treatment of alzheimer's disease
GB9923076D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9905275D0 (en) 1999-03-08 1999-04-28 Phytopharm Ltd Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function
BR9913680A (pt) 1998-09-15 2001-06-05 Btg Int Ltd Composições terapêuticas (ii)
GB2347676A (en) * 1999-03-08 2000-09-13 Phytopharm Plc Screening method
GB9923078D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB9923077D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
US20050130948A1 (en) * 2002-03-27 2005-06-16 Daryl Rees Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
BR0308788A (pt) * 2002-03-27 2005-01-11 Phytopharm Plc Processos terapêuticos e usos de sapogeninas e seus derivados
GB0409567D0 (en) 2004-04-28 2004-06-02 Phytopharm Plc Chemical compounds
GB0424528D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Phytopharm Plc Chemical compounds
US20070041924A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Bioderm Research Sebum Control Compositions Based on Saponins and Sapogenins
MX2011007842A (es) * 2009-01-24 2012-01-12 Phytopharm Plc Tratamiento de trastornos mediados por factores neurotroficos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1642558A (zh) * 2002-03-27 2005-07-20 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的治疗方法和用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. ANGELA CENCI: "L-DOPA-induced dyskinesia:cellular mechanisms and approaches to treatment", 《PARKINSONISM & RELATED DISORDERS》, no. 13, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 263 - 267 *
包•照日格图等: "三种甾体皂苷对心肌细胞M受体的影响", 《中国药理学通报》, vol. 21, no. 9, 30 September 2005 (2005-09-30), pages 1140 - 1142 *
张克义等主编: "《临床药物不良反应大典》", 30 September 2001, 辽宁科学技术出版社, article "左旋多巴", pages: 41-42 *
张振涛等: "左旋多巴诱导运动障碍的发病机制与防治", 《神经损伤与功能重建》, vol. 1, no. 4, 30 November 2006 (2006-11-30), pages 225 - 227 *
戴忠: "甾体皂苷研究进展", 《中国药师》, vol. 6, no. 10, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 615 - 616 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115282156A (zh) * 2022-09-05 2022-11-04 广东海洋大学 知母皂苷元在制备防治帕金森病的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2595621A1 (en) 2013-05-29
WO2012010896A1 (en) 2012-01-26
KR20130043197A (ko) 2013-04-29
ZA201301231B (en) 2014-04-30
US20130210786A1 (en) 2013-08-15
EA201390070A1 (ru) 2013-09-30
CA2805693A1 (en) 2012-01-26
SG187090A1 (en) 2013-02-28
AU2011281336A1 (en) 2013-01-31
AU2011281336B2 (en) 2015-03-05
MX2013000760A (es) 2013-10-28
BR112013001422A2 (pt) 2019-09-24
JP2013543482A (ja) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011281336B2 (en) Treatment of L-DOPA, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders
JP7210459B2 (ja) 老化防止剤及び老化防止方法
US20120034193A1 (en) Treatment of neurotrophic factor mediated disorders
US8716249B2 (en) Compositions and methods for improving cardiovascular health
US20220031596A1 (en) Anti-aging agent and anti-aging method
CN103800310A (zh) 以5-氨基乙酰丙酸或其衍生物、或它们的盐作为有效成分的成人病的预防、改善剂
JP2005513107A (ja) （−）−ヒドロキシクエン酸、クロム、およびギムネマ酸を含有する組成物、および健常体重を促進する方法と関連する健康因子を改善する方法
BR112015010703B1 (pt) uso de uma composição farmacêutica e composição farmacêutica
CN102355902A (zh) 神经营养因子介导的病症的处理
KR101039818B1 (ko) 남성 갱년기에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료를위한 카르니틴의 용도
JPH07233070A (ja) 疲労改善剤
JP4355967B2 (ja) 医薬組成物
PT1754478E (pt) Composição líquida compreendendo arginina e ácido alfalipóico e sua utilização para melhorar a função sexual
JPWO2008136173A1 (ja) スチルベン誘導体を有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤
WO2007069744A1 (ja) メタボリックシンドローム予防・改善用組成物
JP5452042B2 (ja) 医薬組成物
JP2009539941A (ja) Ｓｌｖ３０８およびｌ−ｄｏｐａを含んでなる組み合わせ製剤
KR20250098569A (ko) 세사모사이드를 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20240150668A (ko) 요독증에 의한 신장질환 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물
CN118871096A (zh) 包含l-色氨酸、l-5-羟基色氨酸和外周降解抑制剂的药物组合物和药物
JP2022098492A (ja) 脳内のミトコンドリア生合成能向上用組成物
KR20070022220A (ko) 오스페미펜의 생물학적 이용가능성 강화방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20160511

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned